技术领域
本发明涉及有机及药物合成化学领域，具体涉及一种催化前手性α-酮酰胺合成手性α-羟基酰胺的方法。
背景技术
手性α-羟基酰胺是一种广泛存在于药物分子和具有潜在药用价值的生物活性分子中的化学结构，如第二代头孢类广谱抗生素(如下文所述的化合物1)，具有抗细胞增殖活性分子(如下文所述的化合物2)以及缓激肽拮抗剂(如下文所述的化合物3)。另外手性α-羟基酰胺还可以通过一步化学反应得到手性1,2-氨基醇，该结构同样广泛存在于药物分子和天然产物中，如抗休克的血管活性药物苯福林(如下文所述的化合物4)，强心剂阿布他明(Arbutamine，如下文所述的化合物8)和地诺帕明(Denopamine，如下文所述的化合物6)，治疗膀胱过度活动症的药物米拉贝隆(如下文所述的化合物7)，肾上腺素等。同时，手性1,2-氨基醇作为手性助剂和配体还被广泛的应用于不对称合成领域。
基于手性α-羟基酰胺在制药等领域具有的巨大工业价值，人们对合成手性α-羟基酰胺的方法学进行了深入的研究，开发出多种制备方法，如手性拆分消旋α-羟基酰胺，利用对映选择性的帕瑟里尼反应制备手性α-羟基酰胺，利用α,β-环氧酰胺的不对称开环策略选择性的制备手性α-羟基酰胺以及酶催化的方法等。迄今，不对称氢化作为最直接有效的合成手性化合物的方法始终没有很好的解决α-酮酰胺的不对称氢化。已经报道的不对称氢化方法，一直存在对映选择性差、催化活性低，底物适用范围低的缺点。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种由α-酮酰胺得到手性α-羟基酰胺的方法，催化剂用量可以仅为十万分之一(S/C＝100000)，具有巨大的工业应用价值。
本发明提供了一种催化前手性α-酮酰胺合成手性α-羟基酰胺的方法，包括：
在氢气氛围下，在催化剂的存在下，加入前手性α-酮酰胺和碱进行不对称氢化反应，得到手性α-羟基酰胺；所述催化剂是由金属铱盐与手性配体络合得到，所述手性配体为下述通式L所表示的化合物：
所述通式L中，R表示芳香基团、C1-C15的直链或支链烷基或C3-C15的环状饱和烃基。
其中，进行所述不对称氢化反应时，反应温度为20-30℃，氢气压力为10-40atm，反应时间为5-24小时。
其中，进行所述不对称氢化反应时，反应温度为30℃，反应时间为10-24小时。
其中，所述碱与所述前手性α-酮酰胺的摩尔比为1:50-1000。
其中，所述前手性α-酮酰胺与所述催化剂的摩尔比例为5000-500000:1。
其中，所述催化剂是由所述金属铱盐与所述手性配体按照摩尔比为0.5:1-1.2络合得到。
其中，所述催化剂按照以下方法制得：
将所述手性配体与所述金属铱盐在异丙醇中进行络合反应，得到所述催化剂，反应的温度为室温，反应时间为0.5小时-3小时。
其中，络合得到的催化剂不进行分离，直接用于催化不对称氢化反应。
其中，所述金属铱盐为[Ir(COD)Cl]2。
其中，所述前手性α-酮酰胺为下述通式I或II表示的化合物：
在通式中I或II中，R1表示芳香基团、芳香杂环基团、C1-C15的支链的烷基或C3-C15的环状饱和烃基，R2、R3分别表示C1-C15的直链或支链的烷基、C4-C20的有取代基或无取代基的芳香基团或芳香杂环基团、或H原子；
在通式II中，X表示-OR4、-NHR4、-NH2、-CN、-NHCOR4、-SO3H、-COOR4、-OCOR4、-CONH2、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-OH、-CF3、C1-C15的直链或支链的烷基或C3-C15的环状饱和烃基，其中R4分别独立地表示C1-C15的直链或支链烷基或C3-C15的环状饱和烃基，X所代表的取代基位置为1-5位中的任何一个或者多个取代位置。
本发明提供的催化前手性α-酮酰胺合成手性α-羟基酰胺的方法，操作简单、成本低廉，同时催化剂转化率和选择性都极高，具有原子经济性高，环境友好的特点，具有极高的工业化价值。
具体实施方式
以下所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
本发明提供了一种催化前手性α-酮酰胺合成手性α-羟基酰胺的方法，包括：
在氢气氛围下，在催化剂(用Ir/f-amphox表示)的存在下，加入前手性α-酮酰胺和碱进行不对称氢化反应，得到手性α-羟基酰胺；所述催化剂Ir/f-amphox是由金属铱盐与手性配体(用f-amphox表示)络合得到，所述手性配体f-amphox为下述通式L所表示的化合物：
所述通式L中，R表示芳香基团、C1-C15的直链或支链烷基或C3-C15的环状饱和烃基。
本发明实施方式中，所述前手性α-酮酰胺为下述通式I或II表示的化合物：
在通式中I或II中，R1可以为苯基、萘基等芳香基团，吡啶、噻吩、呋喃、喹啉、异喹啉等芳香杂环基团，或包括叔丁基在内的大位阻C1-C15的支链的烷基或C3-C15的环状饱和烃基，R2、R3可以分别独立地为C1-C15的直链或支链的烷基或C4-C20的有取代基或无取代基的芳香基团或芳香杂环基团、或H原子；
在通式II中，X可以为-OR4、-NHR4、-NH2、-CN、-NHCOR4、-SO3H、-COOR4、-OCOR4、-CONH2、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-OH、-CF3、C1-C15的直链或支链的烷基或C3-C15的环状饱和烃基，其中R4分别独立地表示C1-C15的直链或支链烷基或C3-C15的环状饱和烃基，X所代表的取代基位置可以是1-5位中的任何一个或者多个取代位置。
具体地，其中具有代表性的前手性α-酮酰胺包括:
2-(3-hydroxyphenyl)-N-methyl-2-oxoacetamide(2-(3-羟基苯基)-N-甲基-2-氧代乙酰胺)；
N-(tert-butyl)-2-(4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl)-2-oxoacetamide(N-叔丁基-2-(4-羟基-3-(羟甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺)；
N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoacetamide(N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙酰)；
2-(3,4-bis(benzyloxy)phenyl)-N-methyl-2-oxoacetamide(2-(3,4-双(苄氧基)苯基)-N-甲基-2-氧代乙酰胺)；
N-benzyl-2-(2-chlorophenyl)-2-oxoacetamide(N-苄基-2-(2-氯苯基)-2-氧代乙酰胺)；
2-(3,4-dihydroxyphenyl)-N-(4-(4-hydroxyphenyl)butyl)-2-oxoacetamide(2-(3,4-羟基苯基)-N-(4-(4-羟基苯基)丁基)-2-氧代乙酰胺)；
N-benzyl-2-(3,4-bis(benzyloxy)phenyl)-2-oxoacetamide(N-苄基-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)-2-氧代乙酰胺)；
N-(4-(3-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxopropyl)phenethyl)-2-oxo-2-phenylacetamid e(N-(4-(3-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氧代丙基)苯乙基)-2-氧代-2-苯基乙酰胺)；
2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)-N-(1-(4-methox yphenyl)-2methylpropan-2-yl)-2-oxoacetamide(2-(6-羟基-3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)-2甲基丙基-2-基)-2-氧代乙酰胺)。化学式如下所示：
本发明实施方式中，所述催化剂Ir/f-amphox是由所述金属铱盐与所述手性配体f-amphox按照摩尔比为0.5:1-1.2络合得到。优选后为0.5:1-0.5:1.1，进一步优选为0.5:1.05。其中手性配体f-amphox是C1对称的面手性二茂铁-噁唑啉骨架配体，是一种新型的三齿氮膦配体，其结构如通式L所示。可选地，在所述通式中，R表示甲基、异丙基、叔丁基、苯基或苄基。可选地，金属铱盐为[Ir(COD)Cl]2，其中文全称为1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，英文全称为Chloro(1,5-cyclooctadiene)iridium(I)dimer。可选地，所述催化剂Ir/f-amphox按照以下方法制得：
将所述手性配体f-amphox与所述金属铱盐在异丙醇中进行络合反应，得到所述催化剂，反应的温度为室温，反应时间为0.5小时-3小时。可选地，异丙醇的量不做特殊限定，适量即可。
可选地，络合得到的催化剂不进行分离，直接用于催化不对称氢化反应。
本发明实施方式中，手性配体与所述金属铱在异丙醇(iPrOH)中反应得到所述催化剂时，反应温度可以根据需要设置，但是结果显示，温度对络合结果并没有明显的影响，所以选择在室温下反应。
本发明实施方式中，所述方法中所使用的配体更容易合成，催化反应具有高对映选择性、高收率、高转化数(TON)的特点，绝大多数底物在催化剂用量万分之一的情况下取得99％以上的转化率和97％-99％以上的ee值，最高转化数达到100000，为目前报道的最高值。
本发明实施方式中，通过Ir/f-amphox催化前手性α-酮酰胺合成手性α-羟基酰胺的方法，具体包括：
S01、将所述手性配体与所述金属铱盐在iPrOH中进行反应而得到所述催化剂；
S02、在氢气氛围下，在所述催化剂的存在下，加入α-酮酰胺类化合物和碱，使该类化合物发生不对称氢化反应。
本发明实施方式中，S01络合得到的催化剂不进行分离，直接用于催化不对称氢化反应。且连续地进行S01和S02。
本发明实施方式中，进行所述不对称氢化反应时，反应温度为20-30℃，氢气压力为10-40atm，反应时间为5-24小时。可选地，进行所述不对称氢化反应时，反应温度为30℃，反应时间为10-24小时。
本发明实施方式中，所述碱与所述前手性α-酮酰胺的摩尔比为1:50-1000。
本发明实施方式中，所述前手性α-酮酰胺与所述催化剂的摩尔比例为5000-500000:1。此时，实际上对于α-酮酰胺与原位催化剂的摩尔比例没有任何限制，因为原位催化剂的催化效率之高使得在使用很少量的原位催化剂的情况下，也能够使酮的不对称氢化顺利地进行，并且能够获得很高的转化率和诱导效果。这一点从以下实施例也能知晓。
本发明实施方式中，所述碱与所述手性配体的摩尔比例为0.1-4000:1。可选地，所述碱为Cs2CO3。
本发明实施方式中，加入前手性α-酮酰胺、碱以及适量有机溶剂形成的混合体系进行不对称氢化反应。可选地，所述有机溶剂可以为异丙醇。
本发明实施方式中，可选地，所述不对称氢化反应通式可以如下所示：
本发明的优势主要体现在以下几点：(1)三齿氮膦配体f-amphox合成容易，二茂铁和噁唑啉片段都只需要2-3步反应即可制得，最后只需要1步反应拼接两个片段；(2)配体稳定，该系列配体对水和氧气均不敏感，方便保存和使用；(3)催化效果好，该体系催化剂对绝大多数适用底物均实现100％的转化和>99％的立体选择性；(4)原子经济性高，该催化体系活性极高，对绝大多数适用底物均能取得10000以上的转化数，最高转化数可达100000。基于以上四点，本发明所采用的催化体系具有广阔的工业化前景。能成功地用于如第二代头孢类广谱抗生素L-Cefamandole，强心剂(R)-arbutamine和(R)-denopamine，治疗膀胱过度活动症的药物(R)-mirabegron，肾上腺素(R)-Epinephrine及其类似物等一系列重要药物的合成，对于医药工业生产具有重要意义。
本发明提供的方法操作简单、成本低廉，反应具有高对映选择性、高收率、高转化数(TON)、原子经济性高和环境友好的特点，具有极高的工业化价值。
下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围显然不限于下述的实施例。
在以下实施例中，用“mol％”表示的是该物质相对于α-酮酰胺类化合物的摩尔百分比。
实施例1：从N-苄基-2-羰基-2-苯基乙酰胺制备N-苄基-2-羟基-2-苯基乙酰胺(S/C＝100000)，化学式方程式为(式中*表示不对称碳原子)：
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，5.0×10-3mmol)和手性配体f-amphox(5.8mg，10.5×10-3mmol)溶于异丙醇(10mL)中，在室温条件下搅拌1小时，得到橙色澄清溶液。取100μL橙色澄清溶液，用异丙醇稀释至10倍体积后，以微量注射器取该橙色溶液取20μL(0.001mol％)橙色澄清溶液，加入到N-苄基-2-羰基-2-苯基乙酰胺(0.2mmol)、异丙醇(1mL)和Cs2CO3(1mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在室温和H2(40atm)条件下搅拌5小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品N-苄基-2-羟基-2-苯基乙酰胺，产物经HPLC分析，测得ee值(99％ee)。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.46–7.27(m,8H),7.20(d,J＝7.0Hz,2H),6.64(t,J＝6.0Hz,1H),5.06(d,J＝2.8Hz,1H),4.42(q,J＝9.0,7.5Hz,2H),3.83(d,J＝3.4Hz,1H).
实施例2：从N-苄基-2-(2-氯苯基)-2-羰基乙酰胺制备N-苄基-2-(2-氯苯基)-2-羟基乙酰胺，化学式方程式为：
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，5.0×10-3mmol)和手性配体f-amphox(5.8mg，10.5×10-3mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌1小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.1mol％)，加入到N-苄基-2-(2-氯苯基)-2-羰基乙酰胺(0.2mmol)、异丙醇(1mL)和碳酸铯(1mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在30℃和H2(10atm)条件下搅拌16小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品N-苄基-2-(2-氯苯基)-2-羟基乙酰胺，产物经HPLC分析，测得ee值(99.0％ee)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.48(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H),7.40(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.38–7.23(m,5H),7.23–7.16(m,2H),6.61(t,J＝6.1Hz,1H),5.57(s,1H),4.53(dd,J＝15.0,6.0Hz,1H),4.44(dd,J＝15.0,5.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.59,137.46,137.28,132.65,129.79,128.76,128.61,127.66,127.63,127.47,70.29,43.79.
实施例3：从N-苄基-2-羰基-2-(o-甲苯基)乙酰胺制备N-苄基-2-羟基-2-(o-甲苯基)乙酰胺，化学式方程式为：
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，5.0×10-3mmol)和手性配体f-amphox(5.8mg，10.5×10-3mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌1小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.1mol％)，加入到N-苄基-2-羰基-2-(o-甲苯基)乙酰胺(0.2mmol)、异丙醇(1mL)和碳酸铯(1mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在30℃和H2(40atm)条件下搅拌5小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品N-苄基-2-羟基-2-(o-甲苯基)乙酰胺，产物经HPLC分析，测得ee值(98.8％ee)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.39–7.18(m,9H),6.45(s,1H),5.29(d,J＝2.2Hz,1H),4.57–4.41(m,2H),3.50(d,J＝3.1Hz,1H),2.42(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.45,137.74,137.20,136.94,131.26,128.80,128.73,127.93,127.66,127.62,126.44,72.36,43.60,19.32.
实施例4：从N-苄基-2-羰基-2-(m-甲苯基)乙酰胺制备N-苄基-2-羟基-2-(m-甲苯基)乙酰胺，化学式方程式为：
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，5.0×10-3mmol)和手性配体f-amphox(5.8mg，10.5×10-3mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌1小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.1mol％)，加入到N-苄基-2-羰基-2-(o-甲苯基)乙酰胺(0.2mmol)、异丙醇(1mL)和碳酸铯(1mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在30℃和H2(40atm)条件下搅拌5小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品N-苄基-2-羟基-2-(o-甲苯基)乙酰胺，产物经HPLC分析，测得ee值(97.0％ee)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.39–7.12(m,9H),6.55(s,1H),5.04(d,J＝3.0Hz,1H),4.54–4.38(m,2H),3.70(d,J＝3.4Hz,1H),2.37(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.21,139.30,138.71,137.75,129.52,128.81,128.72,127.60,127.54,123.97,74.26,43.52,21.41.
实施例5：从N-苄基-2-(3-氯苯基)-2-羰基乙酰胺制备N-苄基-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙酰胺，化学式方程式为：
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，5.0×10-3mmol)和手性配体f-amphox(5.8mg，10.5×10-3mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌1小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.1mol％)，加入到N-苄基-2-(3-氯苯基)-2-羰基乙酰胺(0.2mmol)、异丙醇(1mL)和碳酸铯(1mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在30℃和H2(10atm)条件下搅拌5小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品N-苄基-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙酰胺，产物经HPLC分析，测得ee值(97.1％ee)1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41(s,1H),7.37–7.25(m,6H),7.23–7.16(m,2H),6.85(d,J＝6.2Hz,1H),5.00(s,1H),4.40(d,J＝5.9Hz,2H),4.10(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.65,141.36,137.48,134.63,129.99,128.77,128.70,127.69,127.61,126.81,124.94,73.50,43.45.HRMS m/z:Calcd for[C15H14O2NCl-H]-:274.0640.Found:274.0642.
实施例6：从N-苄基-2-(4-甲氧基苯基)-2-羰基乙酰胺制备N-苄基-2-(4-甲氧基苯基)-2-羟基基乙酰胺，化学式方程式为：
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，5.0×10-3mmol)和手性配体f-amphox(5.8mg，10.5×10-3mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌1小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.1mol％)，加入到N-苄基-2-(4-甲氧基苯基)-2-羰基乙酰胺(0.2mmol)、异丙醇(1mL)和碳酸铯(1mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在30℃和H2(10atm)条件下搅拌5小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品N-苄基-2-(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙酰胺，产物经HPLC分析，测得ee值(>99％ee).1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.37–7.26(m,6H),7.25–7.18(m,2H),6.95–6.87(m,2H),6.55(s,1H),5.04(s,1H),4.53–4.38(m,2H),3.82(s,3H),3.64(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.40,159.91,137.75,131.55,128.73,128.26,127.62,114.31,73.85,55.34,43.53.
实施例7：从N-苄基-2-(4-氟苯基)-2-羰基乙酰胺制备N-苄基-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酰胺，化学式方程式为：
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，5.0×10-3mmol)和手性配体f-amphox(5.8mg，10.5×10-3mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌1小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.1mol％)，加入到N-苄基-2-(4-氟苯基)-2-羰基乙酰胺(0.2mmol)、异丙醇(1mL)和碳酸铯(1mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在30℃和H2(10atm)条件下搅拌5小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品N-苄基-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酰胺，产物经HPLC分析，测得ee值(>99％ee).1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.42–7.25(m,5H),7.25–7.15(m,2H),7.09–6.98(m,2H),6.81(t,J＝5.8Hz,1H),5.03(s,1H),4.48–4.33(m,2H),4.03(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.06,164.02,161.57,137.58,135.31,135.27,128.76,128.57,128.49,127.68,127.59,115.78,115.57,73.49,43.43.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.27.
实施例8：从2-(苯并[d][1,3]二氧-5-基)-N-苄基-2-羰基乙酰胺制备2-(苯并[d][1,3]二氧-5-基)-N-苄基-2-羰基乙酰胺，化学式方程式为：
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，5.0×10-3mmol)和手性配体f-amphox(5.8mg，10.5×10-3mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌1小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.1mol％)，加入到2-(苯并[d][1,3]二氧-5-基)-N-苄基-2-羰基乙酰胺(0.2mmol)、异丙醇(1mL)和碳酸铯(1mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在30℃和H2(10atm)条件下搅拌5小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品2-(苯并[d][1,3]二氧-5-基)-N-苄基-2-羟基乙酰胺，产物经HPLC分析，测得ee值(99.2％ee).1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.38–7.25(m,3H),7.25–7.16(m,2H),6.89–6.82(m,2H),6.77(d,J＝7.8Hz,1H),6.70(t,J＝6.0Hz,1H),5.95(q,J＝1.5Hz,2H),4.95(d,J＝3.0Hz,1H),4.50–4.34(m,2H),3.91(d,J＝3.3Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.24,148.09,147.90,137.67,133.33,128.74,127.63,120.72,108.37,107.10,101.24,73.95,43.49.
实施例9：从N-苄基-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)-2-羰基乙酰胺制备N-苄基-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)-2-羟基乙酰胺，化学式方程式为：
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，5.0×10-3mmol)和手性配体f-amphox(5.8mg，10.5×10-3mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌1小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.1mol％)，加入到N-苄基-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)-2-羰基乙酰胺(0.2mmol)、异丙醇(1mL)和碳酸铯(1mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在30℃和H2(10atm)条件下搅拌5小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品N-苄基-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)-2-羟基乙酰胺，产物经HPLC分析，测得ee值(99.2％ee).1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.46–7.39(m,4H),7.38–7.25(m,8H),7.20–7.12(m,2H),6.98(s,1H),6.89(d,J＝0.8Hz,2H),6.45(t,J＝5.9Hz,1H),5.13(s,2H),5.09(s,2H),4.94(s,1H),4.49–4.30(m,2H),3.69(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.23,149.28,137.78,137.08,137.00,132.65,128.73,128.51,128.49,127.88,127.86,127.61,127.59,127.45,127.26,120.25,115.05,113.26,73.86,71.29,71.23,43.50.
实施例10：从N-苄基-2-(萘-1-基)-2-羰基乙酰胺制备N-苄基-2-(萘-1-基)-2-羟基乙酰胺，化学式方程式为：
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，5.0×10-3mmol)和手性配体f-amphox(5.8mg，10.5×10-3mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌1小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.1mol％)，加入到N-苄基-2-(萘-1-基)-2-羰基乙酰胺(0.2mmol)、异丙醇(1mL)和碳酸铯(1mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在30℃和H2(10atm)条件下搅拌5小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品N-苄基-2-(萘-1-基)-2-羟基乙酰胺，产物经HPLC分析，测得ee值(>99％ee).1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.17–8.09(m,1H),7.94–7.82(m,2H),7.57–7.47(m,3H),7.43(td,J＝7.6,7.0,1.3Hz,1H),7.31–7.21(m,3H),7.15–7.06(m,2H),6.52–6.35(m,1H),5.59(s,1H),4.41(qdd,J＝15.0,6.0,2.2Hz,2H),4.04(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.68,137.60,134.55,134.24,131.08,129.73,128.88,128.63,127.53,127.52,126.94,126.78,126.09,125.23,123.98,73.11,43.61.
实施例11：从N-苄基-2-羰基-2-(噻吩-2-基)乙酰胺制备N-苄基-2-羟基-2-(噻吩-2-基)乙酰胺，化学式方程式为：
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，5.0×10-3mmol)和手性配体f-amphox(5.8mg，10.5×10-3mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌1小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.1mol％)，加入到N-苄基-2-羰基-2-(噻吩-2-基)乙酰胺(0.2mmol)、异丙醇(1mL)和碳酸铯(1mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在30℃和H2(10atm)条件下搅拌5小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品N-苄基-2-羟基-2-(噻吩-2-基)乙酰胺，产物经HPLC分析，测得ee值(99.1％ee).1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.39–7.21(m,6H),7.12(dt,J＝3.5,1.0Hz,1H),6.99(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),6.73(s,1H),5.36(d,J＝3.6Hz,1H),4.55–4.40(m,2H),3.98(d,J＝3.9Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.10,142.37,137.51,128.76,127.67,126.94,126.23,126.13,70.17,43.62.
实施例12：从N-甲基-2-羰基-2-苯基乙酰胺制备N-甲基-2-羟基-2-苯基乙酰胺，化学式方程式为：
在高纯氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，5.0×10-3mmol)和手性配体f-amphox(5.8mg，10.5×10-3mmol)溶于异丙醇(1mL)中，在室温条件下搅拌1小时，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取该橙色溶液20μL(0.1mol％)，加入到N-甲基-2-羰基-2-苯基乙酰胺(0.2mmol)、异丙醇(1mL)和碳酸铯(1mol％)的混合体系中。将反应体系置于高压釜中，在30℃和H2(10atm)条件下搅拌5小时。减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品N-甲基-2-羟基-2-苯基乙酰胺，产物经HPLC分析，测得ee值(>99％ee).1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.49–7.31(m,5H),6.27(s,1H),5.01(s,1H),3.87(s,1H),2.82(d,J＝5.0Hz,3H),0.09(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.81,139.45,128.84,128.62,126.84,74.15,26.28.HRMS m/z:Calcd for[C9H11O2N+H]+:166.0863.
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。