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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201610190727.X (22)申请日 2016.03.29 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 106397433 A (43)申请公布日 2017.02.15 (73)专利权人 广东环境保护工程职业学院 地址 528216 广东省佛山市南海区桂丹西 路98号 (72)发明人 余权罗维苑丽红沈会平 蔡慧华许美玲刘玲英张悦君 郭晓琪 (74)专利代理机构 广州粤高专利商标代理有限 公司 44102 代理人 单香杰 (51)Int.Cl. C07D 471/04(。
2、2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (56)对比文件 Hao-Peng Sun et al.Identification and optimization of novel Hsp90 inhibitors with tetrahydropyrido4,3-d pyrimidines core through shape-based screening. European Journal of Medicinal Chemistry .2014,第399-412页. 审查员 王欢 (54)发明名称 2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3。
3、-三氟甲基苯甲酰 基)-5,7,8-三氢吡啶并4,3-d嘧啶及其制备方 法 (57)摘要 本发明公开了2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3-三氟 甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并4,3-d嘧啶 及其制备方法。 所述2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3-三 氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并4,3-d嘧 啶的结构式如式 （ ） 所示。 该化合物是一种新的 吡啶并嘧啶类化合物， 为人类提供了一种新的抗 癌药物， 同时进一步拓宽了吡啶并嘧啶类化合物 的研究领域。 并且， 制备所述化合物的反应总产 率高， 工艺简单， 适应于工业化生产。 权利要求书1页 说明书5页 CN 106397433 B。
4、 2018.11.20 CN 106397433 B 1.2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并4,3-d嘧啶， 其特 征在于， 其结构式如式( )所示： 2.权利要求1所述2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并4, 3-d嘧啶的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤： S1.N-叔丁氧羰基-4哌啶酮与DMF-DMA在95下反应1.5h， 浓缩后得白色固体， 即为3- (N,N-二甲氨基)-亚甲基)-N-叔丁氧羰基-4哌啶酮； S2.将3-(N,N-二甲氨基)-亚甲基)-N-叔丁氧羰基-4哌啶酮、 2-脒基吡啶盐酸。
5、盐、 叔丁 醇、 三乙胺在85下搅拌反应12h， 浓缩层析后， 得到浅黄色固体， 即化合物2-(2-吡啶)-N- 叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并4,3-d嘧啶； S3.将2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并4,3-d嘧啶与MeOH， 在冰水浴条 件下加入盐酸， 室温下搅拌反应12h， 去除溶剂得2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并4,3-d 嘧啶； S4.将2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并4,3-d嘧啶溶于二氯甲烷后， 再分别加入2- 氯-3-三氟甲基苯甲酸、 三乙胺、 HATU， 25下搅拌反应10h， 去除二氯甲烷溶剂后， 萃取， 有 机相浓缩后。
6、柱层析分离， 即得； 其中， S2所述3-(N,N-二甲氨基)-亚甲基)-N-叔丁氧羰基-4哌啶酮与2-脒基吡啶盐酸 盐的摩尔比为10:11。 3.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， S1所述N-叔丁氧羰基-4哌啶酮与DMF- DMA的用量比为1:12.5g/ml。 4.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， S2所述层析为柱层析分离， 条件为石 油醚:乙酸乙酯1:1。 5.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， S3所述2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5, 7,8-三氢吡啶并4,3-d嘧啶与MeOH的用量比为1:4mmol/mL。 6.根据权利要求2所述的制备方法， 。
7、其特征在于， 所述的2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡 啶并4,3-d嘧啶与2-氯-3-三氟甲基苯甲酸的摩尔比为1:1.2。 7.权利要求1所述2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并4, 3-d嘧啶或其药学上可接受的盐用于制备治疗/预防卵巢癌和白血病的药物的应用。 8.一种药物组合物， 其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可 接受的载体。 权利要求书 1/1 页 2 CN 106397433 B 2 2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡 啶并4,3-d嘧啶及其制备方法 技术领域 0001 本发。
8、明涉及吡啶并嘧啶类化合物的技术领域， 具体地， 涉及2-(2-吡啶)-6-(2-氯- 3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并4,3-d嘧啶及其制备方法。 背景技术 0002 癌症是当今世界上死亡率最高的疾病之一， 它对人类的健康造成了极严重的伤 害。 据世界卫生组织(WHO)统计资料表明， 每年全世界癌症发病约1000万人， 死亡约700万 人。 我国癌症发病人数在120万左右， 每年死于癌症的人数高达90万以上， 目前， 对于大部分 癌症均缺乏特效的治疗手段， 仍然采用多种细胞毒性药物联合化疗的方法来治疗这种恶性 疾患。 化疗仅能通过大量杀伤高度增殖的癌细胞而使患者得到短期缓解， 但。
9、无法根治这种 恶性疾患。 且由于目前所用的化疗药物多缺乏特异性， 所以毒副作用很大。 更为棘手的是， 大多数复发患者对现有的化疗药物产生耐药性。 为此， 新型抗癌药物的开发势在必行， 仍为 世界范围内各国生物和医药研究的热点和重点。 0003 根据研究， 吡啶并嘧啶类化合物具有高效抑制多种癌细胞的生物活性， 在新药创 制领域具有重要的研究价值。 除此之外， 带有吡啶并嘧啶基本结构的化合物大多具有杀菌、 抗真菌、 抗病毒、 消炎、 杀虫和植物生长调节等生物活性， 可用作治疗高血压、 支气管炎、 痛 风病和癫痫药物及用作抗兴奋剂、 抗过敏剂、 强心剂、 护肝剂、 利尿剂等。 发明内容 0004 为。
10、了寻找新的抗癌药物， 本发明针对现有技术的不足， 提供了一种吡啶并嘧啶类 化合物， 进一步拓宽吡啶并嘧啶类化合物的研究领域。 0005 本发明的另一目的在于提供上述化合物的制备方法。 0006 本发明的上述目的是通过以下技术方案予以实现的。 0007 2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并4,3-d嘧啶， 其 结构式如式( )所示： 0008 0009 2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并4,3-d嘧啶的 制备方法， 包括如下步骤： 0010 S1.N-叔丁氧羰基-4哌啶酮与DMF-DMA在95下反应1.5h， 。
11、浓缩后得白色固体， 即 为3-(N,N-二甲氨基)-亚甲基)-N-叔丁氧羰基-4哌啶酮； 说明书 1/5 页 3 CN 106397433 B 3 0011 S2.将3-(N,N-二甲氨基)-亚甲基)-N-叔丁氧羰基-4哌啶酮、 2-脒基吡啶盐酸盐、 叔丁醇、 三乙胺在85下搅拌反应12h， 浓缩层析后， 得到浅黄色固体， 即化合物2-(2-吡 啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并4,3-d嘧啶； 0012 S3.将2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并4,3-d嘧啶与MeOH， 在冰水 浴条件下加入盐酸， 室温下搅拌反应12h， 去除溶剂得2-(2-吡啶)-5,6,。
12、7,8-四氢吡啶并4, 3-d嘧啶； 0013 S4.将2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并4,3-d嘧啶溶于二氯甲烷后， 再分别加 入2-氯-3-三氟甲基苯甲酸、 三乙胺、 HATU， 25下搅拌反应10h， 去除二氯甲烷溶剂后， 萃 取， 有机相浓缩后柱层析分离， 即得。 0014 S1S3三步反应总收率为42.5。 0015 优选地， S1所述N-叔丁氧羰基-4哌啶酮与DMF-DMA的用量比为1:12.5g/ml。 0016 优选地， S2所述3-(N,N-二甲氨基)-亚甲基)-N-叔丁氧羰基-4哌啶酮与2-脒基吡 啶盐酸盐的摩尔比为10:11。 0017 优选地， S2所述层析。
13、为柱层析分离， 条件为石油醚:乙酸乙酯1:1。 0018 优选地， S3所述2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并4,3-d嘧啶与 MeOH的用量比为1:4mmol/mL。 0019 优选地， S4所述2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并4,3-d嘧啶与2-氯-3-三氟甲 基苯甲酸的摩尔比为1:1.2。 0020 与现有技术相比， 本发明有益效果在于： 0021 为了寻找新的抗癌药物， 并进一步拓宽吡啶并嘧啶类化合物的研究领域， 本发明 合成了新型化合物2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并4,3- d嘧啶， 该化合物未见文献报。
14、道。 并且， 制备所述化合物的反应总产率高， 工艺简单， 适应于 工业化生产。 具体实施方式 0022 下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明， 但实施例并不对本发明做任何 形式的限定。 除非特别说明， 本发明采用的试剂、 方法和设备为本技术领域常规试剂、 方法 和设备。 实验所用试剂均为市售分析纯。 0023 实施例1 0024 2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并4,3-d嘧啶的 制备方法， 包括如下步骤： 0025 S1.在250ml的烧瓶中加入N-叔丁氧羰基-4哌啶酮(1)(12g,60mmol)与150ml DMF- DMA， 在95下反。
15、应1.5h， TLC显示反应完全， 浓缩后得3-(N,N-二甲氨基)-亚甲基)-N-叔丁 氧羰基-4哌啶酮(2)(白色固体， 14.4g)， 收率为94.4。 0026 S2.在100ml的烧瓶中依次加入3-(N,N-二甲氨基)-亚甲基)-N-叔丁氧羰基-4哌 啶酮(2)(2.54g,10mmol)、 2-脒基吡啶盐酸盐(3)(1.73g,11mmol)、 叔丁醇50ml、 三乙胺 (4.2mL,30mmol)， 85下搅拌反应12h。 TLC显示反应完全。 浓缩后得粗品， 再经柱层析分离， 条件为石油醚:乙酸乙酯1:1， 得到化合物2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并 4。
16、,3-d嘧啶(4)(浅黄色固体， 1.56g)， 收率为50。 说明书 2/5 页 4 CN 106397433 B 4 0027 S3.在100ml的烧瓶中依次加入2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并4, 3-d嘧啶(4)(1.56g,5mmol)与MeOH(20mL)， 再在冰水浴条件下加入HCl(1ml)， 室温下搅拌 反应12h。 TLC显示反应完全。 去除溶剂得2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并4,3-d嘧啶(5) (白色固体， 0.95g)， 收率为90。 LC-MS:M/Z213.1M+H+。 三步反应总收率为42.5。 0028 S4.将2-(2-。
17、吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并4,3-d嘧啶(5)(248mg， 1mmol)溶于二氯 甲烷(10ml)后， 再往50ml烧瓶中依次加入2-氯-3-三氟甲基苯甲酸(10)(269mg,1.2mmol)、 三乙胺(0.43mL， 3.0mmol)、 HATU(570mg， 1.5mmol)。 25下搅拌反应10h。 TLC显示反应完全。 去除二氯甲烷溶剂后， 加入乙酸乙酯萃取， 有机相浓缩后柱层析分离， 得2-(2-吡啶)-6-(2- 氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并4,3-d嘧啶(11)(白色固体， 0.35g)， 收率为 84。 0029 2-(2-吡啶)-6-(2-氯。
18、-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并4,3-d嘧啶的 表征数据如下： 1H NMR(300MHz,DMSO):8.95-8.65(m,3H),8.50(t,J8.2Hz,1H),8.01- 7.89(m,2H),7.77-7.59(m,2H),5.11-4.90(m,1H),4.53(s,1H),4.26-3.91(m,1H),3.65- 3.48(m,1H) ,3.22-2.89(m,2H) .LC-MS:M/Z419.1M+H+,tR1.42min.HPLC:99 (214nm),99(254nm),tR4.75min. 0030 实施例1的制备流程如下： 0031 0032 。
19、其中， 1为N-叔丁氧羰基-4哌啶酮； 2为3-(N,N-二甲氨基)-亚甲基)-N-叔丁氧羰 基-4哌啶酮； 3为2-脒基吡啶盐酸盐； 4为2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并4, 3-d嘧啶； 5为2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并4,3-d嘧啶； 10为2-氯-3-三氟甲基苯甲 酸； 11为2-(2-吡啶)-6-(2-氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并4,3-d嘧啶。 0033 如果将S2步骤中的叔丁醇改成正丁醇， 最后得到化合物2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰 基-5,7,8-三氢吡啶并4,3-d嘧啶(4)(浅黄色固体， 0.72g)， 收率为。
20、23。 如果将S2步骤中 的三乙胺改成二乙胺， 最后得到化合物2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并4, 3-d嘧啶(4)(浅黄色固体， 0.53)， 收率为17。 如果将S2步骤中的反应温度由85变成50 说明书 3/5 页 5 CN 106397433 B 5 ， 最后得到化合物2-(2-吡啶)-N-叔丁氧羰基-5,7,8-三氢吡啶并4,3-d嘧啶(4)(浅黄 色固体， 0.84)， 收率为27。 由此可知， 叔丁醇比正丁醇更适合做S2反应的溶剂， 这可能是 由于原料在叔丁醇中比在正丁醇中溶解度更好的原因； 此外， 三乙胺比二乙胺更适合做S2 反应的碱， 这可能是由于以叔。
21、丁醇为溶剂时， 二乙胺的碱性偏强的原因， 二乙胺不适合做高 反应的碱； 最后， 在以叔丁醇为溶剂， 三乙胺为碱的条件下， 反应温度为50时的反应收率 明显低于反应温度为85时的收率， 这可能是由于该反应所需活化能较高， 当温度为50 时不能满足该反应的活化能要求。 0034 实施例2 0035 本实施例步骤S1S3同实施例1。 0036 S4.将2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并4,3-d嘧啶(5)(248mg， 1mmol)溶于二氯 甲烷(10ml)后， 再往50ml烧瓶中依次加入2-氯-3-三氟甲基苯甲酸(10)(269mg,1.2mmol)、 三乙胺(0.43mL， 3.0mm。
22、ol)、 HATU(570mg， 1.5mmol)。 39下搅拌反应10h。 TLC显示反应完全。 去除二氯甲烷溶剂后， 加入乙酸乙酯萃取， 有机相浓缩后柱层析分离， 得2-(2-吡啶)-6-(2- 氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并4,3-d嘧啶(11)(白色固体， 0.21g)， 收率为 51。 0037 实施例3 0038 本实施例步骤S1S3同实施例1。 0039 S4.将2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并4,3-d嘧啶(5)(248mg， 1mmol)溶于二氯 甲烷(10ml)后， 再往50ml烧瓶中依次加入2-氯-3-三氟甲基苯甲酸(10)(269mg,1。
23、.2mmol)、 三乙胺(0.43mL， 3.0mmol)、 HOBT(203mg， 1.5mmol)。 25下搅拌反应10h。 TLC显示反应完全。 去除二氯甲烷溶剂后， 加入乙酸乙酯萃取， 有机相浓缩后柱层析分离， 得2-(2-吡啶)-6-(2- 氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并4,3-d嘧啶(11)(白色固体， 0.04g)， 收率为 9。 0040 实施例4 0041 本实施例步骤S1S3同实施例1。 0042 S4.将2-(2-吡啶)-5,6,7,8-四氢吡啶并4,3-d嘧啶(5)(248mg， 1mmol)溶于二氯 甲烷(10ml)后， 再往50ml烧瓶中依次加入。
24、2-氯-3-三氟甲基苯甲酸(10)(269mg,1.2mmol)与 二乙胺(0.31mL， 3.0mmol)、 HATU(570mg， 1.5mmol)。 25下搅拌反应10h。 TLC显示反应完全。 去除二氯甲烷溶剂后， 加入乙酸乙酯萃取， 有机相浓缩后柱层析分离， 得2-(2-吡啶)-6-(2- 氯-3-三氟甲基苯甲酰基)-5,7,8-三氢吡啶并4,3-d嘧啶(11)(白色固体， 0.10g)， 收率为 23。 0043 应用例1 0044 用噁唑蓝比色(MIT)法测定化合物(11)在其浓度为100 mol/L时， 对卵巢癌HO- 8910细胞和白血病K562细胞两种癌细胞增殖的抑制率， 结果见表1。 0045 表1化合物(11)抑制卵巢癌HO-8910和白血病K562细胞系增殖的抑制率 0046 化合物卵巢癌HO-8910/白血病K652/ (11)72.180.6 0047 由表1可知， 化合物(11)在浓度为100 mol/L时， 能够高效抑制白血病K562细胞系 说明书 4/5 页 6 CN 106397433 B 6 的增殖， 并能够有效抑制卵巢癌HO-8910细胞的增殖。 说明书 5/5 页 7 CN 106397433 B 7 。