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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510128990.1 (22)申请日 2015.03.23 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104844457 A (43)申请公布日 2015.08.19 (73)专利权人 爱斯特(成都)生物制药有限公司 地址 611137 四川省成都市温江区成都海 峡两岸科技产业开发园科林路西段 488号 (72)发明人 刘卫国王灿辉亢兴龙汪强 樊庆敏 (74)专利代理机构 成都金英专利代理事务所 (普通合伙) 51218 代理人 袁英 (51)Int.Cl. C07。
2、C 69/675(2006.01) C07C 67/31(2006.01) 审查员 史博颖 (54)发明名称 一种 （3R， 5S） -6-氯二羟基己酸叔丁酯的制 备方法 (57)摘要 本发明公开了一种 （3R， 5S） -6-氯二羟基己 酸叔丁酯的制备方法， 属于医药化工技术领域。 该制备方法包括： 将3， 4-二氧代-6-氯己酸叔丁 酯溶于有机溶剂中， 在手性催化剂 （R） -RuCl2 (MeO-BIPHEP)2下进行催化氢化反应， 所述的催 化氢化反应条件为： 温度为2080， 压力为0.1 0.8MPa， 时间为17h， 反应完毕后， 将压力降 至常压， 减压浓缩， 蒸馏得到 （3R。
3、， 5S） -6-氯二羟 基己酸叔丁酯； 其中， 所述的3， 4-二氧代-6-氯己 酸叔丁酯与手性催化剂的摩尔比为1:0.00005 0.0002。 本发明的制备工艺新颖简单， 操作简单， 对环境友好， 适合工业化生产。 权利要求书1页 说明书4页 CN 104844457 B 2017.04.12 CN 104844457 B 1.一种 （3R， 5S） -6-氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法， 其特征在于， 该制备方法具体如 下： S1. 将3， 4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯溶于乙醇中， 加入到反应釜中， 用氮气置换釜内空 气48次， 在最后一次氮气置换过程中将手性催化剂 （R） -RuCl2。
4、(MeO-BIPHEP)2加入到反 应釜中， 用氢气置换釜内的氮气48次， 继续加入氢气至压力在0.10.8MPa， 开启加热， 升 温至2080下反应17h； 其中， 所述的3， 4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯与手性催化剂的摩 尔比为1:0.000050.0002； S2. 反应完毕后， 释放反应釜内的氢气， 将反应釜压力降至常压， 用氮气置换釜内的氢 气35次， 打开反应釜， 将反应液转至减压蒸馏装置中， 减压浓缩掉乙醇， 再在高真空下蒸 馏出产品得到 （3R， 5S） -6-氯二羟基己酸叔丁酯。 2.根据权利要求1所述的一种 （3R， 5S） -6-氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法， 其特征在。
5、 于， 所述的催化氢化反应条件为： 温度4060， 压力0.30.5MPa， 时间23h。 3.根据权利要求1所述的一种 （3R， 5S） -6-氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法， 其特征在 于， 所述的催化氢化反应中3， 4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯与手性催化剂的摩尔比为1: 0.0000670.0001。 权利要求书 1/1 页 2 CN 104844457 B 2 一种 （3R， 5S） -6-氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药化工技术领域， 涉及一种阿托伐他汀中间体的制备方法， 具体涉 及(3R， 5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法。 背景技术 0002。
6、 阿托伐他汀钙(atorvastatin calcium)， 商品名立普妥(Lipitor)， 它由Warner- Lambert(华纳-兰伯特， 现并入美国辉瑞公司)研制， 并于1997年获FDA批准在美国上市， 是 治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症有效的他汀类药物。 其中阿托伐他汀钙(立普妥)自 2000年以来一直占据全球畅销药第1位， 作为唯一的1个年销售额连续多年超过百亿美元的 药物。 0003 阿托伐他汀的化学结构为： 0004它是通过3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂， 能阻抑胆固醇的生物合成。 HMG-CoA还原酶是体内胆固醇合成酶系中的限速 酶， 在肝。
7、脏中， 该还原酶将HMG-CoA转变成甲羟戊酸(mevalonate)， 该化合物为胆固醇合成 的前体， 该步骤为胆固醇的限速步骤。 阿托伐他汀与HMG-CoA具有相似的结构， 能够与HMG- CoA还原酶结合， 且其亲和力较之HMG-CoA高出数千倍， 所以它对HMG-CoA还原酶有较强的竞 争抑制作用。 通过对HMG-CoA还原酶的抑制， 阿托伐他汀可以减少胆固醇的生成， 降低细胞 内胆固醇含量， 刺激低密度脂蛋白受体的合成和数量的增加， 从而增加低密度脂蛋白的消 除。 0005 (3R， 5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯是阿托伐他汀重要的中间体， 因而， 开展对(3R， 5S)-6-氯二羟。
8、基己酸叔丁酯的合成改进， 对阿托伐他汀制备方法的研究具有十分重要的作 用。 (3R， 5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯是合成阿托伐他汀侧链的重要的中间体， 其化学结构 为：目前现有技术公开的(3R， 5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯的制 备方法已有多种， 其中， 具有代表性的合成路线主要有以下两种： ( )在Chemistry-A European Journal， 2001， 7(21)： 4562-4571公开的： 0006 说明书 1/4 页 3 CN 104844457 B 3 0007 ()在Applied Microbiology and Biotechnology， 2005， 69。
9、(1)： 9-15公开的： 0008 0009 路线 总收率低， 原材料成本高， 且在第二步反应过程中大量使用硼氢化钠， 导致 后处理工艺复杂并产生大量的工业废水， 三废处理的成本高； 路线中两步反应使用两种 不同的脱氢酶， 两种脱氢酶的价格比较高， 使用量较大， 同时要求底物的浓度比较低， 需要 使用很大体积的设备才能实现量产。 发明内容 0010 本发明的目的在于克服现有技术的缺点， 提供一种以3， 4-二氧代-6-氯己酸叔丁 酯为原料， 在手性催化剂(R)-RuCl2(MeO-BIPHEP)2下进行催化氢化反应制备阿托伐他汀 钙中间体(3R， 5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯的方法。 00。
10、11 本发明通过以下技术方案实现： 一种(3R， 5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯的制备方 法， 该制备方法包括： 将3， 4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯溶于有机溶剂中， 在手性催化剂(R)- RuCl2(MeO-BIPHEP)2下进行催化氢化反应， 所述的催化氢化反应条件为： 温度为2080 ， 压力为0.10.8MPa， 时间为17h， 反应完毕后， 将压力降至常压， 减压浓缩， 蒸馏得到 (3R， 5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯； 其中， 所述的3， 4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯与手性催化剂 的摩尔比为1:0.000050.0002。 0012 该制备方法涉及的化学反应如下： 0013 00。
11、14 所述的催化剂(R)-RuCl2(MeO-BIPHEP)2的结构如下所示： 0015 0016 进一步地， 所述的制备方法具体如下： 0017 S1.将3， 4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯溶于有机溶剂中， 加入到反应釜中， 用氮气置 换釜内空气48次， 在最后一次氮气置换过程中将手性催化剂(R)-RuCl2(MeO-BIPHEP)2 加入到反应釜中， 用氢气置换釜内的氮气48次， 继续加入氢气至压力在0.10.8MPa， 开 启加热， 升温至2080下反应17h； 其中， 所述的3， 4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯与手性催 化剂的摩尔比为1:0.000050.0002； 0018 S2.反应完。
12、毕后， 释放反应釜内的氢气， 将反应釜压力降至常压， 用氮气置换釜内 的氢气35次， 打开反应釜， 将反应液转至减压蒸馏装置中， 减压浓缩掉有机溶剂， 再在高 真空下出蒸馏产品得到(3R， 5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯。 0019 进一步地， 所述的催化氢化反应条件为： 温度4060， 压力0.30.5MPa， 时间2 3h。 说明书 2/4 页 4 CN 104844457 B 4 0020 进一步地， 所述的有机溶剂为乙醇。 0021 进一步地， 所述的催化氢化反应中3， 4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯与手性催化剂的 摩尔比为1:0.0000670.0001。 0022 本发明具有以下有益。
13、效果： (1)本发明中催化剂与生物酶相比更加稳定， 且可以回 收利用， 此外， 催化剂的使用量小， 后处理工艺简单， 降低了生产成本； (2)本发明的制备过 程中反应压力保持在0.10.8MPa， 温度控制在2080， 即反应的压力较低， 温度也不高， 有利于操作的安全性； (3)本发明的制备方法收率高(收率在94以上)， 纯度高(光学纯度 93)； (4)本发明的制备工艺新颖简单， 操作简单， 对环境友好， 适合工业化生产。 具体实施方式 0023 下面结合实施例对本发明做进一步的描述， 本发明的保护范围不局限于以下所 述。 0024 实施例1： 一种(3R， 5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯。
14、的制备方法， 其包括以下步骤： 0025 S1.在1L的高压釜中加入350mL的乙醇和70g的3， 4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯， 密闭 反应釜， 以160r/min的速率搅拌10min， 用氮气置换釜内空气4次， 在最后一次氮气置换过程 中将7mg手性催化剂(R)-RuCl2(MeO-BIPHEP)2加入到反应釜中， 用氢气置换釜内的氮气4 次， 继续加入氢气至压力为0.1MPa， 开启加热， 使反应体系在20下反应7h； 0026 S2.反应完毕后， 释放反应釜内的氢气， 将反应釜压力降至常压， 用氮气置换釜内 的氢气3次， 打开反应釜， 将反应液转至减压蒸馏装置中， 先减压浓缩掉有机溶剂。
15、， 再在高真 空下蒸馏出产品得到(3R， 5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯66.85g， 收率为95.5， 光学纯度为 94.6。 0027 实施例2： 一种(3R， 5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法， 其包括以下步骤： 0028 S1.在1L的高压釜中加入350mL的乙醇和70g的3， 4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯， 密闭 反应釜， 以140r/min的速率搅拌15min， 用氮气置换釜内空气8次， 在最后一次氮气置换过程 中将27mg手性催化剂(R)-RuCl2(MeO-BIPHEP)2加入到反应釜中， 用氢气置换釜内的氮气8 次， 继续加入氢气至压力为0.8MPa， 开启加热， 使。
16、反应体系在80下反应1h； 0029 S2.反应完毕后， 释放反应釜内的氢气， 将反应釜压力降至常压， 用氮气置换釜内 的氢气5次， 打开反应釜， 将反应液转至减压蒸馏装置中， 先减压浓缩掉有机溶剂， 再在高真 空下蒸馏出产品得到(3R， 5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯66.36g， 收率为94.8， 光学纯度为 93.8。 0030 实施例3： 一种(3R， 5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法， 其包括以下步骤： 0031 S1.在1L的高压釜中加入350mL的乙醇和70g的3， 4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯， 密闭 反应釜， 以150r/min的速率搅拌12min， 用氮气置换釜内空。
17、气6次， 在最后一次氮气置换过程 中将10mg手性催化剂(R)-RuCl2(MeO-BIPHEP)2加入到反应釜中， 用氢气置换釜内的氮气6 次， 继续加入氢气至压力为0.3MPa， 开启加热， 使反应体系在40下反应5h； 0032 S2.反应完毕后， 释放反应釜内的氢气， 将反应釜压力降至常压， 用氮气置换釜内 的氢气4次， 打开反应釜， 将反应液转至减压蒸馏装置中， 先减压浓缩掉有机溶剂， 再在高真 空下蒸馏出产品得到(3R， 5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯66.5g， 收率为95.0， 光学纯度为 94.3。 说明书 3/4 页 5 CN 104844457 B 5 0033 实施例4。
18、： 一种(3R， 5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯的制备方法， 其包括以下步骤： 0034 S1.在1L的高压釜中加入350mL的乙醇和70g的3， 4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯， 密闭 反应釜， 以135r/min的速率搅拌14min， 用氮气置换釜内空气7次， 在最后一次氮气置换过程 中将20mg手性催化剂(R)-RuCl2(MeO-BIPHEP)2加入到反应釜中， 用氢气置换釜内的氮气7 次， 继续加入氢气至压力为0.5MPa， 开启加热， 使反应体系在60下反应3h； 0035 S2.反应完毕后， 释放反应釜内的氢气， 将反应釜压力降至常压， 用氮气置换釜内 的氢气5次， 打开反应釜， 将反应液转至减压蒸馏装置中， 先减压浓缩掉有机溶剂， 再在高真 空下蒸馏出产品得到(3R， 5S)-6-氯二羟基己酸叔丁酯66.15g， 收率为94.5， 光学纯度为 94.3。 说明书 4/4 页 6 CN 104844457 B 6 。