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1、(10)申请公布号 CN 102108076 A (43)申请公布日 2011.06.29 CN 102108076 A *CN102108076A* (21)申请号 200910262068.6 (22)申请日 2009.12.23 C07D 401/12(2006.01) (71)申请人 江苏豪森医药集团有限公司 地址 222047 江苏省连云港市开发区第十工 业小区 (72)发明人 杨宝海 潘必高 徐世伟 (74)专利代理机构 北京戈程知识产权代理有限 公司 11314 代理人 程伟 (54) 发明名称 制备无定形右兰索拉唑的方法 (57) 摘要 本发明涉及制备无定形右兰索拉唑的方法， 。
2、其将右兰索拉唑或其晶体溶于单一或混合溶剂， 温度 -5 -25， 在碱性条件下析出固体， 再经 过滤、 洗涤和干燥得无定形右兰索拉唑。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 5 页 CN 102108079 A1/1 页 2 1. 一种制备无定形右兰索拉唑的方法， 其特征在于， 将右兰索拉唑或其晶体溶于单一 或混合溶剂， 温度 -5 -25， 在碱性条件下析出固体， 经过滤和干燥得无定形右兰索拉 唑。 2. 根据权利要求 1 所述的制备无定形右兰索拉唑的方法， 其特征在于， 所述无定形右 兰索拉唑具有如图 。
3、1、 图 2、 图 3、 图 4 或图 5 所示的 X- 射线粉末衍射图。 3.根据权利要求1或2所述的制备无定形右兰索拉唑的方法， 其特征在于， 所述的单一 或混合溶剂包括水溶性溶剂和非水溶性溶剂。 4. 根据权利要求 3 所述的制备无定形右兰索拉唑的方法， 其特征在于， 所述的水溶性 溶剂选自氨水、 甲醇、 乙醇、 丙醇、 丁醇、 丙酮或其混合物 ； 且所述的非水溶性溶剂选自酯类 溶剂、 醚类溶剂、 卤代烃类溶剂或其混合物。 5. 根据权利要求 4 所述的制备无定形右兰索拉唑的方法， 其特征在于， 所述的水溶性 溶剂为氨水。 6. 根据权利要求 1 或 2 所述的制备无定形右兰索拉唑的方法。
4、， 其特征在于， 所述温度 为 -10 -20。 7.根据权利要求1或2所述的制备无定形右兰索拉唑的方法， 其特征在于， 所述碱性条 件是 pH 为 8 10。 8. 根据权利要求 7 所述的制备无定形右兰索拉唑的方法， 其特征在于， 所述碱性条件 是 pH 为 9。 9.根据权利要求1或2所述的制备无定形右兰索拉唑的方法， 其特征在于， 所述干燥选 自真空干燥、 穿流干燥、 加热干燥或风干。 10. 根据权利要求 9 所述的制备无定形右兰索拉唑的方法， 其特征在于， 所述干燥为室 温真空干燥。 权 利 要 求 书 CN 102108076 A CN 102108079 A1/5 页 3 制备。
5、无定形右兰索拉唑的方法 技术领域 0001 本发明涉及制备右兰索拉唑的方法， 尤其是一种制备无定形右兰索拉唑的方法。 背景技术 0002 右兰索拉唑是一种优于兰索拉唑的胃食管返流病新药， 其结构式如下图所示。 0003 0004 FDA 批准武田制药北美公司的右兰索拉唑控释胶囊 (dexlansoprazole， Kapidex) 上市， 用于治疗非糜烂性胃食管反流 (GERD) 引起的胃部灼热感、 糜烂性食管炎 (EE) 和 EE 维持治疗， 均为一日 1 次用药。本品为首个上市的 2 次释药的双重控释 (DDR) 质子泵抑制 剂。制剂规格为每粒 30 或 60mg。 0005 质子泵抑制剂。
6、通过抑制 H /K -ATP 减少胃酸的产生。本品含有 2 种类型的肠 溶颗粒， 药一时曲线可见 2 个独特的峰值口服后 1-2 小时出现第 1 个峰值， 4-5 小时出现第 2 个峰值。此外， 本品不受口服食物的影响。 0006 GERD 患者白日和夜间都会遭受胃灼热感的折磨。研究显示， 以 DDR 技术制备的本 品可 24 小时解除胃灼热感， 为 GERD 患者提供了令人兴奋的新治疗观念。其不良反应与兰 索拉唑相似。 0007 右兰索拉唑获准上市是基于在20多个国家进行的针对约6000例糜烂性和非糜烂 性 GERD 患者的全球性疗效评价研究结果。2 项相同设计的 8 周随机双盲对照研究， 。
7、分别对 本品与兰索拉唑用于治疗 EE 的疗效进行了对比。结果显示， 8 周时， 本品 (60mg) 组治愈率 较兰索拉唑组高 ( 第 1 项研究中两者分别为 87和 85， 第 2 项研究中两者分别为 85 和 79 )， 且患者耐受性好。本品 30mg 维持治疗 EE 为期 6 月的数据显示， 其治愈 EE 和解 除胃灼热感的疗效较安慰剂高。 0008 CN1150186C 公开了一种右兰索拉唑的结晶以及制备该结晶的方法， 该方法涉及通 过旋光拆分获得无定形右兰索拉唑的方法， 但是该方法需要经过多次包结拆分才能得到较 高光学纯度的成品， 操作复杂， 不利于放大生产 ； 并且在药物组合物的配制。
8、过程中， 晶型原 料在很多方面不如无定形原料， 比如流动性方面。 发明内容 0009 本发明的目的在于提供一种制备无定形右兰索拉唑的方法， 该方法包括将右兰索 拉唑或其晶体溶于单一或混合溶剂， -5 -25， 在碱性条件下析出固体， 再经过滤、 洗涤 和干燥得无定形右兰索拉唑。 0010 其中， 说 明 书 CN 102108076 A CN 102108079 A2/5 页 4 0011 无定形右兰索拉唑具有如图 1、 图 2、 图 3、 图 4 或图 5 所示的 X- 射线粉末衍射图 ； 0012 单一或混合溶剂包括水溶性溶剂和非水溶性溶剂， 水溶性溶剂优选氨水、 甲醇、 乙 醇、 丙醇、。
9、 丁醇、 丙酮或其混合物， 更优选氨水， 非水溶性溶剂优选酯类溶剂、 醚类溶剂、 卤代 烃类溶剂或其混合物 ； 0013 温度为 -5 -25， 优选 -10 -20， 更优选 -10 ； 0014 碱性条件选自 pH 为 8 10， 优选 pH 为 9 ； 0015 干燥选自真空干燥、 穿流干燥、 加热干燥或风干， 优选真空干燥， 更优选室温真空 干燥。 0016 在药物组合物的配制过程中， 重要的是药物物质是一种可方便操作和处理的形 式。不仅从获得商业上可行的制备方法的角度来说， 而且从随后制备含该活性化合物的药 物制剂的角度来说， 这都是很重要的。 0017 此外， 在制备药物组合物的过。
10、程中， 重要的是患者给药后， 提供一种可靠的、 可再 现的和恒定的药物血浆浓度曲线。 0018 活性成分的化学稳定性、 固态稳定性和 “储存寿命” 同样是非常重要的因素。该药 物物质以及包含它的组合物应该优选能够有效地储存相当一段时间， 而活性成分的物理化 学特性 ( 例如它的化学组成、 密度、 引湿性和溶解度 ) 没有表现出显著的变化。 0019 此外， 提供尽可能化学纯形式的药物同样是非常重要的。 0020 本领域技术人员可以理解， 典型地， 如果一种药物可以很容易地以稳定形式获得， 那么可以提供如下优点 ： 易于处理、 易于制备合适的药物制剂以及具有可靠的溶解特征。 0021 本领域技术。
11、人员应当肯定， 活性成分个体剂量的最佳给药数量及间隔视治疗疾病 的性质及程度， 给药剂型、 途径及部位， 治疗的具体患者而定， 并且该最佳方案可通过常用 技术确定。 本领域技术人员也应当明白， 最佳疗程， 即既定时间内每天给予活性成分的剂量 次数可经本领域技术人员使用常用的确定疗程的试验确定。 0022 本发明方法制备的无定形右兰索拉唑可口服或非肠胃给药， 可制成包括片剂、 丸 剂、 粉剂及颗粒剂用于各种给药途径。 在这些固体制剂中， 活性成分至少与一种惰性稀释剂 相混合。按照常规操作， 口服制剂也可包括初惰性稀释剂以外的其他物质， 如润滑剂、 助流 剂及抗氧化剂。若制成胶囊、 片剂及丸剂， 。
12、制剂中包括缓冲剂。片剂及丸剂还可制成持续释 放剂型。 0023 尽管也可采用乳剂的非水溶液， 本发明的非肠胃给药制剂包括无菌水溶液。这些 剂型也可包括佐剂， 如防腐剂、 润湿剂、 渗透剂、 缓冲剂、 乳化剂及分散剂。其灭菌可采用细 菌截留滤器 (bacteria retainingfilter) 过滤， 向组合物中加入灭菌剂， 照射组合物或加 热组合物的方法灭菌。 0024 与 CN1150186C 公开的获得无定形右兰索拉唑的方法相比， 本发明的方法制得较 高光学纯度的成品， 而且操作简单， 有利于放大生产。 0025 与晶体右兰索拉唑相比， 本方法发明制得的无定形右兰索拉唑的各物理性质与晶。
13、 体相当， 可重复性强， 具有极高光学纯度， 其制剂的稳定性、 生物利用度、 溶解速度和引湿性 方面与晶体的制剂相当， 并且具有如下优点 ： 0026 (1) 具有较好的流动性 ； 0027 (2) 省略了结晶的复杂过程， 简化了工艺流程， 更适宜于工业化生产 ； 说 明 书 CN 102108076 A CN 102108079 A3/5 页 5 附图说明 0028 图 1、 图 2、 图 3、 图 4 和图 5 为无定形右兰索拉唑的 X- 射线粉末衍射图。 具体实施方式 0029 以下结合实施例用于进一步描述本发明， 但这些实施例并非限制着本发明的范 围。 0030 实施例一 0031 将。
14、下述步骤六制得的右兰索拉唑粗品 (235.6g) 在室温下溶于氨水 (12.5， 5040ml) 中， 过滤除去少许黑色不溶物， 用二氯甲烷 (1000ml3) 洗涤， 水层于 -10条 件下， 用冰乙酸 (1290ml) 调 pH 至 9 左右， 析出白色固体。搅拌 5min， 过滤， 固体用冰水 (1000ml) 洗涤， 室温真空干燥 24h， 得右兰索拉唑 ( 类白色固体， 150.0g)。经附图 1 确证， 该产品系无定形右兰索拉唑。 0032 实施例二 0033 如实施例一所述， 其中温度为 -5， pH 为 8。 0034 经附图 2 确证， 该产品系无定形右兰索拉唑。 0035 。
15、实施例三 0036 如实施例一所述， 其中温度为 -25， pH 为 10。 0037 经附图 3 确证， 该产品系无定形右兰索拉唑。 0038 实施例四 0039 如实施例一所述， 其中温度为 -10， pH 为 8。 0040 经附图 4 确证， 该产品系无定形右兰索拉唑。 0041 实施例五 0042 如实施例一所述， 其中温度为 -20， pH 为 10。 0043 经附图 5 确证， 该产品系无定形右兰索拉唑。 0044 其中， 右兰索拉唑粗品由下列方法制备而来 ： 0045 步骤一 2- 乙酰氧基甲基 -4- 氯 -3- 甲基吡啶的合成 0046 0047 将 4- 氯 -2， 3。
16、- 二甲基吡啶 -N- 氧化物 ( 采购自浙江上虞市三和医药化工有限 公司 ； 规格 ： IG)， 1083.7g， 6.88mol， 溶于甲苯 (7000ml) 中， 加热到 90， 缓慢滴加乙酸酐 (2053.2g， 20.11mol)， 温度控制在 90-110。加毕， 保温 105-110反应 1.5h， 薄层色谱检 测反应完毕。稍冷， 60减压蒸除溶剂， 得 2- 乙酰氧基甲基 -4- 氯 -3- 甲基吡啶 ( 黄色油 状物， 1627.2g)。 0048 1HNMR(CDCl 3) ： 2.12(s， 3H， CH3CO) ； 2.48(s， 3H， CH3) ； 5.18(s， 。
17、2H， CH2) ； 7.20(d， 1H， H-5)， 8.22(d， 1H， H-6)。 说 明 书 CN 102108076 A CN 102108079 A4/5 页 6 0049 步骤二 2- 羟甲基 -4- 氯 -3- 甲基吡啶的合成 0050 0051 将上述2-乙酰氧基甲基-4-氯-3-甲基吡啶溶于甲醇(1450ml)， 冷却到0-5， 滴 加氢氧化钾(1597.0g)和水(7000ml)的溶液， 控制反应液温度在10以下， 约30min滴完， 继续保温反应 20min， 薄层色谱检测反应完毕。减压蒸去甲醇， 用二氯甲烷 (2300ml3) 萃 取， 合并有机相， 用973.4。
18、g无水硫酸钠干燥。 过滤， 滤液减压浓缩得2-羟甲基-4-氯-3-甲 基吡啶的合成 ( 黄色油状物， 913.1g)。 0052 1HNMR(DMSO-D 6， 500M， ppm) ： 2.42(s， 3H， CH3) ； 4.93(s， 2H， CH2) ； 8.08(d， 1H， H-5)， 8.62(d， 1H， H-6)。 0053 步骤三 2- 氯甲基 -4- 氯 -3- 甲基吡啶的合成 0054 0055 将上述 2- 羟甲基 -4- 氯 -3- 甲基吡啶溶于三氯甲烷 (4000ml)， 冷却到 0 至 -5， 搅拌下滴加氯化亚砜(590.3g， 4.96mol)， 控制反应温度。
19、在10以下， 约40min滴完， 继续保 温反应 20min， 薄层色谱检测反应完毕。减压浓缩得棕色固体， 缓慢加入冰水 (3L)， 用饱和 碳酸氢钠(3000ml)溶液调pH至8-9， 用二氯甲烷(1700ml3)萃取， 合并有机相， 用饱和氯 化钠溶液 (3L) 洗涤一次， 即得 2- 氯甲基 -4- 氯 -3- 甲基吡啶的溶液。 0056 1HNMR(CDCl 3) ： 2.49(s， 3H， CH3) ； 5.06(s， 2H， CH2) ； 7.82(d， 1H， H-5)， 8.53(d， 1H， H-6)。 0057 步骤四 2- (4- 氯 -3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲。
20、基 硫基 苯并咪唑的合成 0058 0059 将氢氧化钠 (487.6g， 12.19mol) 溶于水 (4800ml)， 冷却到 10-15， 加入 2- 巯 基苯并咪唑 ( 原料 B)(487.6g， 3.25mol) 和三乙基苄基氯化铵 (146.6g， 0.63mol)， 搅拌 15min， 然后滴加上述 2- 氯甲基 -4- 氯 -3- 甲基吡啶的溶液， 控温在 15以下。加毕， 于 25-30下搅拌约2h， 薄层色谱检测中间体4反应完全， 反应液浓缩至约6300ml， 冷却至0 搅拌 1h， 过滤， 固体用二氯甲烷 (1150ml) 洗涤， 水 (1200ml3) 洗涤， 40真空。
21、干燥 8h， 得 2- (4- 氯 -3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 硫基 苯并咪唑 ( 类白色固体， 645.1g)。 0060 1HNMR(DMSO-D 6， 500M， ppm) ： 8.29(d， 1H) ； 7.46-7.44(m， 3H) ； 7.11-7.14(m， 2H) ； 说 明 书 CN 102108076 A CN 102108079 A5/5 页 7 4.80(s， 2H) ； 2.45(s， 3H)。 0061 步骤五 2- (4- 氯 -3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 亚磺酰基 苯并咪唑的合成 0062 0063 将 2- (4- 氯 -3- 甲基 -。
22、2- 吡啶基 ) 甲基硫基苯并咪唑 (645.1g)、 甲苯 (3600ml)和L-(+)酒石酸二乙酯(168ml)混合， 加热到50-60反应0.5h， 加入四异丙氧基 钛 (131ml)， 继续在此温度下反应 1h。将反应液冷却至 20， 加入二异丙基乙胺 (135ml)， 降温至 -10， 控温 -10到 0加入 80氢过氧化枯烯 (1203ml)， 控制温度在 -5到 0 反应 4h。薄层色谱分析基本反应完毕， 加入 30的硫代硫酸钠溶液 (1600ml)， 搅拌 10min， 于 0到 10依次滴加正己烷 (1550ml)、 叔丁基甲醚 (1550ml)、 正己烷 (13000ml)。
23、， 析出白 色固体， 过滤， 用叔丁基甲醚 - 甲苯 (4 1， 1250ml) 洗涤 1 次。将此固体溶于丙酮 (15L) 中， 过滤， 向滤液中滴加水 (40L)， 析出固体， 过滤， 50真空干燥 6h， 得 2- (4- 氯 -3- 甲 基 -2- 吡啶基 ) 甲基 亚磺酰基 苯并咪唑 (322.2g， HPLC 归一化法检测 ： 99.6， S 异构体 未检出 )。 0064 1HNMR(DMSO-D 6， 500M， ppm) ： 4.25(d， 1H) ； 7.47(d， 1H) ； 7.31-7.29(m， 2H) ； 4.88(s， 2H) ； 2.36(s， 1H)。 00。
24、65 步骤六右兰索拉唑的合成 0066 0067 向反应瓶中依次加入 2- (4- 氯 -3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 亚磺酰基 苯并咪 唑(322.2g)、 二甲亚砜(2100ml)、 三氟乙醇(727.8g)、 氢氧化钠(235.6g)， 升温到60-70， 反应约 4h， 薄层色谱分析基本反应完毕。将反应液冷却到室温， 滴加水 (20L)， 用 330ml 冰 乙酸调 pH 至 7 左右， 析出固体， 搅拌 5min， 过滤， 得类白色固体。将此固体溶于乙酸乙酯 (5L)， 无水硫酸镁 (1000.0g) 干燥。过滤， 滤液减压浓缩得棕色油状物。将此油状物用硅胶 短柱层析， 洗脱。
25、剂为乙酸乙酯 - 正己烷 - 甲醇 (10 10 1)， 收集合格组分， 浓缩， 用正己 烷 (2L) 带干得右兰索拉唑 ( 泡沫状固体， 235.6g)。 0068 MS-ESI ： 368.17(100)M-H+ 0069 1HNMR(CDCl 3， 400M) ： 4.784-4.904(d-d， 2H， CF3CH2O)， 2.233(s， 3H， -CH3)。 说 明 书 CN 102108076 A CN 102108079 A1/5 页 8 图 1 说 明 书 附 图 CN 102108076 A CN 102108079 A2/5 页 9 图 2 说 明 书 附 图 CN 102108076 A CN 102108079 A3/5 页 10 图 3 说 明 书 附 图 CN 102108076 A CN 102108079 A4/5 页 11 图 4 说 明 书 附 图 CN 102108076 A CN 102108079 A5/5 页 12 图 5 说 明 书 附 图 CN 102108076 A 。