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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510169133.6 (22)申请日 2015.04.13 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104710348 A (43)申请公布日 2015.06.17 (73)专利权人 衢州学院 地址 324000 浙江省衢州市柯城区九华北 大道78号衢州学院 (72)发明人 郑土才舒霖潘向军戴武俊 许彤陈旭霞王应祥陈英英 姜涛 (74)专利代理机构 景德镇市高岭专利事务所 (普通合伙) 36120 代理人 程雷 (51)Int.Cl. C07D 211/90(20。
2、06.01) 审查员 孙亮 (54)发明名称 一种3,5-二氰基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二 酮的制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种由对氟苯甲醛、 氰乙酸甲 酯、 氰乙酰胺和氨水等为原料， 经一锅煮的反应、 酸化、 过滤等步骤制备3,5-二氰基-4-对氟苯基- 2,6-哌啶二酮的方法， 所得产物为抗抑郁药帕罗 西汀的中间体。 本发明方法具有原料价廉易得、 操作简单、 条件温和、 收率高、 成本低、 节能省耗 等特点， 具有较好的工业化前景。 权利要求书1页 说明书3页 CN 104710348 B 2017.04.26 CN 104710348 B 1.一种3,5-二氰基-4-对氟苯基。
3、-2,6-哌啶二酮的制备方法， 其特征在于： 以仲胺或叔 胺为催化剂， 将对氟苯甲醛、 氰乙酸甲酯、 氰乙酰胺及催化剂溶于溶剂中， 控制不高于15 的条件下滴加氨水， 室温搅拌反应7-10h， 加水稀释、 酸化、 过滤、 洗涤、 干燥制得3,5-二氰 基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮； 所述仲胺催化剂为哌啶、 吗啉、 哌嗪、 吡咯烷和二正丙胺其中的一种； 所述叔胺催化剂为N-甲基哌啶、 N-甲基吗啉、 1-甲基哌嗪、 1,4-二甲基哌嗪、 N-甲基吡 咯烷和三乙胺其中的一种； 所述溶剂为甲醇或乙醇或异丙醇或水， 或水与前述任意一种醇的混合物； 所述方法的对氟苯甲醛： 氰乙酸甲酯： 氰乙酰胺的。
4、摩尔比在1:1.1:1至1:1:1.2之间。 权利要求书 1/1 页 2 CN 104710348 B 2 一种3,5-二氰基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种医药中间体3,5-二氰基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮的制备方法。 背景技术 0002 3,5-二氰基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮是重要的精细化工中间体， 它经水解、 脱 羧可制得抗抑郁药帕罗西汀的中间体3-对氟苯基戊二酸， 如Scott等 （WO 2009/005647） 和 Chaubey等 （Tetrahedron:Asymmetry 2012,23,1206- 1212） ， 因。
5、此3,5-二氰基-4-对氟苯 基-2,6-哌啶二酮是重要的有机合成目标。 0003 3,5-二氰基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮的合成仅见于Wu等 （Heterocycles 2009, 78(4),977-982） 的报道， 对氟苯甲醛与两分子氰乙酸乙酯在无水甲醇中， 氮化锂Li3N为氨 源经一锅煮反应得到目标产物， 收率74%。 虽然反应在室温下进行， 但要求无水、 密闭， 反应 时间较长， 收率偏低， 特别是氮化锂与水剧烈反应， 在空气中能燃烧， 危险性大， 价格高不易 得， 使用量大， 难以实现工业化。 0004 发明内容 0005 为了克服现有工艺中氮化锂价格高不易得、 反应条件较。
6、为苛刻、 收率低、 成本高等 缺点， 本发明提供了一种成本低、 易操作的3,5-二氰基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮的制备 方法。 0006 本发明以仲胺或叔胺为催化剂， 将对氟苯甲醛、 氰乙酸甲酯、 氰乙酰胺及催化剂溶 于溶剂中， 控制不高于15的条件下滴加氨水， 室温搅拌反应7-10h， 加水稀释、 酸化、 过滤、 洗涤、 干燥制得3,5-二氰基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮。 产品收率83%以上， 粗品含量95%以 上。 0007 其中仲胺催化剂包括哌啶、 吗啉、 哌嗪、 吡咯烷和二正丙胺， 其中叔胺催化剂包括 N-甲基哌啶、 N-甲基吗啉、 1-甲基哌嗪、 1,4-二甲基哌嗪、 N。
7、-甲基吡咯烷和三乙胺。 0008 其中溶剂为甲醇或乙醇或异丙醇或水， 或水与前述任意一种醇的混合物。 0009 其中对氟苯甲醛:氰乙酸甲酯:氰乙酰胺的摩尔配比优选1:1.1:1至1:1:1.2之间。 0010 本发明的一锅煮反应， 包括对氟苯甲醛与氰乙酸甲酯的Knoevenagel缩合， 缩合产 物与氰乙酰胺的Michael加成， 酯与酰胺的分子内环合， 成盐， 酸化等步骤， 反应式如下所 示。 说明书 1/3 页 3 CN 104710348 B 3 0011 0012 本发明的氰乙酸甲酯也可以是氰乙酸乙酯、 氰乙酸异丙酯等， 但氰乙酸甲酯的消 耗和价格最低， 具有工业化生产前景。 0013。
8、 本发明的后处理方法， 只是在反应结束后加水稀释、 盐酸酸化、 过滤、 洗涤、 干燥， 整个过程简单方便， 节时省耗， 反应设备包括反应釜和管道等无需干燥直接进行下一批反 应， 解决了现有技术中每批反应后相关设备必须进行脱水干燥的步骤， 提高了生产效率。 0014 本发明提出3,5-二氰基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮的制备方法， 其重要特征是： （1） 氨水替代氮化锂为氨源， 价廉易得， 使用方便， 反应体系不需严格控制无水、 密闭条件， 安全性好；（2） 反应时间短、 产物收率高、 三废污染少；（3） 反应的后处理简单方便， 反应体系 无需干燥， 节时省耗， 生产效率高。 0015 本发。
9、明以对氟苯甲醛、 氰乙酸甲酯、 氰乙酰胺、 氨水为原料， 在仲胺或叔胺催化下， 于甲醇或乙醇或异丙醇或水或水与前述任意一种醇的混合物中一锅煮反应、 酸化、 过滤等 制得3,5-二氰基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮， 具有原料价廉易得、 操作简单、 条件温和、 收 率高、 成本低、 节能省耗等优点， 具有较高的工业化生产价值。 具体实施方式 0016 以下实施例所用原料、 溶剂等均为工业级产品， 未经进一步纯化。 含量测定使用高 效液相色谱 （HPLC） 归一化法。 红外、 核磁和质谱结构表征分别使用红外光谱仪、 核磁共振谱 仪和质谱仪。 0017 实施例1 0018 3,5-二氰基-4-对氟。
10、苯基-2,6-哌啶二酮的合成 0019 向四口瓶中加入对氟苯甲醛24.8g(0.20mol)、 氰乙酰胺20.2g(0.24mol)、 氰乙酸 甲酯19.8g(0.20mol)、 吗啉1.0g和甲醇120mL， 搅拌下滴加氨水170g(1.98mol)， 滴加过程控 制温度在15以下。 滴完室温搅拌反应7h， 加入水120mL、 盐酸酸化至pH 5以下。 过滤、 水洗、 干燥得到米黄色至类白色粉状产物3,5-二氰基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮45.6g， 收率 83.2%， 含量96.8%。 0020 实施例2 0021 3,5-二氰基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮的合成 0022 向四。
11、口瓶中加入对氟苯甲醛24.8g(0.20mol)、 氰乙酰胺17.6g(0.21mol)、 氰乙酸 甲酯19.8g(0.20mol)、 哌啶0.85g、 乙醇80mL、 水20mL， 搅拌下滴加氨水160g(1.65mol)， 滴加 过程控制温度在10以下。 滴完室温搅拌反应9h， 加入水160mL、 盐酸酸化至pH 5以下。 过 滤、 水洗、 干燥得到米黄色至类白色粉状产物3,5-二氰基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮 47.5g， 收率86.7%， 含量96.2%。 0023 实施例3 0024 3,5-二氰基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮的合成 0025 向四口瓶中加入对氟苯甲醛24.。
12、8g(0.20mol)、 氰乙酰胺16.8g(0.20mol)、 氰乙酸 说明书 2/3 页 4 CN 104710348 B 4 甲酯19.8g(0.20mol)、 三乙胺1.2g和异丙醇100mL， 搅拌下滴加氨水100g(1.65mol)， 滴加过 程控制温度在10以下。 滴完室温搅拌反应8h， 加入水300mL、 盐酸酸化至pH 5以下。 过滤、 水洗、 干燥得到米黄色至类白色粉状产物3,5-二氰基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮46.9g， 收 率85.5%， 含量97.1%。 0026 实施例4 0027 3,5-二氰基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮的合成 0028 向四口瓶中加。
13、入对氟苯甲醛24.8g(0.20mol)、 氰乙酰胺16.8g(0.20mol)、 氰乙酸 甲酯21.8g(0.22mol)、 二正丙胺1.0g、 乙醇100mL， 搅拌下滴加氨水90g(1.48mol)， 滴加过程 控制温度在15以下。 滴完室温搅拌反应10h， 加入水280mL、 盐酸酸化至pH 5以下。 过滤、 水 洗、 干燥得到米黄色至类白色粉状产物3,5-二氰基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮47.9g， 收率 87.4%， 含量97.5%。 0029 实施例5 0030 3,5-二氰基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮的合成 0031 向四口瓶中加入对氟苯甲醛24.8g(0.20mo。
14、l)、 氰乙酰胺17.6g(0.21mol)、 氰乙酸 甲酯19.8g(0.20mol)、 N-甲基吡咯烷0.9g、 水100mL， 搅拌下滴加氨水120g(1.98mol)， 滴加 过程控制温度在5以下。 滴完室温搅拌反应8h， 加入水260mL、 盐酸酸化至pH 5以下。 过滤、 水洗、 干燥得到米黄色至类白色粉状产物3,5-二氰基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮46.2g， 收 率84.3%， 含量95.4%。 0032 实施例6 0033 3,5-二氰基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮的合成 0034 向四口瓶中加入对氟苯甲醛24.8g(0.20mol)、 氰乙酰胺16.8g(0.20。
15、mol)、 氰乙酸 甲酯21 .8g(0 .22mol)、 1-甲基哌嗪1 .0g、 甲醇120mL、 水20mL， 搅拌下滴加氨水110g (1.32mol)， 滴加过程控制温度在0以下。 滴完室温搅拌反应7h， 加入水230mL、 盐酸酸化至 pH 5以下。 过滤、 水洗、 干燥得到米黄色至类白色粉状产物3,5-二氰基-4-对氟苯基-2,6-哌 啶二酮46.9g， 收率85.6%， 含量96.6%。 0035 产品的表征数据如下： IR （KBr） /cm-1： 3315 （NH） ， 2274 （氰基） ,1726,1702 （羰基） 。 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)/ppm:12.08(s,1H,NH),7.20-6.92(m,4H, ArH),4.73-4.69(m,2H, CH),4.34-4.28(m,1H,CH)。 MS （m/z） ： 258 M+H+。 0036 本行业的技术人员应该理解， 本发明不受上述实施例的限制， 上述实施例和说明 书中描述的只是为了说明本发明的原理。 在不脱离本发明精神和范围的前提下， 本发明还 会有各种变化和改进， 这些都落入本发明要求保护的范围内。 说明书 3/3 页 5 CN 104710348 B 5 。