1-[(1-取代-4-哌啶基)甲基]-4-哌啶 衍生物、其生产方法、含有该化合物 的药物组合物和这些化合物的中间体 【技术领域】
本发明涉及对血清素4受体(以下有时称之为5-HT4受体)显示剧烈兴奋剂活性的新型1-〔(1-取代-4-哌啶基)甲基〕-4-哌啶衍生物。
更具体地说，本发明涉及能与一种4-氨基-5-卤代苯甲酸或一种4-氨基-5-卤代-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酸生成酰胺的1-〔(1-取代-4-哌啶基)甲基〕-4-哌啶衍生物，其制备方法，含有该化合物的药物组合物，和该化合物的中间体。
背景技术
WO-95-26953号公报公开了以下式(P-1)的化合物等对5-HT4受体有选择性拮抗效应，而且可用于预防或治疗各种胃肠疾病等，式中R1是一个卤素原子，R2是一个低级烷氧基等，m是1或2,p是一个1～6的整数，B是下式中的一个基团：
-N(R4)-X1-R5,
-N(R4)-X2-N(R6)(R7),
-X1-N(R8)(R9)，或
-Het
(X1是CO、CS或SO2,X2是CO或CS,R4是一个氢原子、一个 低级烷基等，R6和R7是一个低级烷基等，或R6和R7可以与相 邻氮原子结合在一起形成一个环，R8和R9是一个低级烷基等， 或R8和R9可以与相邻氮原子结合在一起形成一个环，Het是一 个环上有酰胺或脲而且有从氧原子、硫原子和氮原子中选择的 1～5个杂原子的五元或六元单环或双环杂环基团，一些取代基 的定义予以省略)。
如以下所提到的式(Ⅰ)的本发明化合物与式(P-1)化合物的区别在于后者有通过亚烷基彼此结合的酰胺键和哌啶片断，进而在哌啶环地1位上有不同的取代基。
此外，EP-A-445862(=JP-A-04-211685)号公报公开了以下式(P-2)的N-(4-哌啶基)(二氢苯并呋喃或二氢-2H-苯并吡喃)羧酰胺衍生物显示出胃肠能动性刺激性质，式中A是下式中的一个基团：
-CH2-CH2- (a-1)；
-CH2-CH2-CH2- (a-2)；或
-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3)；R1是一个氢原子或一个卤素原子，R2是一个氢原子、一个氨基等，R3是一个氢原子、一个C1-6烷基基团等，L是一个C3-6环烷基基团等，或L是下式中的一个基团：
-Alk-R4 (b-1)；
-Alk-X-R5 (b-2)；
-Alk-Y(C=O)-R7 (b-3)；或
-Alk-Y(C=O)-NR9R10 (b-4)；
(每一个Alk是一个C1-6链烷二基基团，R4是一个氢原子、一个 氰基基团、一个C1-6烷磺酰胺基基团、一个C3-6环烷基基团、 一个C5-6环烷酮基团、一个芳基基团、一个二(芳基)甲基基团、 或Het(Het)是一个有从氧、硫和氮中选择的1、2、3或4个杂 原子的五元或六元杂环基团)，R5是一个氢原子、一个C1-6烷基 基团等，X是O、S、SO2或NR6(R6是一个氢原子、一个C1-6烷 基基团或一个芳基基团)，R7是一个氢原子、一个C1-6烷基基团 等，Y是NR8或一个直连键(R8是一个氢原子、一个C1-6烷基基 团或一个芳基基团)，R9和R10独立地是一个氢原子、一个C1-6 烷基基团等，或者R9和R10可以与R9和R10所结合的氮原子结合 在一起形成一个也可以有一个C1-6烷基基团取代的哌嗪基或4- 吗啉基环，一些取代基的定义予以省略)。
在以上式(P-2)的化合物当中，当R4是Het且所述Het是哌啶时，式(P-2)的化合物理论上可能与本发明的式(Ⅰ)的一些化合物重叠，但所述EP公报只列举式(P-2＇)的一种化合物(化合物57)作为此类化合物的实例：以上式(P-2＇)的化合物有一个无取代哌啶连接在其1-位上，这很不同于本发明的化合物(Ⅰ)，因为本发明的化合物(Ⅰ)在所述哌啶环的1-位上有一个有特定取代基(即A)的哌啶环，且所述哌啶环连接在其4位上，如以下所述。
目前，顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺(通名西沙必利(cisapride)，参阅Merck Index第12版，2377(1996))，已经在临床领域中广泛用来作为一种胃肠能动性增强剂或作为一种胃肠促运动剂(prokinetic agent)。最近，在关于血清素受体的研究期间，发现5-HT4受体参与甲氧氯普胺或西沙必利对胃肠能动性的刺激，而且已经有人证实，这些苯甲酰胺衍生物能通过刺激5-HT4受体来加强胃肠能动性(参阅J.Pharmacol.Exp.Ther.,1990,252,1378;J.Pharmacol，Exp.Ther.,1991,257,781)。因此，能刺激广泛分布于胃肠器官各个部分的5-HT4受体的化合物可望会加强胃肠能动性，但以上得到的西沙必利，由于对多巴胺D2受体的拮抗活性而会对中枢神经系统显示不利的抑制作用，或者对心脏产生副作用。因此，在临床领域中难以使用西沙必利。此外，由于复杂的社会和老龄社会而患有与胃肠运动失调相联系的症状的患者，有日益增加的趋势，而且在这些情况下，人们强烈地希望能够开发一种优异的胃肠促运动剂。
发明公开
本发明者等人锐意地研究了1-〔(1-取代-4-哌啶基)甲基〕-4-哌啶衍生物对5-HT4受体的作用，发现能与4-氨基-5-卤代苯甲酸或4-氨基-5-卤代-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酸生成酰胺的1-〔(1-取代-4-哌啶基)甲基〕-4-哌啶衍生物显示出对5-HT4受体的剧烈兴奋剂活性，而且可用来作为优异的胃肠能动性增强剂，或作为优异的胃肠促运动剂，终于完成了本发明。
本发明的一个目的是提供对5-HT4受体有强烈兴奋剂活性的新型1-〔(1-取代-4-哌啶基)甲基〕-4-哌啶衍生物，更具体地说，是提供一种能与4-氨基-5-卤代苯甲酸或4-氨基-5-卤代-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酸生成酰胺的1-〔(1-取代-4-哌啶基)甲基〕-4-哌啶衍生物。特别是，本发明提供一种可用来作为胃肠能动性增强剂或作为胃肠促运动剂的化合物。本发明的另一个目的是提供所述化合物的制备方法。本发明的又一个进一步目的是提供含有所述化合物的药物组合物。本发明的进一步目的是提供所述化合物的制备用中间体。本发明的这些目的及其它目的和优点，对于任何一个熟悉本门技术的人员来说，从以下公开文书是显而易见的。
本发明提供下面式(Ⅰ)所示的1-〔(1-取代-4-哌啶基)甲基〕-4-哌啶衍生物、其药物上可接受的酸加成盐、其制备方法和含有该化合物的药物组合物：其中Ar是下式(Ar-1)或式(Ar-2)所示的基团：其中R1是卤原子，
R2是氢原子或低级烷基，
R3是氢原子、低级烷基或低级链烷酰基，
R4是氢原子或低级烷基，
R5和R6可以相同或不同，各是氢原子或低级烷基，以及
n是1、2或3，A是下式(A-1)、(A-2)或(A-3)所示的基团：
-Z-N(Q1)(Q2) (A-1)其中Z是-CO-、-CS-或-SO2-， Q1和Q2可以相同或不同，各是氢原子、低级烷基、环烷基、 有取代或无取代的苯基，或者有取代或无取代的苯基-低级 烷基，或者Q1和Q2可以和它们所键合的氮原子合在一起形 成一个吡咯烷环、哌啶环、六氢吖庚因环、吗啉环、硫代吗 啉环、或哌嗪环，后者在另一个氮原子上任选地可以有低级 烷基或苄基取代基；
-CO-R7 (A-2)其中R7是氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、被羟 基、低级烷氧基或低级烷氧羰基取代的低级烷基、或者有取 代或无取代的苯基；
-(CH2)p-CH(R8)-COR9 (A-3)
其中p是0、1、2、3、4或5， R8是氢原子或低级烷基，以及 R9是低级烷基或低级烷氧基。
本发明还提供下面式(Ⅱ)的中间体(以下有时简称为中间体(Ⅱ))或其酸加成盐：其中Ar的定义同上，即，当Ar是上式(Ar-1)的基团时，是式(Ⅱ-1)的中间体：或当Ar是上式(Ar-2)的基团时，是式(Ⅱ-2)的中间体：
本发明还进一步提供下面式(Ⅷ)的中间体(以下有时简称为中间体(Ⅷ))或其酸加成盐：其中A的定义同上。
式(Ⅰ)化合物的药物上可接受的酸加成盐包括与无机酸形成的盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等，或与有机酸形成的盐如草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐等。式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的酸加成盐可以以水合物和/或溶剂合物的形式存在，因此本发明也还包括这些水合物和/或溶剂合物。
式(Ⅱ)或式(Ⅷ)化合物的酸加成盐可以是上述的药物上可接受的酸加成盐、式(Ⅱ)或式(Ⅷ)化合物及其药物上可接受的酸加成盐可以以水合物和/或溶剂合物的形式存在，因此本发明也还包括这些水合物和/或溶剂合物。
式(Ⅰ)和式(Ⅶ)化合物可任选地含有1个或更多个不对称碳原子，因此可能存在其立体异构体，而且式(Ⅰ)和式(Ⅷ)化合物可以以2种或更多种立体异构体的混合物的形式存在。本发明也包括这类立体异构体，其混合物，以及其外消旋混合物。
本说明书中所用的术语解释如下。
“低级烷基和低级烷基部分”包括含1～6个碳原子的直链或支化链烷基，但另有规定时除外。
“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，优选氯原子和溴原子。最优选的卤原子是氯原子。
“低级烷基”是指，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
“环烷基”包括含3～8个碳原子者，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“低级烷氧基”包括含1～6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
“有取代或无取代的苯基”包括可被1～3个选自卤原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、三氟甲基、氨基、一或二C1-C4烷基氨基、氰基和硝基的基团取代的苯基，例如苯基；2-、3-或4-氯苯基；2-、3-或4-溴苯基；2-、3-或4-氟苯基；2,4-二氯苯基；2,4-二溴苯基；2,4-二氟苯基、2-、3-或4-甲基苯基；2-、3-或4-甲氧基苯基；4-三氟甲基苯基；2-、3-或4-氨基苯基；4-甲氨基苯基；2-、3-或4-二甲氨基苯基；2-、3-或4-氰基苯基；2-、3-或4-硝基苯基；和4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基。
“有取代或无取代的苯基-低级烷基”包括被上述“有取代或无取代的苯基”取代的含1～4个碳原子的烷基，例如苄基；2-、3-或4-氯苄基；4-溴苄基；3-或4-氟苄基；4-甲基苄基；4-甲氧基苄基；1-苯乙基；和2-苯乙基。
“低级链烷酰基”包括含2～6个碳原子者，例如乙酰基、丙酰基和丁酰基。
“低级烷氧羰基”包括烷氧基部分含1～6个碳原子者，例如甲氧羰基、乙氧羰基和丙氧羰基。
“羟基、低级烷氧基或低级烷氧羰基取代的低级烷基”包括被羟基、上述“低级烷氧基”或上述“低级烷氧羰基”取代的低级烷基，例如甲氧甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、2-乙氧羰基乙基、2-乙氧羰基丙基和3-甲氧羰基丙基。
在本发明的化合物中，优选的是如下定义的式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的酸加成盐，其中在式(Ar-1)的基团中，R2和R3都是氢原子，而R4是甲基、乙基、丙基或异丙基，或者在式(Ar-2)的基团中，R2和R3都是氢原子，而R5和R6二者是氢原子，或其中之一是甲基而另一个是氢原子，n是1，以及A的定义同上。
更优选的化合物是如下定义的式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的酸加成盐，其中
(a)在式(A-1)中，Q1是氢原子、C1-C4烷基或C3-C7环烷基，Q2是氢原子、C1-C4烷基或C3-C7环烷基、任选地被卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基，或任选地被上述同样的取代基取代的苄基，或者Q1和Q2可以和它们所键合的氮原子合在一起形成一个吡咯烷环、哌啶环、六氢吖庚因环、吗啉环、或哌嗪环，后者在其它氮原子上任选地可以有C1-C4烷基或苄基取代基，或者
(b)在式(A-2)中，R7是氢原子、C1-C4烷基、被C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧羰基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基，或任选地被1～3个选自卤原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和氨基取代的苯基；或者
(c)在(A-3)中，R8是氢原子或C1-C4烷基，R9是C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，p是0、1或2，
以及Ar中的R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义与上述优选化合物中这些基团的定义相同。
进一步优选的化合物是下面式(Ⅰ-1)或式(Ⅰ-1＇)的化合物及其药物上可接受的酸加成盐：其中R1是卤原子、R41是甲基、乙基、丙基或异丙基，A1是下式(A1-1)、(A1-2)或(A1-3)的基团：
-Z-N(Q11)(Q21) (A1-1)
其中Z是-CO-、-CS-或-SO2-,Q11和Q21可以相同或不同， 各是甲基、乙基、丙基或异丙基，或者Q11是氢原子，而Q21是环 戊基、环己基、环庚基，或有取代或无取代的苯基，所述取代基 可以是卤原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者Q11和Q21可 以和它们所键合的氮原子合在一起形成1个吡咯烷环或吗啉环；
-CO-R71 (A1-2) 其中R71是氢原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、被甲氧 基、乙氧基、甲氧羰基或乙氧羰基取代的C1-C4烷基，或有取代 或无取代的苯基，所述取代基可以是1～3个选自卤原子、C1-C4 烷基、C1-C4烷氧基和氨基的基团；
-(CH2)p＇-CH(R81)-COR91 (A1-3) 其中p＇是0、1或2，R81是氢原子、甲基或乙基，R91是甲基、乙 基、甲氧基或乙氧基。
尤其优选的化合物是下面式(Ⅰ-2)的化合物或其及其药物上可接受的酸加成盐可以以水合物和/或溶剂合物的形式存在，因此本发明也还包括这些水合物和/或溶剂合物：其中R11是氯原子或溴原子，R41是甲基、乙基、丙基或异丙基，R82是氢原子、甲基或乙基，R92是甲基、乙基或乙氧基，p"是0、1或2，
以及下面式(Ⅰ-3)的化合物或其及其药物上可接受的酸加成盐可以以水合物和/或溶剂合物的形式存在，因此本发明也还包括这些水合物和/或溶剂合物：其中R11是氯原子或溴原子，Z2是-CO-或-CS-,Q12是氢原子、甲基或乙基，Q22是甲基、乙基或苯基，或者Q12和Q22可以和它们所键合的氮原子一起形成1个吡咯烷环，
或者下面式(Ⅰ-4)的化合物或其药物上可接受的酸加成盐：其中R11是氯原子或溴原子，R42是甲基、乙基或异丙基，Z2是-CO-或-CS-,Q12＇是氢原子、甲基或乙基，Q22＇是甲基、乙基或苯基，或者Q12＇和Q22＇可以和它们所键合的氮原子合在一起形成1个吡咯烷环。
优选的式(Ⅰ-2)化合物的例子是下述化合物及其药物上可接受的酸加成盐：
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-[1-(2-丁酮-3-基)-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]苯甲酰胺(实施例84的化合物)。
优选的式(Ⅰ-3)化合物的例子是下述化合物及其药物上可接受的酸加成盐：
4-氨基-5-氯-N-[1-(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酰胺(实施例18的化合物)；
4-氨基-5-氯-N-[1-(1-二乙基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酰胺(实施例19的化合物)；
4-氨基-5-氯-N-[1-(1-二甲基硫代氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酰胺(实施例20的化合物)；
4-氨基-5-氯-N-[1-[1-(1-吡咯烷羰基)-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酰胺(实施例21的化合物)；和
4-氨基-5-氯-N-[1-(1-苯基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酰胺(实施例52的化合物)。
优选的式(Ⅰ-4)化合物的例子是下述化合物及其药物上可接受的酸加成盐
4-氨基-5-氯-N-[1-(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺(实施例1的化合物)；
4-氨基-5-氯-N-[1-[1-(N-乙基-N-甲基氨基甲酰基)-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺(实施例4的化合物)；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-[1-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基)-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]苯甲酰胺(实施例8的化合物)；
4-氨基-5-氯-N-[1-(1-二甲基硫代氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺(实施例10的化合物)；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-[1-(1-吡咯烷羰基)-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]苯甲酰胺(实施例12的化合物)；
4-氨基-5-氯-N-[1-(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2-乙氧基苯甲酰胺(实施例25的化合物)；
4-氨基-5-溴-N-[1-(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺(实施例26的化合物)；
4-氨基-5-氯-N-[1-(1-二乙基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2-乙氧基苯甲酰胺(实施例27的化合物)；
4-氨基-5-氯-N-[1-(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2-异丙氧基苯甲酰胺(实施例30的化合物)；
4-氨基-5-溴-2-甲氧基-N-[1-[1-(1-吡咯烷羰基)-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]苯甲酰胺(实施例34的化合物)；和
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-(1-苯基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]苯甲酰胺(实施例37的化合物)。
上面通式(Ⅰ-2)和(Ⅰ-4)中R41和R42均最优选甲基。
优选的中间体(Ⅱ)和优选的中间体(Ⅷ)是对应于所希望的最终化合物(Ⅰ)中的优选化合物的那些化合物。因此，尤其优选的中间体(Ⅱ)的优选例子是下述化合物及其酸加成盐：
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-(4-哌啶甲基)-4-哌啶基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-溴-2-甲氧基-N-[1-(4-哌啶甲基)-4-哌啶基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[1-(4-哌啶甲基)-4-哌啶基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[1-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酰胺。
此外，尤其优选的中间体(Ⅷ)的例子是下述化合物及其酸加成盐：
4-氨基-1-(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)哌啶；
4-氨基-1-(1-二甲基硫代氨基甲酰基-4-哌啶甲基)哌啶；和
4-氨基-1-[1-(1-吡咯烷羰基)-4-哌啶甲基]哌啶。
除了上述优选的化合物之外，包括在本发明范围内的中间体(Ⅷ)的例子还有下述化合物及其酸加成盐，以及后面实施例中公开的一些化合物：
4-氨基-1-(1-二乙基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)哌啶；和
4-氨基-1-(1-苯基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)哌啶。
实施本发明的最佳形态
本发明的化合物，例如，可以用以下方法来制备。
方法(a)
其中A是式(A-1)的一个基团的式(Ⅰ)化合物，可以通过使式(Ⅱ)化合物式中Ar同以上定义，与式(Ⅲ)化合物反应来制备
X-Z-N(Q1)(Q2) (Ⅲ)式中X是卤素原子、Z、Q1和Q2同以上定义。
X代表的卤素原子是一个氯原子、一个溴原子或一个碘原子，但最好的是一个氯原子。
化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅲ)的反应是在一种溶剂中或无溶剂下进行的。该溶剂应当按照起始化合物的类型等来选择，而且包括诸如芳香族烃类(例如苯、甲苯、二甲苯)、醚类(例如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿)、酮类(例如丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、和二甲基亚砜)。这些溶剂可以单独使用，或者以2种或多种溶剂的混合物形式使用。
该反应，必要时，也可以在一种碱的存在下进行。该碱包括诸如一种碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾)、一种碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾)、一种碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾)、和有机碱(例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉)，但可以用过量的化合物(Ⅱ)代替碱。反应温度因所使用的起始化合物类型而异，但它通常在约-20～约150℃的范围内，较好在约-10～约80℃的范围内。
以下解释式(Ⅱ)中间体的制备方法。
式(Ⅱ)化合物可以用如以下流程图1和流程图2中所示的方法制备。
流程图1式中L1、L2和L3是保护基团，但L1和L2、以及L1和L3每一个都是要在不同条件下脱除的保护基，M是一个醇型反应性酯残基，Ar同以上定义。
流程图2式中Ar、L2、L3和M同以上定义。
保护基脱除
在流程图1和流程图2中，L2和L3所代表的保护基可以是任何一种能容易地通过水解或氢解脱除的保护基团。能通过水解脱除的保护基团包括，例如，乙氧羰基、叔丁氧羰基、乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、苄氧羰基、3-或4-氯苄氧羰基、三苯甲基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基等，而能通过氢解脱除的保护基团包括，例如，苄氧羰基、3-或4-氯苄氧羰基、苄磺酰基等。
水解法保护基脱除，是通过惯用方法，例如，在一种适用溶剂中在酸性或碱性条件下与水接触进行的。该溶剂包括诸如醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇)、丙酮、二噁烷、水、和这些溶剂的混合物。酸包括诸如无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸)、和有机酸(例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸)。碱包括诸如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾)，和碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾)。该反应通常是在约0℃～150℃的温度进行的。
氢解法保护基脱除，是通过惯用方法，例如，在一种适用溶剂中在催化剂(例如钯/炭、阮内镍等)和氢气或氢供体(例如甲酸铵、环己烯等)的存在下反应进行的。该溶剂包括诸如醇类(例如乙醇、甲醇)、水、乙酸、二噁烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、和二甲基甲酰胺。该反应通常是在大气压下或在加压下在约0℃～约80℃的温度进行的。
另一方面，L1所代表的保护基可以与作为L2和L3的保护基所列举的那些相同，但L1和L2应当是在不同条件下脱除的保护基，而且L1和L3也应当是在不同条件下脱除的保护基。
还原
流程图1中步骤3和流程图2中步骤4的还原反应是利用一种适用还原剂进行的。即，本发明中使用的还原剂包括，例如，二硼烷、氢化铝锂、其烷氧配合物、或其过渡金属盐，和向其中添加了氯化铝、三氟化硼、氧氯化磷或羧酸(例如乙酸，三氟乙酸)的硼氢化钠。该还原反应是在一种溶剂例如醚类(如二乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、二甘醇二甲醚)、甲苯、氯仿、和二氯甲烷中进行的，该溶剂应当根据要使用的还原剂种类来选择。反应温度可以根据要使用的还原剂种类加以改变，但它通常在约0℃～约160℃的范围内、较好在约10℃～80℃的范围内。
烷基化反应
流程图1中步骤2b和流程图2中步骤3b使用式C2a化合物的烷基化反应，是在一种溶剂中或无溶剂下进行的。该溶剂应当根据要使用的起始化合物种类来选择，而且包括诸如芳香族烃类(例如苯、甲苯、二甲苯)、醚类(例如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿)、醇类(例如乙醇、异丙醇)、酮类(例如丙酮、甲乙酮)、乙酸乙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、乙二醇，这些溶剂可以单独使用，或者以两种或多种溶剂的混合物形式使用。
该反应必要时是在一种碱的存在下进行的。该碱包括，例如，一种碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾)、一种碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾)、一种碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾)、和有机碱(如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉)，但可以使用过量的、作为烷基化反应基质的胺来代替碱。
M所代表的醇型反应性酯残基可以是一个卤素原子(例如氯、溴、碘)、一个低级烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基)、和一个芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基)，而且更好的是一个卤素原子、特别是一个氯原子、或甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基。
当M是一个氯原子或一个溴原子时，则通过添加碱金属碘化物例如碘化钠、碘化钾，该反应就能顺利进行。反应温度因要使用的起始化合物种类而异，但通常在约0℃～约200℃的范围内，较好在约20～约150℃的范围内。
此外，流程图1中步骤2b和流程图2中步骤3b使用式C2b化合物的还原性烷基化反应，是在催化量的一种酸的存在下，或在一种硼配合物(例如吡啶硼烷、三乙基硼烷)或氰基硼氢化钠的存在下，利用二氧化铂作为催化剂的催化还原来进行的。溶剂同对以上提到的利用式C2a化合物的烷基化反应所定义的那些。该酸可以是对甲苯磺酸等。该反应通常在约0℃～约100℃的温度、较好在约20℃～约80℃的温度进行。
酰胺化反应
流程图1中步骤2a和步骤5以及流程图2中步骤1和步骤3a的酰胺化反应，是用以下所述方法(d)中公开的方法进行的。
另一方面，式(Ⅲ)化合物可以是市购品，也可以用惯用方法制备。
方法(b)
其中A是式(A-1)的一个基团、Q1是氢原子、且Z是-CO-或-CS-的式(Ⅰ)化合物，可以通过使式(Ⅱ)化合物式中Ar同以上定义，与式(Ⅳa)或(Ⅳb)化合物反应来制备
O=C=N-Q23 (Ⅳa)
S=C=N-Q23 (Ⅳb)式中Q23是与对以上Q2定义的那些相同的取代基，或一个三甲基甲硅烷基基团。
化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅳa)或(Ⅳb)的反应是在一种溶剂中或无溶剂下进行的。该溶剂应当根据要使用的起始化合物种类来选择，但可以与对以上方法(a)定义的那些相同。当Q23是一个三甲基甲硅烷基时，在反应后的处理期间使所述三甲基甲硅烷基变得游离，结果，得到的是Q1和Q2均为氢原子的式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅳa)和(Ⅳb)化合物是市购品，也可以用惯用方法制备。
方法(c)
其中A是式(A-1)的一个基团且Z是-CO-的式(Ⅰ)化合物，是通过使式(Ⅴ)化合物式中L4是一个离去基团，且Ar同以上定义，与式(Ⅵ)化合物反应制备的
HN(Q1)(Q2) (Ⅵ)式中Q1和Q2同以上定义。
化合物(Ⅴ)与化合物(Ⅵ)的反应是在一种溶剂中或无溶剂下进行的。该溶剂应当根据要使用的起始化合物种类来选择，而且可以是与对上述方法(a)定义的那些相同的溶剂。反应温度因所使用的起始化合物种类而异，但通常在约0℃～约250℃的范围内，较好在约25℃～约200℃的范围内。
化合物(Ⅴ)可以通过在一种碱的存在下使化合物(Ⅱ)与N,N＇-羰基二咪唑、光气、双光气、三光气、碳酸二(2-吡啶酯)、碳酸N,N＇-二琥珀酰亚胺酯、碳酸二(4-硝基苯酯)、碳酸二(三氯甲酯)、苯氧羰基四唑、氯碳酸苯酯、氯碳酸氯甲酯、氯碳酸2,4,5-三氯苯酯、氯碳酸三氯甲酯、氯碳酸1-氯乙酯、氯碳酸1,2,2,2-四氯乙酯、氯甲酸降冰片-5-烯-2,3-二羧酰亚胺酯等反应来制备。该反应是在与对方法(a)所定义的相同溶剂中在相同反应条件下进行的。
其中Z是-CO-的式(Ⅰ)化合物，也可以通过使一种氨基甲酸氯甲酯化合物与式(Ⅱ)化合物按照与以上提到的化合物(Ⅴ)的制备相同的方式反应来制备。所述氨基甲酸氯甲酯是通过使氯碳酸氯甲酯与式(Ⅵ)化合物按照synth.Commun.,1996,26,4253中公开的方法反应得到的。在这个反应中，可以使用一种醇例如乙醇作为一种溶剂，其详细程序在以下所述实例37中解释。
方法(d)
式(Ⅰ)化合物是通过使式(Ⅶ)化合物
Ar-COOH (Ⅶ)式中Ar同以上定义，或其反应性衍生物与式(Ⅷ)化合物反应制备的式中A同以上定义。
式(Ⅶ)化合物的反应性衍生物包括，例如，低级烷酯(尤其甲酯)、活性酯、酸酐、和酰卤(尤其酰氯)。活性酯包括，例如，对硝基苯酯、五氯苯酯、五氟苯酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯、1-羟基苯并三唑酯、8-羟基喹啉酯、和2-羟基苯酯。酸酐包括，例如，对称酸酐和混合酸酐。混合酸酐包括，例如，与氯碳酸烷酯如氯碳酸乙酯和氯碳酸异丁酯的混合酸酐，与氯碳酸芳烷酯如氯碳酸苄酯的混合酸酐，与氯碳酸芳酯如氯碳酸苯酯的混合酸酐，和与链烷酸如异戊酸和新戊酸的混合酸酐。
当使用化合物(Ⅶ)本身时，该反应可以在一种缩合剂例如1,3-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐、N,N＇-羰基二咪唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲胺基)鏻鎓、N,N＇-羰基二琥珀酰亚胺、1-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉、二苯基磷酰叠氮、和丙烷膦酸酐的存在下进行。当使用1,3-二环己基碳化二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐作为缩合剂时，可以向反应体系中添加N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑、3-羟基1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮、或N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二羧酰亚胺。
化合物(Ⅶ)或其反应性衍生物与化合物(Ⅷ)的反应，是在一种溶剂中或无溶剂下进行的。该溶剂因起始化合物种类等而异，而且包括诸如芳香族烃类(例如苯、甲苯、二甲苯)、醚类(例如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿)、酮类(例如丙酮、甲乙酮)、乙酸乙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，这些溶剂可以单独使用或以两种或多种溶剂的混合物形式使用。
该反应必要时也可以在一种碱的存在下进行。该碱包括，例如，一种碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾)、一种碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾)、一种碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾)、和有机碱(如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉)，但可以使用过量的化合物(Ⅷ)代替碱。
反应温度因起始化合物种类等而异，但通常在约-30℃～约200℃的范围内，较好在约-10℃～约150℃的范围内。
化合物(Ⅷ)是用如下所述流程图3中所示的方法制备的。
流程图3式中L1、L3、X和A同以上定义。
流程图3中步骤2是以同方法(a)中一样的方式进行的，而流程图3中步骤1和步骤3是以同以上提到的保护基脱除方法中一样的方式进行的。
方法(e)
其中A为式(A-2)基团的式(Ⅰ)化合物，是通过使式(Ⅱ)化合物式中Ar同以上定义，与式(A-2＇)的一种化合物
HO-CO-R72 (A-2＇)式中R72同R7，或其反应性衍生物反应制备的，先决条件是当(1)R72是一个有羟基取代的低级烷基时，则不应使用化合物(A-2＇)的反应性衍生物，而当(2)R72是一个低级烷氧基时，则使用化合物(A-2＇)的酰卤。
化合物(A-2＇)或其反应性衍生物与化合物(Ⅱ)的反应是在一种溶剂中或无溶剂下进行的。
化合物(A-2＇)的反应性衍生物可以与对方法(d)定义的那些相同。此外，当使用化合物(A-2＇)本身时，该反应可以在与方法(d)中提到的相同缩合剂的存在下进行。该溶剂可以是与方法(d)定义的那些相同的溶剂，但应当根据所使用的起始化合物种类来选择。该反应必要时也可以在一种碱的存在下进行。该碱可以与方法(d)定义的那些相同，但也可以使用过量化合物(Ⅱ)代替碱。反应温度因所使用的起始化合物种类而异，但通常在约-30℃～约200℃的范围内，较好在约-10℃～约150℃的范围内。
化合物(A-2＇)可以是市购品，也可用惯用方法制备。
方法(f)
其中A为式(A-3)基团的式(Ⅰ)化合物，是通过使式(Ⅱ)化合物式中Ar同以上定义，与式(A-3＇)化合物
M-(CH2)p-CH(R8)-COR9 (A-3＇)式中M是以上提到的醇类反应性酯残基，且R8、R9和p同以上定义，或与式(A-3″)化合物
O=CH-(CH2)p＇-CH(R8)-COR9 (A-3")式中p＇是1、2、3或4,R8和R9同以上定义，反应制备的。
化合物(Ⅱ)与化合物(A-3＇)的反应是在一种溶剂中或无溶剂下进行的。该溶剂应当根据要使用的起始化合物种类来选择，而且包括诸如芳香族烃类(例如苯、甲苯、二甲苯)、醚类(例如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿)、醇类(例如乙醇、异丙醇)、酮类(例如丙酮、甲乙酮)、乙酸乙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、和乙二醇，而且这些溶剂可以单独使用，或者以两种或多种溶剂的混合物形式使用。
该反应必要时也可以在一种碱的存在下进行。该碱包括，例如，一种碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾)、一种碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾)、一种碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾)、和有机碱(如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉)，但可以使用过量的化合物(Ⅱ)代替碱。当M是一个氯原子或一个溴原子时，添加一种碱金属碘化物例如碘化钠、碘化钾，该反应就能顺利进行。反应温度因所使用的起始化合物种类而异，但通常在约0℃～约200℃的范围内，较好在约80℃～约150℃的范围内。
化合物(Ⅱ)与化合物(A-3″)的反应是在一种溶剂中或无溶剂下进行的。该溶剂应当根据所使用的起始化合物来选择，而且可以与以上提到的那些相同。
该反应是在一种硼烷配合物(例如吡啶硼烷、三乙胺硼烷)、或氰基硼氢化钠、或氢气氛围下的氧化铂等催化剂的存在下，且必要时在催化量的一种酸例如对甲苯磺酸等的存在下进行的。反应温度因所使用的起始化合物种类而异，但通常是在约0℃～约100℃的范围内，较好在约20℃～约180℃的范围内。
进而，化合物(Ⅱ)与化合物(A-3″)反应期间产生的亚铵盐化合物可以收集起来，而且可以用以上提到的方法还原。
化合物(A-3＇)和化合物(A-3″)可以是市购品，也可以用惯用方法制备。
此外，本发明化合物也可以用以下方法制备。
其中A为甲酰基的式(Ⅰ)化合物，是通过化合物(Ⅱ)的惯用甲酰化制备的，其详细程序在如下所述实例79中有解释。
以上方法中得到的所希望化合物可以用色谱法、重结晶法、再沉淀法等惯用方法分离和精制。
因起始化合物种类和反应条件而异，化合物(Ⅰ)既可以以其游离碱形式也可以以其酸加成盐形式得到。酸加成盐可以用惯常方法，例如用一种碱如碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物处理它，而转化成一种游离碱。另一方面，游离碱形式的化合物(Ⅰ)可以通过用各种酸以惯常方式处理，而转化成其酸加成盐。
本发明化合物的药理学活性，是通过以下关于本发明代表性化合物的药理学实验来解释的。
实验1
血清素4(5-HT4)受体的结合试验
5-HT4受体结合试验及其受体膜级分的制备，是按照Grossman等人(英国药理学杂志，1993,109,618-624)的方法的改进方法进行的。
重300-400g的Std-Hartley豚鼠断头，立即取出其大脑，将纹状体解剖。向这样得到的组织中添加15倍体积的Hepes缓冲剂(50mM,pH7.4,4℃)，在Teflon匀浆器中搅匀，以48,000xg在4℃离心分离15分钟。把片状沉淀物悬浮在相同Hepes缓中剂中，使之成为1ml体积/30mg湿组织，给出受体膜级分。
在试管中，含有0.1nM[3H]-GR113808(化学名1-甲基吲哚-3-羧酸[1-[2-(甲基磺酰氨基)乙基]-4-哌啶基]甲酯)的Hepes缓冲剂(50mM,pH7.4,4℃,1ml)，和受体膜级分，以及试验化合物或30μM血清素，在37℃培养30分钟。用快速真空过滤法使反应终止，利用一种Brandel细胞收集器，通过Whatman GF/B滤纸，用冰冷50mMTris-HCl缓冲剂(pH7.7)洗涤(3×4ml)。过滤前，要使用的过滤器在0.1％聚氮丙啶溶液中预浸一小时。过滤器上的放射活性利用液体闪烁计数器，以ACS-Ⅱ闪烁鸡尾酒(一种试剂)测定。
引起[3H]-GR113808特定结合的50％抑制的试验化合物浓度(IC50值)是用试验化合物对特定结合的抑制率确定的，其中，特定结合是从[3H]-GR113808结合总量减去非特定结合量得到的。结果列于表1中。
表1血清素4(5-HT4)受体的结合研究试验化合物IC50(nM)试验化合物IC50(nM) 1* 2 3 4 5 8 10 11 12 13 16 18 19 20 21 25 26 27 30 32 33 34 37 38 39 40 11.9 11.9 15.5 11.9 7.6 6.3 8.0 6.8 8.7 19.1 14.2 3.3 2.7 1.3 2.4 4.2 11.5 4.4 4.3 3.2 2.3 8.9 1.1 1.6 2.3 1.7 42 47 49 51 52 53 60 61 62** 63 69 72** 73 74** 81 84 85 86 87 88 89 92 98 99 100 6.4 1.6 4.4 1.9 0.36 9.8 3.9 4.6 1.4 20.7 18.0 6.8 4.2 9.0 7.7 14.2 18.2 8.3 11.9 7.2 6.5 4.1 12.5 3.9 1.0 化合物A 23.0*：实例1化合物(富马酸盐)(以下除标有**的号码外，试验化合物号码系指对应实例化合物的富马酸盐)。**：对应实例化合物的游离碱。化合物A：西沙必利(Cisapride)。
实验2
小鼠排泄试验
使用重25～30g的Std-ddY品系雄性小鼠。使之能自由取食和水，直至试验程序开始。
小鼠(每组5只小鼠)置于网状底部笼中禁食，使之能在实验开始前对新环境适应约1小时。事先悬浮在0.5％西黄蓍胶溶液中的试验化合物以1mg/kg的剂量对小鼠经口给药。在试验化合物处理后30分钟、60分钟和120分钟对粪便颗粒计数、收集和秤重。
药效的统计判断是在对照组与处理组之间进行的，由Dunnelt试验确定。
-：无效
+：轻微刺激(P＜0.05)
++：显著刺激(P＜0.01)
表2小鼠排泄试验试验化合物 药效试验化合物 药效 1* 2 4 8 10 12 18 19 20 21 25** 26 27 ++ + ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ + ++ 30 32 34 37 52 64 75 76 77 79 81 86** 90 ++ + ++ ++ ++ + ++ ++ ++ ++ ++ +*：实例1化合物(富马酸盐)(以下除标有**的号码外，试验化合物 号码系指对应实例化合物的富马酸盐)。**：对应实例化合物的游离碱。
实验3
急性毒性
重25～30g的Std-ddY品系雄性小鼠以5只一组使用。试验化合物悬浮于生理食盐水溶液或1％乳糖溶液中，对小鼠经静脉内给药。然后，在处理后7天内观察小鼠的死亡率，并确定50％致死剂量(LD50)。实例1、10、12、18、20、21、25和26化合物的LD50剂量全都大于100mg/kg。
如以上药理学实验的结果中所示，本发明化合物及其药物上可接受的酸加成盐显示出对5-HT4受体的强烈亲合力，因而，它们可作为5-HT4受体兴奋剂用于预防或治疗因5-HT4受体缺乏刺激而引起的疾病或失调。例如，本发明化合物及其药物上可接受的酸加成盐可用于预防或治疗胃肠疾病，例如，刺激性肠综合征、弛缓性便泌、习惯性便泌、药物诱发的便泌(例如吗啡-一种精神治疗药物-诱发的便泌)、慢性腹泻、婴儿腹泻。本发明化合物及其药物上可接受的酸加成盐也可用于预防或治疗胃肠疾病，例如急性或慢性胃炎、消化性食管炎、胃神经机能病、外科手术后的麻痹性肠梗阻、老年性肠梗阻、胃切除术后综合征和肠假梗阻，以及用于预防或治疗上述胃肠疾病、胃或十二指肠溃疡、硬皮病、糖尿糖、胆道失调等所伴随的厌食、恶心、呕吐、腹胀、上腹不适、内脏痛、心口灼热(烧心)和嗳气(打嗝)。本发明化合物及其药物上可接受的酸加成盐还可用于预防或治疗中枢神经失调，例如精神分裂症、抑郁症、记忆紊乱、焦虑等，泌尿疾病，例如泌尿障碍或前列腺肥大所伴随的尿痛。因此，本发明化合物及其药物上可接受的酸加成盐可用于预防或治疗以上提到的各种疾病，尤其胃肠疾病，或以上提到的各种疾病的治疗所伴随的各种胃肠机能障碍，因此，它们尤其可用来作为胃肠能动性增强剂或作为胃肠促运动剂。
本发明化合物既可以经口、非经肠，也可以经直肠给药。本发明化合物的剂量因化合物种类、给药途径、患者的状况、年龄等而异，但通常在0.01～30mg/kg/日的范围内，较好在0.05～10mg/kg/日的范围内。
本发明的化合物(Ⅰ)及其药物上可接受的酸加成盐通常以药物制剂形式给药，该制剂是通过使其与药物上可接受的载体或稀释剂混合来制备的。药物上可接受的载体或稀释剂可以是医药领域中通常使用的任何惯用品，而且不与本发明化合物反应。药物上可接受的载体或稀释剂的适用实例是诸如乳糖、肌醇、葡萄糖、甘露糖醇、葡聚糖、山梨糖醇、环糊精、淀粉、部分预凝胶化淀粉、白糖、偏铝硅酸镁、合成铝硅酸盐、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钙、离子交换树脂、甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶、出芽短梗孢糖、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、藻酸、藻酸钠、轻质无水硅酸、硬脂酸镁、滑石、西黄蓍胶、膨润土、铝硅酸镁盐、羧乙烯基聚合物、二氧化钛、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、硫酸月桂酯钠、甘油、甘油脂肪酸酯、精制羊毛脂、甘油胶冻、聚山梨酸盐(酯)、macrogol、植物油、蜡、水、丙二醇、乙醇、氯化钠、氢氧化钠、盐酸、柠檬酸、苄醇、谷氨酸、甘氨酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等。
药物制剂是诸如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、悬浮液剂、注射制剂、栓剂、滴鼻剂、舌下制剂等。这些制剂可以用惯常方法制备。在液剂制备方面，本发明化合物可以在给药时溶解或悬浮于水或适用的其它溶剂中。片剂和颗粒剂可以用惯常方法包衣。在注射制剂方面，较好是将本发明化合物溶解于水中，但必要时可以用一种等渗剂或一种增溶剂来溶解它，还可以进一步向其中添加一种pH调节剂、一种缓冲剂或一种防腐剂。
这些制剂可以以至少0.01％的比例、较好以0.1～70％的比例含有本发明化合物(Ⅰ)或其药物上可接受的盐。这些制剂也可以含有其它医疗上有效的化合物。
下列参考例和实施例更详细地说明本发明，但不构成对本发明的限制。
化合物的鉴定通过元素分析、质谱、红外(IR)光谱、核磁共振(NMR)光谱等进行。
为了简化叙述起见，下列参考例和实施例中使用了下列缩写：
〔取代基〕
Me： 甲基
Et： 乙基
Pr： 丙基
iPr： 异丙基
Bu： 丁基
iBu： 异丁基
tBu： 叔丁基
Ph： 苯基
〔重结晶用的溶剂〕
CF： 氯仿
E： 乙醇
EA： 乙酸乙酯
HX： 正己烷
M： 甲醇
MEX： 甲乙酮
T： 甲苯
〔NMR〕
s： 单重峰
d： 双重峰
t： 三重峰
m： 多重峰
brs： 宽单峰
J： 偶合常数
参考例1
1-[(1-苄氧碳基)-4-哌啶甲基]-4-(叔丁氧羰氨基)哌啶的制备：
(1)在冰冷却下往4-氨基-1-苄基哌啶(95g)的氯仿(600ml)溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(109g)的氯仿溶液。混合物在室温下搅拌5小时，用水洗涤2次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。该溶液用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。往所得残留物中加入石油醚，过滤收集不溶固体物，干燥后得到1-苄基-4-(叔丁氧羰氨基)哌啶(136g)的固体物。
(2)往上述产物(70g)和乙醇(600ml)的溶液中加入10％钯/碳催化剂(5g)，混合物在40℃常压下进行加氢处理。消耗掉理论量的氢之后，过滤除去催化剂，将滤液减压浓缩除去乙醇，得到4-(叔丁氧羰氨基)哌啶(48.6g)的固体物。
熔点：155-158℃。
(3)在室温下往1-苄氧羰基-4-哌啶羧酸(26g)的二氯甲烷(200ml)溶液中滴加亚硫酰氯(14.4ml)。将混合物加热回流1小时，然后在减压下脱除溶剂和过量的亚硫酰氯。往残留物中加入二氯甲烷(400ml)，然后在冰冷却下往其中加入上面得到的4-(叔丁氧羰氨基)哌啶(20g)和三乙胺(27ml)的混合物。混合物在室温下搅拌4小时，依次用水、10％柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，得到1-(1-苄氧羰基-4-哌啶羰基)-4-(叔丁氧羰氨基)哌啶(39g)固体物。
熔点：150-152℃(从乙酸乙酯中重结晶)。
(4)在冰冷却下往上述产物(16.5g)在四氢呋喃(170ml)中的悬浮液中滴加1M的甲硼烷·四氢呋喃配合物的四氢呋喃(100ml)溶液，混合物在室温下搅拌13小时。往反应混合物中滴加甲醇(100ml)，然后将混合物加热回流1小时。减压蒸出溶剂，所得残留物溶于乙酸乙酯中。该溶液依次用水、氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱闪色谱精制(洗脱液：乙酸乙酯)，得到所需化合物(13g)的固体物。
熔点：130-132℃(从乙酸乙酯中重结晶)。
参考例2
4-氨基-1-(1-苄氧羰基-4-哌啶甲基)哌啶的制备：
在冰冷却下往1-(1-苄氧羰基-4-哌啶甲基)4-(叔丁氧羰氨基)哌啶(7.77g)的乙醇(30ml)溶液中加入30％的盐酸乙醇(15ml)溶液，混合物在室温下搅拌5小时。减压蒸出溶剂，残留物溶于水中。溶液用碳酸钾碱化，然后用氯仿萃取。萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂后得到所需化合物(6.04g)的油状物。
制备中间体(Ⅱ)和中间体(Ⅷ)的例子示于下面实施例A-D中。
实施例A
4-氨基-1-(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)哌啶的制备
(1)往1-(1-苄氧羰基-4-哌啶甲基)4-(叔丁氧羰氨基)哌啶(5.6g)的乙醇(100ml)溶液中加入5％钯/碳(0.6g)，混合物在30℃常压下进行加氢。消耗掉理论量的氢之后，过滤除去催化剂，在减压下蒸出滤液中的乙醇后得到4-(叔丁氧羰氨基)-1-(4-哌啶甲基)哌啶粉产物(4.13g)。
(2)上述产物和二甲基氨基甲酰氯按类似于下述实施例1的方法进行处理，得到4-(叔丁氧羰氨基)-1-(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)哌啶。
1H-NMR光谱(CDCl3,δppm):1.12-2.18(13H,m),1.46[9H,s,(CH3)3],2.63-2.82(4H,m),2.80[6H,s,(CH3)2],3.42(1H,m),3.59-3.70(2H,m),4.42(1H,d,J=8.2Hz,NH)。
(3)上述产物用类似于参考例2的方法进行处理，得到所需化合物。
实施例A1和A2
按类似于实施例A-(2)和(3)的方法，所不同的是用相应的氨基甲酰氯或硫代氨基甲酰氯代替实施例A-(2)中的二甲基氨基甲酰氯，制备了下列化合物。
(实施例A1)
4-氨基-1-(1-二甲基硫代氨基甲酰基-4-哌啶甲基)哌啶
(实施例A2)
4-氨基-1-(1-吡咯烷羰基-4-哌啶甲基)哌啶
实施例A3
4-氨基-1-(1-甲基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)哌啶的制备：
(1)在冰冷却下往双光气(160mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中滴加五氟苯酚(290mg)的二氯甲烷(10ml)溶液，混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下往反应混合物中滴加4-(叔丁氧羰氨基)-1-(4-哌啶甲基)哌啶(480mg)和三乙胺(160mg)在二氯甲烷(10ml)中的溶液，混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。残留物用硅胶柱色谱精制(洗脱液：氯仿∶甲醇=30∶1)，得到4-(叔丁氧羰氨基)-1-(1-五氟苯氧羰基-4-哌啶甲基)哌啶(740mg)。
(2)往上述产物(740mg)的乙醇(10ml)溶液中加入30％甲胺乙醇溶液(1.51g)，混合物在室温下搅拌8小时。减压蒸出溶剂。残留物溶于氯仿中，溶液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。残留物用硅胶柱色谱精制(洗脱液：氯仿∶甲醇=10∶1)，得到4-(叔丁氧羰氨基)-1-(1-甲基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)哌啶(460mg)。
(3)上述产物用类似于参考例2的方法进行处理，得到所需产物。
实施例A4
4-氨基-1-(1-氨基甲酰基-4-哌啶甲基)哌啶的制备：
(1)在冰冷却下往4-(叔丁氧羰氨基)-1-(4-哌啶甲基)哌啶(590mg)和二氯甲烷(30ml)溶液中加入异氰酸三甲基甲硅烷基酯(220mg)，混合物在室温下搅拌8小时，反应混合物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。残留物用硅胶柱色谱精制(洗脱液：氯仿∶甲醇=10∶1)，得到4-(叔丁氧羰氨基)-1-(1-氨基甲酰基-4-哌啶甲基)哌啶(540mg)。
(2)上述产物用类似于参考例2的方法进行处理，得到所需产物。
实施例A5
4-氨基-1-(1-甲氧羰基-4-哌啶甲基)哌啶的制备：
按类似于下述实施例1和参考例2的方法，所不同的是用氯甲酸甲酯(二氯碳酸甲酯)代替实施例A-(2)中的二甲基氨基甲酰氯，制得了所需化合物。
实施例A6
4-氨基-1-(1-哌啶羰基-4-哌啶甲基)哌啶的制备：
(1)重复类似于实施例1的步骤，所不同的是用氯甲酸苯酯代替实施例A-(2)中二甲基氨基甲酰氯，得到4-(叔丁氧羰氨基)-1-(1-苯氧羰基-4-哌啶甲基)哌啶。
(2)重复类似于实施例55的步骤，所不同的是分别用上述产物和哌啶代替下述实施例55中的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-(1-苯氧羰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]苯甲酰胺和吡咯烷，得到4-(叔丁氧羰氨基)-1-(1-哌啶羰基-4-哌啶甲基)哌啶。
(3)上述产物用类似于参考例2的方法进行处理，得到所需产物。
实施例A7
4-氨基-1-[1-(3-甲氧基丙酰)-4-哌啶甲基)哌啶的制备：
(1)重复类似于实施例60的步骤，所不同的是用4-(叔丁氧羰氨基)-1-(4-哌啶甲基)哌啶和3-甲氧基丙酸代替下述实施例60中的4-甲氧基苯甲酸，得到4-(叔丁氧羰氨基)-1-[1-(3-甲氧基丙酰)-4-哌啶甲基]哌啶
(2)上述产物用类似于参考例2的方法进行处理，得到所需产物。
实施例A8-A10
按类似于下述实施例1或72以及参考例2的方法，所不同的是用相应的起始化合物代替实施例A-(2)中的二甲基氨基甲酰氯，制得了下列化合物。
(实施例A8)
4-氨基-1-[1-(1-吗啉羰基)-4-哌啶甲基]哌啶
(实施例A9)
4-氨基-1-(1-乙酰基-4-哌啶甲基)哌啶
(实施例A10)
4-氨基-1-(1-二甲基氨磺酰-4-哌啶甲基)哌啶
实施例B
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-(4-哌啶甲基)-4-哌啶基]苯甲酰胺的制备：
(1)在冰冷却下往1-(1-苄氧羰基-4-哌啶甲基)4-(叔丁氧羰氨基)哌啶(12.1g)中加入10％盐酸乙醇(60ml)溶液，混合物在室温下搅拌1小时，然后减压蒸出溶剂。往残留物中加入二氯乙烷(100ml)，然后在冰冷却下再往其中依次加入4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(5.3g)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(5.4g)和三乙胺(27ml)，混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。残留物用硅胶柱闪色谱精制(洗脱液：氯仿∶甲醇=20∶1)，得到4-氨基-N-[1-(1-苄氧羰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(10.2g)。
(2)上述产物溶解于氯仿(150ml)中，往其中加入茴香醚(19ml)和甲磺酸(11.5ml)，混合物加热回流3小时。让反应混合物冷却，倾析除去大部分氯仿。残留物溶于水中，然后用氯仿洗涤。水层用碳酸钾进行碱化，然后用氯仿萃取。萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂后得到所需化合物粗产物，该粗产物用富马酸按常规方法进行进一步处理后得到所需化合物的二富马酸盐。
熔点：187-189℃(从乙醇中重结晶)
1H-NMR光谱(CDCl3,δppm):1.00-1.17(2H,m),1.43-2.20(12H,m),2.53-2.67(2H,m),2.68-2.80(2H,m),3.02-3.10(2H,m),3.88(3H,s,OCH3),3.99(1H,m),4.39(2H,s,NH2),6.29(1H,s,Ph-H),7.64(1H,d,J=7.7Hz,CONH),8.10(1H,s,Ph-H)。
实施例C
4-氨基-5-氯-N-[1-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酰胺的制备
(1)按Synlett,1993,269页中所述方法制备的4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酸甲酯(11.3g)悬浮于甲醇/水(1∶1)的混合物(200ml)中，然后在冰冷却下往其中滴加2N氢氧化钠水溶液(23ml)。混合物加热回流3小时，然后减压浓缩脱除甲醇。往残留物的水溶液中加入2N盐酸水溶液，过滤收集沉淀出的固体物，干燥后得到4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酸(10.5g)。
(2)往上述产物(4.6g)的二甲基甲酰胺(60ml)溶液中加入N,N＇-碳基二咪唑(2.9g)，混合物在室温下搅拌30分钟。然后再往混合物中滴加4-氨基-1-(1-苄氧羰基-4-哌啶甲基)哌啶(6.0g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液，混合物在室温下搅拌过夜。混合物在减压下浓缩至干，残留物溶于氯仿中，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂后得到4-乙酰氨基-N-[1-(1-苄氧羰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-5-氯-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酰胺(11.3g)油状粗产物。
(3)在冰冷却下往上述产物(11.3g)的甲醇(52ml)溶液中滴加1N氢氧化钠水溶液(54ml)，混合物加热回流5小时。混合物在减压下浓缩至干，残留物溶于氯仿中，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂后得到4-氨基-N-[1-(1-苄氧羰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-5-氯-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酰胺(7.5g)油状粗产物。
(4)上述产物用类似于实施例B-(2)的方法进行处理，得到所需化合物。
1H-NMR光谱(CDCl3,δppm):0.95-1.20(2H,m),1.42-2.20(12H,m),2.50-2.65(2H,m),2.68-2.82(2H,m),3.00-3.12(4H,m),3.97(1H,m),4.26(2H,brs,NH2),4.77(2H,t,J=8.1Hz),7.25(1H,d,J=7.8Hz,CONH),7.86(1H,s,Ph-H)。
实施例D
4-氨基-5-氯-N-[1-(4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酰胺的制备：
(1)重复类似于实施例C-(2)的步骤，所不同的是用4-氨基-5-氯-2,2-二甲基2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酸代替实施例C-(2)中的4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酸，得到4-氨基-5-氯-N-[1-(1-苄氧羰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2,2-二甲基2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酰胺。
(2)上述产物用类似于实施例B-(2)的方法进行处理，得到所需化合物。
实施例1
4-氨基-5-氯-N-[1-(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺的制备：
往4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-(4-哌啶甲基)-4-哌啶基]苯甲酰胺(610mg)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入三乙胺(0.22ml)，然后在冰冷却下再往其中加入二甲基氨基甲酰氯(0.15ml)。混合物在室温下搅拌5小时。反应混合物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。残留物用碱性硅胶柱色谱精制(洗脱液：氯仿)，得到白色无定形的所需化合物(720mg)。
熔点：124-126℃(从乙酸乙酯/甲苯中重结晶)。
上面得到的所需化合物(游离碱)溶解于乙醇中，往其中加入富马酸，过滤收集沉淀出的白色结晶，干燥后得到所需化合物的富马酸盐。
熔点：223-225℃(从乙醇中重结晶)
实施例2-17
用各种氨基甲酰氯、硫代氨基甲酰氯或氨磺酰氯代替实施例1中的二甲基氨基甲酰，按类似于实施例1的方法制得了表3中所列的下述化合物。
表3
实施例18-23
按类似于实施例1的方法，所不同的是分别用4-氨基-5-氯-N-[1-(4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酰胺和相应的各种氨基甲酰氯或硫代氨基甲酰氯代替实施例1中的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-(4-哌啶甲基)-4-哌啶基]苯甲酰胺和二甲基氨基甲酰氯，制得了表4中所列的下述化合物。但是，实施例22和23的化合物是按类似于实施例C-(2)的方法用相应的起始化合物制得的。
表4
实施例24
4-氨基-5-氯-N-[1-(1-二甲基硫代氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酰胺的制备：
按类似于实施例1的方法，所不同的是分别用4-氨基-5-氯-N-[1-(4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酰胺和二甲基硫代氨基甲酰氯代替实施例1中的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-(4-哌啶甲基]-4-哌啶基]苯甲酰胺和二甲基氨基甲酰氯，得到所需化合物。
由此得到的所需化合物溶解于乙醇中，往其中加入富马酸，过滤收集沉淀出的结晶，干燥后得到所需化合物的富马酸盐。
熔点：193-195℃(从乙醇中重结晶)
实施例25
4-氨基-5-氯-N-[1-(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2-乙氧基苯甲酰胺的制备：
重复类似于实施例C-(2)的步骤，所不同的是分别用4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸和4-氨基-1-(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)哌啶代替实施例C-(2)中的4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酸和4-氨基-1-(1-苄氧羰基-4-哌啶甲基)哌啶，并用乙醇将所得化合物进行重结晶，得到所需化合物的1/2乙醇合物。
熔点：207-209℃(从乙醇中重结晶)
由此得到的所需化合物溶解于乙醇中，往其中加入富马酸，过滤收集沉淀出的结晶，干燥后得到所需化合物的富马酸盐1/4水合物。
熔点：203-205℃(从乙醇中重结晶)
实施例26
4-氨基-5-溴-N-[1-(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺的制备：
按类似于实施例C-(2)的方法，所不同的是分别用4-氨基-5-溴-2-甲氧基苯甲酸和4-氨基-1-(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)哌啶代替实施例C-(2)中的4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酸和4-氨基-1-(1-苄氧羰基-4-哌啶甲基)哌啶，得到所需化合物。
由此得到的所需化合物溶解于乙醇中，往其中加入富马酸，过滤收集沉淀出的结晶，干燥后得到所需化合物的富马酸盐白色结晶。
熔点：226-230℃(从乙醇中重结晶)
实施例27-36
按类似于实施例C-(2)的方法，所不同的是用相应的起始化合物代替实施例C-(2)中的4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酸和4-氨基-1-(1-苄氧羰基-4-哌啶甲基)哌啶，得到表5中所列的化合物。
表5实施例号R4 Q1Q2 Q M.p.(℃)重结晶溶剂 27 27a 28 29 30 31 Et Et Pr Pr iPr iPr Et Et Me Et Me Et Et Et Me Et Me Et1/2富马酸盐，1/2H2O，1/2EtOH富马酸盐富马酸盐，EtOH1/2富马酸盐，1/4H2O，EtOH富马酸盐，EtOH 154-157 164-165 178-180 115-118 202-205 114-117 E E E E E E 32 Et-(CH2)4-富马酸盐 211-213 E
(实施例33)
4-氨基-5-氯-N-[1-(1-二甲基硫代氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2-乙氧基苯甲酰胺富马酸盐1/2水合物，熔点：210-212℃(从乙醇中重结晶)。
(实施例34)
4-氨基-5-溴-2-甲氧基-N-[1-[1-(1-吡咯烷羰基)-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]苯甲酰胺·富马酸盐，熔点：221-225℃(从乙醇中重结晶)。
(实施例35)
4-氨基-5-溴-N-[1-(1-氨基甲酰基-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺·1/2富马酸盐·1/4乙醇合物，熔点：228-230℃(从乙醇中重结晶)。
(实施例36)
4-氨基-5-溴-2-甲氧基-N-[1-(1-甲基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]苯甲酰胺·富马酸盐，熔点：206-208℃(从乙醇中重结晶)。
实施例37
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-(1-苯基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]苯甲酰胺的制备：
在室温下往按照Synth.Commun.(合成通讯)，1996。26,4253页中所述方法制备的N-苯基氨基甲酸氯甲基酯(220mg)的乙醇(20ml)溶液中滴加4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-(4-哌啶甲基)-4-哌啶基]苯甲酰胺(910mg)的乙醇(10ml)溶液，混合物在室温下搅拌7小时。将混合物减压浓缩至干，残留物溶于氯仿中，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。残留物用硅胶柱色谱精制(洗脱液：氯仿∶甲醇=30∶1)，得到所需化合物(480mg)的白色无定形物。
由此得到的所需化合物(游离碱)(470mg)溶解于乙醇中，往其中加入富马酸(110mg)，过滤收集沉淀出的白色结晶，干燥后得到所需化合物的富马酸盐1/4水合物(530mg)。
熔点：212-214℃(从乙醇中重结晶)。
实施例38-51
按类似于实施例37的方法，所不同的是用相应的N-取代氨基甲酸氯甲基酯代替实施例37中的N-苯基氨基甲酸氯甲基酯，制得了表6中所列的化合物。
表6实施例号 Q2 Q M.p. (℃)重结晶溶剂 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 Ph-4-Cl* Ph-4-OMe Ph-4-Me Ph-4-COOEt Pr iPr Bu iBu tBu CH2Ph环丙基环戊基环己基环庚基富马酸盐，1/4H2O富马酸盐，3/4H2O富马酸盐，1/2H2O富马酸盐，1/4H2O富马酸盐富马酸盐富马酸盐富马酸盐富马酸盐富马酸盐，1/4H2O富马酸盐富马酸盐富马酸盐富马酸盐 213-215 188-190 197-199 214-216 215-217 209-211 211-213 220-222 203-205 197-199 213-215 214-216 211-213 193-195 E M-E E E E E E E E E E E E E
*：Ph-4-Cl是指4-氯苯基。
实施例52
4-氨基-5-氯-N-[1-(1-苯基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酰胺的制备：
按类似于实施例37的方法，所不同的是用4-氨基-5-氯-N-[1-(4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酰胺代替实施例37中的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-(4-哌啶甲基)-4-哌啶基]苯甲酰胺，得到所需化合物的富马酸盐。
熔点：213-215℃(从乙醇中重结晶)。
实施例53
4-氨基-5-氯-N-[1-(1-氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺的制备：
在冰冷却下往4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-(4-哌啶甲基)-4-哌啶基]苯甲酰胺(610mg)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入异氰酸三甲基甲硅烷基酯，混合物在室温下搅拌15小时。反应混合物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。残留物用碱性硅胶柱色谱精制(洗脱液：氯仿∶甲醇=40∶1)，得到白色无定形4-氨基-5-氯-N-[1-(1-氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺(440mg)。
由此得到的所需化合物(游离碱)溶于乙醇中，往其中加入富马酸，过滤收集沉淀出的白色结晶，干燥后得到所需化合物的1/2富马酸盐1/2乙醇合物。
熔点：222-224℃(从乙醇中重结晶)。
实施例54
4-氨基-5-氯-N-[1-(1-乙基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺的制备：
按类似于实施例53的方法，所不同的是用异氰酸乙酯代替实施例53中的异氰酸三甲基甲硅烷基酯，得到所需化合物的富马酸盐。
熔点：215-217℃(从乙醇中重结晶)。
实施例55
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-[1-(1-吡咯烷羰基)-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]苯甲酰胺(与实施例12的化合物相同)的制备：
按与实施例1相同的方法，但用氯甲酸苯酯代替二甲基氨基甲酰氯，由此制得的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-(1-苯氧羰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]苯甲酰胺(1g)中加入吡咯烷(3ml)，混合物在回流下加热10小时。将混合物减压浓缩至干，往残留物中加入氯仿。所得溶液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。残留物用硅胶柱色谱精制(洗脱液：氯仿∶甲醇=40∶1)，得到所需化合物(790mg)，呈白色无定形。
由此得到的所需化合物(游离碱)溶于乙醇中，往其中加入富马酸，过滤收集沉淀出的白色结晶，干燥后得到所需化合物的富马酸盐的白色结晶。
熔点：223-225℃(从乙醇中重结晶)。
实施例56
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-(1-甲基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]苯甲酰胺的制备：
按类似于实施例1的方法，所不同的是用氯甲酸苯酯代替二甲基氨基甲酰氯，制得了4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-(1-苯氧羰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]苯甲酰胺(880mg)，往该化合物(880mg)中加入30％甲胺乙醇溶液(20ml)，混合物在密封管中在110℃加热8小时。将混合物减压浓缩至干，往残留物中加入氯仿。所得溶液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。残留物用硅胶柱色谱精制(洗脱液：氯仿∶甲醇=20∶1→10∶1)，得到所需化合物(200mg)，呈无定形。
由此得到的所需化合物溶解于乙醇中，往其中加入富马酸，过滤收集沉淀出的结晶，干燥后得到所需化合物的富马酸盐1/2水合物。
熔点：202-204℃(从乙醇中重结晶)
实施例57
4-氨基-5-氯-2-羟基-N-[1-[1-(1-哌啶羰基)-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]苯甲酰胺的制备：
按类似于实施例55的方法，所不同的是用哌啶代替实施例55中的吡咯烷，得到所需化合物的富马酸盐。
熔点：210-212℃(从乙醇中重结晶)
实施例58
4-氨基-5-氯-N-[1-(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2-羟基苯甲酰胺的制备：
按类似于实施例C-(2)的方法，所不同的是分别用4-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸和4-氨基-1-(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)哌啶代替实施例C-(2)中的4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酸和4-氨基-1-(1-苄氧羰基-4-哌啶甲基)哌啶，得到所需化合物富马酸盐。
熔点：211-213℃(从乙醇中重结晶)
实施例59
4-氨基-5-氯-2-羟基-N-[1-[1-(1-吡咯烷羰基)-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]苯甲酰胺的制备：
按类似于实施例C-(2)的方法，所不同的是分别用4-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸和4-氨基-1-[1-(1-吡咯烷羰基)-4-哌啶基]哌啶代替实施例C-(2)中的4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酸和4-氨基-1-(1-苄氧羰基-4-哌啶甲基)哌啶，得到所需化合物的富马酸盐1/4水合物。
熔点：209-211℃(从乙醇/异丙醇中重结晶)
实施例60
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-[1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]苯甲酰胺的制备：
在室温下往4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-(4-哌啶甲基)-4-哌啶基]苯甲酰胺(610mg)、4-甲氧基苯甲酸(220mg)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)·磷鎓六氟磷酸盐(BOP试剂)(710mg)的二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入三乙胺(0.33ml)，然后将混合物搅拌5小时。反应混合物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸出溶剂。残留物用硅胶柱色谱精制(洗脱液：氯仿∶甲醇=40∶1→20∶1)，得到所需化合物(650mg)，呈黄色无定形。
由此得到的所需化合物(游离碱)溶于乙醇中，往其中加入富马酸的乙醇溶液，过滤收集沉淀出的白色结晶，干燥后得到所需化合物的富马酸盐一水合物。
熔点：187-189℃(从乙醇中重结晶)
实施例61-71
按类似于实施例60的方法，所不同的是用各种羧酸代替实施例60中的4-甲氧基羧酸，制得了表7中所列的化合物。
表7实施例号 R7 Q M.p.(℃)重结晶溶剂 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71Ph-4-Me*Ph-2-OMe-4-NH2-5-Cl-CH2OMe-(CH2)2-OMe-(CH2)2-OH-(CH2)2-OEt-(CH2)3-OEt-(CH2)3-OPr-(CH2)3-COOMe Et Pr富马酸盐1/4H2O富马酸盐富马酸盐富马酸盐富马酸盐富马酸盐富马酸盐富马酸盐富马酸盐富马酸盐 207-209 259-261 209-211 184-186 213-215 194-196 190-192 182-184 201-203 230-232 222-224 E M-E E E E E E E E E E
*：Ph-4-Me代表4-甲基苯基。
实施例72
4-氨基-N-[1-(1-苯甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺的制备：
在室温下往4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-(4-哌啶甲基)-4-哌啶基]苯甲酰胺(610mg)和三乙胺(0.22ml)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入苯甲酰氯(0.19ml)，然后将该混合物搅拌5小时。反应混合物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。残留物用硅胶柱色谱精制(洗脱液：氯仿∶甲醇=20∶1)，得到所需化合物(610mg)。
熔点：114-116℃(从乙醇中重结晶)
实施例73-78
按类似于实施例72的方法，所不同的是用各种酰氯或氯甲酸烷基酯代替实施例72中的苯甲酰氯，制得了表8中所列出的化合物。
表8实施例号 R7 Q M.p.(℃)重结晶溶剂 73 74 75 76 77 78Ph-4-ClPh-3,4,5-(OMe)3*Me-OMe-OEt-COOEt富马酸盐，1/4H2O 1/4H2O 富马酸盐富马酸盐，1/2H2O 富马酸盐 富马酸盐 222-224 198-200 229-231 233-235 220-222 203-205 E M-E E E M-E E
*：Ph-3,4,5-(OMe)3代表3,4,5-三甲氧基苯基。
实施例79
4-氨基-5-氯-N-[1-(1-甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺的制备
在室温下往咪唑(330mg)的二甲基甲酰胺(0.74ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基氯(0.61ml)，将该混合物搅拌20分钟。往该溶液中加入4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-(4-哌啶甲基)-4-哌啶基]苯甲酰胺(610mg)，混合物在室温下搅拌24小时。往反应混合物中加入少量的水，将混合物减压浓缩至干。往残留物中加入水，然后用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸出溶剂。残留物用硅胶柱色谱精制(洗脱液：氯仿∶甲醇=30∶1→20∶1)，得到所需化合物(200mg)，呈无定形。
由此得到的所需化合物(游离碱)溶于乙醇中，往其中加入富马酸，过滤收集沉淀出的白色结晶，干燥后得到所需化合物的富马酸盐，呈白色结晶状。
熔点：206-208℃(从乙醇中重结晶)
实施例80
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-[1-(4-甲氧基丁酰基)-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]苯甲酰胺的制备
按类似于实施例60的方法，所不同的是用按照《有机化学》1994，59,2253页所述方法制备的4-甲氧基丁酸代替实施例60中的4-甲氧基苯甲酸，得到所需化合物。
由此得到的所需化合物(游离碱)溶于乙醇中，往其中加入富马酸的乙醇溶液，过滤收集沉淀出的结晶，干燥后得到所需化合物的富马酸盐。
熔点：200-202℃(从乙醇中重结晶)
实施例81
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[1-[1-(3-甲氧基丙酰基)-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]苯甲酰胺的制备：
按类似于实施例C-(2)的方法，所不同的是分别用4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸和4-氨基-1-[1-(3-甲氧基丙酰基-4-哌啶甲基]哌啶代替实施例C-(2)中的4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酸和4-氨基-1-(1-苄氧羰基-4-哌啶甲基)哌啶，得到所需化合物。
由此得到的所需化合物(游离碱)溶于乙醇中，往其中加入富马酸的乙醇溶液，过滤收集沉淀出的结晶，干燥后得到所需化合物的富马酸盐1/2乙醇合物。
熔点：175-177℃(从乙醇中重结晶)
实施例82
4-氨基-5-溴-2-甲氧基-N-[1-[1-(3-甲氧基丙酰基)-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]苯甲酰胺的制备：
按类似于实施例81的方法，所不同的是用4-氨基-5-溴-2-甲氧基苯甲酸代替实施例81中的4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸，得到所需化合物。
由此得到的所需化合物(游离碱)溶于乙醇中，往其中加入富马酸的乙醇溶液，过滤收集沉淀出的结晶，干燥后得到所需化合物的富马酸盐。
熔点：207-209℃(从乙醇中重结晶)
实施例83
4-氨基-5-溴-2-甲氧基-N-[1-(1-甲氧羰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]苯甲酰胺的制备：
按类似于实施例C-(2)的方法，所不同的是分别用4-氨基-5-溴-2-甲氧基苯甲酸和4-氨基-1-(1-甲氧羰基-4-哌啶甲基]哌啶代替实施例C-(2)中的4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酸和4-氨基-1-(1-苄氧羰基-4-哌啶甲基)哌啶，得到所需化合物。
由此得到的所需化合物(游离碱)溶于乙醇中，往其中加入富马酸的乙醇溶液，过滤收集沉淀出的结晶，干燥后得到所需化合物的富马酸盐。
熔点：233-235℃(从乙醇中重结晶)
实施例84
4-氨基-N-[1-[1-(2-丁酮-3-基)-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺的制备
往4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-(4-哌啶甲基)-4-哌啶基]苯甲酰胺(610mg)的乙腈(30ml)溶液中加入碳酸钾(80mg)和3-氯-2-丁酮(220mg)，将混合物加热回流16小时，然后在减压下浓缩至干。残留物溶于氯仿中，混合物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。残留物用硅胶柱色谱精制(洗脱液：氯仿∶甲醇=15∶1)，得到所需化合物(640mg)，呈黄色油状物。
由此得到的所需化合物(游离碱)溶于乙醇中，往其中加入富马酸的甲醇溶液，过滤收集沉淀出的结晶，干燥后得到所需化合物的二富马酸盐1/4水合物，呈白色结晶。
熔点：268-270℃(从甲醇/乙醇中重结晶)
实施例85-98
按类似于实施例84的方法，所不同的是用各种烷基卤衍生物代替实施例84中的3-氯-2-丁酮，制得了表9中所列的化合物。
表9实施例号 A Q M.p.(℃)重结晶溶剂 85 86 86a 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98-CH2COMe-CH2COEt-CH2COEt-CH2COC(Me)3-(CH2)3-COMe-(CH2)2-COEt-CH2COOEt-(CH2)2-COOEt-(CH2)3-COOEt-(CH2)4-COOEt-(CH2)5-COOEt-(CH2)2-CH(Me)COOMe-CH(Me)COOEt-CH(Et)-COOEt-CH(Bu)COOEt3/2富马酸盐，3/4 EtOH3/2富马酸盐，1/4 EtOH5/4 H2O2富马酸盐2富马酸盐，1/4 H2O2富马酸盐富马酸盐2富马酸盐，2富马酸盐，2富马酸盐，2富马酸盐，1/4H2O2富马酸盐3/2富马酸盐3/2富马酸盐，1/2H2O3/2富马酸盐 202-204 185-187 97-100 202-204 163-165 195-197 193-195 203-205 177-180 184-186 177-179 191-193 199-201 190-192 200-202 M-E E EA-HX E E E E E M-E E E M-E E E E
实施例99
4-氨基-N-[1-[1-(2-丁酮-1-基)-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]-5-氯-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酰胺的制备：
按类似于实施例84的方法，所不同的是分别用4-氨基-5-氯-N-[1-(4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酰胺和1-氯-2-丁酮代替实施例84中的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-(4-哌啶甲基)-4-哌啶基]苯甲酰胺和3-氯-2-丁酮，制得了所需化合物的二富马酸盐1/4水合物1/2乙醇合物。
熔点：210-213℃(从乙醇中重结晶)
实施例100
4-氨基-5-氯-N-[1-[1-(3-乙氧羰基丙基)-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酰胺的制备：
按类似于实施例84的方法，所不同的是分别用4-氨基-5-氯-N-[1-(4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酰胺和4-氯丁酸乙酯代替实施例84中的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-(4-哌啶甲基)-4-哌啶基]苯甲酰胺和3-氯-2-丁酮，得到所需化合物的二富马酸盐。
熔点：188-189℃(从乙醇中重结晶)
实施例101-105
按类似于实施例C-(2)的方法，所不同的是用相应的起始化合物代替实施例C-(2)中的4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酸和4-氨基-1-(1-苄氧羰基-4-哌啶甲基)哌啶，制得了下列化合物。
(实施例101)
4-氨基-N-[1-(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-5-碘-2-甲氧基苯甲酰胺富马酸盐，熔点：232-234℃(从甲醇/乙醇中重结晶)。
(实施例102)
4-氨基-5-碘-2-甲氧基-N-[1-[1-(1-吡咯烷羰基)-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]苯甲酰胺富马酸盐，熔点：235-237℃(从甲醇/乙醇中重结晶)。
(实施例103)
4-氨基-5-氯-N-[1-[1-(1-吗啉羰基)-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酰胺富马酸盐1/4乙醇合物，熔点：230-232℃(从乙醇中重结晶)。
(实施例104)
N-[1-(1-乙酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酰胺富马酸盐，熔点：235-237℃(从乙醇中重结晶)。
(实施例105)
4-氨基-5-氯-N-[1-(1-二甲基氨磺酰基-4-哌啶甲基)-4-哌啶基]-2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酰胺富马酸盐，熔点：236-238℃(从乙醇中重结晶)。
实施例106
4-氨基-5-氯-N-[1-[1-(1-六氢吖庚因羰基)-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]-二甲氧基苯甲酰胺的制备：
按类似于实施例1的方法，所不同的是用按通常方法制备的六氢吖庚因碳酰氯代替实施例1中的二甲基氨基甲酰氯，得到所需化合物的富马酸盐。
熔点：213-215℃(从乙醇中重结晶)。
制剂1：片剂4-氨基-5-氯-N-[1-(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺富马酸盐 5g乳糖 80g玉米淀粉 30g结晶纤维素 25g羟丙基纤维素 3g轻质无水硅酸 0.7g硬脂酸镁 1.3g
上述组分按传统方式混合和捏合，然后将混合物造粒。再将混合物压片，得到100片(每片145mg)。
制剂2：胶囊剂4-氨基-5-氯-N-[1-(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺富马酸盐 10g乳糖 160g玉米淀粉 22g羟丙基纤维素 3.5g轻质无水硅酸 1.8g硬脂酸镁 2.7g
上述组分按传统方式混合和捏合，然后将混合物造粒，每200mg所得料粒包装在1个胶囊中，得到1000个胶囊。
制剂3：粉剂4-氨基-5-氯-N-[1-(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺富马酸盐 10g乳糖 960g羟丙基纤维素 25g轻质无水硅酸 5g
上述各组分按传统方式混合，制成粉剂。
制剂4：注射剂(100个安瓿的量)4-氨基-5-氯-N-[1-(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺富马酸盐 10g山梨醇 100g注射用蒸馏水 适量
合计2000ml
4-氨基-5-氯-N-[1-(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶甲基]-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺富马酸盐和山梨醇溶解在一部分注射用蒸馏水中，往其中加入其余部分的注射用蒸馏水以调节混合物的总体积。由此得到的溶液通过膜过滤器(0.22μm)过滤，将每2ml滤液灌入1个安瓿中，然后将安瓿在121℃消毒20分钟。
工业上应用的可能性
本发明的化合物(Ⅰ)及其药物上可接受的酸加成盐显示出对5-HT4受体的强烈亲合力，因此可用于预防或治疗各种疾病，例如胃肠疾病(如刺激性肠综合征、弛缓性便泌、习惯性便泌、药物诱发的便泌(例如吗啡-一种精神治疗药物-诱发的便泌)、慢性腹泻等)，中枢神经失调(如精神分裂症、抑郁症、记忆紊乱、焦虑等)，秘尿疾病如秘尿障碍或前列腺肥大所伴随的尿痛，或治疗各种疾病时所伴随的各种胃肠功能失调(如厌食、恶心、呕吐、腹胀等)。因此本发明的化合物及其药物上可接受的酸加成盐尤其可用作胃肠能动性增强剂或胃肠促运动剂。