制备光学活性贝前列素的方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201780034423.7 (22)申请日 2017.03.30 (30)优先权数据 P1600232 2016.04.05 HU (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2018.12.03 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/EP2017/057582 2017.03.30 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2017/174439 EN 2017.10.12 (71)申请人 奇诺因药物和化学工厂私人有限公 司 地址 匈牙利布达佩斯 (72)发明人 I霍托布吉I拉斯洛。

2、夫 Z卡多斯J莫尔纳 L塔卡克斯T班恩 (74)专利代理机构 北京坤瑞律师事务所 11494 代理人 陈桉 (51)Int.Cl. C07D 307/93(2006.01) (54)发明名称 制备光学活性贝前列素的方法 (57)摘要 本申请提供了一种制备式(I)光学活性贝前 列素的新方法， 该方法从外消旋贝前列素烷基酯 起始进行水解、 对映异构体酯化、 制备二酰基-贝 前列素酯非对映异构体及其分离和水解。 权利要求书3页 说明书15页 附图2页 CN 109219601 A 2019.01.15 CN 109219601 A 1.制备式I光学活性贝前列素及其盐的方法： 其特征在于 a.)使通式。

3、II外消旋贝前列素酯水解： 其中R表示C1-4直链或支链烷基， 使所得式III外消旋贝前列素酸结晶： 对所得式IIIa和IIIb贝前列素酸对映异构体进行酯化： 使所得式IVa和IVb贝前列素酯对映异构体与手性试剂反应： 其中R 表示C1-4直链或支链烷基， 分离所得式VIa和VIb二酰基-贝前列素酯非对映异构体： 权利要求书 1/3 页 2 CN 109219601 A 2 其中R 的含义如上定义且R2意指含有手性碳原子的酸残基， 使式VIa贝前列素酯水解且使所得式I光学活性贝前列素酸结晶且若需要， 则转化成其 盐。 2.如权利要求1所述的方法， 其特征在于式II化合物的水解在水可混溶性有机溶。

4、剂中 用无机碱的水溶液进行。 3.如权利要求2所述的方法， 其特征在于使用醇或水可混溶性醚作为有机溶剂， 所述醇 优选为甲醇、 乙醇、 异丙醇， 所述水可混溶性醚优选为乙醚或四氢呋喃。 4.如权利要求2所述的方法， 其特征在于使用氢氧化钠、 氢氧化钾作为无机碱。 5.如权利要求1所述的方法， 其特征在于结晶在极性-非极性溶剂混合物中进行。 6.如权利要求5所述的方法， 其特征在于使用乙酸乙酯:己烷混合物进行结晶。 7.如权利要求1所述的方法， 其特征在于反复结晶若干次。 8.如权利要求1所述的方法， 其特征在于使用手性酸或其衍生物作为手性试剂。 9.如权利要求8所述的方法， 其特征在于可使用苹。

5、果酸、 氨基酸、 酒石酸或酒石酸衍生 物、 樟脑酸或樟脑酸衍生物、 薄荷氧基乙酸、 -甲氧基苯基乙酸、 -甲氧基- -三氟甲基苯基 乙酸、 2-苯基丙酸、 扁桃酸或扁桃酸衍生物的光学纯对映异构体作为手性酸， 选为呈R构型 的乙酰基-氯扁桃酸。 10.如权利要求1所述的方法， 其特征在于通式VIa和VIb非对映异构体通过色谱法分 离。 11.如权利要求10所述的方法， 其特征在于使用常压硅胶色谱法。 12.如权利要求10所述的方法， 其特征在于色谱法使用多组分梯度洗脱剂进行。 13.如权利要求12所述的方法， 其特征在于使用含有非极性和极性组分的混合物作为 洗脱剂， 优选为二氯甲烷:乙酸乙酯混合。

6、物。 14.如权利要求1所述的方法， 其特征在于式I光学活性贝前列素酸以结晶形式分离。 15.如权利要求14所述的方法， 其特征在于用丙酮:水和二氯甲烷:二异丙基醚:己烷溶 剂使式I光学活性贝前列素酸结晶。 16.如权利要求14所述的方法， 其特征在于通过所述方法制备的式I光学活性贝前列素 酸的熔点为61-64。 17.如权利要求14所述的方法， 其特征在于通过所述方法制备的式I光学活性贝前列素 酸的X射线衍射谱的特征峰为： 权利要求书 2/3 页 3 CN 109219601 A 3 权利要求书 3/3 页 4 CN 109219601 A 4 制备光学活性贝前列素的方法 0001 本专利申。

7、请的发明主题为制备式I光学活性(1 2/1)贝前列素(Beraprost)及其盐 的方法 0002 0003 市售的贝前列素钠用于治疗外周动脉疾病(Drugs,2002,62,107-133)且自2007年 起其也用于治疗肺动脉高压(PAH)(J.Am.Coll.Cardiol.,2004,43,56S-61S)。 0004 考虑到其化学结构， 贝前列素钠是一种外消旋化合物即四种异构体的混合物。 0005 0006 *CHINOIN名称,*Toray名称(也在CAS中公开) 0007 Toray公司的贝前列素合成的原料为环戊二烯(2)。 环戊二烯被溴化， 二溴环戊烯 (3)与三溴苯酚反应。 自。

8、所得化合物形成的Grignard试剂在CuI催化剂存在下转化成外消旋 三环(rac-5)*， 通过Prins反应自其制备外消旋二羟基衍生物(rac-6)。 两个羟基通过缩醛 进行保护(rac-7)， 上链通过甲酰基丙酸甲酯(8)构建并氢化， 将缩醛保护基裂解， 对两个羟 基进行选择性保护， 将伯羟基释放并氧化成醛(rac-9)。 下链通过使用外消旋膦酸酯(10)的 Horner-Wadsworth-Emmon(HWE)反应构建， 所得外消旋烯酮衍生物(rac-11)的酮基被还原 成羟基， 分离异构体(rac-12)， 酯基被水解并分离酸的钠盐(Tetrahedron,1999,55,2449-。

9、 2474)(方案1)。 说明书 1/15 页 5 CN 109219601 A 5 0008 0009 *结构显示相对立体化学 0010 方案1 0011 对于在进一步治疗领域中的应用， 最有效的形式即活性贝前列素(314-d BPS1 2/1)可按光学纯形式得到是有必要的。 0012 根据Toray公司公开的方法， 通过使自外消旋三环(rac-5)所得Grignard试剂与二 氧化碳反应并通过所得粗外消旋酸用手性胺(+)-顺式-N-苄基-2-(羟基甲基)环己胺)拆 分来制备光学活性贝前列素钠(1 2/1)以得到光学活性酸(14)(Tetrahedron Asymmetry, 1999,10。

10、,4099-4105)。 0013 在光学活性酸(14)的双键上， 通过Prins反应形成羟基和羟基甲基， 通过催化氢化 除去溴代基团， 使酸官能团酯化(15)， 游离羟基用THP基团保护， 将酯基还原为醇， 然后氧化 成醛(16)， 上链通过Wittig反应构建， 将酸转化成甲酯， 然后除去THP基团(17)， 使上链中的 双键饱和， 羟基被选择性保护， 释放伯羟基， 然后氧化成醛， 得到rac-9的光学活性形式(9)。 使醛与手性膦酸酯(S-10)反应， 其通过已经描述的化学步骤转化成光学活性贝前列素钠异 构体。 制备全部四种贝前列素钠异构体， 但是该公开既没有披露盐的制备， 也没有披露盐。

11、的 特征(Heterocycles,2000,53,1085-1110)(方案2)。 说明书 2/15 页 6 CN 109219601 A 6 0014 0015 方案2 0016 对于手性膦酸酯(S-10)的制备， 外消旋2-甲基-4-己炔酸(rac-18)用手性胺(奎 宁、 辛可尼定、 1-苄基氨基-2-羟基乙基-环己烷(顺式-胺)拆分(18)(Tetrahedron Asymmetry,2000,11,2981-2989)(方案3)。 0017 说明书 3/15 页 7 CN 109219601 A 7 0018 方案3 0019 专利申请WO2012/174407A1公开了光学活性贝。

12、前列素的制备。 合成的原料为光学 活性Corey-内酯(19)， 其在几个步骤中转化成经保护的二氢呋喃衍生物(20)。 20在脱羧和 芳构化后与3-甲氧羰基-2-吡喃酮(21)进行由 0020 Lantanida催化(Eu(hfc)3)的Diels-Alder反应， 得到含有苯并呋喃环的中间体 (22)(方案4)。 0021 0022 方案4 0023 为了构建上链， 将22的甲酯基分两步转化成醛， 自醛(23)与(1-重氮基-2-氧代丙 基)-膦酸二甲酯(24)得到乙炔衍生物(25)， 使其与重氮乙酸乙酯(26)反应， 最后通过催化 氢化(27)使叁键饱和(方案5)。 0024 0025 方。

13、案5 0026 释放经保护的二醇27的伯羟基并氧化成醛， 使醛28与S-10膦酸酯反应， 用硼氢化 钠氯化铈(III)试剂还原烯酮29的氧代基团或在(R)-(+)-CBS催化剂存在下用儿茶酚硼烷 或硼烷-二甲基硫醚试剂选择性还原， 得到(30)， 自仲醇除去保护基， 酯用氢氧化钠的甲醇 溶液转化成钠盐(方案6)。 说明书 4/15 页 8 CN 109219601 A 8 0027 0028 方案6 0029 钠盐的物理特性尚未公开。 0030 自活性贝前列素酸还在乙酸乙酯中用氢氧化钾的乙醇溶液制备了钾盐。 将钾盐从 乙醇水溶液中重结晶。 0031 专利申请WO2013/040068A1公开的。

14、方法的原料是光学活性环戊烯酮衍生物31， 其 用溴苯酚衍生物32烷基化。 使芳基醚33环化， 对氧代基团进行还原， 得到醇(34)。 仲羟基用 乙酰基保护且对双键进行由PdCl2催化的氧化转化， 得到衍生物35。 对双键进行臭氧解， 然 后与三苯基膦反应， 由此得到醛9(方案7)。 说明书 5/15 页 9 CN 109219601 A 9 0032 0033 方案7 0034 使醛9与光学活性R-10膦酸酯反应， 烯酮R-11的氧代基团在(R)-CBS催化剂存在下 用硼烷-四氢呋喃试剂选择性还原， 然后将酯基水解， 得到贝前列素酸的 1/1异构体， 其不 是活性异构体。 0035 该专利要求。

15、保护经由上述化学步骤通过使用相应的膦酸酯对映异构体(S-10和R- 10)来制备各种贝前列素酸异构体。 0036 贝前列素钠盐的制备在说明书中没有描述。 0037 根据专利说明书WO2015/179427的方法的原料为手性卤代衍生物35， 其在几个步 骤中转化成经保护的二醇36。 将二醇36的游离羟基氧化， 得到醛， 然后使醛与手性膦酸酯S- 10反应。 0038 0039 R1甲基-或乙基- 0040 R2H或适于保护醇的基团 说明书 6/15 页 10 CN 109219601 A 10 0041 0042 在R2H且R2叔丁基-二甲基甲硅烷基的情况下还进行了立体选择性还原。 将活 性酯3。

16、7水解成酸。 将酸(固体泡沫状物)转化成结晶性钾盐。 0043 本申请主题为制备式I光学活性贝前列素及其盐的方法： 0044 0045 其特征在于 0046 使通式II外消旋贝前列素酯水解： 0047 0048 其中R表示C1-4直链或支链烷基， 0049 使所得式III外消旋贝前列素酸结晶： 0050 0051 对所得式IIIa和IIIb贝前列素酸对映异构体进行酯化： 说明书 7/15 页 11 CN 109219601 A 11 0052 0053 使所得式IVa和IVb贝前列素酯对映异构体与手性酸或酸衍生物反应： 0054 0055 其中R 表示C1-4直链或支链烷基， 0056 分离所。

17、得二酰基-贝前列素酯非对映异构体VIa和VIb： 0057 0058 其中R 具有与上述相同的含义且R2意指含有手性碳原子的酸残基， 0059 使式VIa贝前列素酯水解且将所得式I光学活性贝前列素酸以结晶形式分离且若 需要， 则转化成其盐。 0060 根据本申请优选实施方案， 式II化合物的水解在水可混溶性有机溶剂中用无机碱 的水溶液进行， 可使用醇(甲醇、 乙醇、 异丙醇)或水可混溶性醚(乙醚、 四氢呋喃、 二噁烷)或 其它水可混溶性溶剂(例如乙腈)作为溶剂且可使用氢氧化钾、 氢氧化钠作为无机碱。 0061 结晶在极性-非极性溶剂混合物中且优选在乙酸乙酯:己烷混合物中进行且反复 结晶若干次。。

18、 0062 可使用手性酸或酸衍生物的光学纯对映异构体作为手性试剂， 例如苹果酸、 氨基 酸、 酒石酸或酒石酸衍生物(例如二苯甲酰基酒石酸)、 樟脑酸或樟脑酸衍生物(例如樟脑磺 酸)、 薄荷氧基乙酸、 -甲氧基苯基乙酸、 -甲氧基- -三氟甲基苯基乙酸、 2-苯基丙酸、 扁桃 酸或扁桃酸衍生物(例如氯扁桃酸、 乙酰基-氯扁桃酸且优选R-乙酰基-氯扁桃酸)。 0063 根据本申请通过色谱法且优选通过常压硅胶色谱法分离通式VIa和VIb非对映异 构体。 0064 可使用多组分梯度混合物作为洗脱剂进行色谱。 可使用饱和烃(戊烷、 己烷、 庚烷、 异辛烷、 环己烷、 甲基环己烷)或芳族烃(甲苯)或卤代烃。

19、(二氯甲烷)作为非极性溶剂组分。 可使用醇(甲醇、 乙醇、 异丙醇)、 酯(乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯)、 醚(乙醚、 甲基叔丁 基醚)或酮类(丙酮、 甲基乙基酮、 甲基异丁基酮)溶剂混合物作为极性组分。 优选使用二氯 甲烷:乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。 0065 根据本申请优选实施方案， 式I光学活性贝前列素酸以结晶形式分离。 使用丙酮: 说明书 8/15 页 12 CN 109219601 A 12 水和二氯甲烷:二异丙基醚:己烷溶剂进行结晶。 若需要， 则将式I贝前列素酸转化成其盐。 0066 本申请优选实施方案详述如下： 0067 该方法的原料为外消旋贝前列素酯(rac-BP-酯。

20、,II)， 其可根据专利HU-227158B1 或专利申请WO2003/011849制备。 0068 0069 rac-贝前列素酯(II) 0070 外消旋贝前列素酯为4种异构体的约1:1比例混合物。 0071 0072 异构体 2/1- 2/2和 1/1- 1/2为对映异构体， 而异构体 2/1- 1/1和 2/2- 1/2为 非对映异构体。 0073 本申请方法的基础是具有不同物理特性的非对映异构体可通过物理方法(例如结 晶、 色谱法)分离。 0074 然而， 对映异构体的物理特性是相同的， 唯一的区别是它们使线性偏振光的平面 在相反的方向上旋转。 0075 通过简单的物理方法分离对映异构。

21、体是不可能的， 它们的分离需要手性辅助材 料。 说明书 9/15 页 13 CN 109219601 A 13 0076 在本申请方法中首先分离非对映异构体对。 0077 出于该目的， 将含有4种异构体的外消旋贝前列素酯(II)水解成含有4种异构体的 外消旋贝前列素酸(II)。 0078 贝前列素酸的非对映异构体通过反复结晶分离。 自己烷:乙酸乙酯溶剂混合物进 行结晶。 0079 反复结晶后， 外消旋贝前列素酸仅含有 2/1贝前列素酸及其 2/2对映异构体。 0080 0081 rac-贝前列素酸( 2/1和 2/2异构体) 0082 由于对映异构体的分离需要手性辅助材料， 因此首先用碘甲烷对。

22、含有 2/1和 2/2 对映异构体对的rac-贝前列素酸进行酯化， 然后rac-贝前列素酯( 2/1和 2/2异构体)的游 离羟基用手性酸即R-乙酰基-氯扁桃酸(V)酯化。 0083 用手性酸进行酯化的二酰基-贝前列素酯非对映异构体已经可通过物理方法分离 且在此通过色谱法分离。 0084 使用二氯甲烷:乙酸乙酯溶剂混合物进行色谱分离。 0085 色谱的主要级分是自活性贝前列素酯(IVa)与R-乙酰基-氯扁桃酸形成的二酯(二 酰基-贝前列素酯( 2/1)。 0086 0087 二酰基-贝前列素酯( 2/1) 0088 对酯基进行水解， 得到活性贝前列素酸(贝前列素酸( 2/1),I)。 0089。

23、 通过反复结晶可将结晶性活性贝前列素酸的异构体杂质的量降低至满足由质量 要求确定的限度的值。 0090 自丙酮-水和二氯甲烷:二异丙基醚:己烷混合物进行结晶。 0091 若需要， 则可将活性结晶性贝前列素酸转化成其盐。 0092 该方法在方案8中显示。 说明书 10/15 页 14 CN 109219601 A 14 0093 0094 方案8 0095 本申请通过以下实施例说明， 而非使本申请所要求保护的方案限于实施例所描述 的方案。 实施例 0096 自外消旋贝前列素酯(rac-BP-酯)制备活性贝前列素钠(1 2/1) 说明书 11/15 页 15 CN 109219601 A 15 0。

24、097 a.)rac-贝前列素酸 0098 (1R*,2R*,3aS*,8bS*)-2,3,3a,8b-四氢-2-羟基-1-(E,3S*,4RS)-3-羟基-4-甲 基-1-辛烯-6-炔基-1H-环戊并b苯并呋喃-5-丁酸 0099 0100 将400.0g rac-BP-酯溶于1.5L四氢呋喃中， 在室温在惰性气氛中在搅拌下向溶液 中添加6L 0.5M氢氧化钠溶液。 当水解结束时， 反应混合物用水稀释并用甲基叔丁基醚洗 涤。 水溶液用1M硫酸氢钠溶液酸化至pH3。 酸性水溶液用甲基叔丁基醚萃取。 合并的有机 相用饱和盐溶液洗涤至中性， 用硫酸钠干燥并蒸发。 将经蒸发的浓缩物溶于乙酸乙酯中并 。

25、用己烷结晶。 0101 产率： 290.0g(75)。 0102 b.)rac-贝前列素酸( 2/1和 2/2异构体)(rac-BP-酸( 2/1和 2/2异构体) 0103 (1R*,2R*,3aS*,8bS*)-2,3,3a,8b-四氢-2-羟基-1-(E,3S*,4S*)-3-羟基-4-甲 基-1-辛烯-6-炔基-1H-环戊并b苯并呋喃-5-丁酸 0104 0105 在50将290g rac-BP-酸溶于2.9L乙酸乙酯中， 将溶液冷却至室温且在搅拌下向 其中添加2.9L己烷。 大量晶体析出后， 向悬浮液中再添加1.45L己烷， 然后将其冷却至0-10 并在该温度搅拌15分钟。 滤出晶体。

26、并洗涤。 0106 使滤器湿晶体再次结晶。 0107 反复结晶直到通过HPLC确定rac-贝前列素酸( 1/1和 1/2异构体)的量降低至 说明书 12/15 页 16 CN 109219601 A 16 0.5。 0108 为了满足所需质量要求而需要进行10次结晶。 0109 产率： 82.0g(28.3)。 0110 c.)rac-贝前列素酯( 2/1和 2/2异构体)(rac-BP-酯( 2/1和 2/2异构体) 0111 (1R*,2R*,3aS*,8bS*)-2,3,3a,8b-四氢-2-羟基-1-(E,3S*,4S*)-3-羟基-4-甲 基-1-辛烯-6-炔基-1H-环戊并b苯并呋。

27、喃-5-丁酸甲酯 0112 0113 将82g rac-BP-酸(2/1和2/2异构体)溶于410mL二甲基甲酰胺中， 向其中添加 49.8g碳酸钾和25.6mL碘甲烷。 将混合物在40搅拌直到达到所期望的转化。 当反应完成 时， 将混合物倾倒在酸性水上并用甲苯萃取产物。 合并的有机相用1M碳酸氢钠溶液、 水和饱 和盐溶液洗涤， 用硫酸钠干燥并蒸发。 0114 产率： 84.0g(99.0)。 0115 d.)二酰基-贝前列素酯( 2/1异构体)(二酰基-BP-酯( 2/1) 0116 (1R,2R,3aS,8bS)-2,3,3a,8b-四氢-2-2R-乙酰氧基-2-(2-氯苯基)-乙酰氧基-。

28、 1-(E,3S,4S)-3-2R-乙酰氧基-2-(2-氯苯基)-乙酰氧基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基-1H- 环戊并b苯并呋喃-5-丁酸甲酯 0117 0118 在惰性气氛中将84.0g rac-BP-酯( 2/1和 2/2异构体)溶于1.68L二氯甲烷(DCM) 中， 向溶液中添加9.95g二甲基氨基吡啶(DMAP)和107.1g R-乙酰基氯扁桃酸且搅拌混合物 直到溶解。 完全溶解后， 将反应混合物冷却至(-)-10且添加100.8g二环己基碳二亚胺 (DCC)。 在不冷却的情况下搅拌反应混合物直到达到所期望的转化。 当反应结束时， 过量的 说明书 13/15 页 17 CN 1092。

29、19601 A 17 二环己基碳二亚胺用1M盐酸破坏， 滤出所析出的物质且用乙酸乙酯洗涤。 合并的有机相先 后用1M碳酸氢钠溶液和饱和盐溶液洗涤， 用硫酸钠干燥并蒸发。 经蒸发的浓缩物在硅胶柱 上使用二氯甲烷:乙酸乙酯20:1和二氯甲烷:乙酸乙酯5:1洗脱剂混合物进行色谱分 离。 二酰基-BP-酯( 2/1)异构体在二酰基-BP-酯( 2/2)异构体后洗脱。 蒸发含有二酰基- BP-酯( 2/1)异构体的主要级分。 0119 产率： 83.0g(48.9)。 0120 R-乙酰基-氯扁桃酸的制备 0121 2R-乙酰氧基-2-(2-氯苯基)乙酸 0122 0123 在室温在搅拌下将100g R。

30、-氯扁桃酸溶于95mL乙酸酐中。 完全溶解后， 将反应混合 物真空浓缩， 向浓缩物中添加甲苯， 然后真空蒸馏出甲苯。 0124 在室温将经蒸发的浓缩物溶于二异丙基醚和己烷的混合物中。 搅拌溶液直到结晶 开始， 然后添加额外量的己烷。 将悬浮液冷却至0以完成结晶。 0125 产率： 112.0g(91.4)。 0126 e.)贝前列素酸( 2/1异构体)(BP-酸( 2/1) 0127 (1R,2R,3aS,8bS)-2,3,3a,8b-四氢-2-羟基-1-(E,3S,4S)-3-羟基-4-甲基-1-辛 烯-6-炔基-1H-环戊并b苯并呋喃-5-丁酸 0128 0129 将83.0g二酰基-BP。

31、-酯( 2/1)溶于1L甲醇中。 向溶液中添加0.84L 1M氢氧化钠溶 液且搅拌混合物直到水解进行。 当反应结束时， 真空除去甲醇。 经浓缩的溶液用1M硫酸氢钠 溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。 合并的有机相用饱和盐溶液洗涤， 用硫酸钠干燥并蒸发。 0130 将经蒸发的浓缩物溶于256mL丙酮中并在室温用2.57L水结晶。 滤出晶体且将滤器 湿产物在35-40重复溶于143mL丙酮中且在冷却至室温后用1.43L水结晶。 滤出晶体并干 燥。 说明书 14/15 页 18 CN 109219601 A 18 0131 在40将干燥的晶体悬浮于70mL二氯甲烷和525mL二异丙基醚的混合物中， 搅拌 1。

32、0分钟并缓慢冷却至25。 滤出不溶解的晶体。 0132 在室温向滤液溶液中滴加约1L己烷， 然后将晶体悬浮液冷却至0以完成结晶。 滤 出晶体， 洗涤并干燥。 0133 产率： 30.0g(75.6)， 熔点： 61-64 0134 结晶性光学活性贝前列素酸的X射线衍射谱(在图1中显示)的特征峰： 0135 0136 X射线衍射谱的测量条件： 0137 起始位置 2 ： 2.0084 0138 结束位置 2 ： 39.9864 0139 测量温度： 25.00 0140 阳极材料： Cu 01411.54060 01421.54443 0143 上述物质的DCS曲线在图1中显示。 0144 DSC测量条件： 0145 仪器： 0146 METTLER TOLEDO DSC1 STARe System 0147 Stare basic V9.30 0148 方法： 0149 起始温度： 150 0150 结束温度： 250 0151 加热速度： 10/min、 5/min、 2/min 0152 重量： 2-6mg 0153 多孔氧化铝坩埚(40 l) 说明书 15/15 页 19 CN 109219601 A 19 图1 说明书附图 1/2 页 20 CN 109219601 A 20 图2 说明书附图 2/2 页 21 CN 109219601 A 21 。