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1、(10)申请公布号 CN 103601766 A (43)申请公布日 2014.02.26 CN 103601766 A (21)申请号 201310462171.1 (22)申请日 2013.09.30 C07H 15/18(2006.01) C07H 1/00(2006.01) (71)申请人 上海艾康睿医药科技有限公司 地址 201612 上海市松江区漕河泾开发区新 经济园民益路 201 号 17 幢 506 室 (72)发明人 樊林峰 郑栋 郭志云 朱杨伟 仇爱云 (74)专利代理机构 上海汉声知识产权代理有限 公司 31236 代理人 郭国中 牛山 (54) 发明名称 磺达肝癸钠五糖。
2、中间体及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种化学制备技术领域的磺达肝 癸钠五糖中间体及其制备方法， 具体是磺达肝癸 钠五糖中间体的制备方法， 包括磺达肝癸钠的三 糖中间体， 以及相关的制备方法。 本发明设计了一 条新的合成路线来制备磺达肝癸钠五糖中间体。 这条路线具有反应温和、 反应选择性好、 可控性 强、 操作难度低， 非常有利于工业化生产的实现 ； 并且本发明的路线成本低廉， 使得本发明的方法 能够满足大规模工业化生产的要求。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 11 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书11页 (10。
3、)申请公布号 CN 103601766 A CN 103601766 A 1/2 页 2 1. 一种三糖， 其特征在于， 所述三糖的结构式如下式 EDC-1 所示 ： 2. 一种如权利要求 1 所述的三糖的制备方法， 其特征在于， 所述方法包括如下步骤 ： 在 催化剂和有机溶剂存在的条件下， 单糖 E-3 和二糖 DC-2 耦合， 得到式 EDC-1 所示的三糖。 3. 如权利要求 2 所述的三糖的制备方法， 其特征在于， 所述的催化剂为三氟甲烷磺酸 银、 碳酸银、 高氯酸银中的一种或几种的混合 ； 所述的有机溶剂为二氯甲烷、 三氯甲烷、 四 氯化碳、 二氯乙烷、 甲苯、 四氢呋喃中的一种或几。
4、种的混合 ； 所述耦合反应的温度为 -50 30。 4. 一种三糖， 其特征在于， 所述三糖的结构式如下式 EDC-4 所示 ： 5. 一种如权利要求 4 所述的三糖的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤 ： 步骤 1， 取权利要求 1 所述的式 EDC-1 所示的三糖， 用醋酐和路易斯酸在有机溶剂中处 理， 得到式 EDC-2 所示的三糖 ； 步骤2， 在有机溶剂存在的条件下， 将式EDC-2所示的三糖用有机碱处理， 得到式EDC-3 所示的三糖 ； 步骤 3， 将式 EDC-3 所示的三糖在有机溶剂中， 在碱存在条件下， 用三氯乙腈处理， 得到 式 EDC-4 所示的三糖。 6. 如权利。
5、要求 5 所述的三糖的制备方法， 其特征在于， 步骤 1 中， 所述的路易斯酸为三氟乙酸、 三氟化硼乙醚、 三氟甲烷磺酸三甲基硅酯、 三 氟甲烷磺酸三乙基硅酯， 三氟甲烷磺酸二甲基叔丁基硅酯中的一种或几种的混合 ； 所述的 有机溶剂二氯甲烷、 三氯甲烷、 四氯化碳、 二氯乙烷、 甲苯中的一种或几种的混合 ； 步骤 2 中， 所述的有机溶剂二氯甲烷、 三氯甲烷、 四氯化碳、 二氯乙烷、 甲苯中的一种或 几种的混合 ； 所述的有机碱为甲胺水溶液、 二甲胺水溶液、 水合肼、 醋酸肼、 苄胺的一种或几 种的混合 ； 步骤 3 中， 所述的有机溶剂二氯甲烷、 三氯甲烷、 四氯化碳、 二氯乙烷、 甲苯中的。
6、一种或 几种的混合 ； 所述的碱为 DBU、 碳酸钾、 碳酸钠的一种或几种的混合。 7. 一种如式 EDCBA-1 所示的五糖的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤 ： 在催化剂存 在的条件下， 式 EDC-4 所示的三糖和式 BA-2 所示的二糖在有机溶剂中耦合得到式 EDCBA-1 权 利 要 求 书 CN 103601766 A 2 2/2 页 3 所示的五糖。 8. 如权利要求 7 所述的五糖的制备方法， 其特征在于， 所述的催化剂为三氟甲烷磺酸 三甲基硅酯、 三氟甲烷磺酸三乙基硅酯、 三氟甲烷磺酸二甲基叔丁基硅酯的一种或几种的 混合 ； 所述的有机溶剂为二氯甲烷、 三氯甲烷、 四氯。
7、化碳、 二氯乙烷、 甲苯、 四氢呋喃中的一种 或几种的混合 ； 所述的耦合反应的温度为 -30 30。 权 利 要 求 书 CN 103601766 A 3 1/11 页 4 磺达肝癸钠五糖中间体及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于化学制备技术领域， 具体涉及一种磺达肝癸钠五糖中间体及其制备方 法， 具体是磺达肝癸钠五糖中间体的制备方法， 包括磺达肝癸钠的三糖中间体， 以及相关的 制备方法。 背景技术 0002 血管血栓形成是一种心血管疾病， 其特征是血管被包含血细胞和血纤维蛋白的凝 块部分或者完全堵塞。 在动脉中， 这主要是由于血小板活化并导致心脏病发作、 心绞痛或者 中风。而静脉血。
8、栓的形成的会引起炎症和肺栓塞。血液的凝固是使用各种酶的级联事件的 结果， 这些酶统称为凝血因子。 肝素类药物是一类强有效的抗凝血剂， 能够阻止凝血因子的 作用， 从而达到阻止血栓的形成。自 20 世纪 30 年代开始就一直被用于治疗血栓形成。 0003 0004 磺达肝癸钠是人工合成的肝素类药物， 主要用于预防静脉血栓栓塞。其结构如上 式化合物 （1） 所示。磺达肝癸钠是由化学合成获得的结构确定的单一化合物， 具有确定的 分子量， 是目前最高效的高选择性的 Xa 因子抑制剂。虽然磺达肝癸钠的临床表现出非常出 色的疗效， 但由于其结构复杂， 合成路线长， 合成难度大， 生产成本高昂， 限制了它的。
9、推广应 用。而造成其成本高昂的一个重要的原因就是其重要的中间体五糖化合物 （具有磺达肝癸 钠特定五糖母核结构） 的合成收率偏低， 成本居高不下。 0005 合成磺达肝癸钠主要通过先合成下式所示全保护的五糖化合物 （2） ， 再通过 水解、 三氧化硫三甲胺磺化、 催化氢化、 三氧化硫吡啶磺化， 精制得到 （Carbohydrate Research,167， 67-75， 1987） 。 0006 说 明 书 CN 103601766 A 4 2/11 页 5 0007 该五糖化合物需要经过近 50 步的化学合成得到， 合成路线长、 合成难度大、 产品 纯度很难做高。从而导致后续磺达肝癸钠的纯度。
10、很难做高、 生产成本高昂。目前亟需研发 磺达肝癸钠新的合成方法， 提高磺达肝癸钠的纯度， 提高产业化程度。 0008 磺达肝癸钠的五糖中间体是有五个单糖分子偶联在一起得到的。 从左到右依次为 葡萄糖 （单糖 E） 、 葡萄糖酸 （单糖 D） 、 葡萄糖 （单糖 C） 、 艾杜糖酸 （单糖 B） 、 葡萄糖甲苷 （单糖 A） ； 四个糖苷键从左到右依次为 1,4-alpha、 1,4-beta、 1,4-alpha、 1,4-alpha。 0009 制备磺达肝癸钠五糖中间体的一般方式是先制备五个保护单糖， 再根据一定的次 序将单糖耦合对接， 得到五糖中间体。 根据五个单糖的结构特性和糖苷键的特殊。
11、性， 一般都 是先合成二糖 BA、 二糖 DC、 单糖 E， 这三个中间体， 再将这三个中间体采取不同的次序进行 耦合对接得到五糖。 0010 五糖化合物 （2） 的制备方案是先将二糖BA和二糖DC耦合对接， 得到四糖DCBA ； 再 将四糖 DCBA 和单糖 E 耦合对接得到五糖 ； 这是一条所谓 4+1 偶联的方案。 0011 4+1 方案制备磺达肝癸钠五糖中间体的路线最后一步中， 单糖 E-3 和四糖 DCBA-2 偶联得到五糖的同时会大量生成五糖的异构体， 该异构体很难分离， 使得采取 4+1 方案制 备磺达肝癸钠五糖中间体具有极大的缺陷。 0012 本发明的发明人意外地发现并成功制备。
12、了一种不同于化合物 （2） 的新的磺达肝癸 钠五糖中间体， 化合物 （EDCBA-1） ； 并用于制备得到磺达肝癸钠。 新的五糖中间体 （EDCBA-1） 相对于原有的五糖中间体 （2） ， 将五个单糖中艾杜糖 2- 位的羟基保护基由乙酰基换成了苯 甲酰基。新的五糖中间体 （EDCBA-1） 在结构上做了微小的改变， 同时两个五糖中间体合成 至磺达肝癸钠的路线和工艺和一致 ； 但就是这一结构的微小差异， 获得了意想不到的技术 效果， 使得制备五糖中间体所需的二糖中间体 BA-2 的制备难度合成大大降低， 从而使得五 糖中间体的成本大大降低 ； 同时， 各中间体的提纯变得容易， 五糖中间体的纯度。
13、可以做的更 高， 导致磺达肝癸钠的纯度也可以做的更高， 更容易产业化。 0013 但该全新的五糖中间体 （EDCBA-1） 的制备仍旧采用的是 4+1 偶联的方案， 最后一 步反应中， 仍旧会产生大量的异构体 （接近 20% 的异构体） ， 虽然在这个五糖 （EDCBA-1） 的制 备过程， 异构体分离比较容易， 但大量异构体的存在， 仍旧使得 4+1 偶联方案制备五糖中间 体的收率较低， 令人遗憾。所以寻找新的偶联方案来制备五糖中间体 （EDCBA-1） 是当务之 急。 发明内容 0014 本发明的目的是提供了一种磺达肝癸钠五糖中间体及其制备方法， 具体是磺达肝 癸钠五糖中间体的制备方法， 。
14、包括磺达肝癸钠的三糖中间体， 以及相关的制备方法。 利用本 说 明 书 CN 103601766 A 5 3/11 页 6 发明的中间体， 并采用本发明的合成路线， 大大降低了磺达肝癸钠五糖中间体的合成难度， 降低了提纯难度及生产费用， 从而使得磺达肝癸钠的生产成本大幅降低。 0015 本发明是通过以下的技术方案实现的， 0016 第一方面， 本发明涉及一种三糖， 所述三糖的结构式如下式 EDC-1 所示 ： 0017 0018 第二方面， 本发明涉及一种前述三糖的制备方法， 所述方法包括如下步骤 ： 在催化 剂和有机溶剂存在的条件下， 单糖 E-3 和二糖 DC-2 耦合， 得到式 EDC-。
15、1 所示的三糖。 0019 优选地， 所述的催化剂为三氟甲烷磺酸银、 碳酸银、 高氯酸银中的一种或几种的混 合 ； 所述的有机溶剂为二氯甲烷、 三氯甲烷、 四氯化碳、 二氯乙烷、 甲苯、 四氢呋喃中的一种 或几种的混合 ； 所述耦合反应的温度为 -50 30。 0020 第三方面， 本发明涉及一种三糖， 所述三糖的结构式如下式 EDC-4 所示 ： 0021 0022 第四方面， 本发明涉及一种前述三糖的制备方法， 包括如下步骤 ： 0023 步骤 1， 取前述式 EDC-1 所示的三糖， 用醋酐和路易斯酸在有机溶剂中处理， 得到 式 EDC-2 所示的三糖 ； 0024 步骤 2， 在有机溶。
16、剂存在的条件下， 将式 EDC-2 所示的三糖用有机碱处理， 得到式 EDC-3 所示的三糖 ； 0025 步骤 3， 将式 EDC-3 所示的三糖在有机溶剂中， 在碱存在条件下， 用三氯乙腈处理， 得到式 EDC-4 所示的三糖。 0026 优选地， 步骤 1 中， 所述的路易斯酸为三氟乙酸、 三氟化硼乙醚、 三氟甲烷磺酸三 甲基硅酯、 三氟甲烷磺酸三乙基硅酯， 三氟甲烷磺酸二甲基叔丁基硅酯中的一种或几种的 混合 ； 所述的有机溶剂二氯甲烷、 三氯甲烷、 四氯化碳、 二氯乙烷、 甲苯中的一种或几种的混 合 ； 0027 步骤 2 中， 所述的有机溶剂二氯甲烷、 三氯甲烷、 四氯化碳、 二氯乙。
17、烷、 甲苯中的一 种或几种的混合 ； 所述的有机碱为甲胺水溶液、 二甲胺水溶液、 水合肼、 醋酸肼、 苄胺的一种 或几种的混合 ； 说 明 书 CN 103601766 A 6 4/11 页 7 0028 步骤 3 中， 所述的有机溶剂二氯甲烷、 三氯甲烷、 四氯化碳、 二氯乙烷、 甲苯中的一 种或几种的混合 ； 所述的碱为 DBU、 碳酸钾、 碳酸钠的一种或几种的混合。 0029 第五方面， 本发明涉及一种如式 EDCBA-1 所示的五糖的制备方法， 包括如下步骤 ： 在催化剂存在的条件下， 式EDC-4所示的三糖和式BA-2所示的二糖在有机溶剂中耦合得到 式 EDCBA-1 所示的五糖。 。
18、0030 优选地， 所述的催化剂为三氟甲烷磺酸三甲基硅酯、 三氟甲烷磺酸三乙基硅酯、 三 氟甲烷磺酸二甲基叔丁基硅酯的一种或几种的混合 ； 0031 所述的有机溶剂为二氯甲烷、 三氯甲烷、 四氯化碳、 二氯乙烷、 甲苯、 四氢呋喃中的 一种或几种的混合 ； 0032 所述的耦合反应的温度为 -30 30。 0033 本发明中， 本发明所描述的单糖 E-3 是按照文献 （Carbohydrate Research， 338， 1369-1379， 2003）所描述的工艺制备得到的 ； 二糖 DC-2 是按照文献 （Carbohydrate Research,141， 273-282， 1985）。
19、所 描 述 的 工 艺 制 备 得 到 的 ； BA-2 是 按 照 专 利 CN201310393704 所描述的工艺制备得到的。前述的原料属于本领域的常识， 本领域技术人 员可以通过公开的市销渠道获得。 0034 本发明具有如下的有益效果 ： 0035 1、 本发明设计了一条新的合成路线来制备磺达肝癸钠五糖中间体， 并得以实现 ； 这条路线具有反应温和、 反应选择性好、 可控性强、 操作难度低， 非常有利于工业化生 产的 实现 ； 0036 2、 本发明制备得到了全新结构的三糖分子， 能够用作制备磺达肝癸钠的中间体 ； 这些中间体具有稳定性更好， 容易纯化、 纯度更高的优点 ； 0037 。
20、3、 利用本发明的中间体， 并采用本发明的合成路线， 大大降低了磺达肝癸钠五糖 中间体的合成难度， 降低了提纯难度及生产费用， 从而使得磺达肝癸钠的生产成本大幅降 低。 具体实施方式 0038 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。 以下实施例将有助于本领域的技术 人员进一步理解本发明， 但不以任何形式限制本发明。 应当指出的是， 对本领域的普通技术 人员来说， 在不脱离本发明构思的前提下， 还可以做出若干变形和改进。 这些都属于本发明 的保护范围。 0039 由于4+1偶联方案制备五糖时， 单糖E-3是最后一个引入五糖分子结构， 同时构建 糖苷键时会产生大量的异构体， 使得偶联收率很低， 。
21、同时白白消耗了成本较高的另一个反 应物四糖 DCBA。 0040 本发明将单糖E引入五糖分子的次序提前， 首先将其和二糖DC进行偶联得到三糖 EDC， 将单糖E第一个引入五糖分子结构 ； 然后再将三糖EDC经过结构转化之后和二糖BA进 行偶联， 用于制备五糖。由于最后一步的偶联是 3+2 偶联， 所以这条方案简称为 3+2 偶联方 案。 0041 首先， 将单糖 E-3 和二糖 DC-2 进行耦合制备三糖 EDC-1， 如下式所示 ： 0042 说 明 书 CN 103601766 A 7 5/11 页 8 0043 该耦合反应的异构体比例大大降低， 低于 5%， 并且三糖 （EDC-1） 由。
22、于分子中具有 内醚糖的结构， 分子具有很好的刚性结构， 该中间体通过简单的重结晶就可以进行纯化， 同 时除去异构体。 0044 然后， 将三糖 （EDC-1） 经过保护基转变， 制备得到三糖 （EDC-4） 。如下式所示 ： 0045 0046 该转化过程， 虽然有三步， 但由于不涉及糖苷键的变化及其他保护基的反应， 所以 副产物较少， 中间体不需要额外的提纯， 只需要对 EDC-4 进行提纯， 就可以很容易的完成这 一过程。 0047 最后， 将三糖 （EDC-4） 和二糖 （BA-2） 进行 3+2 耦合制备五糖 （EDCBA-1） , 如下式 所示 ： 0048 说 明 书 CN 103。
23、601766 A 8 6/11 页 9 0049 两个反应物在多种催化剂的作用下， 以接近 1 ： 1 的比例进行反应， 顺利的耦合得 到五糖， 并且由于没有某一反应物过量的情况， 五糖 （EDCBA-1） 能够比较顺利的进行 提纯。 0050 为清楚描述本发明涉及的各化合物及其制备方法， 以下对本发明以及各产物的合 成路线进行简要描述 ： 0051 1、 三糖 （EDC-1） 的制备路线 ： 0052 单糖 E-3 和二糖 DC-2 溶解在有机溶剂中， 在催化剂存在的条件下耦合得到三糖 EDC-1。合成路线如下 ： 0053 0054 2、 三糖 （EDC-4） 的制备路线 ： 0055 步。
24、骤 1， 在有机溶剂存在的条件下， 三糖用醋酐和路易斯酸处理得到三糖 EDC-2 ； 0056 步骤 2， 在有机溶剂存在的条件下， 三糖 EDC-2 用有机碱处理得到 EDC-3 ； 0057 步骤 3， 在有机溶剂存在的条件下， 三糖 EDC-3 用三氯乙腈处理得到三糖 EDC-4。 0058 合成路线如下 ： 0059 说 明 书 CN 103601766 A 9 7/11 页 10 0060 3、 五糖 （EDCBA-1） 的制备路线 ： 0061 在有机溶剂和催化剂存在的条件下， 三糖 EDC-4 和二糖 BA-2 耦合得到五糖 EDCBA-1。合成路线如下 ： 0062 0063 。
25、实施例 1、 三糖 （EDC-1） 的制备 ； 0064 200 克化合物 （DC-2）和 205 克化合物 （E-3）溶解在 3.5 升二氯甲烷中， 冷却 到 -50， 加入 30 克三氟甲烷磺酸银， 反应 3 小时 ； 减压浓缩， 重结晶纯化得到 220 克三糖 （EDC-1） ； 得到的产物收率为 ： 65.5%。 说 明 书 CN 103601766 A 10 8/11 页 11 0065 1H NMR（400MHz， CDCl3） ： 2.03（s， 3H） ， 2.10（s， 3H） ， 3.20（d， 1H） ， 3.26（dd， 1H） ， 3.51（t， 1H） ， 3.55。
26、 3.67（m， 3H） ， 3.75（s， 3H） ， 3.77（dd， 2H） ， 3.88（t， 1H） ， 3.99 （dd， 2H） ， 4.15（t， 1H） ， 4.23（d， 2H） ， 4.55（m， 2H） ， 4.71（dd， 2H） ， 4.82（t， 2H） ， 4.86（d， 2H） ， 5.02（dd， 2H） ， 5.21（d， 1H） ， 5.47（d， 1H） ， 5.53（d， 1H） ， 7.22 7.37（m， 20H） 。 0066 ESI/MS+(m/z):1031.9M+23=1031.4。 0067 所述三糖 EDC-1 的结构式为 ： 006。
27、8 0069 实施例 2、 三糖 （EDC-1） 的制备 ； 0070 200克化合物 （DC-2） 和205克化合物 （E-3） 溶解在3.5升二氯甲烷中， 冷却到0， 加入 30 克三氟甲烷磺酸银， 反应 3 小时 ； 减压浓缩， 重结晶纯化得到 245 克三糖 （EDC-1） ； 得到的产物收率为 ： 72.6%。 0071 实施例 3、 三糖 （EDC-1） 的制备 ； 0072 200 克化合物 （DC-2）和 205 克化合物 （E-3）溶解在 3.5 升二氯乙烷中， 加热到 30， 加入 30 克碳酸银， 反应 3 小时 ； 减压浓缩， 重结晶纯化得到 235 克三糖 （EDC-。
28、1） ； 得到 的产物收率为 ： 70.2%。 0073 实施例 4、 三糖 （EDC-4） 的制备 ； 0074 262克化合物 （EDC-1） 溶解在1.31千克醋酐中， 加入130克三氟醋酸， 室温搅拌12 小时， 减压浓缩得到 288 克油状化合物 （EDC-2） ； 0075 288 克化合物 （EDC-2） 溶解在 1.4 升四氢呋喃中， 加入 280 克苄胺， 室温搅拌 12 小 时， 加入 2.8 升乙酸乙酯， 有机相依次用水洗涤 2 次， 饱和氯化钠溶液洗涤 1 次， 减压浓缩得 到 200 克白色固体 （EDC-3） ； 0076 200克化合物 （EDC-3） 溶解在3.。
29、0升二氯甲烷中， 加入270克三氯乙腈和30克DBU， 室温搅拌 12 小时， 有机相依次用水、 饱和氯化钠溶液洗涤 1 次， 减压浓缩， 柱层析提纯得到 110 克白色固体 （EDC-4） 。得到的产品的收率为 ： 35.0%。 0077 1H NMR（400MHz， CDCl3） ： 2.03（s， 3H） ， 2.04（s， 3H） ， 2.09（s， 3H） ， 3.25（dd， 1H） ， 3.42（t， 1H） ， 3.51（dd， 2H） ， 3.65（dd， 1H） ， 3.72（t， 1H） ， 3.77（s， 3H） ， 3.77（dd， 2H） ， 3.82（t， 1H）。
30、 ， 3.86（dd， 2H） ， 4.08（dd， 2H） ， 4.12（m， 2H） ， 4.22 4.28(m， 3H)， 4.57（d， 1H） ， 4.73（dd， 2H） ， 4.81（dd， 2H） ， 4.95（dd， 2H） ， 5.02（d， 1H） ， 5.57（dd， 1H） ， 7.22 7.37 （m， 20H） 8.79（d， 1H） ， 。 0078 ESI/MS+(m/z):1236.8M+23=1236.4。 0079 所述三糖 EDC-4 的结构式为 ： 0080 说 明 书 CN 103601766 A 11 9/11 页 12 0081 实施例 5、 。
31、三糖 （EDC-4） 的制备 ； 0082 262 克化合物 （EDC-1） 溶解在 1.31 千克醋酐中， 加入 130 克三氟醋酸， 室温搅拌 12 小时， 减压浓缩得到 288 克油状化合物 （EDC-2） ； 0083 288 克化合物 （EDC-2） 溶解在 1.4 升四氢呋喃中， 加入 280 克苄胺， 室温搅拌 12 小 时， 加入 2.8 升乙酸乙酯， 有机相依次用水洗涤 2 次， 饱和氯化钠溶液洗涤 1 次， 减压浓缩得 到 200 克白色固体 （EDC-3） ； 0084 200 克化合物 （EDC-3） 溶解在 3.0 升二氯甲烷中， 加入 270 克三氯乙腈和 50 克。
32、碳 酸钾， 室温搅拌12小时， 有机相依次用水、 饱和氯化钠溶液洗涤1次， 减压浓缩， 柱层析提纯 得到 104 克白色固体 （EDC-4） 。得到的产品的收率为 ： 33.0%。 0085 实施例 6、 三糖 （EDC-4） 的制备 ； 0086 262克化合物 （EDC-1） 溶解在1.31千克醋酐中， 加入130克三氟醋酸， 室温搅拌12 小时， 减压浓缩得到 288 克油状化合物 （EDC-2） ； 0087 288 克化合物 （EDC-2） 溶解在 1.4 升四氢呋喃中， 加入 150 克醋酸肼， 室温搅拌 12 小时， 加入 2.8 升乙酸乙酯， 有机相依次用水洗涤 2 次， 饱和。
33、氯化钠溶液洗涤 1 次， 减压浓缩 得到 220 克白色固体 （EDC-3） ； 0088 220 克化合物 （EDC-3） 溶解在 3.0 升二氯甲烷中， 加入 270 克三氯乙腈和 50 克碳 酸钾， 室温搅拌12小时， 有机相依次用水、 饱和氯化钠溶液洗涤1次， 减压浓缩， 柱层析提纯 得到 130 克白色固体 （EDC-4） 。得到的产品的收率为 ： 41.4%。 0089 实施例 7、 五糖 （EDCBA-1） 的制备 ； 0090 10.0 克化合物 （EDC-4） 和 12.4 克二糖 （BA-2） 溶解在 100 毫升二氯甲烷中， 冷却 到 -30， 加入 2.0 克三氟甲烷磺。
34、酸三乙基硅酯， 反应 1 小时， 减压浓缩， 柱层析纯化得到 10.0 克五糖 （EDCBA-1） ， 收率 55.5%。 0091 1H NMR（400MHz， CDCl3） ： 1.96（s， 3H） ， 2.04（d， 6H） ， 2.10（s， 3H） ， 3.19（dd， 1H） ， 3.25 （s， 3H） ， 3.27 （d， 1H） ， 3.42 （t， 1H） ， 3.50 （d， 2H） ， 3.53 （t， 1H） ， 3.68 （m， 3H） ， 3.71 （s， 3H） ， 3.74（s， 3H） ， 3.84（d， 2H） ， 3.95（t， 2H） ， 4.05（。
35、t， 2H） ， 4.14（m， 3H） ， 4.15 4.20 （m， 3H） ， 4.25 （d， 1H） ， 4.29 4.38 （m， 3H） ， 4.58 （t， 2H） ， 4.60 4.72 （m， 6H） ， 4.77 4.84 （m， 6H） ， 4.97（d， 1H） ， 5.02（s， 1H） ， 5.09（d， 1H） ， 5.21（t， 1H） ， 5.33（t， 1H） ， 5.51（d， 1H） ， 5.62（d， 1H） ， 7.20 7.35（m， 36H） ， 7.48（t， 2H） ， 7.58（t， 1H） ， 8.12（d， 2H） 。 0092 ES。
36、I/MS+(m/z):1917.3M+23=1917.9。 0093 所述 EDCBA-1 的结构式为 ： 0094 说 明 书 CN 103601766 A 12 10/11 页 13 0095 实施例 8、 五糖 （EDCBA-1） 的制备 ； 0096 10.0 克化合物 （EDC-4） 和 12.4 克二糖 （BA-2） 溶解在 100 毫升二氯甲烷中， 冷却 到 0， 加入 2.0 克三氟甲烷磺酸三乙基硅酯， 反应 1 小时， 减压浓缩， 柱层析纯化得到 9.6 克五糖 （EDCBA-1） ， 收率 53.7%。 0097 实施例 9、 五糖 （EDCBA-1） 的制备 ； 0098。
37、 10.0 克化合物 （EDC-4） 和 12.4 克二糖 （BA-2） 溶解在 100 毫升二氯乙烷中， 加热 至 30， 加入 2.0 克三氟甲烷磺酸三乙基硅酯， 反应 1 小时， 减压浓缩， 柱层析纯化得到 9.5 克五糖 （EDCBA-1） ， 收率 52.9%。 0099 实施例 10、 化合物 （API/Fondapariux Sodium） 的制备 ； 0100 5 克化合物 （EDCBA-1） 溶解 70 毫升的甲醇和 200 毫升的水混合溶液中。然后， 氢 氧化钠水溶液 （10.8 克氢氧化钠溶解在 54 毫升水） 加入到反应里， 室温下搅拌 2 个小时。 用 60 毫升的二。
38、氯甲烷和 60 毫升的水稀释后， pH 值用稀盐酸调节， 有机相分离， 水相再用二 氯甲烷萃取一次。合并有机相， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩后， 粗品用异丙醇 / 乙酸乙酯 / 正己烷结晶， 得到 4.2 克化合物 （EDCBA-2） 。 0101 4.2 克化合物 （EDCBA-2） 按照文献 Carbohydrate Research,167， 67-75， 1987 的方 法合成得到 .1.2 克高纯度的磺达肝癸钠 （API/Fondapariux Sodium） ， 收率 26.1% （HPLC 纯 度 99.7%） 。 0102 1H NMR（400MHz， D2O） 。
39、： 3.31（dd， 1H） ， 3.34（dd， 1H） ， 3.47（s， 3H） ， 3.44 3.53 （m， 2H） ， 3.60 3.73（m， 3H） ， 3.80 3.85（m， 2H） ， 3.86 3.92（m， 2H） ， 3.94（dd， 1H） ， 4.30 4.33（m， 1H） ， 4.34 4.48（m， 6H） ， 4.54（dd， 1H） ， 4.68（d， 1H） ， 5.07（d， 1H） ， 5.24 （d， 1H） ， 5.56（d， 1H） ， 5.68（d， 1H） 。 0103 实施例 11、 化合物 （API/Fondapariux Sodi。
40、um） 的制备 ； 0104 5 克化合物 （EDCBA-1） 溶解 70 毫升的甲醇和 200 毫升的水混合溶液中。降至 0 度 后， 氢氧化钠水溶液 （10.8 克氢氧化钠溶解在 54 毫升水） 加入到反应里， 保持 0 度左 右搅 拌 2 个小时。用 60 毫升的二氯甲烷和 60 毫升的水稀释后， pH 值用稀盐酸调节， 有机相分 离， 水相再用二氯甲烷萃取一次。合并有机相， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩后， 粗品用异丙醇 / 乙酸乙酯 / 正己烷结晶， 得到 4.1 克化合物 （EDCBA-2） 。 0105 4.1 克 化 合 物 （EDCBA-2）合 成 得 到 1.1。
41、 克 高 纯 度 的 磺 达 肝 癸 钠 （API/ FondapariuxSodium） ， 收率 23.9%（HPLC 纯度 99.6%） 。 0106 综上可见， 本发明实现了新的合成路线来制备磺达肝癸钠的中间体五糖 （EDCBA-1） ， 并进而可以实现制备磺达肝癸钠 ； 本发明采取的 3+2 耦合制备五糖 （EDCBA-1） 说 明 书 CN 103601766 A 13 11/11 页 14 的方案， 相对于原先 4+1 耦合方案， 成本降低了约三成。同时这条路线具有反应温和、 反应 选择性好、 可控性强、 操作难度低， 非常有利于工业化生产的实现。使得本发明的方法能够 满足大规模工业化生产的要求 ； 0107 以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是， 本发明并不局限于上述 特定实施方式， 本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改， 这并不影 响本发明的实质内容。 说 明 书 CN 103601766 A 14 。