催化前手性酮酰胺合成手性羟基酰胺的方法.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710694020.7 (22)申请日 2017.08.14 (71)申请人 凯特立斯 （深圳） 科技有限公司 地址 518000 广东省深圳市龙岗区坂田街 道坂田发达路4号云里智能园4栋6楼 03室 (72)发明人 张绪穆古国贤 (74)专利代理机构 深圳市兰锋知识产权代理事 务所(普通合伙) 44419 代理人 曹明兰 (51)Int.Cl. C07C 231/12(2006.01) C07D 317/60(2006.01) C07D 333/24(2006.01) C

2、07B 41/02(2006.01) C07C 235/34(2006.01) (54)发明名称 催化前手性-酮酰胺合成手性-羟基酰 胺的方法 (57)摘要 本发明提供了一种全新制备手性-羟基酰 胺的方法， 通过使用新型的三齿氮膦配体对具有 前手性的-酮酰胺进行不对称氢化反应制备一 系列的手性-羟基酰胺化合物， 方法包括： 在氢 气氛围下， 在催化剂的存在下， 加入前手性-酮 酰胺和碱进行不对称氢化反应， 得到手性-羟 基酰胺； 所述催化剂是由金属铱盐与手性配体络 合得到。 所述方法所使用的配体容易合成， 反应 具有高对映选择性、 高收率、 高转化数的特点， 绝 大多数底物在催化剂用量万分之一

3、的情况下取 得99以上的转化率和97-99以上的ee值， 最高转化数达到100000， 具有极高的工业化价 值。 权利要求书2页 说明书10页 CN 107417562 A 2017.12.01 CN 107417562 A 1.一种催化前手性 -酮酰胺合成手性 -羟基酰胺的方法， 其特征在于， 包括： 在氢气氛围下， 在催化剂的存在下， 加入前手性 -酮酰胺和碱进行不对称氢化反应， 得 到手性 -羟基酰胺； 所述催化剂是由金属铱盐与手性配体络合得到， 所述手性配体为下述 通式L所表示的化合物： 所述通式L中， R表示芳香基团、 C1-C15的直链或支链烷基或C3-C15的环状饱和烃基。 2.

4、如权利要求1所述的催化前手性 -酮酰胺合成手性 -羟基酰胺的方法， 其特征在于， 进行所述不对称氢化反应时， 反应温度为20-30， 氢气压力为10-40atm， 反应时间为5-24 小时。 3.如权利要求2所述的催化前手性 -酮酰胺合成手性 -羟基酰胺的方法， 其特征在于， 进行所述不对称氢化反应时， 反应温度为30， 反应时间为10-24小时。 4.如权利要求1所述的催化前手性 -酮酰胺合成手性 -羟基酰胺的方法， 其特征在于， 所述碱与所述前手性 -酮酰胺的摩尔比为1:50-1000。 5.如权利要求1所述的催化前手性 -酮酰胺合成手性 -羟基酰胺的方法， 其特征在于， 所述前手性 -酮

5、酰胺与所述催化剂的摩尔比例为5000-500000:1。 6.如权利要求1所述的催化前手性 -酮酰胺合成手性 -羟基酰胺的方法， 其特征在于， 所述催化剂是由所述金属铱盐与所述手性配体按照摩尔比为0.5:1-1.2络合得到。 7.如权利要求6所述的催化前手性 -酮酰胺合成手性 -羟基酰胺的方法， 其特征在于， 所述催化剂按照以下方法制得： 将所述手性配体与所述金属铱盐在异丙醇中进行络合反应， 得到所述催化剂， 反应的 温度为室温， 反应时间为0.5小时-3小时。 8.如权利要求1或6所述的催化前手性 -酮酰胺合成手性 -羟基酰胺的方法， 其特征在 于， 络合得到的催化剂不进行分离， 直接用于催

6、化不对称氢化反应。 9.如权利要求1所述的催化前手性 -酮酰胺合成手性 -羟基酰胺的方法， 其特征在于， 所述金属铱盐为Ir(COD)Cl2。 10.如权利要求1所述的催化前手性 -酮酰胺合成手性 -羟基酰胺的方法， 其特征在 于， 所述前手性 -酮酰胺为下述通式I或II表示的化合物： 在通式中I或II中， R1表示芳香基团、 芳香杂环基团、 C1-C15的支链的烷基或C3-C15的环状 饱和烃基， R2、 R3分别独立地表示C1-C15的直链或支链的烷基、 C4-C20的有取代基或无取代基 的芳香基团或芳香杂环基团、 或H原子； 在通式II中， X表示-OR4、 -NHR4、 -NH2、 -

7、CN、 -NHCOR4、 -SO3H、 -COOR4、 -OCOR4、 -CONH2、 -F、 - 权利要求书 1/2 页 2 CN 107417562 A 2 Cl、 -Br、 -I、 -NO2、 -OH、 -CF3、 C1-C15的直链或支链的烷基或C3-C15的环状饱和烃基， 其中R4分 别独立地表示C1-C15的直链或支链烷基或C3-C15的环状饱和烃基， X所代表的取代基位置为 1-5位中的任何一个或者多个取代位置。 权利要求书 2/2 页 3 CN 107417562 A 3 催化前手性 -酮酰胺合成手性 -羟基酰胺的方法 技术领域 0001 本发明涉及有机及药物合成化学领域， 具

8、体涉及一种催化前手性 -酮酰胺合成手 性 -羟基酰胺的方法。 背景技术 0002 手性 -羟基酰胺是一种广泛存在于药物分子和具有潜在药用价值的生物活性分 子中的化学结构， 如第二代头孢类广谱抗生素(如下文所述的化合物1)， 具有抗细胞增殖活 性分子(如下文所述的化合物2)以及缓激肽拮抗剂(如下文所述的化合物3)。 另外手性 -羟 基酰胺还可以通过一步化学反应得到手性1,2-氨基醇， 该结构同样广泛存在于药物分子和 天然产物中， 如抗休克的血管活性药物苯福林(如下文所述的化合物4)， 强心剂阿布他明 (Arbutamine， 如下文所述的化合物8)和地诺帕明(Denopamine， 如下文所述的

9、化合物6)， 治 疗膀胱过度活动症的药物米拉贝隆(如下文所述的化合物7)， 肾上腺素等。 同时， 手性1,2- 氨基醇作为手性助剂和配体还被广泛的应用于不对称合成领域。 0003 0004 基于手性 -羟基酰胺在制药等领域具有的巨大工业价值， 人们对合成手性 -羟基 酰胺的方法学进行了深入的研究， 开发出多种制备方法， 如手性拆分消旋 -羟基酰胺， 利用 对映选择性的帕瑟里尼反应制备手性 -羟基酰胺， 利用 , -环氧酰胺的不对称开环策略选 择性的制备手性 -羟基酰胺以及酶催化的方法等。 迄今， 不对称氢化作为最直接有效的合 成手性化合物的方法始终没有很好的解决 -酮酰胺的不对称氢化。 已经报

10、道的不对称氢化 方法， 一直存在对映选择性差、 催化活性低， 底物适用范围低的缺点。 发明内容 0005 为解决上述问题， 本发明提供了一种由 -酮酰胺得到手性 -羟基酰胺的方法， 催 化剂用量可以仅为十万分之一(S/C100000)， 具有巨大的工业应用价值。 说明书 1/10 页 4 CN 107417562 A 4 0006 本发明提供了一种催化前手性 -酮酰胺合成手性 -羟基酰胺的方法， 包括： 0007 在氢气氛围下， 在催化剂的存在下， 加入前手性 -酮酰胺和碱进行不对称氢化反 应， 得到手性 -羟基酰胺； 所述催化剂是由金属铱盐与手性配体络合得到， 所述手性配体为 下述通式L所表

11、示的化合物： 0008 0009 所述通式L中， R表示芳香基团、 C1-C15的直链或支链烷基或C3-C15的环状饱和烃基。 0010 其中， 进行所述不对称氢化反应时， 反应温度为20-30， 氢气压力为10-40atm， 反 应时间为5-24小时。 0011 其中， 进行所述不对称氢化反应时， 反应温度为30， 反应时间为10-24小时。 0012 其中， 所述碱与所述前手性 -酮酰胺的摩尔比为1:50-1000。 0013 其中， 所述前手性 -酮酰胺与所述催化剂的摩尔比例为5000-500000:1。 0014 其中， 所述催化剂是由所述金属铱盐与所述手性配体按照摩尔比为0.5:1-

12、1.2络 合得到。 0015 其中， 所述催化剂按照以下方法制得： 0016 将所述手性配体与所述金属铱盐在异丙醇中进行络合反应， 得到所述催化剂， 反 应的温度为室温， 反应时间为0.5小时-3小时。 0017 其中， 络合得到的催化剂不进行分离， 直接用于催化不对称氢化反应。 0018 其中， 所述金属铱盐为Ir(COD)Cl2。 0019 其中， 所述前手性 -酮酰胺为下述通式I或II表示的化合物： 0020 0021 在通式中I或II中， R1表示芳香基团、 芳香杂环基团、 C1-C15的支链的烷基或C3-C15 的环状饱和烃基， R2、 R3分别表示C1-C15的直链或支链的烷基、

13、C4-C20的有取代基或无取代基 的芳香基团或芳香杂环基团、 或H原子； 0022 在通式II中， X表示-OR4、 -NHR4、 -NH2、 -CN、 -NHCOR4、 -SO3H、 -COOR4、 -OCOR4、 -CONH2、 - F、 -Cl、 -Br、 -I、 -NO2、 -OH、 -CF3、 C1-C15的直链或支链的烷基或C3-C15的环状饱和烃基， 其中R4 分别独立地表示C1-C15的直链或支链烷基或C3-C15的环状饱和烃基， X所代表的取代基位置 为1-5位中的任何一个或者多个取代位置。 0023 本发明提供的催化前手性 -酮酰胺合成手性 -羟基酰胺的方法， 操作简单、

14、成本 低廉， 同时催化剂转化率和选择性都极高， 具有原子经济性高， 环境友好的特点， 具有极高 的工业化价值。 具体实施方式 说明书 2/10 页 5 CN 107417562 A 5 0024 以下所述是本发明的优选实施方式， 应当指出， 对于本技术领域的普通技术人员 来说， 在不脱离本发明原理的前提下， 还可以做出若干改进和润饰， 这些改进和润饰也视为 本发明的保护范围。 0025 本发明提供了一种催化前手性 -酮酰胺合成手性 -羟基酰胺的方法， 包括： 0026 在氢气氛围下， 在催化剂(用Ir/f-amphox表示)的存在下， 加入前手性 -酮酰胺和 碱进行不对称氢化反应， 得到手性

15、-羟基酰胺； 所述催化剂Ir/f-amphox是由金属铱盐与手 性配体(用f-amphox表示)络合得到， 所述手性配体f-amphox为下述通式L所表示的化合物： 0027 0028 所述通式L中， R表示芳香基团、 C1-C15的直链或支链烷基或C3-C15的环状饱和烃基。 0029 本发明实施方式中， 所述前手性 -酮酰胺为下述通式I或II表示的化合物： 0030 0031 在通式中I或II中， R1可以为苯基、 萘基等芳香基团， 吡啶、 噻吩、 呋喃、 喹啉、 异喹 啉等芳香杂环基团， 或包括叔丁基在内的大位阻C1-C15的支链的烷基或C3-C15的环状饱和烃 基， R2、 R3可以分

16、别独立地为C1-C15的直链或支链的烷基或C4-C20的有取代基或无取代基的芳 香基团或芳香杂环基团、 或H原子； 0032 在通式II中， X可以为-OR4、 -NHR4、 -NH2、 -CN、 -NHCOR4、 -SO3H、 -COOR4、 -OCOR4、 - CONH2、 -F、 -Cl、 -Br、 -I、 -NO2、 -OH、 -CF3、 C1-C15的直链或支链的烷基或C3-C15的环状饱和烃 基， 其中R4分别独立地表示C1-C15的直链或支链烷基或C3-C15的环状饱和烃基， X所代表的取 代基位置可以是1-5位中的任何一个或者多个取代位置。 0033 具体地， 其中具有代表性的

17、前手性 -酮酰胺包括: 0034 2-(3-hydroxyphenyl)-N-methyl-2-oxoacetamide(2-(3-羟基苯基)-N-甲基-2- 氧代乙酰胺)； 0035 N-(tert-butyl)-2-(4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl)-2-oxoacetamide (N-叔丁基-2-(4-羟基-3-(羟甲基)苯基)-2-氧代乙酰胺)； 0036 N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoacetamide(N-(3,4- 二甲氧基苯乙基)-2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙酰)；

18、 0037 2-(3,4-bis(benzyloxy)phenyl)-N-methyl-2-oxoacetamide(2-(3,4-双(苄氧 基)苯基)-N-甲基-2-氧代乙酰胺)； 0038 N-benzyl-2-(2-chlorophenyl)-2-oxoacetamide(N-苄基-2-(2-氯苯基)-2-氧代 乙酰胺)； 0039 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-N-(4-(4-hydroxyphenyl)butyl)-2-oxoacetamide (2-(3,4-羟基苯基)-N-(4-(4-羟基苯基)丁基)-2-氧代乙酰胺)； 说明书 3/10 页 6 CN 1074

19、17562 A 6 0040 N-benzyl-2-(3,4-bis(benzyloxy)phenyl)-2-oxoacetamide(N-苄基-2-(3,4-双 (苄氧基)苯基)-2-氧代乙酰胺)； 0041 N-(4-(3-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxopropyl)phenethyl)-2-oxo-2- phenylacetamid e(N-(4-(3-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氧代丙基)苯乙基)-2-氧代-2-苯基乙 酰胺)； 0042 2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzob1,4oxazin-8-yl)-N-(1-

20、(4- methox yphenyl)-2methylpropan-2-yl)-2-oxoacetamide(2-(6-羟基-3-氧-3,4-二氢- 2H-苯并b1,4噁嗪-8-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)-2甲基丙基-2-基)-2-氧代乙酰胺)。 化学式如下所示： 0043 0044 本发明实施方式中， 所述催化剂Ir/f-amphox是由所述金属铱盐与所述手性配体 f-amphox按照摩尔比为0.5:1-1.2络合得到。 优选后为0.5:1-0.5:1.1， 进一步优选为0.5: 1.05。 其中手性配体f-amphox是C1对称的面手性二茂铁-噁唑啉骨架配体， 是一种新型的三 齿氮

21、膦配体， 其结构如通式L所示。 可选地， 在所述通式中， R表示甲基、 异丙基、 叔丁基、 苯基 或苄基。 可选地， 金属铱盐为Ir(COD)Cl2， 其中文全称为1,5-环辛二烯氯化铱二聚体， 英 文全称为Chloro(1,5-cyclooctadiene)iridium(I)dimer。 可选地， 所述催化剂Ir/f- amphox按照以下方法制得： 0045 将所述手性配体f-amphox与所述金属铱盐在异丙醇中进行络合反应， 得到所述催 化剂， 反应的温度为室温， 反应时间为0.5小时-3小时。 可选地， 异丙醇的量不做特殊限定， 适量即可。 0046 可选地， 络合得到的催化剂不进行

22、分离， 直接用于催化不对称氢化反应。 0047 本发明实施方式中， 手性配体与所述金属铱在异丙醇(iPrOH)中反应得到所述催 化剂时， 反应温度可以根据需要设置， 但是结果显示， 温度对络合结果并没有明显的影响， 所以选择在室温下反应。 0048 本发明实施方式中， 所述方法中所使用的配体更容易合成， 催化反应具有高对映 选择性、 高收率、 高转化数(TON)的特点， 绝大多数底物在催化剂用量万分之一的情况下取 得99以上的转化率和97-99以上的ee值， 最高转化数达到100000， 为目前报道的最高 说明书 4/10 页 7 CN 107417562 A 7 值。 0049 本发明实施方

23、式中， 通过Ir/f-amphox催化前手性 -酮酰胺合成手性 -羟基酰胺 的方法， 具体包括： 0050 S01、 将所述手性配体与所述金属铱盐在iPrOH中进行反应而得到所述催化剂； 0051 S02、 在氢气氛围下， 在所述催化剂的存在下， 加入 -酮酰胺类化合物和碱， 使该类 化合物发生不对称氢化反应。 0052 本发明实施方式中， S01络合得到的催化剂不进行分离， 直接用于催化不对称氢化 反应。 且连续地进行S01和S02。 0053 本发明实施方式中， 进行所述不对称氢化反应时， 反应温度为20-30， 氢气压力 为10-40atm， 反应时间为5-24小时。 可选地， 进行所述

24、不对称氢化反应时， 反应温度为30， 反应时间为10-24小时。 0054 本发明实施方式中， 所述碱与所述前手性 -酮酰胺的摩尔比为1:50-1000。 0055 本发明实施方式中， 所述前手性-酮酰胺与所述催化剂的摩尔比例为5000- 500000:1。 此时， 实际上对于 -酮酰胺与原位催化剂的摩尔比例没有任何限制， 因为原位催 化剂的催化效率之高使得在使用很少量的原位催化剂的情况下， 也能够使酮的不对称氢化 顺利地进行， 并且能够获得很高的转化率和诱导效果。 这一点从以下实施例也能知晓。 0056 本发明实施方式中， 所述碱与所述手性配体的摩尔比例为0.1-4000:1。 可选地， 所

25、 述碱为Cs2CO3。 0057 本发明实施方式中， 加入前手性 -酮酰胺、 碱以及适量有机溶剂形成的混合体系 进行不对称氢化反应。 可选地， 所述有机溶剂可以为异丙醇。 0058 本发明实施方式中， 可选地， 所述不对称氢化反应通式可以如下所示： 0059 0060 本发明的优势主要体现在以下几点： (1)三齿氮膦配体f-amphox合成容易， 二茂铁 和噁唑啉片段都只需要2-3步反应即可制得， 最后只需要1步反应拼接两个片段； (2)配体稳 定， 该系列配体对水和氧气均不敏感， 方便保存和使用； (3)催化效果好， 该体系催化剂对绝 大多数适用底物均实现100的转化和99的立体选择性； (

26、4)原子经济性高， 该催化体系 活性极高， 对绝大多数适用底物均能取得10000以上的转化数， 最高转化数可达100000。 基 于以上四点， 本发明所采用的催化体系具有广阔的工业化前景。 能成功地用于如第二代头 孢类广谱抗生素L-Cefamandole， 强心剂(R)-arbutamine和(R)-denopamine， 治疗膀胱过度 活动症的药物(R)-mirabegron， 肾上腺素(R)-Epinephrine及其类似物等一系列重要药物 的合成， 对于医药工业生产具有重要意义。 0061 本发明提供的方法操作简单、 成本低廉， 反应具有高对映选择性、 高收率、 高转化 数(TON)、

27、原子经济性高和环境友好的特点， 具有极高的工业化价值。 0062 下面对本发明的实施例作详细说明： 本实施例在以本发明技术方案为前提下进行 实施， 给出了详细的实施方式和具体的操作过程， 但本发明的保护范围显然不限于下述的 实施例。 0063 在以下实施例中， 用 “mol” 表示的是该物质相对于 -酮酰胺类化合物的摩尔百 说明书 5/10 页 8 CN 107417562 A 8 分比。 0064 实施例1： 从N-苄基-2-羰基-2-苯基乙酰胺制备N-苄基-2-羟基-2-苯基乙酰胺(S/ C100000)， 化学式方程式为(式中*表示不对称碳原子)： 0065 0066 在高纯氩气氛围下，

28、 将Ir(COD)Cl2(3.4mg， 5.010-3mmol)和手性配体f-amphox (5.8mg， 10.510-3mmol)溶于异丙醇(10mL)中， 在室温条件下搅拌1小时， 得到橙色澄清溶 液。 取100 L橙色澄清溶液， 用异丙醇稀释至10倍体积后， 以微量注射器取该橙色溶液取20 L(0.001mol)橙色澄清溶液， 加入到N-苄基-2-羰基-2-苯基乙酰胺(0.2mmol)、 异丙醇 (1mL)和Cs2CO3(1mol)的混合体系中。 将反应体系置于高压釜中， 在室温和H2(40atm)条件 下搅拌5小时。 减压除去溶剂， 柱层析分离(采取硅胶柱， 洗脱剂： 乙酸乙酯)，

29、得纯品N-苄基- 2-羟基-2-苯基乙酰胺， 产物经HPLC分析， 测得ee值(99ee)。 1HNMR(400MHz,Chloroform- d) 7.467.27(m,8H),7.20(d,J7.0Hz,2H),6.64(t,J6.0Hz,1H),5.06(d,J2.8Hz, 1H),4.42(q,J9.0,7.5Hz,2H),3.83(d,J3.4Hz,1H). 0067 实施例2： 从N-苄基-2-(2-氯苯基)-2-羰基乙酰胺制备N-苄基-2-(2-氯苯基)-2- 羟基乙酰胺， 化学式方程式为： 0068 0069 在高纯氩气氛围下， 将Ir(COD)Cl2(3.4mg， 5.010

30、-3mmol)和手性配体f-amphox (5.8mg， 10.510-3mmol)溶于异丙醇(1mL)中， 在室温条件下搅拌1小时， 得到橙色澄清溶 液。 以微量注射器取该橙色溶液20 L(0.1mol)， 加入到N-苄基-2-(2-氯苯基)-2-羰基乙 酰胺(0.2mmol)、 异丙醇(1mL)和碳酸铯(1mol)的混合体系中。 将反应体系置于高压釜中， 在30和H2(10atm)条件下搅拌16小时。 减压除去溶剂， 柱层析分离(采取硅胶柱， 洗脱剂： 乙酸乙酯)， 得纯品N-苄基-2-(2-氯苯基)-2-羟基乙酰胺， 产物经HPLC分析， 测得ee值 (99.0ee)。 1H NMR(4

31、00MHz,Chloroform-d) 7.48(dd,J7.3,2.1Hz,1H),7.40(dd,J 7.6,1.7Hz,1H),7.387.23(m,5H),7.237.16(m,2H),6.61(t,J6.1Hz,1H),5.57(s,1H), 4.53(dd,J15.0,6.0Hz,1H),4.44(dd,J15.0,5.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3) 171.59,137.46,137.28,132.65,129.79,128.76,128.61,127.66,127.63,127.47,70.29, 43.79. 0070 实施例3： 从N-苄基-2-

32、羰基-2-(o-甲苯基)乙酰胺制备N-苄基-2-羟基-2-(o-甲苯 基)乙酰胺， 化学式方程式为： 0071 0072 在高纯氩气氛围下， 将Ir(COD)Cl2(3.4mg， 5.010-3mmol)和手性配体f-amphox (5.8mg， 10.510-3mmol)溶于异丙醇(1mL)中， 在室温条件下搅拌1小时， 得到橙色澄清溶 说明书 6/10 页 9 CN 107417562 A 9 液。 以微量注射器取该橙色溶液20 L(0.1mol)， 加入到N-苄基-2-羰基-2-(o-甲苯基)乙 酰胺(0.2mmol)、 异丙醇(1mL)和碳酸铯(1mol)的混合体系中。 将反应体系置于

33、高压釜中， 在30和H2(40atm)条件下搅拌5小时。 减压除去溶剂， 柱层析分离(采取硅胶柱， 洗脱剂： 乙 酸乙酯)， 得纯品N-苄基-2-羟基-2-(o-甲苯基)乙酰胺， 产物经HPLC分析， 测得ee值(98.8 ee)。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d) 7.397.18(m,9H),6.45(s,1H),5.29(d,J2.2Hz, 1H) ,4.574.41(m,2H) ,3.50(d,J3.1Hz,1H) ,2.42(s,3H) .13C NMR(101MHz,CDCl3) 172.45,137.74,137.20,136.94,131.26,128.8

34、0,128.73,127.93,127.66,127.62,126.44, 72.36,43.60,19.32. 0073 实施例4： 从N-苄基-2-羰基-2-(m-甲苯基)乙酰胺制备N-苄基-2-羟基-2-(m-甲苯 基)乙酰胺， 化学式方程式为： 0074 0075 在高纯氩气氛围下， 将Ir(COD)Cl2(3.4mg， 5.010-3mmol)和手性配体f-amphox (5.8mg， 10.510-3mmol)溶于异丙醇(1mL)中， 在室温条件下搅拌1小时， 得到橙色澄清溶 液。 以微量注射器取该橙色溶液20 L(0.1mol)， 加入到N-苄基-2-羰基-2-(o-甲苯基)乙

35、酰胺(0.2mmol)、 异丙醇(1mL)和碳酸铯(1mol)的混合体系中。 将反应体系置于高压釜中， 在30和H2(40atm)条件下搅拌5小时。 减压除去溶剂， 柱层析分离(采取硅胶柱， 洗脱剂： 乙 酸乙酯)， 得纯品N-苄基-2-羟基-2-(o-甲苯基)乙酰胺， 产物经HPLC分析， 测得ee值(97.0 ee)。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d) 7.397.12(m,9H),6.55(s,1H),5.04(d,J3.0Hz, 1H) ,4.544.38(m,2H) ,3.70(d,J3.4Hz,1H) ,2.37(s,3H) .13C NMR(101MHz,C

36、DCl3) 172.21,139.30,138.71,137.75,129.52,128.81,128.72,127.60,127.54,123.97,74.26, 43.52,21.41. 0076 实施例5： 从N-苄基-2-(3-氯苯基)-2-羰基乙酰胺制备N-苄基-2-(3-氯苯基)-2- 羟基乙酰胺， 化学式方程式为： 0077 0078 在高纯氩气氛围下， 将Ir(COD)Cl2(3.4mg， 5.010-3mmol)和手性配体f-amphox (5.8mg， 10.510-3mmol)溶于异丙醇(1mL)中， 在室温条件下搅拌1小时， 得到橙色澄清溶 液。 以微量注射器取该橙色溶

37、液20 L(0.1mol)， 加入到N-苄基-2-(3-氯苯基)-2-羰基乙 酰胺(0.2mmol)、 异丙醇(1mL)和碳酸铯(1mol)的混合体系中。 将反应体系置于高压釜中， 在30和H2(10atm)条件下搅拌5小时。 减压除去溶剂， 柱层析分离(采取硅胶柱， 洗脱剂： 乙 酸乙酯)， 得纯品N-苄基-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙酰胺， 产物经HPLC分析， 测得ee值(97.1 ee)1H NMR(400MHz,Chloroform-d) 7.41(s,1H),7.377.25(m,6H),7.237.16(m,2H), 6.85(d,J6.2Hz,1H),5.00(s,1H),4

38、.40(d,J5.9Hz,2H),4.10(s,1H).13C NMR(101MHz, CDCl3) 171.65,141.36,137.48,134.63,129.99,128.77,128.70,127.69,127.61,126.81, 124.94,73.50,43.45.HRMS m/z:Calcd forC15H14O2NCl-H-:274.0640.Found:274.0642. 说明书 7/10 页 10 CN 107417562 A 10 0079 实施例6： 从N-苄基-2-(4-甲氧基苯基)-2-羰基乙酰胺制备N-苄基-2-(4-甲氧基 苯基)-2-羟基基乙酰胺， 化学式

39、方程式为： 0080 0081 在高纯氩气氛围下， 将Ir(COD)Cl2(3.4mg， 5.010-3mmol)和手性配体f-amphox (5.8mg， 10.510-3mmol)溶于异丙醇(1mL)中， 在室温条件下搅拌1小时， 得到橙色澄清溶 液。 以微量注射器取该橙色溶液20 L(0.1mol)， 加入到N-苄基-2-(4-甲氧基苯基)-2-羰 基乙酰胺(0.2mmol)、 异丙醇(1mL)和碳酸铯(1mol)的混合体系中。 将反应体系置于高压 釜中， 在30和H2(10atm)条件下搅拌5小时。 减压除去溶剂， 柱层析分离(采取硅胶柱， 洗脱 剂： 乙酸乙酯)， 得纯品N-苄基-2

40、-(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙酰胺， 产物经HPLC分析， 测得ee 值(99ee). 1H NMR(400MHz,Chloroform-d) 7.377.26(m,6H),7.257.18(m,2H),6.95 6.87(m,2H),6.55(s,1H),5.04(s,1H),4.534.38(m,2H),3.82(s,3H),3.64(s,1H). 13C NMR (101MHz,CDCl3) 172.40,159.91,137.75,131.55,128.73,128.26,127.62,114.31,73.85, 55.34,43.53. 0082 实施例7： 从N-苄基-2-(4-

41、氟苯基)-2-羰基乙酰胺制备N-苄基-2-(4-氟苯基)-2- 羟基乙酰胺， 化学式方程式为： 0083 0084 在高纯氩气氛围下， 将Ir(COD)Cl2(3.4mg， 5.010-3mmol)和手性配体f-amphox (5.8mg， 10.510-3mmol)溶于异丙醇(1mL)中， 在室温条件下搅拌1小时， 得到橙色澄清溶 液。 以微量注射器取该橙色溶液20 L(0.1mol)， 加入到N-苄基-2-(4-氟苯基)-2-羰基乙 酰胺(0.2mmol)、 异丙醇(1mL)和碳酸铯(1mol)的混合体系中。 将反应体系置于高压釜中， 在30和H2(10atm)条件下搅拌5小时。 减压除去

42、溶剂， 柱层析分离(采取硅胶柱， 洗脱剂： 乙 酸乙酯)， 得纯品N-苄基-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酰胺， 产物经HPLC分析， 测得ee值(99 ee). 1H NMR(400MHz,Chloroform-d) 7.427.25(m,5H),7.257.15(m,2H),7.096.98(m, 2H),6.81(t,J5.8Hz,1H),5.03(s,1H),4.484.33(m,2H),4.03(s,1H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) 172.06,164.02,161.57,137.58,135.31,135.27,128.76,128.57,128.49,12

43、7.68, 127.59,115.78,115.57,73.49,43.43. 19F NMR(376MHz,CDCl3) -113.27. 0085 实施例8： 从2-(苯并d1,3二氧-5-基)-N-苄基-2-羰基乙酰胺制备2-(苯并d 1,3二氧-5-基)-N-苄基-2-羰基乙酰胺， 化学式方程式为： 0086 0087 在高纯氩气氛围下， 将Ir(COD)Cl2(3.4mg， 5.010-3mmol)和手性配体f-amphox (5.8mg， 10.510-3mmol)溶于异丙醇(1mL)中， 在室温条件下搅拌1小时， 得到橙色澄清溶 说明书 8/10 页 11 CN 10741756

44、2 A 11 液。 以微量注射器取该橙色溶液20 L(0.1mol)， 加入到2-(苯并d1,3二氧-5-基)-N- 苄基-2-羰基乙酰胺(0.2mmol)、 异丙醇(1mL)和碳酸铯(1mol)的混合体系中。 将反应体系 置于高压釜中， 在30和H2(10atm)条件下搅拌5小时。 减压除去溶剂， 柱层析分离(采取硅 胶柱， 洗脱剂： 乙酸乙酯)， 得纯品2-(苯并d1,3二氧-5-基)-N-苄基-2-羟基乙酰胺， 产 物经HPLC分析， 测得ee值(99.2ee).1H NMR(400MHz,Chloroform-d) 7.387.25(m,3H), 7.257.16(m,2H),6.89

45、6.82(m,2H),6.77(d,J7.8Hz,1H),6.70(t,J6.0Hz,1H),5.95 (q,J1.5Hz,2H),4.95(d,J3.0Hz,1H),4.504.34(m,2H),3.91(d,J3.3Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3) 172.24,148.09,147.90,137.67,133.33,128.74,127.63,120.72, 108.37,107.10,101.24,73.95,43.49. 0088 实施例9： 从N-苄基-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)-2-羰基乙酰胺制备N-苄基-2-(3, 4-双(苄氧基)苯基)-2-羟基

46、乙酰胺， 化学式方程式为： 0089 0090 在高纯氩气氛围下， 将Ir(COD)Cl2(3.4mg， 5.010-3mmol)和手性配体f-amphox (5.8mg， 10.510-3mmol)溶于异丙醇(1mL)中， 在室温条件下搅拌1小时， 得到橙色澄清溶 液。 以微量注射器取该橙色溶液20 L(0.1mol)， 加入到N-苄基-2-(3,4-双(苄氧基)苯 基)-2-羰基乙酰胺(0.2mmol)、 异丙醇(1mL)和碳酸铯(1mol)的混合体系中。 将反应体系 置于高压釜中， 在30和H2(10atm)条件下搅拌5小时。 减压除去溶剂， 柱层析分离(采取硅 胶柱， 洗脱剂： 乙酸乙

47、酯)， 得纯品N-苄基-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)-2-羟基乙酰胺， 产物经 HPLC分析， 测得ee值(99.2ee). 1H NMR(400MHz,Chloroform-d) 7.467.39(m,4H),7.38 7.25(m,8H),7.207.12(m,2H),6.98(s,1H),6.89(d,J0.8Hz,2H),6.45(t,J5.9Hz, 1H) ,5.13(s,2H) ,5.09(s,2H) ,4.94(s,1H) ,4.494.30(m,2H) ,3.69(s,1H) .13C NMR (101MHz,CDCl3) 172.23,149.28,137.78,137.

48、08,137.00,132.65,128.73,128.51, 128.49,127.88,127.86,127.61,127.59,127.45,127.26,120.25,115.05,113.26,73.86, 71.29,71.23,43.50. 0091 实施例10： 从N-苄基-2-(萘-1-基)-2-羰基乙酰胺制备N-苄基-2-(萘-1-基)-2-羟 基乙酰胺， 化学式方程式为： 0092 0093 在高纯氩气氛围下， 将Ir(COD)Cl2(3.4mg， 5.010-3mmol)和手性配体f-amphox (5.8mg， 10.510-3mmol)溶于异丙醇(1mL)中， 在室

49、温条件下搅拌1小时， 得到橙色澄清溶 液。 以微量注射器取该橙色溶液20 L(0.1mol)， 加入到N-苄基-2-(萘-1-基)-2-羰基乙酰 胺(0.2mmol)、 异丙醇(1mL)和碳酸铯(1mol)的混合体系中。 将反应体系置于高压釜中， 在 30和H2(10atm)条件下搅拌5小时。 减压除去溶剂， 柱层析分离(采取硅胶柱， 洗脱剂： 乙酸 乙酯)， 得纯品N-苄基-2-(萘-1-基)-2-羟基乙酰胺， 产物经HPLC分析， 测得ee值(99ee) . 1H NMR(400MHz,Chloroform-d) 8.178.09(m,1H),7.947.82(m,2H),7.577.47(m,3H), 说明书 9/10 页 12 CN 107417562 A 12 7.43(td,J7.6,7.0,1.3Hz,1H),7.317.21(m,3H),7.157.06(m,2H),6.526.35(m,1H), 5.59(s,1H),4.41(qdd,J15.0,6.0,2.2Hz,2H),4.04(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)