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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710857958.6 (22)申请日 2017.09.21 (71)申请人 苏州立新制药有限公司 地址 215151 江苏省苏州市高新区浒关分 区塘西路21号 (72)发明人 许学农包志坚陈伟谢玲玲 黄栋梁薛佳王喆苏健 (74)专利代理机构 苏州慧通知识产权代理事务 所(普通合伙) 32239 代理人 丁秀华 (51)Int.Cl. C07D 207/08(2006.01) (54)发明名称 拉曲替尼中间体的制备方法 (57)摘要 本发明揭示了一种拉曲替尼中间体(R)-2。
2、- (2， 5-二氟苯基)四氢吡咯烷(I)的制备方法， 其 包括如下步骤： 以手性诱导试剂(7aR， 10R， 12S)- 10-(1-苯并三氮唑基)-12-苯基-7a， 8， 9， 10-四 氢-12H-萘酚1， 2-e吡咯并2， 1-b1， 3噁嗪 和格氏试剂2， 5-二氟苯基溴化镁为原料， 经过取 代、 还原和脱苄基反应制得拉曲替尼中间体(R)- 2-(2， 5-二氟苯基)四氢吡咯烷。 与现有技术相 比， 该制备方法工艺简洁、 条件温和、 副反应少和 成本较低， 适应工业化生产， 可促进该原料药的 经济技术的发展。 权利要求书1页 说明书4页 CN 107445879 A 2017.12。
3、.08 CN 107445879 A 1.一种拉曲替尼中间体(R)-2-(2， 5-二氟苯基)四氢吡咯烷的制备方法， 其特征在于所述制备方法包括如下步骤： 以(7aR， 10R， 12S)-10-(1-苯并三氮唑基)- 12-苯基-7a， 8， 9， 10-四氢-12H-萘酚1， 2-e吡咯并2， 1-b1， 3噁嗪为原料， 与2， 5-二氟 苯基溴化镁发生取代反应得到(7aR， 10R， 12S)-10-(2， 5-二氟苯基)-12-苯基-7a， 8， 9， 10- 四氢-12H-萘酚1， 2-e吡咯并2， 1-b1， 3噁嗪， 所得(7aR， 10R， 12S)-10-(2， 5-二氟苯 。
4、基)-12-苯基-7a， 8， 9， 10-四氢-12H-萘酚1， 2-e吡咯并2， 1-b1， 3噁嗪与还原剂发生 还原反应制得1-(S)-(2R)-2-(2， 5-二氟苯基)-1-四氢吡咯烷基苯基甲基-2-萘酚， 所 得1-(S)-(2R)-2-(2， 5-二氟苯基)-1-四氢吡咯烷基苯基甲基-2-萘酚经脱苄基反应制 得拉曲替尼中间体(R)-2-(2， 5-二氟苯基)四氢吡咯烷。 2.根据权利要求1所述拉曲替尼中间体的制备方法， 其特征在于： 所述取代反应原料 (7aR， 10R， 12S)-10-(1-苯并三氮唑基)-12-苯基-7a， 8， 9， 10-四氢-12H-萘酚1， 2-e吡。
5、咯 并2， 1-b1， 3噁嗪与2， 4-二氟苯基溴化镁的投料摩尔比为： 1.0 1.02.0。 3.根据权利要求1所述拉曲替尼中间体的制备方法， 其特征在于： 所述取代反应的温度 为-780。 4.根据权利要求1所述拉曲替尼中间体的制备方法， 其特征在于： 所述取代反应的溶剂 为甲苯、 乙醚、 异丙醚、 二氯甲烷、 1， 2-二氯乙烷、 2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃。 5.根据权利要求1所述拉曲替尼中间体的制备方法， 其特征在于： 所述还原反应的还原 剂为硼氢化钠、 硼氢化钾、 氰基硼氢化钠或氢化铝锂。 6.根据权利要求1所述拉曲替尼中间体的制备方法， 其特征在于： 所述还原反应的温度 为-1。
6、050。 7.根据权利要求1所述拉曲替尼中间体的制备方法， 其特征在于： 所述还原反应的溶剂 为四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 乙醚、 异丙醚、 甲苯或二氧六环。 8.根据权利要求1所述拉曲替尼中间体的制备方法， 其特征在于： 所述脱苄基反应的反 应体系为催化加氢还原体系或硝酸铈铵氧化体系。 9.根据权利要求8所述拉曲替尼中间体的制备方法， 其特征在于： 所述脱苄基反应的反 应体系为催化加氢还原体系时， 其催化加氢的催化剂为钯炭、 雷尼镍、 氢氧化钯炭或铂炭。 10.根据权利要求8所述拉曲替尼中间体的制备方法， 其特征在于： 所述脱苄基反应的 反应体系为催化加氢还原体系时， 其脱苄基反应的溶剂。
7、为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 二氯甲烷、 乙 酸乙酯或乙酸异丙酯。 11.根据权利要求8所述拉曲替尼中间体的制备方法， 其特征在于： 所述脱苄基反应的 反应体系为硝酸铈铵氧化体系时， 其脱苄基反应的溶剂为乙腈/水、 二氯甲烷/水或四氢呋 喃/水； 其体积比为15 1。 权利要求书 1/1 页 2 CN 107445879 A 2 拉曲替尼中间体的制备方法 技术领域 0001 本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域， 特别涉及一种 拉曲替尼中间体的制备方法。 背景技术 0002 拉曲替尼(Larotrectinib)是由一家位于美国斯坦福的生物医药公司Loxo Oncology开。
8、发的强效、 口服、 选择性原肌球蛋白受体激酶(TRKs)抑制剂。 2017年5月美国食 品药品管理局(FDA)授予该实验性药物治疗携带NTRK基因融合的实体瘤的孤儿药地位。 0003 拉曲替尼的化学名为(S)-N-(R)-2-(2， 5-二氟苯基)四氢吡咯烷-1-基)吡唑1， 5-a并嘧啶-3-基-3-羟基四氢吡咯烷-1-甲酰胺， 其化学结构为： 0004 0005 拉曲替尼的制备方法已有报道， 国际专利WO2010/048314和WO2016/077841报道了 拉曲替尼的制备方法， 并给出其重要中间体(R)-2-(2， 5-二氟苯基)四氢吡咯烷(I)的制备 方法。 0006 0007 从上。
9、述合成路线可以看出， 该方法涉及手性配体、 金属锂/锌试剂、 贵金属钯试剂 以及四氟硼酸三正丁基磷等原料或催化剂， 同时涉及低温、 无氧、 无水等苛刻的反应条件， 且步骤繁多， 不利于工业化生产。 0008 虽然US2016/0168156、 US2015/0368238和CN104672121等专利还报道了该化合物 的一些合成方法， 由于使用了手性亚砜或其他拆分试剂， 使制备工艺的原子经济性降低。 所 以有必要寻求一种原料易得、 操作方便、 条件温和且能减少副反应和环境污染的新的拉曲 替尼中间体(R)-2-(2， 5-二氟苯基)四氢吡咯烷(I)的制备方法。 发明内容 0009 本发明的目的在。
10、于提供一种新的拉曲替尼中间体(R)-2-(2， 5-二氟苯基)四氢吡 咯烷的制备方法， 通过以手性贝蒂碱(Betti base)为母核， 含有良好离去基团苯并三氮唑 的手性诱导试剂与格氏试剂反应取代反应， 所得取代产物经与还原剂发生还原反应得到2- 萘酚的衍生物， 该衍生物再通过脱苄基反应制得目标产物。 该方法使得目标产物的制备步 骤更加简洁， 且原料易得， 副反应少， 适合工业化生产。 说明书 1/4 页 3 CN 107445879 A 3 0010 为实现上述发明目的， 本发明采用了如下主要技术方案： 一种拉曲替尼中间体 (R)-2-(2， 5-二氟苯基)四氢吡咯烷(I)的制备方法， 0。
11、011 0012 其特征在于所述制备方法包括如下步骤： 以(7aR， 10R， 12S)-10-(1-苯并三氮唑 基)-12-苯基-7a， 8， 9， 10-四氢-12H-萘酚1， 2-e吡咯并2， 1-b1， 3噁嗪(II)为原料， 与 2， 5-二氟苯基溴化镁(III)发生取代反应得到(7aR， 10R， 12S)-10-(2， 5-二氟苯基)-12-苯 基-7a， 8， 9， 10-四氢-12H-萘酚1， 2-e吡咯并2， 1-b1， 3噁嗪(IV)， 所得(7aR， 10R， 12S)-10-(2， 5-二氟苯基)-12-苯基-7a， 8， 9， 10-四氢-12H-萘酚1， 2-e吡。
12、咯并2， 1-b1， 3噁嗪(IV)与还原剂发生还原反应制得1-(S)-(2R)-2-(2， 5-二氟苯基)-1-四氢吡咯烷 基苯基甲基-2-萘酚(V)， 所得1-(S)-(2R)-2-(2， 5-二氟苯基)-1-四氢吡咯烷基苯基 甲基-2-萘酚(V)经脱苄基反应制得拉曲替尼中间体(R)-2-(2， 5-二氟苯基)四氢吡咯烷 (I)。 0013 0014 此外， 本发明还包括如下附属技术方案： 0015 所述取代反应原料(7aR， 10R， 12S)-10-(1-苯并三氮唑基)-12-苯基-7a， 8， 9， 10- 四氢-12H-萘酚1， 2-e吡咯并2， 1-b1， 3噁嗪(II)与2， 。
13、5-二氟苯基溴化镁(III)的投料 摩尔比为： 1.0 1.02.0， 优选1.0 1.41.6。 0016 所述取代反应的温度为-780， 优选-30-10。 0017 所述取代反应的溶剂为甲苯、 乙醚、 异丙醚、 二氯甲烷、 1， 2-二氯乙烷、 2-甲基四氢 呋喃或四氢呋喃， 优选四氢呋喃。 0018 所述还原反应的还原剂为硼氢化钠、 硼氢化钾、 氰基硼氢化钠或氢化铝锂， 优选氢 化铝锂。 0019 所述还原反应的温度为-1050， 优选-55。 0020 所述还原反应的溶剂为四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 乙醚、 异丙醚、 甲苯或二氧六 环， 优选乙醚。 0021 所述脱苄基反应的反应。
14、体系为催化加氢还原体系或硝酸铈铵氧化体系。 0022 所述脱苄基反应的反应体系为催化加氢还原体系时， 其催化加氢的催化剂为钯 炭、 雷尼镍、 氢氧化钯炭或铂炭， 优选钯炭。 0023 所述脱苄基反应的反应体系为催化加氢还原体系时， 其脱苄基反应的溶剂为甲 醇、 乙醇、 异丙醇、 二氯甲烷、 乙酸乙酯或乙酸异丙酯， 优选甲醇或乙醇。 0024 所述脱苄基反应的反应体系为硝酸铈铵氧化体系时， 其脱苄基反应的溶剂为乙 说明书 2/4 页 4 CN 107445879 A 4 腈/水、 二氯甲烷/水或四氢呋喃/水， 优选乙腈/水； 其体积比为15 1， 优选2 1。 0025 相比于现有技术， 本发明。
15、的优点在于： 采用手性诱导试剂， 通过经典的取代、 还原 和脱苄基等反应简单快捷地制得目标产物。 与现有的该产品的制备方法相比， 缩短了反应 过程， 减少了贵金属催化剂和其它昂贵试剂， 避免使用无氧、 无水等苛刻反应条件， 提高了 反应收率和操作可控性， 使拉曲替尼中间体(I)的生产更加可控， 成本降低， 促进该原料药 的经济技术的发展。 具体实施方式 0026 以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。 其中 手性诱导试剂(7aR， 10R， 12S)-10-(1-苯并三氮唑基)-12-苯基-7a， 8， 9， 10-四氢-12H-萘酚 1， 2-e吡咯并2， 1-b。
16、1， 3噁嗪(II)的制备可参见 “Synlett(2004)， (1)， 122-124” 或 “Tetrahedron： Asymmetry(2004)， 15(3)， 475-479” 对相同化合物的制备方法。 0027 实施例一： 0028 氮气氛下， 于干燥反应瓶中加入(7aR， 10R， 12S)-10-(1-苯并三氮唑基)-12-苯基- 7a， 8， 9， 10-四氢-12H-萘酚1， 2-e吡咯并2， 1-b1， 3噁嗪(II)(4.2g， 10mmol)和干燥的 四氢呋喃50mL， 降温至-30， 滴加2， 5-二氟苯基溴化镁(III)(3.2g， 15mmol)的四氢呋喃溶。
17、 液30mL。 保持温度-25-10， 搅拌反应2-3小时， TLC检测反应完成。 用饱和氯化铵25mL淬 灭反应， 二氯甲烷萃取三次， 合并有机相， 依次用5的氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤， 无 水硫酸镁干燥。 浓缩， 残留物用乙醇重结晶， 得类白色固体(7aR， 10R， 12S)-10-(2， 5-二氟苯 基)-12-苯基-7a， 8， 9， 10-四氢-12H-萘酚1， 2-e吡咯并2， 1-b1， 3噁嗪(IV)3.7g， 收率 89.6， FAB-MS m/z： 414M+H+。 0029 实施例二： 0030 氮气氛下， 于干燥反应瓶中加入(7aR， 10R， 12S)-10-(。
18、2， 5-二氟苯基)-12-苯基- 7a， 8， 9， 10-四氢-12H-萘酚1， 2-e吡咯并2， 1-b1， 3噁嗪(IV)(3.0g， 7.26mmol)和干燥 的乙醚40mL， 降温至0， 加入四氢铝锂(0.41g， 10.9mmol)， 保持该温度搅拌反应1小时， TLC 检测反应完成。 加入纯水20mL淬灭反应， 用乙酸乙酯萃取三次， 合并有机相， 依次用饱和氯 化铵水溶液和10的氯化钠水溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥。 浓缩， 残留物用乙酸乙酯重结 晶， 得类白色固体1-(S)-(2R)-2-(2， 5-二氟苯基)-1-四氢吡咯烷基苯基甲基-2-萘酚 (V)2.6g， 收率86.3。
19、， FAB-MS m/z： 416M+H+。 0031 实施例三： 0032 于氢化反应瓶中加入1-(S)-(2R)-2-(2， 5-二氟苯基)-1-四氢吡咯烷基苯基甲 基-2-萘酚(V)(2.1g， 5mmol)、 10钯炭(Pd/C)(0.32g， 0.3mmol)和甲醇25mL， 室温和常压 下通入氢气， 至氢气不再被吸收， 停止通氢气。 过滤回收催化剂， 减压回收溶剂， 得微红色油 状物(R)-2-(2， 5-二氟苯基)四氢吡咯烷(I)0.8g， 收率87.4； 1H NMR(CDCl3) 7.24(m， 1H)， 6.94(m， 1H)， 6.85(m， 1H)， 4.40(t， J。
20、7.6Hz， 1H)， 3.16(m， 1H)， 3.04(m， 1H)， 2.21-2.30 (m， 1H)， 1.77-1.95(m， 3H)， 1.57-1.67(m， 1H)； FAB-MS m/z： 184M+H+。 0033 实施例四： 0034 于反应瓶中加入1-(S)-(2R)-2-(2， 5-二氟苯基)-1-四氢吡咯烷基苯基甲基- 2-萘酚(V)(2.1g， 3mmol)、 硝酸铈铵(4.1g， 7.5mmol)和乙腈和水(体积比2 1)的混合溶剂 说明书 3/4 页 5 CN 107445879 A 5 60mL， 室温搅拌5-7小时， TLC检测反应结束。 过滤， 滤液中。
21、加入碳酸氢钠溶液， 并用二氯甲烷 萃取三次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥。 减压浓缩， 得微红色油状物(R)-2-(2， 5-二氟苯 基)四氢吡咯烷(I)0.75g， 收率82.0； 1H NMR(CDCl3) 7.24(m， 1H)， 6.94(m， 1H)， 6.85(m， 1H)， 4.40(t， J7.6Hz， 1H)， 3.16(m， 1H)， 3.04(m， 1H)， 2.21-2.30(m， 1H)， 1.77-1.95(m， 3H)， 1.57-1.67(m， 1H)； FAB-MSm/z： 184M+H+。 0035 需要指出的是， 上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点， 其目的在于让熟 悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施， 并不能以此限制本发明的保护范 围。 凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰， 都应涵盖在本发明的保护范围之内。 说明书 4/4 页 6 CN 107445879 A 6 。