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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201710111717.7 (22)申请日 2017.02.28 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 106748830 A (43)申请公布日 2017.05.31 (73)专利权人 金凯 （辽宁） 化工有限公司 地址 123100 辽宁省阜新市阜蒙县伊吗图 镇火车站东100米 (72)发明人 李艳凤王安钢姜志鹏胡志山 马莹 (74)专利代理机构 北京高沃律师事务所 11569 代理人 王加贵 (51)Int.Cl. C07C 215/76(2006.01) C0。
2、7C 213/00(2006.01) C07C 213/10(2006.01) (56)对比文件 CN 102256493 A,2011.11.23,说明书第 443-444段. CN 101519357 A,2009.09.02,全文. CN 101541801 A,2009.09.23,全文. US 5053557 A,1991.10.01,全文. US 5191105 A,1993.03.02,全文. JP H05286912 A,1993.11.02,全文. 徐丹等.4-氨基-2-氟苯酚的合成工艺改进. 山东化工 .2015,第44卷(第16期),第7-8页. Kazuhisa Ish。
3、imoto等.Development of a Scalable Synthesis of a Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Kinase Inhibitor: Efficient Construction of a 6-Etherified 1,2,4Triazolo1,5-a pyridine-2-amine Core. Org. Process Res. Dev. .2014,第18卷第122-134页. 审查员 吴俊威 (54)发明名称 一种3-氨基-4-氟苯酚的制备方法 (57)摘要 本发明提供了一种3-氨基-4-氟苯酚的。
4、制备 方法， 包括以下步骤： 将2-溴-4-氟-5-硝基苯氧 甲酸乙酯、 碱性物质、 加氢催化剂和有机溶剂混 合， 得到混合物； 在密闭条件下向所述混合物中 通入氢气进行加氢反应， 得到3-氨基-4-氟苯酚； 所述通入氢气前将密闭体系内的空气排出。 本发 明提供的制备方法合成路线短， 步骤少， 从2-溴- 4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯合成3-氨基-4-氟苯 酚仅需一步反应， 且反应过程产生的三废少， 合 成产物简单分离即可得到纯度即达到99以上 的产物， 收率高。 权利要求书1页 说明书6页 CN 106748830 B 2018.11.30 CN 106748830 B 1.一种3-氨基-4。
5、-氟苯酚的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 将2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯、 碱性物质、 加氢催化剂和有机溶剂混合， 得到混合 物； 所述碱性物质为无机碱和/或有机胺， 所述加氢催化剂为钯碳和/或雷尼镍， 所述有机溶 剂为甲醇、 乙醇、 乙酸乙酯和甲苯中的一种或几种的混合物； 在密闭条件下向所述混合物中通入氢气进行加氢反应， 得到3-氨基-4-氟苯酚； 所述通 入氢气前将密闭体系内的空气排出； 所述加氢反应的温度为3060， 所述加氢反应的起 始压力为1.02.0MPa， 压降大于0.5MPa时补加氢气至起始压力， 反应至不吸氢为止。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征。
6、在于， 所述无机碱为碳酸钠、 碳酸钾、 氢氧化 钠和氢氧化钾中的一种或几种的混合物。 3.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述有机胺为乙胺、 三乙胺、 丙胺、 1， 3-丙二胺和丁胺中的一种或几种的混合物。 4.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯 和碱性物质的摩尔比为1 36； 所述加氢催化剂和2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯的质量 比为0.050.15 1。 5.根据权利要求1或4所述的制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂和2-溴-4-氟-5-硝 基苯氧甲酸乙酯的质量比为410 1。 6.根据权利要求1所述的制备方法， 。
7、其特征在于， 所述加氢反应后还包括产物分离， 所 述产物分离包括以下步骤： 将反应液过滤除去加氢催化剂， 得到滤液； 将所述滤液蒸馏， 得到固态物质； 将所述固态物质水洗、 过滤和干燥， 得到3-氨基-4-氟苯酚。 权利要求书 1/1 页 2 CN 106748830 B 2 一种3-氨基-4-氟苯酚的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及有机合成的技术领域， 特别涉及一种3-氨基-4-氟苯酚的制备方法。 背景技术 0002 3-氨基-4-氟苯酚是合成农药杀虫剂氟虫脲的重要中间体， 还可以用于合成医药 化合物和液晶化合物， 也可以用于生产染发剂和抗菌活性剂， 在有机合成领域具有重要的 应用价。
8、值。 0003 在本领域中， 3-氨基-4-氟苯酚的常用合成方法可由下述反应方程式表示： 0004 该方法以对氟苯酚为原料， 经过溴化、 酯化和硝化反应合成2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲 酸乙酯， 然后在酸性介质中还原生成2-溴-4-氟-5-氨基苯氧甲酸乙酯， 分离后在锌粉和氢 氧化钠溶液中脱卤、 水解和酸化， 之后重结晶得到3-氨基-4-氟苯酚。 0005 上述制备方法从2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯合成3-氨基-4-氟苯酚需要两步 反应， 首先在酸性介质中将2-溴-4-氟-5-氨基苯氧甲酸乙酯还原生成2-溴-4-氟-5-氨基苯 氧甲酸乙酯， 该步骤废水量大， 且产物需要分离， 造成收。
9、率较低； 2-溴-4-氟-5-氨基苯氧甲 酸乙酯在氢氧化钠溶液中需要大量锌粉进行脱卤、 水解和酸化， 该步骤同样产生大量的废 固和废液， 不利于环保。 而且该方法后处理繁琐， 产品需要重结晶才能得到纯度较高的3-氨 基-4-氟苯酚， 造成收率偏低， 从2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯合成3-氨基-4-氟苯酚的 两步反应的总收率仅为76左右。 发明内容 0006 有鉴于此， 本发明目的在于提供一种步骤少、 能耗低、 三废少、 目标产物纯度高、 反 应收率高的3-氨基-4-氟苯酚的制备方法。 0007 为了实现上述发明目的， 本发明提供以下技术方案： 0008 本发明提供了一种3-氨基-4-氟。
10、苯酚的制备方法， 包括以下步骤： 0009 将2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯、 碱性物质、 加氢催化剂和有机溶剂混合， 得到 混合物； 0010 在密闭条件下向所述混合物中通入氢气进行加氢反应， 得到3-氨基-4-氟苯酚； 所 说明书 1/6 页 3 CN 106748830 B 3 述通入氢气前将密闭体系内的空气排出。 0011 优选的， 所述碱性物质为无机碱和/或有机胺。 0012 优选的， 所述无机碱为碳酸钠、 碳酸钾、 氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种的混 合物。 0013 优选的， 所述有机胺为乙胺、 三乙胺、 丙胺、 1,3-丙二胺和丁胺中的一种或几种的 混合物。 0014 。
11、优选的， 所述加氢催化剂为钯碳和/或雷尼镍。 0015 优选的， 所述有机溶剂为甲醇、 乙醇、 乙酸乙酯和甲苯中的一种或几种的混合物。 0016 优选的， 所述加氢反应的温度为3060； 所述加氢反应的起始压力为1.0 2.0MPa， 压降大于0.5MPa时补加氢气至起始压力， 反应至不吸氢为止。 0017 优选的， 所述2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯和碱性物质的摩尔比为1:36； 所 述加氢催化剂和2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯的质量比为0.050.15:1。 0018 优选的， 所述有机溶剂和2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯的质量比为410:1。 0019 优选的， 所述加。
12、氢反应后还包括产物分离， 所述产物分离包括以下步骤： 0020 将反应液过滤除去加氢催化剂， 得到滤液； 0021 将所述滤液蒸馏， 得到固态物质； 0022 将所述固态物质水洗、 过滤和干燥， 得到3-氨基-4-氟苯酚。 0023 本发明提供了一种3-氨基-4-氟苯酚的制备方法， 包括以下步骤： 将2-溴-4-氟-5- 硝基苯氧甲酸乙酯、 碱性物质、 加氢催化剂和有机溶剂混合， 得到混合物； 向混合物中通入 氢气进行反应， 得到3-氨基-4-氟苯酚。 本发明提供的制备方法合成路线短， 步骤少， 从2- 溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯合成3-氨基-4-氟苯酚仅需一步反应， 且生产过程中仅需要。
13、 有机溶剂作为反应介质， 省去了酸性介质还原和锌粉脱卤的步骤， 整个生产过程仅产生少 量的废液， 对环境友好， 得到的产物纯度高， 收率高。 0024 进一步的， 本发明提供的制备方法的合成产物无需进一步提纯， 仅需简单固液分 离即可得到高纯度的产物。 实验表明， 本发明提供的制备方法得到的3-氨基-4-氟苯酚无需 纯化纯度即可达到99以上， 收率为90左右。 具体实施方式 0025 本发明提供了一种3-氨基-4-氟苯酚的制备方法， 包括以下步骤： 0026 将2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯、 碱性物质、 加氢催化剂和有机溶剂混合， 得到 混合物； 0027 在密闭条件下向所述混合物中通。
14、入氢气进行加氢反应， 得到3-氨基-4-氟苯酚； 所 述通入氢气前将密闭体系内的空气排出。 0028 本发明将2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯、 碱性物质、 加氢催化剂和有机溶剂混 合， 得到混合物。 在本发明中， 所述碱性物质优选为无机碱和/或有机胺； 所述无机碱优选为 碳酸钠、 碳酸钾、 氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种的混合物， 更优选为碳酸钠或碳酸 钾； 所述有机胺优选为乙胺、 三乙胺、 丙胺、 1,3-丙二胺和丁胺中的一种或几种的混合物； 更 优选为乙胺和/或三乙胺。 0029 在本发明中， 所述加氢催化剂优选为钯碳和/或雷尼镍， 更优选为钯碳； 本发明对 说明书 2/6 页 4。
15、 CN 106748830 B 4 加氢催化剂的来源没有特殊要求， 使用从市场上购买的商品即可。 0030 在本发明中， 所述有机溶剂优选为甲醇、 乙醇、 乙酸乙酯和甲苯中的一种或几种的 混合物， 更优选为甲醇或乙醇； 所述有机溶剂的混合物优选为23种有机溶剂的混合物， 更 优选为甲醇和乙醇的混合物或甲醇和甲苯的混合物； 所述甲醇和乙醇的混合物中甲醇和乙 醇的体积比优选为11.2:1， 更优选为1.051.1:1； 所述甲醇和甲苯的混合物中甲醇和甲 苯的体积比优选为11.2:1， 更优选为1.051.1:1。 0031 在本发明中， 所述2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯和碱性物质的摩尔比优。
16、选为1: 36， 更优选为1:45； 所述加氢催化剂和2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯的质量比优选 为0.050.15:1， 更优选为0.080.12:1， 最优选为0.1:1； 所述有机溶剂和2-溴-4-氟-5- 硝基苯氧甲酸乙酯的质量比优选为410:1， 更优选为58:1， 最优选为67:1。 0032 本发明对2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯的来源没有特殊要求， 使用本领域的常 规方法进行合成即可。 在本领域中， 通常以对氟苯酚为起始物， 通过溴化、 酯化和硝化三步 反应， 合成2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯， 反应式如式1所示： 0033 0034 得到混合物后， 本发明。
17、在密闭条件下向所述混合物中通入氢气进行加氢反应， 得 到3-氨基-4-氟苯酚； 所述通入氢气前将密闭体系内的空气排出。 本发明优选通过惰性气体 置换的方法将密闭体系内的空气排出， 所述惰性气体优选为氮气、 氩气和氦气， 更优选为氮 气； 本发明对具体的置换空气的方法没有特殊要求， 使用本领域常规的置换方法即可。 0035 在本发明中， 所述加氢反应的温度优选为3060， 更优选为4050； 所述加氢 反应的起始压力优选为1.02.0MPa， 更优选为1.31.8MPa； 本发明优选在压降大于 0.5MPa时补加氢气至起始压力。 在本发明中， 所述加氢反应优选反应至不吸氢为止， 总反应 时间优选。
18、为58h， 更优选为67h。 0036 本发明对通入氢气的速率没有特殊要求， 在具体的实施例中， 可以根据反应釜的 大小以及混合物的体积来调整氢气的通入速率， 本发明优选通过控制氢气通入速率使釜内 压力上升速率控制在0.30.8MPa/min， 更优选为0.5MPa/min； 本发明优选通氢气至反应起 始压力后停止氢气的通入， 在反应过程中观测釜内压力， 在压降大于0.5MPa时补加氢气至 起始压力。 0037 本发明优选在搅拌条件下进行吸氢反应， 所述搅拌的速率优选为300500转/ min， 更优选为350450转/min。 本发明对所述加氢反应用设备没有特殊的限制， 采用本领 域技术人员。
19、熟知的高压反应釜即可。 0038 在本发明的部分具体实施例中， 可以在常温下将2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙 酯、 碱性物质、 加氢催化剂和有机溶剂加入到反应釜中， 然后将反应釜密封， 用氮气置换3 5次， 使反应釜中的空气排净， 之后向反应釜中通入氢气至釜内压力为1.02.0MPa， 并升温 至反应温度， 在搅拌条件下进行吸氢反应， 在压降大于0.5MPa时补加氢气至起始压力， 反复 说明书 3/6 页 5 CN 106748830 B 5 操作直至反应至不吸氢为止。 0039 所述吸氢反应完成后， 本发明优选将产物进行固液分离， 得到3-氨基-4-氟苯酚。 本发明优选通过以下步骤将产物。
20、分离： 0040 将反应液过滤除去加氢催化剂， 得到滤液； 0041 将所述滤液蒸馏， 得到固态物质； 0042 将所述固态物质水洗、 过滤和干燥， 得到3-氨基-4-氟苯酚。 0043 本发明对所述过滤没有特殊要求， 使用本领域常规的过滤方法即可。 0044 在本发明中， 所述蒸馏优选为常压蒸馏， 通过蒸馏将所述滤液中的有机溶剂蒸出， 得到固态物质； 本发明对蒸馏的具体温度没有特殊要求， 在本发明的具体实施例中， 可以根 据反应时使用的有机溶剂种类确定蒸馏温度。 0045 本发明优选将固态物质水洗至水洗液pH值为6.87.2， 更优选为6.97.1。 0046 在本发明中， 所述干燥的温度优。
21、选为7080， 更优选为7578； 本发明对干燥 的具体时间没有特殊要求， 将产物干燥至恒重即可。 0047 在本发明的部分具体实施例中， 反应完成后， 可以将反应液随反应釜降温至室温， 然后使用氮气置换其中的剩余氢气， 置换35次， 使釜中的氢气排净， 然后开釜将反应液取 出进行产物的分离。 0048 本发明仅通过一步反应即可将2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯合成3-氨基-4-氟 苯酚， 反应式如式2所示： 0049 0050 本发明提供的制备方法合成路线短， 步骤少， 且反应过程产生的三废少， 对环境友 好， 反应条件温和， 且合成产物无需进一步提纯， 仅需简单分离即可， 且得到的产物。
22、纯度高， 收率高， 适合工业化生产。 0051 下面结合实施例对本发明提供的3-氨基-4-氟苯酚的制备方法进行详细的说明， 但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。 0052 实施例1 0053 向2L高压釜中加入2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯183g(0.59mol)， 无水乙醇 916g， 钯碳5g和碳酸钾244.3g(1.77mol)， 加完后封釜， 开动搅拌， 氮气置换三次， 通氢气至 釜内压力为1.0MPa， 升温至45进行反应， 当氢气压力0.5MPa时， 补氢气至压力1.0MPa， 反 复操作至不掉压为止， 反应完成后降温至室温， 氮气置换三次后将反应液过滤除去催化剂，。
23、 滤液常压蒸馏蒸出甲醇后得到固体粗品， 经过100g水洗、 过滤， 然后70真空干燥后得到淡 黄色固体3-氨基-4-氟苯酚68.3g； 0054 使用核磁共振对产物结构进行鉴定， 所得鉴定数据如下： 1H NMR(DMSO-d6 , 400MHz) 8.857(s,1H),6.509-6.761(t,1H),6.126-6.206(d,1H),5.871-5.901(s,1H), 4.948(s,2H).根据鉴定数据可知， 所得产物确实为3-氨基-4-氟苯酚； 0055 使用GC色谱(色谱柱为SPB-5柱， 氢焰检测器， 检测器温度为250)检测产物纯度 说明书 4/6 页 6 CN 1067。
24、48830 B 6 并计算收率， 可得产物纯度为99.2， 收率为91。 产物的沸点136/20mmHg。 0056 实施例2 0057 向2L高压釜中加入2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯183g(0.59mol)， 甲醇916g， 雷 尼镍5g和1,3-丙二胺174.9g(2.36mol)， 加完后封釜， 开动搅拌， 氮气置换三次， 通氢气至釜 内压力为1.5MPa， 升温至40开始反应， 当氢气压力1.0MPa时， 补氢气至压力1.5MPa， 反复 操作至不掉压为止， 反应完成后降温至室温， 氮气置换三次后将反应液过滤除去催化剂， 滤 液常压蒸馏蒸出甲醇后得到固体粗品， 固体粗品经过1。
25、00g水洗、 过滤， 然后70真空干燥后 得到淡黄色固体3-氨基-4-氟苯酚68.3g； 0058 使用核磁共振对产物结构进行鉴定， 鉴定结果和实施例1一致， 可知产物确实为3- 氨基-4-氟苯酚； 0059 使用GC色谱(色谱柱为SPB-5柱， 氢焰检测器， 检测器温度为250)检测产物纯度 并计算收率， 可得产物纯度为99.2， 收率为89。 产物的沸点136/20mmHg。 0060 实施例3 0061 向2L高压釜中加入2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯183g(0.59mol)， 甲醇916g， 钯 碳5g和丙胺104.4g(1 .77mol)， 加完后封釜， 开动搅拌， 氮气置换。
26、三次， 通氢气至压力 2.0MPa， 升温至40开始反应， 当氢气压力1.5MPa时， 补氢气至压力2.0MPa， 反复操作至不 掉压为止， 反应完成后降温至室温， 氮气置换后将反应液过滤除去催化剂， 滤液常压蒸馏蒸 出甲醇后得到固体粗品， 将固体粗品经过100g水洗、 过滤， 然后70真空干燥后得到淡黄色 固体3-氨基-4-氟苯酚68.3g； 0062 使用核磁共振对产物结构进行鉴定， 鉴定结果和实施例1一致， 可知产物确实为3- 氨基-4-氟苯酚； 0063 使用GC色谱(色谱柱为SPB-5柱， 氢焰检测器， 检测器温度为250)检测产物纯度 并计算收率， 可得产物纯度为99.2， 收率为。
27、92。 产物的沸点136/20mmHg。 0064 实施例4 0065 向2L高压釜中加入2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯183g(0.59mol)， 乙酸乙酯 916g， 雷尼镍18.3g和乙二胺177g(2.95mol)， 加完后封釜， 开动搅拌， 氮气置换三次， 通氢气 至压力2.0MPa， 升温至50开始反应， 当氢气压力1.5MPa时， 补氢气至压力2.0MPa， 反复操 作至不掉压为止， 反应完成后降温至室温， 氮气置换后将反应液过滤除去催化剂， 滤液常压 蒸馏蒸出甲醇后得到固体粗品， 将固体粗品经过100g水洗、 过滤， 然后75真空干燥后得到 淡黄色固体3-氨基-4-氟苯酚。
28、68.5g； 0066 使用核磁共振对产物结构进行鉴定， 鉴定结果和实施例1一致， 可知产物确实为3- 氨基-4-氟苯酚； 0067 使用GC色谱(色谱柱为SPB-5柱， 氢焰检测器， 检测器温度为250)检测产物纯度 并计算收率， 可得产物纯度为99.1， 收率为91.3。 产物的沸点136/20mmHg。 0068 实施例5 0069 向2L高压釜中加入2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯183g(0.59mol)， 甲苯1800g， 雷尼镍14.64g和碳酸钠250.16g(2.36mol)， 加完后封釜， 开动搅拌， 氮气置换三次， 通氢气 至压力1.0MPa， 升温至50开始反应， 。
29、当氢气压力0.5MPa时， 补氢气至压力1.0MPa， 反复操 作至不掉压为止， 反应完成后降温至室温， 氮气置换后将反应液过滤除去催化剂， 滤液常压 说明书 5/6 页 7 CN 106748830 B 7 蒸馏蒸出甲醇后得到固体粗品， 将固体粗品经过100g水洗、 过滤， 然后75真空干燥后得到 淡黄色固体3-氨基-4-氟苯酚68.0g； 0070 使用核磁共振对产物结构进行鉴定， 鉴定结果和实施例1一致， 可知产物确实为3- 氨基-4-氟苯酚； 0071 使用GC色谱(色谱柱为SPB-5柱， 氢焰检测器， 检测器温度为250)检测产物纯度 并计算收率， 可得产物纯度为99.3， 收率为9。
30、0.3。 产物的沸点136/20mmHg。 0072 由以上实施例可知， 本发明提供的制备方法合成路线短， 步骤少， 从2-溴-4-氟-5- 硝基苯氧甲酸乙酯合成3-氨基-4-氟苯酚仅需一步反应， 且反应过程产生的三废少， 容易进 行工业化生产， 合成产物无需进一步提纯， 仅需简单分离即可得到高纯度的产物， 且收率为 90左右。 0073 由以上实施例可知， 本发明以上所述仅是本发明的优选实施方式， 应当指出， 对于 本技术领域的普通技术人员来说， 在不脱离本发明原理的前提下， 还可以做出若干改进和 润饰， 这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。 说明书 6/6 页 8 CN 106748830 B 8 。