技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种磺达肝癸钠的中间体的制备方法。
背景技术
磺达肝癸钠（Fondaparinux sodium）一种人工合成的硫酸五聚糖的钠盐，是法国Sanofi Winthrop Industrie研制生产的第一个抗凝血酶依赖性的Xa因子的间接抑制剂，是肝素系列抗凝血药物中最后的全合成产品，CAS号为114870-03-0，中文化学名称为：甲基O-(2-脱氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脱氧-3，6-O-二磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(2-O-磺酸基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2-脱氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖苷十钠盐。结构式如下：
。
磺达肝癸钠选择性与抗凝血酶结合 后，抗凝血酶的构象发生变化，使抗凝血酶抑制因子Xa的速率提高；通过抑制因子Xa而阻滞凝血酶的生成；一旦通过抗凝血酶发挥抑制因子Xa作用，磺达肝癸钠即与抗凝血酶解 离，又可与其他抗凝血酶分子结合。无血小板减少的副作用，临床应用药品无需监测的优良品种抗凝血药。 目前已在法国、英国、德国、中国和美国等国上市，临床上用于治疗和预防深部静脉血栓栓塞事件的发生。由于磺达肝癸钠无其它肝素类产品由于纯度引起的血小板减少的负作用，使用中无需监测，使用方便，生物利用度100%，半衰期17小时以上。每天仅需一支2.5毫克，因而成为肝素类产品中的首选支柱产品。
然而磺达肝癸钠的合成非常复杂，有50多步反应，生产阶段形成瓶颈，限制了大规模使用。
发明内容
本发明针对现有技术不足，提供了一种磺达肝癸钠中间体的合成方法，从而简化磺达肝癸钠的合成工艺，降低生产成本。
本发明技术方案具体如下：
一种磺达肝癸钠中间体的制备方法，包括如下步骤
（1）将N-乙酰基葡糖胺、甲醇、以及用甲醇洗至中性的阳离子交换树脂回流反应，反应结束后过滤树脂，得到化合物D1；
其中，优选反应条件为：反应时间10~70小时，反应温度为50~70℃，更优选60℃，反应40小时，阳离子树脂为本领域常规使用的类型，优选H+或Na+型阳离子交换树脂中的任意一种，更优选以PVP-DVB为载体的磺酸型H+阳离子交换树脂。阳离子交换树脂的用量优选与N-乙酰基葡糖胺的重量比为1:1。
上述步骤还可以进一步使用甲苯进行重结晶。
（2）将步骤（1）得到的化合物D1溶于乙腈和苯甲醛二甲缩醛混合溶液中，加入对甲苯磺酸，回流反应，得到D2；
其中，优选化合物D1与对甲苯磺酸的物质的量比为1:0.5-5，更优选1:2.5，优选乙腈和苯甲醛二甲缩醛的体积比为10:1，优选反应条件为4~7小时，反应温度为80~120℃，更优选为温度100℃，反应6小时。
上述步骤还可进一步用正己烷进行重结晶，用水除去未反应的D1。
（3）将化合物D2在碱性水溶液中，回流反应，得到化合物D3；
其中，上述碱为无机碱，优选KOH，优选反应条件为反应时间20~70小时，反应温度为60~80℃，更优选反应条件为温度70℃，时间45h。
上述步骤还可以进一步依次使用水和甲基叔丁基醚洗涤化合物D3粗品，进行纯化。
（4）将叠氮化钠溶于水，加入甲苯，加入三氟甲磺酸酐，反应结束，进行分液，取有机层用碱性溶液洗涤，直到水层溶液为中性至弱碱性，优选pH值为7~9，得溶液1；
向化合物D3的甲醇溶液中加入2mol/L CuSO4水溶液，室温下搅拌，加入溶液1，控制反应液为弱酸性至中性，优选pH值为5~7，反应完全后，加入正丁基胺与过量的三氟甲磺酸反应，反应得到化合物D4；
其中，化合物D3和三氟甲磺酸酐的物质的量比优选1:2-8，更优选1:4。
溶液1的反应条件优选反应时间2小时，反应温度0-30℃，更优选为25℃，化合物D4的反应条件优选反应时间6~30小时，反应温度为0~30℃，更优选反应温度15度，时间18小时。
上述步骤可以进一步将化合物D4加入甲苯，蒸干后加入蒸馏水，蒸去三分之二的水，搅拌，抽滤干燥得到纯品。
（5）将化合物D4溶解在甲苯和N-甲基吡咯烷酮的混合溶液中，加入碱和相转移催化剂，优选四丁基溴化铵，室温下逐滴加入苄基氯，反应得到化合物D5；
其中，化合物D4和苄基氯的物质的量之比优选1:0.5-3，更优选1:1.2，甲苯和N-甲基吡咯烷酮的体积比优选9:1。反应条件优选反应时间5~10小时，反应温度为0~50℃，更优选反应温度25℃，时间8h。
上述步骤还可以进一步使用正庚烷对化合物D5进行重结晶纯化。
（6）将化合物D5溶于乙腈和水的混合溶液与樟脑磺酸反应，待反应完全后冷却至室温，调节溶液 pH值为弱酸性至中性，优选pH5~7，得到化合物D6；
其中，D5与樟脑磺酸物质的量之比优选1:0.05-0.2，更优选1:0.1，乙腈和水的体积比优选5:1，反应条件优选反应时间16~60小时，反应温度为10~80℃，更优选温度50℃，时间38h。
上述步骤还可以进一步将化合物D6粗品用乙酸乙酯溶解，并且加入焦亚硫酸钠溶液，搅拌，萃取，有机层抽真空蒸馏，蒸馏后的残留物中加入甲苯，搅拌，抽真空蒸馏得到纯品。
（7）将化合物D6溶于甲苯，加入三乙胺，在室温下滴加苯甲酰氯的甲苯溶液，滴加完毕反应得到化合物D7；
其中，化合物D6与苯甲酰氯的物质的量比优选1:0.5-2，更优选1:1.2，反应条件优选反应时间16~60小时，反应温度为10~80℃，更优选温度50℃，时间38h。
上述步骤还可以进一步将含有化合物D7的反应液分别用10%柠檬酸溶液、5%碳酸氢钠和水萃取。有机层抽真空蒸馏，再用正庚烷重结晶进行纯化。
具体实施方式
在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1 化合物D1的制备
在2L圆底烧瓶中加入100gPVP-DVB为载体的磺酸型H+阳离子交换树脂，用甲醇溶液洗涤4次，直到甲醇溶液pH值到达中性。再加入800ml甲醇、100g N-乙酰基葡糖胺。按照表1反应条件保持回流反应。反应结束后，在冷却至45℃后马上过滤树脂，把滤液的pH调到7-9后减压下蒸馏。用甲苯进行重结晶，在45℃下真空干燥得到D1成品。H-NMR：7.5-8.5（d，1H，NH），3.4-5.5（m，5H，5×CH），3.5-3.8(d，2H，O-CH2)，3.3（s，3H，O-CH3），2.1（s，3H，CH3），1.5-4.0（m，3H，3×OH）。m/z：235.11。
表1 反应条件
反应温度 反应时间 收率 1 50℃ 10h 71% 2 60℃ 40h 80% 3 70℃ 70h 78%
实施例2 化合物D2的制备
按照表2反应条件，在500ml圆底烧瓶中投入化合物D1、乙腈和苯甲醛二甲缩醛。待D1溶解完全，加入对甲苯磺酸。升高温度使反应液回流反应。待反应完全后冷却至室温，调反应液pH值为7~9。抽真空蒸馏得到粗产品，用正己烷进行重结晶，最后用水除去未反应的D1， 45℃下真空干燥得到产品D2。H-NMR：7.5-8.5（d，1H，NH），7.0-7.3(m，5H，5×Ar -H)，5.9-6（s，1H，Ph-CH），3.0-5.5（m，5H，5×CH），3.7-4.1(d，2H，O-CH2)，3.3（s，3H，O-CH3），2.1（s，3H，CH3），1.5-4.0（m，1H，OH）。m/z：323.2。
表2 反应条件
化合物D1 乙腈 苯甲醛二甲缩醛 对甲苯磺酸 反应温度 反应时间 收率 1 16g 240ml 24ml 5.7g 80℃ 4h 85% 2 16g 240ml 24ml 28.5g 100℃ 6h 91% 3 16g 240ml 24ml 57g 120℃ 7h 88%
实施例3 化合物D3的制备
按照表3反应条件，在1000ml圆底烧瓶中投入16g化合物D2。把34.7gKOH溶于600ml水中，将制得的氢氧化钾溶液加进圆底烧瓶中。加完全后，开始升温，反应回流。待反应完全后，冷却至0~5℃，搅拌10h。抽滤，先用水洗晶体，再用甲基叔丁基醚洗晶体，在45℃下真空干燥12小时，得到产品D3。H-NMR： 7.0-7.3(m，5H，5×Ar-H)，5.9-6（s，1H，Ph -CH），3.0-5.5（m，5H，5×CH），3.7-4.1(d，2H，O-CH2)，3.3（s，3H，O-CH3），1-3（d，2H，NH2），1.5-4.0（m，1H，OH）。m/z：281.1。
表3 反应条件
反应温度 反应时间 收率 1 60℃ 20h 59% 2 70℃ 45h 70% 3 80℃ 70h 63%
实施例4 化合物D4的制备
在室温下把22g叠氮化钠在110ml蒸馏水中，接着加入甲苯238ml。将反应液冷却至0~5℃。在0~5℃中加入三氟甲磺酸酐。在这个温度下反应2h。进行分液，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，直到水层溶液pH值达到7~9。得溶液1。
按照表4反应条件在1L的圆底烧瓶中投入化合物D3、95ml甲醇。把0.117g的CuSO4·5H2O溶解在0.57ml水中，加入圆底烧瓶。室温下搅拌1h。慢慢滴加溶液1。用饱和碳酸氢钠溶液控制反应pH值为5~7。待反应完全后，加入正丁基胺1.7ml与过量的三氟甲磺酸反应，接着搅拌20h。45℃以下减压蒸馏。蒸干后加入240ml甲苯，在蒸干。接着加入95ml蒸馏水，蒸去三分之二的水，搅拌2h。抽滤，45℃下真空干燥12小时，得产品D4。H-NMR： 7.0-7.3(m，5H，5×Ar-H)，5.9-6（s，1H，Ph-CH），2-5.5（m，5H，5×CH），3.7-4.1(d，2H，O-CH2)，3.3（s，3H，O-CH3），1.5-4.0（m，1H，OH）。m/z：307.1。
表4 反应条件
化合物D3 三氟甲磺酸酐 反应温度 反应时间 收率 1 9.5g 19.1g 0℃ 6h 81% 2 9.5g 23.2g 15℃ 18h 90% 3 9.5g 76.4g 30℃ 30h 92%
实施例5 化合物D5的制备
按照表5反应条件，在500ml圆底烧瓶中把20g化合物D4溶解在甲苯和N-甲基吡咯烷酮的混合溶液中。随后加入氢氧化钠5.2g和2.1g四丁基溴化铵。室温下逐滴加入苄基氯，室温下反应。反应液分别用水和甲苯萃取。减压下蒸馏，蒸馏完全后，室温下加入正庚烷120ml，0~5℃下搅拌1h。抽滤的产品，在45℃下真空干燥12小时得产品D5。H-NMR： 7.0-7.3(m，10H，10×Ar-H)，5.9-6（s，1H，Ph-CH），4.2-5（s，2H，Ph-CH2-O），2-5.5（m，5H，5×CH），3.7-4.1(d，2H，O-CH2)，3.3（s，3H，O-CH3）。m/z：397.2。
化合物D4 苄基氯 甲苯 N-甲基吡咯烷酮 反应温度 反应时间 收率 1 20g 4.1g 180ml 20ml 0℃ 5h 90% 2 20g 9.9g 180ml 20ml 25℃ 8h 97% 3 20g 24.7g 180ml 20ml 50℃ 10h 98%
实施例6 化合物D6的制备
按照表6反应条件，于500ml的圆底烧瓶中加入化合物D5，投入250ml乙腈和50ml水。随后投入樟脑磺酸。升高温度反应，待反应完全后冷却至室温，并且用三乙胺调节pH值为5~7。减压下蒸馏，残留物用200ml乙酸乙酯溶解，并且加入焦亚硫酸钠溶液（30g焦亚硫酸钠溶解于300ml水中）。搅拌30min，萃取。有机层抽真空蒸馏，蒸馏后的残留物中加入90ml甲苯，搅拌30min后，抽真空蒸馏得化合物D6。
化合物D5 樟脑磺酸 反应温度 反应时间 1 24.5g 0.8g 10℃ 16h 2 24.5g 1.6g 50℃ 38h 3 24.5g 3.2g 80℃ 60h
实施例7化合物D7的制备
按照表7反应条件，将实施例6制得的抽真空残留物化合物D6用250ml甲苯溶解，加入26ml三乙胺，并且在室温下滴加苯甲酰氯的甲苯溶液（8.6ml苯甲酰氯溶于133.5ml甲苯；滴加时间在3~4h）。滴加完后，升温至35~40℃，反应4h。反应完全后，分别用190ml 10%柠檬酸溶液、190ml 5%碳酸氢钠和120ml水萃取。有机层抽真空蒸馏，残留物用正庚烷重结晶。在45℃下真空干燥12小时，得产品D7。H-NMR： 7.0-7.3（m，10H，10×Ar-H)， 4.2-5（s，2H，Ph-CH2-O），4.2-4.5(d，2H，O-CH2)，2-5.5（m，5H，5×CH），3.3（s，3H，O-CH3），1.5-4.0（m，1 H，OH）。m/z：413.2。
化合物D6 苯甲酰氯 反应温度 反应时间 收率 1 31g 7g 10℃ 16h 83% 2 31g 14g 50℃ 38h 92% 3 31g 28g 80℃ 60h 94%