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1、(10)申请公布号 CN 103539642 A (43)申请公布日 2014.01.29 CN 103539642 A (21)申请号 201310373284.4 (22)申请日 2013.08.26 C07C 43/23(2006.01) C07C 41/26(2006.01) (71)申请人 上海应用技术学院 地址 200235 上海市徐汇区漕宝路 120 号 (72)发明人 庞婉 赵磊 周九九 吴范宏 (74)专利代理机构 上海申汇专利代理有限公司 31001 代理人 吴宝根 (54) 发明名称 一种 3,4,5- 三甲氧基 -3 - 羟基 -4 - 烷氧 基二苯乙烷的制备方法 (5。
2、7) 摘要 本发明提供了一种 3,4,5- 三甲氧基 -3 - 羟 基 -4 - 烷氧基二苯乙烷的制备方法， 首先利 用 3- 苄氧基 -4- 羟 基 苯 甲 醛 和 烷 基溴 通 过 烷氧基化反应获得化合物 （2）， 然 后利用 3,4,5- 三甲氧基苄溴三苯基膦盐和 化合物 （2）发 生 Wittig 反 应 制 备 化 合物 （4） ，最 后 通 过 钯 碳 / 氢气常压下还原化合物 （4）得到目标化合物 3,4,5- 三甲氧基 -3 - 羟基 -4 - 烷氧基二苯乙 烷。本发明的合成方法简单合理、 操作简便、 产率 高、 成本低、 避免使用苯等毒性大的溶剂、 绿色环 保、 易于工业化生。
3、产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 103539642 A CN 103539642 A 1/2 页 2 1. 一种 3,4,5- 三甲氧基 -3 - 羟基 -4 - 烷氧基二苯乙烷的制备方法， 其特征在于包 括如下步骤 ： 一 个 制 备 化 合 物 （2） 的 步 骤，所 述 的 化 合 物 （2） 的 结 构 式 为 ， 其中 R 为 CH3、 或者 C2H5、 或者 C3H7 、 或者 C4H9 、 或者 C5H11， 其中 Bn 为苄基， 在。
4、所述的制备化合物 （2） 的步骤中， 首先称取 3- 苄氧基 -4- 羟基苯甲醛， 然后称取烷基溴， 所述的3-苄氧基-4-羟基苯甲醛和烷基溴的摩尔比为1:1.53， 先将3-苄氧基-4-羟基苯 甲醛加入反应釜中， 然后加入第一有机溶剂溶解， 加热至反应温度 3540， 再加入第一份 碱， 升温至45-80， 加入烷基溴， 反应时间为412小时， 反应结束后， 降至15-35， 加入水 淬灭反应， 产物用乙醚或石油醚萃取， 干燥， 蒸干有机溶剂， 采用乙醚或者石油醚重结晶 ； 一 个 制 备 化 合 物 （4） 的 步 骤，所 述 的 化 合 物 （4） 的 结 构 式 为 ， 称取 3,4,。
5、5- 三甲氧基苄溴三苯基膦盐， 所述 3,4,5- 三甲 氧基苄溴三苯基膦盐和化合物 （2） 的摩尔比为 1:1.01.1， 在氮气保护下， 在反应容器中加 入 3,4,5- 三甲氧基苄溴三苯基膦盐， 然后加入第二有机溶剂， 搅拌均匀后加入第二份碱， 反应温度为 2040， 将溶解于第二有机溶剂的化合物 （2） 加入反应容器， 搅拌， 反应时间 为 0.53 小时， 反应完成后， 加入水， 用乙醚或乙酸乙酯萃取， 干燥， 蒸干有机溶剂， 采用第 三有机溶剂洗涤得到白色固体化合物 （4） ； 在化合物 （4） 中加入第四有机溶剂， 搅拌溶解后通入氢气， 加入钯碳粉末， 在所述的 钯碳粉末中， 钯。
6、的质量百分百浓度为 15%， 所述的钯碳粉末的加入量为化合物 （4） 质量的 515%， 反应温度为 2040， 搅拌， 反应时间为 24 小时， 过滤， 浓缩至干， 用第五有机溶剂 溶解， 室温静置过夜， 溶剂挥发后， 得到 3,4,5- 三甲氧基 -3 - 羟基 -4 - 烷氧基二苯乙烷。 2. 如权利要求 1 所述的一种 3,4,5- 三甲氧基 -3 - 羟基 -4 - 烷氧基二苯乙烷的制备 方法， 其特征在于 ： 在步骤 （1） 和步骤 （2） 中， 均采用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥。 3. 如权利要求 1 所述的一种 3,4,5- 三甲氧基 -3 - 羟基 -4 - 烷氧基二苯乙烷的。
7、制备 方法， 其特征在于 ： 所述的第一有机溶剂为乙醇、 或者异丙醇、 或者乙腈、 或者 DMF， 所述的 第一有机溶剂的加入量为使所述的 3- 苄氧基 -4- 羟基苯甲醛完全溶解即可。 4. 如权利要求 1 所述的一种 3,4,5- 三甲氧基 -3 - 羟基 -4 - 烷氧基二苯乙烷的制备 方法， 其特征在于 ： 所述的第一份碱为 K2CO3、 或者 KOH、 或者 NaOH、 或者 Na2CO3， 所述的第一 份碱和 3- 苄氧基 -4- 羟基苯甲醛的摩尔比为 1.011.5:1。 5. 如权利要求 1 所述的一种 3,4,5- 三甲氧基 -3 - 羟基 -4 - 烷氧基二苯乙烷的制 备方。
8、法， 其特征在于 ： 所述的第二有机溶剂为二氯甲烷、 或者乙酸乙酯、 或者 THF， 所述的第 二有机溶剂的加入体积和使所述的3, 4, 5-三甲氧基苄溴三苯基膦盐的质量之比为20 权 利 要 求 书 CN 103539642 A 2 2/2 页 3 30 毫升 ： 1 克。 6. 如权利要求 1 所述的一种 3,4,5- 三甲氧基 -3 - 羟基 -4 - 烷氧基二苯乙烷的制备 方法， 其特征在于 ： 所述的第三有机溶剂为乙醚或者乙醇。 7. 如权利要求 1 所述的一种 3,4,5- 三甲氧基 -3 - 羟基 -4 - 烷氧基二苯乙烷的制备 方法， 其特征在于 ： 所述的第二份碱为 KOBu。
9、-t、 NaOBu-t、 或者 NaOH、 或者 Na2CO3、 或者 K2CO3、 或者 KOH， 所述的第二份碱和 3, 4, 5- 三甲氧基苄溴三苯基膦盐的摩尔比为 1.32:1。 8. 如权利要求 1 所述的一种 3, 4, 5- 三甲氧基 -3 - 羟基 -4 - 烷氧基二苯乙烷的制 备方法， 其特征在于 ： 所述的第四有机溶剂为乙醇、 或者异丙醇、 或者甲醇、 或者乙酸乙酯， 所述的第四有机溶剂的加入量为使所述的化合物 （4） 完全溶解即可。 9. 如权利要求 1 所述的一种 3, 4, 5- 三甲氧基 -3 - 羟基 -4 - 烷氧基二苯乙烷的制 备方法， 其特征在于 ： 所述的。
10、烷基溴为甲基溴、 或者乙基溴、 或者丙基溴、 或者丁基溴、 或者 戊基溴。 10. 如权利要求 1 所述的一种 3, 4, 5- 三甲氧基 -3 - 羟基 -4 - 烷氧基二苯乙烷的 制备方法， 其特征在于 ： 所述的第五有机溶剂为无水乙醇、 或者乙醚、 或者乙酸乙酯中的一 种或者一种以上的组合。 权 利 要 求 书 CN 103539642 A 3 1/6 页 4 一种 3,4,5- 三甲氧基 -3 - 羟基 -4 - 烷氧基二苯乙烷的 制备方法 技术领域 0001 本发明属于有机化学领域， 涉及一种烷氧基二苯乙烷衍生物的合成方法， 具体来 说是一种 3, 4, 5- 三甲氧基 -3 - 羟。
11、基 -4 - 烷氧基二苯乙烷的制备方法。 0002 背景技术 1971 年 Folkman 最早提出血管新生理论， 认为肿瘤的血管系统在肿瘤生长、 发展 和转移过程中起着重要作用， 如果抑制肿瘤血管生成， 可使肿瘤细胞因缺血、 缺氧而部分 死亡， 从而延缓肿瘤生长和抑制肿瘤转移 (Folkman, J., et al. J. Med. 1971, 285, 1182-1186)。目前已经证明， 肿瘤的生长必须依赖血管的生成， 从而为肿瘤治疗提供了一 个新的靶点。目前全球多个地区的科研机构已经启动了肿瘤血管靶向治疗新药的研发， 肿 瘤血管靶向治疗也成为了现今医学界最新的癌症治疗方案之一。上世纪 。
12、80 年代美国科研 人员从南非的一种灌木 (Combretum caffrum ) 中分离出来一系列活性组分 (Srivastava, V., et al. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 5892-5908)。进一步的研究表明， 此系列化 合物不仅能够阻断肿瘤血供对肿瘤细胞有抑制作用而且也能抑制微管蛋白的聚合， 其中以 Combretastatin A-4(CA-4) 的活性最好， 从而广泛开展了对 CA-4 的研究 (Dzierzbicka, K., et al. Polish J. Chem., 2004, 78, 323-341)。历经多年的发展， 很多 CA。
13、-4 衍 生物被合成出来， 而且已经有制药公司将 CA-4 做成前药用于临床， 例如它的磷酸二钠盐 (Combretastatin A-4 Phosphate， CA-4P) 前药在 1/10MTD 时就能显著地降低肿瘤血管的 血流量， 最终导致肿瘤坏死。CA-4P 是全球第一个进入临床研究的血管破坏药物， 目前已进 入了 III 期临床研究。 0003 对已知有药效的分子进行结构修饰是获得药效更好、 毒性更低的药物的有效办 法， 也是新药开发的重要途径。CA-4 的结构简单， 而且与其它抑制微管聚合的抗癌药物 一样具有相同的结构特征二芳基桥， 其中有三个甲氧基的环为 A 环， 另一个为 B 。
14、环 (Medarde, M., et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 2303-2308)。为了提高 CA-4 的活性和减少毒副作用， 研究者们就以它为母体结构不断对它进行修饰。Hamel 等的 假设模型认为 CA-4 的 A， B 两环分别与微管蛋白的 和 链上两个相离的位点作用， 从而引起肿瘤血管内皮细胞的凋亡， 所以很多研究者把研究的重点放在两环之间的烯键。 因为分子结构中存在烯键就必然有顺反异构的问题， 所以研究者把它的顺式和反式进行比 较。经研究表明顺式比反式明显有较高的活性 (Cushman, M., et al. J. Med. Ch。
15、em., 1991, 34, 2579-2588. Nam, N. H., et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1955-1958.)。其次， 把烯键改成饱和的碳的数目从 0 4 碳链， 活性实验结果显示除了 碳数目为 2 的化合物保留有活性外， 其余的化合物都没有活性 (Getahun, Z., et al. J. Med. Chem., 1992, 35, 1058-1067.)。在烯键上引入取代基的报道也有较多 (Hadfield, J. A., et al. Eur. J. Med. Chem., 2005, 40, 529-541. 。
16、Pinney, K. G., et al. Bioorg. Med. Chem., 2000, 8, 2417-2425. Borrel, C. et al. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 3853-3864.)， 但是所合成的衍生物活性并不高。 说 明 书 CN 103539642 A 4 2/6 页 5 0004 对烯键修饰的同时， 研究者也试探了改变 CA-4环上取代基的修饰方法。 总结文献 报道结果可以发现 ： 对A 环的修饰明显降低衍生物的生物活性， 对 B 环主要集中在羟基的 修饰， 改善衍生物的活性和水溶性， 做成 CA-4 的前药， 在体内实验中可以。
17、显示出较好的治 疗效果。 0005 因此， 为了寻找高效低毒的 CA-4 衍生物， 弄清其在生物体内的作用机理以及毒性 和生物活性之间的相互关系， 进一步对 CA-4 进行结构修饰方面的探索依然是一项十分有 价值和前景的研究工作。 0006 我们经研究发现烷氧基二苯乙烷类衍生物 3,4,5- 三甲氧基 -3 - 羟基 -4 - 烷氧 基二苯乙烷的 4 位 - 烷氧基和 3 位 - 羟基同样有协同作用， 能显著提高抗癌效果。此化 合物保留 A 环结构不变与 CombretastatinA-4（CA-4） 结构类似， 有着相似的母核， 但是此 化合物把烯键改成了饱和键避免了二苯乙烯类的双键， 不存。
18、在顺反异构， 能极大的提高药 物的稳定性， 水溶性好， 理化性质稳定， 使得制备工艺更加简便， 原料损耗大大降低， 工艺收 率明显提高， 单位合成工艺成本也大大降低。 0007 根据目前的文献报道和专利 （吴范宏等， 一种乙氧基二苯乙烷衍生物及其制备方 法和用途， 国际公布号 US2012/0046492 A1。沈卫平等， 乙氧基康普立停及其前药的制备 和用途， 公开号 CN 101139358A。 ） ， 化学合成乙氧基二苯乙烷类衍生物的起始基本原料为 3- 甲氧基 -4- 羟基苯甲醛 （如下化合物） ， 和 3， 4， 5- 三甲氧基苄溴三苯基膦盐 （如下的 （） 式化合物） ， 通过 W。
19、ittig 反应等六步反应制得。这一合成路线主要存在以下问题 ： 1. 反应过程中涉及到醛基的保护和脱保护步骤， 2. 甲氧基还原为羟基时需在无水无氧条件等比较苛刻的条件下进行， 而且需要用到有 机锂等比较昂贵的试剂， 3. 有些步骤需要用到苯等毒性大的溶剂， 总而言之， 已经报道的合成路线步骤长、 所用试剂价格贵， 导致原料药成本高。 发明内容 0008 针对上述现有技术中存在的缺陷， 本发明所要解决的技术问题是提供一种 3,4,5- 三甲氧基 -3 - 羟基 -4 - 烷氧基二苯乙烷的制备方法， 这种制备方法工艺简单、 操 作简便、 成本低、 产率高、 绿色环保、 易于工业化生产。 000。
20、9 本发明一种 3,4,5- 三甲氧基 -3 - 羟基 -4 - 烷氧基二苯乙烷的制备方法， 包括 如下步骤 ： 说 明 书 CN 103539642 A 5 3/6 页 6 （1） 一个制备化合物 （2） 的步骤， 所述的化合物 （2） 的结构式为 ， 其中 R 为CH3、 或者C2H5、 或者C3H7 、 或者C4H9 、 或者C5H11， 其中Bn为苄基， 在所述的制备化合物 （2） 的步骤中， 首先称取 3- 苄氧基 -4- 羟基苯甲醛， 然后称取烷基溴， 所述的 3- 苄氧基 -4- 羟 基苯甲醛和烷基溴的摩尔比为1:1.53， 先将3-苄氧基-4-羟基苯甲醛加入反应釜中， 然后 加。
21、入第一有机溶剂溶解， 加热至反应温度 3540， 再加入第一份碱， 升温至 45-80， 加入 烷基溴， 反应时间为 412 小时， 反应结束后， 降至 15-35， 加入水淬灭反应， 产物用乙醚或 石油醚萃取， 干燥， 蒸干有机溶剂， 采用乙醚或者石油醚重结晶 ； （2） 一 个 制 备 化 合 物 （4） 的 步 骤，所 述 的 化 合 物 （4） 的 结 构 式 为 ， 称取 3, 4, 5- 三甲氧基苄溴三苯基膦盐， 所述 3,4,5- 三 甲氧基苄溴三苯基膦盐和化合物 （2） 的摩尔比为 1:1.01.1， 在氮气保护下， 在反应容器中 加入 3, 4, 5- 三甲氧基苄溴三苯基膦盐。
22、， 然后加入第二有机溶剂， 搅拌均匀后加入第二份 碱， 反应温度为 2040， 将溶解于第二有机溶剂的化合物 （2） 加入反应容器， 搅拌， 反应时 间为 0.53 小时， 反应完成后， 加入水， 用乙醚或乙酸乙酯萃取， 干燥， 蒸干有机溶剂， 采用 第三有机溶剂洗涤得到白色固体化合物化合物 （4） ； （3） 在化合物 （4） 中加入第四有机溶剂， 搅拌溶解后通入氢气， 加入钯碳粉末， 在所述的 钯碳粉末中， 钯的质量百分百浓度为 15%， 所述的钯碳粉末的加入量为化合物 （4） 质量的 515%， 反应温度为 2040， 搅拌， 反应时间为 24 小时， 过滤， 浓缩至干， 用第五有机溶剂。
23、 溶解， 室温静置过夜， 溶剂挥发后， 得到 3,4,5- 三甲氧基 -3 - 羟基 -4 - 烷氧基二苯乙烷。 0010 进一步的， 在步骤 （1） 和步骤 （2） 中， 均采用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥。 0011 进一步的， 所述的第一有机溶剂为乙醇、 或者异丙醇、 或者乙腈、 或者二甲基甲酰 胺 (DMF)， 所述的第一有机溶剂的加入量为使所述的 3- 苄氧基 -4- 羟基苯甲醛完全溶解即 可。 0012 进一步的， 所述的第一份碱为 K2CO3、 或者 KOH、 或者 NaOH、 或者 Na2CO3， 所述的第一 份碱和 3- 苄氧基 -4- 羟基苯甲醛的摩尔比为 1.011.5:1。
24、。 0013 进一步的， 所述的第二有机溶剂为二氯甲烷、 或者乙酸乙酯、 或者四氢呋喃 THF， 所 述的第二有机溶剂的加入体积和使所述的 3, 4, 5- 三甲氧基苄溴三苯基膦盐的质量之比 为 20 30 毫升 ： 1 克。 0014 进一步的， 所述的第三有机溶剂为乙醇或者乙醚。 0015 进一步的， 所述的第二份碱为 KOBu-t( 叔丁醇钾 )、 NaOBu-t( 叔丁醇钠 )、 或者 NaOH、 或者 Na2CO3、 或者 K2CO3、 或者 KOH， 所述的第二份碱和 3, 4, 5- 三甲氧基苄溴三苯基 膦盐的摩尔比为 1.32:1。进一步的， 所述的第四有机溶剂为乙醇、 或者异。
25、丙醇、 或者甲醇、 说 明 书 CN 103539642 A 6 4/6 页 7 或者乙酸乙酯， 所述的第四有机溶剂的加入量为使所述的化合物 （4） 完全溶解即可。 0016 进一步的， 所述的烷基溴为甲基溴、 或者乙基溴、 或者丙基溴、 或者丁基溴、 或者戊 基溴。 0017 进一步的， 所述的第五有机溶剂为无水乙醇、 或者乙醚、 或者乙酸乙酯中的一种或 者一种以上的组合。 0018 具体的， 所述的第一份碱和第二份碱均为固体， 直接加料。 0019 上述反应的反应方程式如下描述 ： 本发明无需相转移催化剂， 在无机碱条件下， 化合物 （1） 用烷基溴进行烷氧基化反应得 到化合物 （2） ，。
26、 在碱性条件下， 化合物 （2） 与化合物 （3） 发生 Wittig 反应得到化合物 （4） ， 用钯碳 / 氢气常压下还原化合物 （4） 得到目标化合物 （5） 。 0020 本发明和已有技术相比， 其技术进步是显著的。本发明所用的原料、 试剂都是便 宜、 易得的一般化学工业产品。本发明合成路线短， 以 3- 苄氧基 -4- 羟基苯甲醛为原料， 只 要经过 4- 位烷氧基醚化、 wittig 反应、 还原反应总共 3 步反应得到目标化合物 3,4,5- 三 甲氧基 -3 - 羟基 -4 - 烷氧基二苯乙烷， 避免了原有合成路线醛基的保护和脱保护步骤， 以及在无水无氧条件下甲氧基的还原。而且。
27、本发明不涉及相转移催化剂、 苯等毒性较大溶 剂， 绿色环保、 降低了成本。同时本发明合成条件易控， 操作方法简便适宜于工业化生产。 0021 具体实施方式 0022 为了能够更清楚地理解本发明的技术内容， 现结合实施例进一步说明如下 ： 实施例 1 化合物 2 即 3- 苄氧基 -4- 甲氧基苯甲醛的制备 干燥的 500ml 的斜三口烧瓶， 带有冷凝管， 机械搅拌， 投入 19.85 克 （87.06mmol） 化合 物 1， 用 100ml 的乙腈溶解， 油浴加热到 40， 加入 9.33 克 （88.04mmol） Na2CO3， 继续升温到 60， 加入 8ml 溴甲烷， 3 小时后继续。
28、加入溴甲烷 8ml， 过夜反应。 0023 反应结束后， 体系降至室温用 100ml 水淬灭反应， 用乙酸乙酯萃取后， 饱和食盐水 洗 2 遍， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓干， 石油醚洗涤 2 次得 20 克白色固体， 收率 95%。 说 明 书 CN 103539642 A 7 5/6 页 8 0024 1H NMR (CDCl 3) (ppm): 9.82 (s, 1H), 7.32-7.46 (m, 7H), 7.00(d, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.97 (s, 3H). 实施例 2 化合物 2 即 3- 苄氧基 -4- 乙氧基苯甲醛的制备 干燥的 500ml 的斜三。
29、口烧瓶， 带有冷凝管， 机械搅拌， 投入 19.85 克 （87.06mmol） 化合 物 1， 用 100ml 的异丙醇溶解， 油浴加热到 40， 加入 12.15 克 （88.04mmol） K2CO3， 继续升温 到 60， 加入 10ml 溴乙烷， 3 小时后继续加入溴乙烷 10ml， 继续反应 3 小时， TLC 检测反应 完全后， 体系降至室温用 100ml 水淬灭反应， 用乙酸乙酯萃取后， 饱和食盐水洗 2 遍无水硫 酸钠干燥， 过滤， 浓干， 石油醚洗涤 2 次得 19.8 克白色固体， 收率 89%。 0025 1H NMR (CDCl 3) (ppm): 9.81 (s, 。
30、1H), 6.98-7.47 (m, 8H), 5.20 (s, 2H), 4.18-4.22 (q, 2H), 1.49-1.52 (t, 3H). 实施例 3 化合物 2 即 3- 苄氧基 -4- 丙氧基苯甲醛的制备 干燥的500ml的斜三口烧瓶， 带有冷凝管， 机械搅拌， 投入19.85克 （87.06mmol） 化合物 1， 用 100ml 的 DMF 溶解， 油浴加热到 60， 加入 4.93 克 （88.04mmol） KOH， 继续升温到 80， 加入 12ml 溴丙烷， 3 小时后继续加入溴丙烷 12ml， 过夜反应。 0026 反应结束后， 体系降至室温用 100ml 水淬灭。
31、反应， 用乙酸乙酯萃取后， 饱和食盐水 洗 2 遍无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓干， 石油醚洗涤 2 次得 18.8 克白色固体， 收率 80%。 0027 1H NMR (CDCl 3) (ppm): 9.85(s, 1H), 7.20-7.48 (m, 8H), 5.20(s, 2H), 3.90 (t, 2H), 1.79 (m, 2H), 0.96 (t, 3H). 实施例 4 化合物 4 即 3,4,5- 三甲氧基 -3 - 苄氧基 -4 - 甲氧基二苯乙烯的制备 在氮气保护下， 往 250mL 三颈烧瓶中加入化合物 4（3， 4， 5- 三甲氧基苄溴三苯基膦盐） 20 克 （38.2。
32、mmol） ,150mL 干燥处理的二氯甲烷， 搅拌溶解后加入 6.4 克 （66.5mmol）叔丁 醇钠， 反应体系变为血红色， 室温搅拌 5 10 分钟， 缓慢滴加 10.17 克 （42.0mmol） 3- 苄氧 基 -4- 甲氧基苯甲醛的二氯甲烷溶液 （70mL） ， 室温下继续搅拌 2 小时， TLC 检测反应完全 后， 加入自来水淬灭反应， 乙醚萃取 3 次， 有机相用无水硫酸钠干燥， 抽滤， 滤饼用乙醚洗涤 2 次得白色固体 9 克， 收率 58%。 0028 1H NMR (CDCl 3) (ppm): 7.48 (d, 2H)， 7.39 (t, 2H), 7.32 (t, 。
33、1H), 7.08 (m,2H), 6.83 6.90 (m, 3H), 6.70 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.91 (s, 9H), 3.86 (s, 3H). 实施例 5 化合物 4 即 3,4,5- 三甲氧基 -3 - 苄氧基 -4 - 乙氧基二苯乙烯的制备 在氮气保护下， 往 250mL 三颈烧瓶中加入化合物 3（3,4,5- 三甲氧基苄溴三苯基膦盐） 20 克 （38.2mmol） ,150mL 干燥处理的四氢呋喃， 搅拌溶解后加入 7.5 克 （66.5mmol）叔丁 醇钾， 反应体系变为血红色， 室温搅拌 5 10 分钟， 缓慢滴加 10.5 克 （41.0。
34、mmol） 3- 苄氧 基 -4- 乙氧基苯甲醛的四氢呋喃溶液 （70mL） ， 室温下继续搅拌 1 小时， TLC 检测反应完全 后， 加入自来水淬灭反应， 乙醚萃取 3 次， 有机相用无水硫酸钠干燥， 抽滤， 滤饼用乙醇洗涤 2 次得白色固体 10.6 克， 收率 61%。 0029 1H NMR (CDCl 3) (ppm): 6.32-7.43 (m, 10H), 5.64 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.06-4.12 (q, 2H), 3.86 (s, 9H), 1.42-1.47 (t, 3H). 实施例 6 化合物 4 即 3,4,5- 三甲氧基 -3 - 苄。
35、氧基 -4 - 丙氧基二苯乙烯的制备 在氮气保护下， 往 250mL 三颈烧瓶中加入化合物 3（3， 4， 5- 三甲氧基苄溴三苯基膦盐） 说 明 书 CN 103539642 A 8 6/6 页 9 20 克 （38.2mmol） ,150mL 干燥处理的四氢呋喃， 搅拌溶解后加入 7.5 克 （66.5mmol）叔丁 醇钾， 反应体系变为血红色， 室温搅拌 5 10 分钟， 缓慢滴加 10.3 克 （38.2mmol） 3- 苄氧 基 -4- 丙氧基苯甲醛的四氢呋喃溶液 （70mL） ， 室温下继续搅拌 1 小时， TLC 检测反应完全 后， 加入自来水淬灭反应， 乙醚萃取 3 次， 有机。
36、相用无水硫酸钠干燥， 抽滤， 滤饼用乙醚洗涤 2 次得白色固体 7.9 克， 收率 48%。 0030 1H NMR (CDCl 3) (ppm): 6.92-7.50 (m, 10H), 5.65 (d, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.84 (s, 9H), 1.75 (m, 2H), 0.93 (t, 3H). 实施例 7 化合物 5 即 3,4,5- 三甲氧基 -3 - 羟基 -4 - 甲氧基二苯乙烷的制备 在 500mL 的三颈烧瓶中， 加入 3,4,5- 三甲氧基 -3 - 苄氧基 -4 - 甲氧基二苯乙烯 10.47 克 （25.8mmol）。
37、 ， 无水甲醇 100mL， 乙酸乙酯 100mL， 搅拌溶解后通入氢气， 加入 5% 钯 碳 1.0 克， 室温搅拌 1 小时后， 过滤， 旋转蒸发仪浓缩至干， 得油状物， 用 40mL 无水乙醇溶 解， 室温静置过夜， 溶剂挥发完全后， 得大量白色晶体， 过滤抽干得白色固体 3,4,5- 三甲氧 基 -3 - 羟基 -4 - 甲氧基二苯乙烷 7.5 克。收率 92%。 0031 1H NMR (CDCl 3) (ppm): 6.76-6.81 (m, 2H), 6.64-6.66 (m, 1H)， 6.38 (s, 2H)， 5.61 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83。
38、 (s, 9H), 2.82 (s, 4H). 实施例 8 化合物 5 即 3,4,5- 三甲氧基 -3 - 羟基 -4 - 乙氧基二苯乙烷的制备 在 500mL 的三颈烧瓶中， 加入 3,4,5- 三甲氧基 -3 - 苄氧基 -4 - 乙氧基二苯乙烯 10.6 克 （25.8mmol） ， 无水甲醇 100mL， 乙酸乙酯 100mL， 搅拌溶解后通入氢气， 加入 5% 钯 碳 1.0 克， 室温搅拌 1 小时后， 过滤， 旋转蒸发仪浓缩至干， 得油状物， 用 40mL 无水乙醇溶 解， 室温静置过夜， 溶剂挥发完全后， 得大量白色晶体， 过滤抽干得白色固体 3,4,5- 三甲氧 基 -3 。
39、- 羟基 -4 - 乙氧基二苯乙烷 6.7 克。收率 83%。 0032 1H NMR (CDCl 3) (ppm): 6.38-6.81 (m, 5H), 5.63 (s, 1H), 4.07-4.11 (q, 2H), 3.83 (s, 9H), 2.82 (s, 4H), 1.42-1.45 (t, 3H). 实施例 9 化合物 5 即 3,4,5- 三甲氧基 -3 - 羟基 -4 - 丙氧基二苯乙烷的制备 在 500mL 的三颈烧瓶中， 加入 3,4,5- 三甲氧基 -3 - 苄氧基 -4 - 丙氧基二苯乙烯 11.2 克 （25.8mmol） ， 无水甲醇 100mL， 乙酸乙酯 1。
40、00mL， 搅拌溶解后通入氢气， 加入 5% 钯 碳 1.0 克， 室温搅拌 1 小时后， 过滤， 旋转蒸发仪浓缩至干， 得油状物， 用 40mL 无水乙醇溶 解， 室温静置过夜， 溶剂挥发完全后， 得大量白色晶体， 过滤抽干得白色固体 3,4,5- 三甲氧 基 -3 - 羟基 -4 - 丙氧基二苯乙烷 7.1 克。收率 80%。 0033 1H NMR (CDCl 3) (ppm): 6.33-6.87 (m, 5H), 5.67 (s, 1H), 3.96 (t, 2H), 3.80 (s, 9H), 2.85 (s, 4H), 1.75 (m, 2H), 0.93 (t, 3H). 综上。
41、所述， 本发明的合成烷氧基二苯乙烷衍生物 3, 4, 5- 三甲氧基 -3 - 羟基 -4 - 烷 氧基二苯乙烷的方法具有合成路线短、 操作简便、 成本低、 产率高、 避免使用苯等毒性大的 溶剂、 绿色环保、 易于工业化生产的优点。 0034 需要说明的是， 本发明涉及的所有文献都引用在本申请中作为参考， 如同每一篇 文献被单独引用作为参考文献那样。此外应理解， 以上所述的是本发明的具体实施例及所 运用的技术原理， 在阅读了本发明的上述讲授内容后， 本领域技术人员可以对本发明作各 种改动或修改而不背离本发明的精神与范围， 这些等价形式同样落在本发明的范围内。 说 明 书 CN 103539642 A 9 。