头孢噻肟钠的合成方法 技术领域：
本发明属药物合成技术领域。具体涉及一种头孢噻肟钠的合成方法。背景技术：
头孢噻肟钠的结构式是：它是临床上应用广泛的第三代头孢类抗生素，其化学名称为(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，该药由德国Hoechst和法国Roussel公司联合开发，在1977年研制成功，于1980年上市，其粉针剂的商品名为Claforan，具有广谱、高效、耐酶、毒副作用小的特点，现有的合成路线如下：头孢噻肟酸(IV)的合成是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA，II)和苯并噻唑活性酯(MEAM，III)为原料，在惰性有机溶剂中生成的，所用的有机溶剂主要有二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。反应过程中加入三乙胺及相转移催化剂，这里可供使用的相转移催化剂有N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吗啉、吡啶等，经3N的盐酸结晶即获得。第二步头孢噻肟酸(IV)转头孢噻肟钠(I)成盐剂主要有三水合乙酸钠、碳酸氢钠、甲酸钠等，结晶溶剂主要有乙醇、丙酮、异丙醇。
以苯并噻唑活性酯(MEAM，III)的方法合成头孢噻肟钠在欧洲专利(EP-0037380)和世界专利(WO96/20198)中已有报道，其中WO96/20198对EP-0037380的方法有所改进，省去了头孢噻肟酸合成反应中的硅酯化的过程，并且在反应过程中用同一溶剂——丙酮。根据WO96/20198所提供的实例，实验可按照下面的过程来进行：(1)将7-ACA(II)与丙酮-水配成悬浊液，搅拌后加入三乙胺及MEAM进行反应，反应完全后滴加酸调节溶液的酸度，析出头孢噻肟酸，必要时加入适量的晶种。(2)头孢噻肟酸(IV)与三水合乙酸钠在丙酮-水溶液中反应生成头孢噻肟钠，丙酮作为结晶溶剂，在结晶过程中加入晶种析出头孢噻肟钠(I)。
该实验过程反应条件比较温和，操作也比较简便，但该过程头孢噻肟酸的合成收率较低(最高89.4％)，第二步成盐结晶易形成胶体，而且在结晶过程中需要加入晶种，不适宜工业化生产。发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一种新的合成方法，达到操作简便，收率高的目地。
本发明提供了一种头孢噻肟钠的合成方法，本发明的方法包括下列步骤：(1)将7-氨基头孢烷酸(II)与苯并噻唑活性酯(III)在反应溶剂中混合，加入三乙胺及催化剂，搅拌反应2h，有机相用适量的水萃取，用3N盐酸调节pH，析出白色晶体，即得到头孢噻肟酸(IV)；(2)将三水合乙酸钠与头孢噻肟酸(IV)溶于60％异丙醇溶液中，加入活性碳脱色，过滤，滤液缓慢滴加到异丙醇溶液中并不断搅拌，即可形成头孢噻肟钠(I)。
本发明的方法中第一步所用的催化剂为吡啶或N-甲基吗啉；7-氨基头孢烷酸(II)与苯并噻唑活性酯(III)的克分子比为1∶1-1.2；头孢噻肟酸(IV)与三水合乙酸钠的克分子比为1∶1-1.3，反应溶剂为二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，结晶溶剂为乙醇或异丙醇，其中最佳为异丙醇。
本发明的方法具有下列特点：(1)第一步反应中加入相转移催化剂，使得该步的收率超过97％。(2)改用异丙醇作为头孢噻肟钠的结晶溶剂，克服了易形成胶体的弱点。(3)省去了加晶种这一操作，使操作过程更为简便。具体实施方式：
实施例1、头孢噻肟酸的制备
将10.00g7-ACA和14.18gMEAM混于150ml 1，2-二氯乙烷中，加入1.0ml吡啶和三乙胺7.0ml，室温搅拌2h后加73.5ml水分层，有机相用36ml水萃取，再用等体积1，2-二氯乙烷洗涤，3N盐酸调节pH＝2.5-3.0，有大量晶体析出，养晶1.5h，抽滤，滤饼分别用20ml异丙醇和20ml丙酮洗涤，真空干燥得头孢噻肟酸16.30g。收率97.44％，含量95.44％，水分1.27％。
IR(KBr，cm-1)：1780(C＝O)
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：2.1(s，3H)，3.6(bs，2H)，3.9(s，3H)，4.9(m，2H)，5.2(d，1H，J＝5Hz)，5.8(dd，1H，J＝5.8Hz)，6.8(s，1H)，9.6(d，1H，J＝8Hz)
实施例2、头孢噻肟酸的制备
按实施例1的程序，改用1.0ml N-甲基吗啉作为相转移催化剂，得头孢噻肟酸16.4g。收率98.04％，含量95.20％，水分1.24％。
实施例3、头孢噻肟酸的制备
按实施例2的程序，改用150ml二氯甲烷作为溶剂，得头孢噻肟酸16.50g。收率98.64％，含量95.80％，水分1.28％。
IR和1H-NMR图谱数据同实施例1。
实施例4、头孢噻肟酸的制备
按实施例3的程序，改用1.0ml吡啶作为相转移催化剂，得头孢噻肟酸16.4g。收率98.04％，含量95.22％，水分1.69％。
实施例5、头孢噻肟钠的制备
3.5g三水合乙酸钠溶于20ml60％乙醇溶液中，加入10.00g头孢噻肟酸并不断搅拌，溶解完全后加入1.7g活性碳搅拌30min。过滤，用10ml80％乙醇溶液洗涤滤饼，滤液缓慢滴加到200ml乙醇溶液中，有大量晶体析出，养晶1h，抽滤，25ml丙酮洗涤2次，真空干燥，得头孢噻肟钠8.0g。收率76.24％，含量92.3％，[药典标准含量＞86％]水分2.4％。[药典标准含量＜6％]
实施例6、头孢噻肟钠的制备按实施例5的程序，用异丙醇取代乙醇，得头孢噻肟钠9.6g。收率91.49％，含量92.83％，水分3.96％。