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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410778850.4 (22)申请日 2014.12.15 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104557889 A (43)申请公布日 2015.04.29 (73)专利权人 广东东阳光药业有限公司 地址 523808 广东省东莞市松山湖北部工 业园工业北路1号 (72)发明人 林碧悦寇景平 (74)专利代理机构 北京品源专利代理有限公司 11332 代理人 巩克栋杨晞 (51)Int.Cl. C07D 405/12(2006.01) (56)对比文件 W。
2、O 2013179153 A1,2013.12.05, WO 9213854 A1,1992.08.20, CN 102276588 A,2011.12.14, CN 1534007 A,2004.10.06, CN 102212061 A,2011.10.12, CN 102212060 A,2011.10.12, 朱仁发， 等.长效H2受体拮抗剂拉呋替丁 的合成. 合肥工业大学学报 （自然科学版） .2005,第28卷(第10期),第1346-1348页. Amin Rostami， et al.DABCO tribromide immobilized on magnetic nanopa。
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5、dation of sulfi des to sulfoxides or sulfones in the presence of aqueous H2O2. Catalysis Communications .2006,第8卷第1112-1116页. 杨旭华， 等.拉呋替丁的合成工艺改进. 江 西师范大学学报 （自然科学版） .2007,第31卷 (第5期),第538-540页. 审查员 贾丹 (54)发明名称 拉呋替丁异构体的制备方法 (57)摘要 本发明提供了拉呋替丁的反式异构体的制 备方法， 属于制药技术领域。 所述制备方法通过 将原料经过磺酰化反应， 得到磺化产物， 然后磺 化产物与一。
6、种酰胺反应， 再经过双氧水氧化， 可 以得到反式拉呋替丁。 所述方法解决了反式拉呋 替丁的标准品制备问题， 获得的产物可以用于拉 呋替丁的生产中的质量控制。 权利要求书1页 说明书5页 附图3页 CN 104557889 B 2017.06.16 CN 104557889 B 1.一种制备化合物(II)的方法， 包括： 化合物(03)与碱B2在甲苯中， 在温度T2反应1小时-4小时， 得到混合液， 然后混合 液与化合物(02)混合， 在温度T3反应， 反应完全后， 反应液经过后处理， 得到化合物(04)， 化合物(04)在乙酸和二氯甲烷的混合溶剂中， 与过氧化氢在-5-5氧化反应20小 时-2。
7、4小时， 然后经过后处理， 制得化合物(II)； 其中， Ms为甲磺酰基； 所述碱B2为叔丁醇钾， 叔丁醇钠， 异丙醇铝， 或其组合； 所述温度 T2为-5-30； 所述温度T3为-5-30。 2.权利要求1所述的方法， 还包括： 化合物(01)与甲磺酰氯在甲苯中， 在碱B1存在下， 在 温度T1进行磺酰化反应， 制得化合物(02)， 所述碱B1为三乙胺， 二乙胺， 二异丙基乙基胺， 吡啶， 或其组合； 所述温度T1为-20-20 。 3.权利要求1所述的方法， 所述化合物(02)与化合物(03)的投料摩尔比为1:1.0-1: 1.3。 4.权利要求1所述的方法， 化合物(03)与叔丁醇钾在甲。
8、苯中在0-30反应2小时-4小 时， 然后与化合物(02)的甲苯溶液混合， 在15-30反应至反应完全； 然后浓缩反应液， 加 入水， 用盐酸溶液调节pH至2-3； 然后用乙酸乙酯洗涤， 所得水相用碳酸钾调节pH至9-10， 再 用乙酸乙酯萃取水相， 所得有机相浓缩， 得到化合物(04)粗品。 5.权利要求1所述的方法， 所述后处理包括： 在反应液中加入水， 分层后水相用碳酸钾 调节pH至9-10， 再用乙酸乙酯萃取， 所得有机相浓缩后得到化合物(II)粗品； 化合物(II)粗 品经过甲基叔丁基醚打浆， 得到化合物(II)。 6.权利要求5所述的方法， 所述水与化合物(04)的质量比为4:1-。
9、15:1。 7.权利要求5所述的方法， 化合物(II)粗品经过甲基叔丁基醚打浆0.5小时-3小时， 得 到化合物(II)， 每一克化合物(II)粗品， 甲基叔丁基醚的用量为3mL-10mL。 8.权利要求2所述的方法， 化合物(01)与甲磺酰氯在甲苯中， 在三乙胺和4-二甲氨基吡 啶存在下， 在-10-5经过磺酰化反应， 得到含化合物(02)的溶液。 权利要求书 1/1 页 2 CN 104557889 B 2 拉呋替丁异构体的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及拉呋替丁的异构体的制备方法， 属于制药技术领域。 背景技术 0002 拉呋替丁是一种H2受体拮抗剂， 具有独特的胃保护作用。 可。
10、抑制组胺、 胃泌素、 乌 拉坦刺激的胃酸分泌， 减少胃酸的基础分泌量， 具有持续的抗胃酸分泌作用； 临床主要用于 治疗胃溃疡、 十二指肠溃疡和急或慢性胃炎。 0003 拉呋替丁的结构中具有一个双键， 临床使用的为顺式构型， 其反式构型异构体为 其杂质， 反式构型异构体的化学名称为2-(2-呋喃基甲基)亚硫酰-N-4-4-(1-哌啶基甲 基)-2-吡啶基氧-(E)-2-丁烯基乙酰胺， 结构如式(II)所示： 0004 0005 在拉呋替丁原料药生产中， 需要对拉呋替丁产品中的反式构型异构体含量进行检 测， 控制其含量； 因此， 需要有反式异构体杂质来确认其结构和作为杂质对照品用于生产 中， 而拉。
11、呋替丁产品中的反式杂质的含量较低， 难以通过色谱法制备获得； 因此， 需要开发 反式异构体的制备方法。 发明内容 0006 发明概述 0007 本发明提供了一种拉呋替丁的反式异构体的制备方法。 0008 发明详述 0009 本发明提供了一种拉呋替丁的反式异构体的制备方法， 其包括： 化合物(02)和化 合物(03)在一定条件下反应， 制得化合物(04)； 如下式所示： 0010 0011 在一些实施方式中， 制备拉呋替丁的反式异构体的方法包括化合物(01)经过磺酰 化， 制得化合物(02)； 化合物(02)和化合物(03)在一定条件下反应， 制得化合物(04)； 然后 化合物(04)经过氧化，。
12、 制备得到化合物(II)， 如下式所示： 说明书 1/5 页 3 CN 104557889 B 3 0012 0013 其中， R为甲磺酰基(Ms)或对甲苯磺酰基(Ts)。 0014 所述化合物(01)与磺酰化试剂在有机溶剂S1中， 在碱B1存在下， 在温度T1进行磺 酰化反应， 可制得化合物(02)。 所述磺酰化试剂为甲磺酰氯， 或对甲苯磺酰氯。 所述磺酰化 试剂与化合物(01)的投料摩尔比为1.0:1-1.5:1。 0015 在一些实施方式中， 所述磺酰化试剂为甲磺酰氯。 在一些实施方式中， 甲磺酰氯与 化合物(01)的投料摩尔比为1.1:1-1.3:1。 0016 所述有机溶剂S1为甲苯。
13、。 溶剂S1的用量按照化合物(01)的质量计算， 每一克化合 物(01)， 溶剂S1的用量为5mL-20mL。 在一些实施方式中， 每一克化合物(01)， 溶剂S1的用量 为8mL-15mL。 0017 所述碱B1为三乙胺， 二乙胺， 二异丙基乙基胺， 吡啶， 或其组合。 所述碱B1与化合物 (01)的投料摩尔比为1.05:1-1.8:1。 在一些实施方式中， 所述碱B1与化合物(01)的投料摩 尔比为1.1:1-1.5:1。 在一些实施方式中， 所述碱B1与化合物(01)的投料摩尔比为1.1:2- 1.4:1。 在一些实施方式中， 所述碱B1为三乙胺。 在一些实施方式中， 所述碱B1为二异丙。
14、基乙 基胺。 0018 所述磺酰化反应中， 还可以加入4-二甲氨基吡啶(4-二甲氨基吡啶)等作为催化 剂。 0019 所述温度T1为-20-20。 在一些实施方式中， 所述温度T1为-10-10。 在一些 实施方式中， 所述温度T1为-10-5。 0020 化合物(01)与磺酰化试剂反应完毕后， 可通过过滤、 离心等固液分离方法将反应 中生成的盐等固体除去， 然后将所得的含化合物(02)的液体直接用于下一步反应中。 0021 在一些实施方式中， 化合物(01)与甲磺酰氯在甲苯中， 在三乙胺和4-二甲氨基吡 啶存在下， 在-10-5经过磺酰化反应， 得到含化合物(02)的溶液直接用于下一步反应 。
15、中。 0022 发明人发现， 在化合物(02)和化合物(03)反应制备化合物(04)过程中， 需先将化 合物(03)与碱B2在有机溶剂S2中， 在温度T2反应1小时-4小时， 得到混合液， 然后混合液与 化合物(02)混合， 在温度T3反应， 可以避免杂质的生成。 在反应完后， 将反应液经过后处理， 可得到化合物(04)。 0023 所述化合物(02)与化合物(03)的投料摩尔比为1:1.0-1:1.3。 0024 所述碱B2为叔丁醇钾， 叔丁醇钠， 异丙醇铝， 或其组合。 所述碱B2与化合物(03)的 说明书 2/5 页 4 CN 104557889 B 4 投料摩尔比为1.2:1-1.5:。
16、1。 在一些实施方式中， 所述碱B2为叔丁醇钾。 0025 所述有机溶剂S2为甲苯。 溶剂S2的用量按照化合物(03)的质量计算， 每一克化合 物(03)， 溶剂S2的用量为3mL-15mL。 在一些实施方式中， 每一克化合物(03)， 溶剂S2的用量 为5mL-12mL。 0026 所述温度T2为-5-30。 在一些实施方式中， 所述温度T2为0-30。 在一些实 施方式中， 所述温度T2为15-30。 0027 所述温度T3为-5-30。 在一些实施方式中， 所述温度T3为0-30。 在一些实 施方式中， 所述温度T3为15-30。 0028 化合物(02)和化合物(03)反应制备化合物(。
17、04)过程中， 反应完成后经过后处理得 到化合物(04)， 所述后处理包括： 反应完后的反应液浓缩， 然后加入水， 用酸调节pH至1-3， 然后用有机溶剂萃取； 所得水相用碱B3调节pH至8-10， 再用有机溶剂萃取， 得到的有机相浓 缩后得到化合物(04)粗品。 0029 所述水的用量按照化合物(03)的质量计算， 每一克化合物(03)， 加水20mL-50mL。 在一些实施方式中， 每一克化合物(03)， 加水30mL-45mL。 0030 所述酸为盐酸， 硫酸， 磷酸， 三氟乙酸， 甲酸， 或其组合。 在一些实施方式中， 所述酸 为盐酸。 0031 所述碱B3为碳酸钠， 碳酸钾， 氢氧化。
18、钠， 氢氧化钾， 或其组合。 想一些实施方式中， 所述碱B3为碳酸钾。 0032 化合物(04)的粗品可经过洗涤、 结晶或柱层析等进一步提纯操作以获得纯度更高 的产品。 0033 在一些实施方式中， 化合物(03)与叔丁醇钾在甲苯中在0-35反应2小时-4小 时， 然后与化合物(02)的甲苯溶液混合， 在15-35反应至反应完全； 然后浓缩反应液， 加 入水， 用盐酸溶液调节pH至2-3； 然后用乙酸乙酯洗涤， 所得水相用碳酸钾调节pH至9-10， 再 用乙酸乙酯萃取水相， 所得有机相浓缩， 即得化合物(04)粗品。 0034 化合物(04)在混合溶剂中， 与过氧化氢在温度T4下氧化， 反应一。
19、定时间， 经过后处 理， 制得化合物(II)。 所述混合溶剂为乙酸和二氯甲烷。 0035 所述乙酸与二氯甲烷的体积比为1:1-1:3。 所述乙酸的用量， 根据化合物(04)的质 量计算， 每一克化合物(04)， 乙酸用量为5mL-20mL。 在一些实施方式中， 每一克化合物(04)， 乙酸用量为8mL-15mL。 0036 所述过氧化氢与化合物(04)的投料摩尔比为1:1.5-1:2.5。 0037 发明人发现， 控制反应温度T4， 有利于避免过度氧化的杂质产生， 所述温度T4为-5 -15。 在一些实施方式中， 所述温度T4为-5-10。 在一些实施方式中， 所述温度T4为- 5-5。 00。
20、38 在化合物(04)氧化过程中， 需要控制反应时间以避免过度氧化导致杂质增多， 所 述氧化时间为18小时-25小时。 在一些实施方式中， 所述氧化反应的时间为20小时-24小时。 0039 化合物(04)氧化反应完毕后， 需要经过后处理而得到化合物(II)， 所述后处理包 括： 向反应液中加入水， 静置分层， 水层用碱调节pH至8-10， 然后用有机溶剂萃取， 所得有机 相浓缩后得到化合物(II)粗品。 所述水与化合物(04)的质量比为4:1-15:1。 在一些实施方 式中， 所述水与化合物(04)的质量比为7:1-13:1。 说明书 3/5 页 5 CN 104557889 B 5 004。
21、0 化合物(II)粗品可经过洗涤、 打浆、 结晶等进一步提纯操作以获得纯度更高的产 品。 在一些实施方式中， 化合物(II)粗品在甲基叔丁基醚中打浆0.5小时-3小时， 得到化合 物(II)产物。 每一克化合物(II)粗品， 所述甲基叔丁基醚的用量为3mL-10mL。 0041 在一些实施方式中， 化合物(04)在乙酸和二氯甲烷中， 在-5-5经过过氧化氢 氧化反应20小时-24小时， 然后加入水， 分层后水相用碳酸钾调节pH至9-10， 再用乙酸乙酯 萃取， 所得有机相浓缩后得到化合物(II)粗品； 粗品经过甲基叔丁基醚打浆， 得到化合物 (II)产物。 0042 本发明所述方法， 能够获得。
22、拉呋替丁的反式异构体， 解决了生产中拉呋替丁的反 式异构体的对照品难以获得的问题， 所得反式异构体可用于拉呋替丁生产中的质量控制。 附图说明 0043 图1为实施例2化合物(II)的核磁氢谱， 0044 图2为实施例2化合物(II)的核磁氢谱中部分放大图谱； 0045 图3为实施例2化合物(II)的核磁碳谱。 具体实施方式 0046 为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案， 下面进一步披露一些非 限制实施例对本发明作进一步的详细说明。 0047 本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制 备而得。 0048 本发明中， g表示克， mL表示毫升。 0049 。
23、实施例1 制备化合物(04) 0050 室温下向反应瓶中加入甲苯70mL， 化合物(01)2.3g， 三乙胺1.2g， 4-二甲氨基吡啶 0.12g， 搅拌降温至-10。 甲磺酰氯1.2g加入上述混合液中， 反应1.5小时， 反应完全。 过滤， 所得滤液直接用于下一步反应。 0051 室温下向反应瓶中加入甲苯15mL， 化合物(03)1.5g和叔丁醇钾1.3g， 搅拌2小时。 然后将前述步骤所得滤液加入上述混合液中， 20-25搅拌14小时反应完全。 浓缩反应 液， 加入水60mL， 用6mol/L盐酸溶液调节pH至2， 用乙酸乙酯15mL萃取一次， 所得水相用碳酸 钾调pH至9， 用乙酸乙酯。
24、15mL分别萃取两次后将所得有机相浓缩， 得到3.5g化合物(04)粗 品， 粗品经硅胶柱层析纯化后得2.1g化合物(04)， 洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯1:1(体积 比)； 质谱MS： 416.2。 0052 实施例2 制备化合物(II) 0053 室温下向反应瓶中加入乙酸20mL， 二氯甲烷40mL， 搅拌， 加入化合物(04)2.0g， 降 温至0。 然后加入过氧化氢1.1g， 0搅拌23小时， 反应完全。 向反应液中加入水20mL， 搅拌 10分钟后静置分层； 水相用碳酸钾调节pH至9-10， 用乙酸乙酯30mL/次分别萃取两次； 然后 浓缩有机相， 得化合物(II)粗品2.0g。 粗品。
25、用甲基叔丁基醚10mL室温打浆1小时， 然后过滤， 所得固体在40真空干燥至干， 得1.0g反式拉呋替丁， 纯度： 99.4， 质谱MS： M+1+ 432.2， 核磁氢谱见附图1和图2， 核磁碳谱见图3， 核磁检测时， 氘代DMSO为溶剂， 射频电磁波 的频率为400MHz。 说明书 4/5 页 6 CN 104557889 B 6 0054 实施例3 制备化合物(04) 0055 室温下向反应瓶中加入甲苯70mL， 化合物(01)2.3g， 二异丙基乙基胺1.6g， 4-二甲 氨基吡啶0.10g， 搅拌降温至-10。 甲磺酰氯1.3g加入上述混合液中， 反应2小时， 反应完 全。 过滤， 。
26、所得滤液直接用于下一步反应。 0056 室温下向反应瓶中加入甲苯25mL， 化合物(03)1.5g和叔丁醇钾1.3g， 搅拌2小时。 然后将前述步骤所得滤液加入上述混合液中， 25-30搅拌16小时反应完全。 浓缩反应 液， 加入水80mL， 用8mol/L盐酸溶液调节pH至2， 用乙酸乙酯30mL萃取一次， 所得水相用碳酸 钾调pH至9， 用乙酸乙酯35mL分别萃取两次后将所得有机相浓缩， 得到3.7g化合物(04)粗 品， 粗品经硅胶柱层析纯化后得2.3g化合物(04)， 洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯1:1(体积 比)。 0057 实施例4 制备化合物(II) 0058 室温下向反应瓶中加入乙。
27、酸20mL， 二氯甲烷40mL， 搅拌， 加入化合物(04)2.0g， 降 温至0。 然后加入过氧化氢1.3g， -2搅拌24小时， 反应完全。 向反应液中加入水30mL， 搅 拌10分钟后静置分层； 水相用碳酸钾调节pH至9， 用乙酸乙酯30mL分别萃取两次； 然后浓缩 有机相， 得化合物(II)粗品2.2g。 粗品用甲基叔丁基醚15mL室温打浆1小时， 然后过滤， 所得 固体在40真空干燥至干， 得1.2g， 检测确认为反式拉呋替丁， 纯度： 99.5。 0059 本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述， 相关人员明显能在本发明内容、 精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合， 来实现和应用本发明 技术。 本领域技术人员可以借鉴本文内容， 适当改进工艺参数实现。 特别需要指出的是， 所 有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的， 它们都被视为包括在本发明 内。 说明书 5/5 页 7 CN 104557889 B 7 图1 说明书附图 1/3 页 8 CN 104557889 B 8 图2 说明书附图 2/3 页 9 CN 104557889 B 9 图3 说明书附图 3/3 页 10 CN 104557889 B 10 。