一种制备螺环2-二叠氮吲哚啉的方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201410549418.8	申请日：	20141016
公开号：	CN105566347A	公开日：	20160511
当前法律状态：		有效性：	有效
法律详情：
IPC分类号：	C07D498/10	主分类号：	C07D498/10
申请人：	中国科学院化学研究所
发明人：	史一安,李静,刘懋,田华
地址：	100080 北京市海淀区中关村北一街2号
优先权：	CN201410549418A
专利代理机构：	北京纪凯知识产权代理有限公司	代理人：	关畅;赵静
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内容摘要

本发明提供一种制备式II所示化合物的方法，包括下述步骤：在惰性气氛中，将式I所示吲哚与能提供叠氮基的前体和硝酸铈铵进行反应，即得。式I和式II中，R1选自下述至少一种：氢、C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、F、Br和Cl；R2为C1-C5的烷基；Boc代表叔丁氧羰基。所述前体为叠氮化钠或三甲硅基叠氮；所述式I所示吲哚与所述前体和硝酸铈铵的摩尔比依次为1:2-4:4-8。本发明采用一种简易的方法在有机分子中引入两个叠氮，即以不同结构的吲哚为原料，在能提供叠氮基的前体和硝酸铈铵的作用下，有效地制备了螺环2-二叠氮吲哚啉。本发明方法原料容易制备，反应条件温和，操作简便，且产率最高可达45％。

权利要求书

1.一种制备式II所示化合物的方法，包括下述步骤：在惰性气氛中，将式I所示吲哚与能提供叠氮基的前体和硝酸铈铵进行反应，得到含式II所示化合物的混合物；上述式I和式II中，R选自下述至少一种：氢、C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、F、Br和Cl；R为C1-C5的烷基；Boc代表叔丁氧羰基。 2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述能提供叠氮基的前体为叠氮化钠或三甲硅基叠氮；所述式I所示吲哚与所述能提供叠氮基的前体和硝酸铈铵的摩尔比依次为1:2-4:4-8；所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自下述至少一种：乙腈和丙酮；所述反应的反应时间为2-3小时，所述反应的反应温度为-40℃-0℃。 3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述方法在反应结束后还包括向所得反应体系中加入水以淬灭反应的步骤。 4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于：所述方法还包括从所述含式II所示化合物的混合物中分离得到所述式II所示化合物的步骤；具体操作如下：将所述含式II所示化合物的混合物用有机溶剂萃取，然后用水洗涤所得有机相，将所得有机相干燥，再进行柱层析纯化，即得式II所示化合物。 5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙醚；所述萃取进行至少三次；所述柱层析纯化中，所用柱的规格为直径1cm×高15cm；所用柱填料为200-300目的硅胶；装柱溶剂为沸点为60-90度的石油醚。 6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于：所述柱层析纯化中，所用洗脱剂为体积比为4-6:1的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物，所述洗脱剂的体积为2-6倍的柱体积，所述洗脱剂的流速为5-10mL/min。

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种制备螺环2-二叠氮吲哚啉的方法。

背景技术

有机叠氮化合物是一种重要的制备中间体，可以很容易地转化为含氮化合物，特别是一些药物中含氮的杂环。叠氮化合物在材料科学、聚合物化学、药物化学和生物学中有着广泛的应用，此外，叠氮化合物还有有着重要的生物活性。传统的引入叠氮化合物的方法是Sandmeyer反应，铜催化的芳基卤或芳基硼酸与叠氮化钠或叠氮基三甲基硅烷的偶联反应，这些反应会产生有害的副产物。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备螺环2-二叠氮吲哚啉的新方法。

本发明所提供的制备螺环2-二叠氮吲哚啉的方法，包括下述步骤：在惰性气氛中，将式I所示吲哚与能提供叠氮基的前体和硝酸铈铵进行反应，得到含式II所示螺环2- 二叠氮吲哚啉化合物的混合物。

上述式I和式II中，R1选自下述至少一种：氢、C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、 F、Br和Cl，具体可为5-氢、5-甲氧基或5-氯；R2为C1-C5的烷基，具体可为乙基； Boc代表叔丁氧羰基。

具体地，所述式II所示螺环2-二叠氮吲哚啉化合物选自下述任意一种：

上述式II-a、II-b和II-c中，Et均代表乙基，Me均代表甲基，MeO代表甲氧基。

上述方法中，所述能提供叠氮基的前体具体可为叠氮化钠或三甲硅基叠氮。

所述式I所示吲哚与所述能提供叠氮基的前体和硝酸铈铵的摩尔比依次为 1:2-4:4-8，具体可为1:3:6。

所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自下述至少一种：乙腈和丙酮，具体可为乙腈。

所述反应的反应时间为2-3小时，所述反应的反应温度为-40℃-0℃。

上述方法在反应结束后还包括向所得反应体系中加入水以淬灭反应的步骤。

上述方法还可进一步包括从所述含式II所示螺环2-二叠氮吲哚啉化合物的混合物中分离得到所述式II所示螺环2-二叠氮吲哚啉化合物的步骤。具体操作如下：将所述含式II所示螺环2-二叠氮吲哚啉化合物的混合物用有机溶剂萃取，然后用水洗涤所述有机相，将所得有机相干燥后进行柱层析纯化，即得式II所示螺环2-二叠氮吲哚啉化合物。

其中，所述有机溶剂具体可为乙醚；

所述萃取可进行多次，具体可为3次；当所述萃取进行两次或两次以上时，所述操作还包括将萃取得到的有机相合并的步骤；

所述干燥用的干燥剂具体可为硫酸镁。

所述柱层析纯化中，所用柱的规格具体可为直径1cm×高15cm；

所用柱填料为200-300目的硅胶；

装柱溶剂具体可为沸点为60-90度的石油醚；

所述柱层析纯化中，所用洗脱剂为体积比为4-6:1的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物，所述洗脱剂的体积为2-6倍的柱体积，所述洗脱剂的流速为5-10mL/min。

本发明采用一种简易的方法在有机分子中引入两个叠氮，即以不同结构的吲哚为原料，在能提供叠氮基的前体和硝酸铈铵的作用下，有效地制备了螺环2-二叠氮吲哚啉。

本发明方法原料容易制备，反应条件温和，操作简便，且产率最高可达45％。

附图说明

图1为式I-a所示吲哚原料的合成路线图。

图2为式II-a所示化合物的合成路线图。

图3为式I-b所示吲哚原料的合成路线图。

图4为式II-b所示化合物的合成路线图。

图5为式I-c所示吲哚原料的合成路线图。

图6为式II-c所示化合物的合成路线图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、生物材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

下述实施例中所使用的化合物3按照包括下述步骤的方法制备得到：

向反应器中加入咪唑(3.75g,55.0mmol),四氢呋喃(50.0mL),将反应冷却到0 ℃,将氯甲酸乙酯(2.58mL,27.0mmol)滴加其中，于0℃搅拌1h后，移至室温，反应4h。过滤反应液，旋干，将其重新溶解于100mL乙醚，用水洗涤，无水硫酸镁干燥有机相，旋干得到无色液体，即化合物3(1.28g,17％yield)；

结构确证结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.41(s,1H),7.05(s, 1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ 148.9,137.3,130.8,117.3,64.6,14.3。

下述实施例中，柱层析纯化步骤中，所用层析柱的填料为200-300目的硅胶，层析柱的规格为直径1cm×高15cm。

实施例1.化合物的制备

1)按照图1所示的合成路线制备I-a所示吲哚原料，具体操作如下：

向反应器中依次加入色胺(16.01g，100.0mmol),THF(150.0mL)，于室温条件下 Et3N(15.3mL,110mmol),(Boc)2O(24.007g,110.0mmol),搅拌过夜。旋干后柱层析得到式2-a所示化合物。

向反应器中加入2-a所示化合物(2.6g,10.0mmol),二氯甲烷(100.0mL),依次加入DMAP(0.244g,2.0mmol),Et3N(2.78mL,20.0mmol)和ClCOOEt(3.78mL,40.0 mmol),于室温搅拌过夜。旋干后柱层析得到白色固体式I-a所示产物1.065g,32％ yield。

结构确证结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-8.09(m,1H),7.54(d,J＝7.6 Hz,1H),7.45(s,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),4.69(brs,1H),4.47 (q,J＝7.2Hz,2H),3.46(q,J＝6.4Hz,2H),2.90(t,J＝6.8Hz,2H),1.46(t,J＝7.2Hz, 3H),1.44(s,9H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ156.0,151.1,135.8,130.6,124.8,122.9, 119.2,118.6,115.4,79.4,63.2,40.3,28.6,25.7,14.6。

2)按照图2所示的合成路线制备式II-a所示化合物，具体操作如下：

在氮气保护下，向反应器中加入I-a所示化合物(0.166g,0.5mmol),叠氮化钠 (0.098g,1.5mmol),乙腈(5.0mL)。将反应置于0℃,然后将3.0mmol硝酸铈铵溶于 37.5mL的乙腈中得到0.08M的硝酸铈铵乙腈溶液，在氮气保护下将所述硝酸铈铵乙腈溶液通过注射泵1小时加入到反应体系中。3小时后，向反应液中加入水淬灭反应。用乙醚(3×30.0mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤旋干后柱层析，具体条件为：上样量为179.2mg，用沸点为60-90度的石油醚装柱，洗脱剂为3倍柱体积的体积比为5:1的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液，洗脱剂流速为8 mL/min，收集洗脱液，旋干后得到白色固体，即式II-a所示化合物0.0781g,44％yield。

结构确证结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J ＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),6.15(brs,1H),4.57-4.41 (m,2H),3.61-3.44(m,2H),2.52-2.37(m,2H),1,47(t,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(100 MHz,CDCl3)δ153.1,152.2,140.9,132.1,126.5,124.6,124.1,115.6,97.5,88.1,63.6,36.8, 24.2,14.4。

经结构鉴定所合成的化合物确为式II-a所示化合物。

实施例2.化合物的制备

1)按照图3所示的合成路线制备I-b所示吲哚原料，具体操作如下：

向反应器中依次加入5-甲氧基色胺(1.14g，6.0mmol),THF(20.0mL)，于室温条件下Et3N(1.0mL,7.2mmol),(Boc)2O(1.54mL,7.2mmol),搅拌过夜。旋干后柱层析得到式2-b。

向反应器中加入2-b(1.63g,5.6mmol),乙腈(17.0mL),依次加入DBU(0.852g, 5.6mmol)和化合物3(1.02g,7.3mmol),于室温搅拌过夜。旋干后柱层析得到白色固体式I-b所示吲哚原料1.64g,81％yield。

结构确证结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.15-7.95(m,1H),7.43(s,1H), 7.02-6.91(m,2H),4.63(brs,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),3.87(s,3H),3.52-3.40(m, 2H),2.86(t,J＝6.8Hz,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),1.44(s,9H)；13CNMR(100MHz, CDCl3)δ156.04,155.98,150.9,131.4,130.3,123.4,118.4,116.0,113.1,101.9,79.2,63.0, 55.7,40.0,28.5,25.6,14.5。

2)按照图4所示的合成路线制备式II-b所示化合物，具体操作如下：

在氮气保护下，向反应器中加入I-b(0.181g,0.5mmol),叠氮化钠(0.098g,1.5 mmol),乙腈(5.0mL)。将反应至于0℃,然后将3.0mmol的硝酸铈铵溶于37.5mL的乙腈中得到浓度为0.08M的硝酸铈铵乙腈溶液，在氮气保护下将所述硝酸铈铵乙腈溶液通过注射泵1小时加入到反应体系中。3小时后，向反应液中加入水淬灭反应。用乙醚(3×30.0mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤旋干后柱层析，具体条件为：上样量为194.2mg，用沸点为60-90度的石油醚装柱，洗脱剂为4倍柱体积的体积比为5:1的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液，洗脱剂流速为5 mL/min，收集洗脱液，旋干后得到式II-b所示化合物黄色固体0.0887g,45％yield。

结构确证结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.87-7.73(m,1H),6.96(dd,J＝ 8.8,2.4Hz,1H),6.86(d,J＝2.8Hz,1H),6.05(brs,1H),4.54-4.39(m,2H),3.80(s,3H), 3.63-3.44(m,2H),2.52-2.33(m,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(100MHz, CDCl3)δ156.9,153.0,152.2,134.4,127.5,117.5,116.7,109.5,97.6,88.2,63.5,56.0,36.8, 24.3,14.5。

经结构鉴定所合成的化合物确为式II-b所示化合物。

实施例3.化合物的制备

1)按照图5所示的合成路线制备I-c所示吲哚原料，具体操作如下：

向反应器中依次加入5-氯色胺盐酸盐(1.16g，5.0mmol),THF(10.0mL)，于室温条件下Et3N(2.1mL,1.5mmol),(Boc)2O(1.26mL,5.5mmol),搅拌过夜。旋干后柱层析得到式2-c所示化合物。

向反应器中加入2-c所示化合物(1.47g,5.0mmol),乙腈(15.0mL),依次加入 DBU(0.761g,5.0mmol)和3(0.910g,6.5mmol),于室温搅拌过夜。旋干后柱层析得到示白色固体，即式I-c所示化合物1.3715g,75％yield。

结构确证结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.14-8.04(m,1H),7.50(d,J＝1.6 Hz,1H),7.47(s,1H),7.29(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.61(brs,1H),4.48(q,J＝7.2Hz, 2H),3.60-3.40(m,2H),2.86(t,J＝6.8Hz,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),1.44(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.9,150.5,133.8,131.7,128.4,124.6,124.0,118.6,118.1, 116.2,79.2,63.3,40.2,28.4,25.4,14.3。

2)按照图6所示的合成路线制备II-c所示化合物，具体操作如下：

在氮气保护下，向反应器中加入式I-c所示化合物(0.183g,0.5mmol),叠氮化钠 (0.098g,1.5mmol),乙腈(5.0mL)。将反应至于0℃,然后将3.0mmol硝酸铈铵溶于 37.5mL的乙腈中得到浓度为0.08M的硝酸铈铵乙腈溶液，在氮气保护下将所述硝酸铈铵乙腈溶液通过注射泵1小时加入到反应体系中。3小时后，向反应液中加入水淬灭反应。用乙醚(3×30.0mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤旋干后柱层析，具体条件为：上样量为196.4mg，用沸点为60-90度的石油醚装柱，洗脱剂为5倍柱体积的体积比为5:1的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液，洗脱剂流速为10mL/min，收集洗脱液，旋干后得到式II-c所示化合物白色固体0.0823g, 42％yield。

结构确证结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(dd, J＝8.8,2.4Hz,1H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),5.60(brs,1H),4.56-4.41(m,2H),3.62-3.47 (m,2H),2.53-2.33(m,2H)1.47(t,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ152.2, 152.0,139.6,132.2,129.8,128.1,124.5,117.1,97.7,87.8,64.0,37.0,24.3,14.5。

经结构鉴定所合成的化合物确为式II-c所示化合物。

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410549418.8 (22)申请日 2014.10.16 C07D 498/10(2006.01) (71)申请人中国科学院化学研究所地址 100080 北京市海淀区中关村北一街 2 号 (72)发明人史一安李静刘懋田华 (74)专利代理机构北京纪凯知识产权代理有限公司 11245 代理人关畅赵静 (54) 发明名称一种制备螺环 2- 二叠氮吲哚啉的方法 (57) 摘要本发明提供一种制备式 II 所示化合物的方法，包括下述步骤：在惰性气氛中，将式 I 所示吲哚与能提供叠氮基的前体和硝酸铈铵进行。

2、反应，即得。式 I 和式 II 中， R1选自下述至少一种：氢、 C1-C5 的烷基、 C1-C5 的烷氧基、 F、 Br 和 Cl ； R2为 C1-C5 的烷基； Boc 代表叔丁氧羰基。所述前体为叠氮化钠或三甲硅基叠氮；所述式 I 所示吲哚与所述前体和硝酸铈铵的摩尔比依次为 1:2-4:4-8。本发明采用一种简易的方法在有机分子中引入两个叠氮，即以不同结构的吲哚为原料，在能提供叠氮基的前体和硝酸铈铵的作用下，有效地制备了螺环2-二叠氮吲哚啉。本发明方法原料容易制备，反应条件温和，操作简便，且产率最高可达45。 (51)Int.Cl. (19)中华人。

3、民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书1页说明书5页附图2页 CN 105566347 A 2016.05.11 CN 105566347 A 1/1 页 2 1. 一种制备式 II 所示化合物的方法，包括下述步骤：在惰性气氛中，将式 I 所示吲哚与能提供叠氮基的前体和硝酸铈铵进行反应，得到含式 II 所示化合物的混合物；上述式 I 和式 II 中， R1选自下述至少一种：氢、 C1-C5 的烷基、 C1-C5 的烷氧基、 F、 Br 和 Cl ； R2为 C1-C5 的烷基； Boc 代表叔丁氧羰基。 2. 根据权利要求 1 所述的方法，其特征在。

4、于：所述能提供叠氮基的前体为叠氮化钠或三甲硅基叠氮；所述式 I 所示吲哚与所述能提供叠氮基的前体和硝酸铈铵的摩尔比依次为 1:2-4:4-8 ；所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自下述至少一种：乙腈和丙酮；所述反应的反应时间为 2-3 小时，所述反应的反应温度为 -40 -0。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的方法，其特征在于：所述方法在反应结束后还包括向所得反应体系中加入水以淬灭反应的步骤。 4. 根据权利要求 1-3 中任一项所述的方法，其特征在于：所述方法还包括从所述含式 II 所示化合物的混合物中分离得到所述式 II 所示化合物的步骤。

5、；具体操作如下：将所述含式 II 所示化合物的混合物用有机溶剂萃取，然后用水洗涤所得有机相，将所得有机相干燥，再进行柱层析纯化，即得式 II 所示化合物。 5. 根据权利要求 4 所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙醚；所述萃取进行至少三次；所述柱层析纯化中，所用柱的规格为直径 1cm 高 15cm ；所用柱填料为 200-300 目的硅胶；装柱溶剂为沸点为 60-90 度的石油醚。 6. 根据权利要求 4 或 5 所述的方法，其特征在于：所述柱层析纯化中，所用洗脱剂为体积比为4-6:1的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物，所述洗脱剂的体积为2-6。

6、倍的柱体积，所述洗脱剂的流速为 5-10mL/min。权利要求书 CN 105566347 A 2 1/5 页 3 一种制备螺环 2- 二叠氮吲哚啉的方法技术领域 0001 本发明属于有机合成领域，具体涉及一种制备螺环 2- 二叠氮吲哚啉的方法。背景技术 0002 有机叠氮化合物是一种重要的制备中间体，可以很容易地转化为含氮化合物，特别是一些药物中含氮的杂环。叠氮化合物在材料科学、聚合物化学、药物化学和生物学中有着广泛的应用，此外，叠氮化合物还有有着重要的生物活性。传统的引入叠氮化合物的方法是 Sandmeyer 反应，铜催化的芳基卤或芳基硼酸与叠氮。

7、化钠或叠氮基三甲基硅烷的偶联反应，这些反应会产生有害的副产物。发明内容 0003 本发明的目的是提供一种制备螺环 2- 二叠氮吲哚啉的新方法。 0004 本发明所提供的制备螺环 2- 二叠氮吲哚啉的方法，包括下述步骤：在惰性气氛中，将式 I 所示吲哚与能提供叠氮基的前体和硝酸铈铵进行反应，得到含式 II 所示螺环 2- 二叠氮吲哚啉化合物的混合物。 0005 0006 上述式 I 和式 II 中， R1选自下述至少一种：氢、 C1-C5 的烷基、 C1-C5 的烷氧基、 F、 Br 和 Cl，具体可为 5- 氢、 5- 甲氧基或 5- 氯； R2为 C1-C5 的烷基。

8、，具体可为乙基； Boc 代表叔丁氧羰基。 0007 具体地，所述式 II 所示螺环 2- 二叠氮吲哚啉化合物选自下述任意一种： 0008 0009 上述式 II-a、 II-b 和 II-c 中， Et 均代表乙基， Me 均代表甲基， MeO 代表甲氧基。 0010 上述方法中，所述能提供叠氮基的前体具体可为叠氮化钠或三甲硅基叠氮。 0011 所述式 I 所示吲哚与所述能提供叠氮基的前体和硝酸铈铵的摩尔比依次为 1:2-4:4-8，具体可为 1:3:6。说明书 CN 105566347 A 3 2/5 页 4 0012 所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自下述至。

9、少一种：乙腈和丙酮，具体可为乙腈。 0013 所述反应的反应时间为 2-3 小时，所述反应的反应温度为 -40 -0。 0014 上述方法在反应结束后还包括向所得反应体系中加入水以淬灭反应的步骤。 0015 上述方法还可进一步包括从所述含式II所示螺环2-二叠氮吲哚啉化合物的混合物中分离得到所述式 II 所示螺环 2- 二叠氮吲哚啉化合物的步骤。具体操作如下：将所述含式 II 所示螺环 2- 二叠氮吲哚啉化合物的混合物用有机溶剂萃取，然后用水洗涤所述有机相，将所得有机相干燥后进行柱层析纯化，即得式 II 所示螺环 2- 二叠氮吲哚啉化合物。 0016 其中，所述有机。

10、溶剂具体可为乙醚； 0017 所述萃取可进行多次，具体可为 3 次；当所述萃取进行两次或两次以上时，所述操作还包括将萃取得到的有机相合并的步骤； 0018 所述干燥用的干燥剂具体可为硫酸镁。 0019 所述柱层析纯化中，所用柱的规格具体可为直径 1cm 高 15cm ； 0020 所用柱填料为 200-300 目的硅胶； 0021 装柱溶剂具体可为沸点为 60-90 度的石油醚； 0022 所述柱层析纯化中，所用洗脱剂为体积比为 4-6:1 的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物，所述洗脱剂的体积为 2-6 倍的柱体积，所述洗脱剂的流速为 5-10mL/min。 0023 本。

11、发明采用一种简易的方法在有机分子中引入两个叠氮，即以不同结构的吲哚为原料，在能提供叠氮基的前体和硝酸铈铵的作用下，有效地制备了螺环 2- 二叠氮吲哚啉。 0024 本发明方法原料容易制备，反应条件温和，操作简便，且产率最高可达 45。附图说明 0025 图 1 为式 I-a 所示吲哚原料的合成路线图。 0026 图 2 为式 II-a 所示化合物的合成路线图。 0027 图 3 为式 I-b 所示吲哚原料的合成路线图。 0028 图 4 为式 II-b 所示化合物的合成路线图。 0029 图 5 为式 I-c 所示吲哚原料的合成路线图。 0030 图 6 为式 II-c 所示化。

12、合物的合成路线图。具体实施方式 0031 下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。 0032 下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、生物材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。 0033 下述实施例中所使用的化合物 3 按照包括下述步骤的方法制备得到： 0034 向反应器中加入咪唑 (3.75g,55.0mmol), 四氢呋喃 (50.0mL), 将反应冷却到 0,将氯甲酸乙酯(2.58mL,27.0mmol)滴加其中，于0搅拌1h后，移至室温，反应4h。过滤反应液，旋干，将其重新溶解于 100mL。

13、乙醚，用水洗涤，无水硫酸镁干燥有机相，旋干得到无色液体，即化合物 3(1.28g,17 yield) ； 0035 结构确证结果如下： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.12(s,1H),7.41(s,1H),7.05(s,1H 说明书 CN 105566347 A 4 3/5 页 5 ),4.46(q,J7.2Hz,2H),1.42(t,J7.2Hz,3H) ； 13C NMR(100MHz,CDCl 3)148.9,137.3, 130.8,117.3,64.6,14.3。 0036 下述实施例中，柱层析纯化步骤中，所用层析柱的填料为 200-300 目的。

14、硅胶，层析柱的规格为直径 1cm 高 15cm。 0037 实施例 1. 化合物的制备 0038 1) 按照图 1 所示的合成路线制备 I-a 所示吲哚原料，具体操作如下： 0039 向反应器中依次加入色胺 (16.01g， 100.0mmol),THF(150.0mL)，于室温条件下 Et 3N(15.3mL,110mmol),(Boc)2O(24.007g,110.0mmol), 搅拌过夜。旋干后柱层析得到式 2-a 所示化合物。 0040 向反应器中加入 2-a 所示化合物 (2.6g,10.0mmol), 二氯甲烷 (100.0mL), 依次加入 DMAP(0.244g,2。

15、.0mmol),Et3N(2.78mL,20.0mmol) 和 ClCOOEt(3.78mL,40.0mmol), 于室温搅拌过夜。旋干后柱层析得到白色固体式 I-a 所示产物 1.065g,32 yield。 0041 结构确证结果如下： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.23-8.09(m,1H),7.54(d,J 7 . 6 H z , 1 H ) , 7 . 4 5 ( s , 1 H ) , 7 . 3 4 ( t , J 7 . 6 H z , 1 H ) , 7 . 2 5 ( t , J 7.6Hz,1H),4.69(brs,1H),4.47(q。

16、,J 7.2Hz,2H),3.46(q,J 6.4Hz,2H),2.90(t,J 6.8Hz,2H),1.46(t,J7.2Hz,3H),1.44(s,9H) ； 13C NMR(100MHz,CDCl 3)156.0,151.1,13 5.8,130.6,124.8,122.9,119.2,118.6,115.4,79.4,63.2,40.3,28.6,25.7,14.6。 0042 2) 按照图 2 所示的合成路线制备式 II-a 所示化合物，具体操作如下： 0043 在氮气保护下，向反应器中加入 I-a 所示化合物 (0.166g,0.5mmol), 叠氮化钠 (0.098g,1.。

17、5mmol),乙腈(5.0mL)。将反应置于0,然后将3.0mmol硝酸铈铵溶于37.5mL 的乙腈中得到 0.08M 的硝酸铈铵乙腈溶液，在氮气保护下将所述硝酸铈铵乙腈溶液通过注射泵1小时加入到反应体系中。 3小时后，向反应液中加入水淬灭反应。用乙醚(330.0mL) 萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤旋干后柱层析，具体条件为：上样量为 179.2mg，用沸点为 60-90 度的石油醚装柱，洗脱剂为 3 倍柱体积的体积比为 5:1 的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液，洗脱剂流速为 8mL/min，收集洗脱液，旋干后得到白色固体，即式 I。

18、I-a 所示化合物 0.0781g,44 yield。 0044 结构确证结果如下： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)7.88(d,J 8.0Hz,1H),7.44(t,J 8.0Hz,1H),7.34(d,J7.6Hz,1H),7.16(t,J7.6Hz,1H),6.15(brs,1H),4.57-4.41(m,2H), 3.61-3.44(m,2H),2.52-2.37(m,2H),1,47(t,J7.2Hz,3H) ； 13C NMR(100MHz,CDCl 3)153.1, 152.2,140.9,132.1,126.5,124.6,124.1,115.6,97.5,88.。

19、1,63.6,36.8,24.2,14.4。 0045 经结构鉴定所合成的化合物确为式 II-a 所示化合物。 0046 实施例 2. 化合物的制备说明书 CN 105566347 A 5 4/5 页 6 0047 1) 按照图 3 所示的合成路线制备 I-b 所示吲哚原料，具体操作如下： 0048 向反应器中依次加入 5- 甲氧基色胺 (1.14g， 6.0mmol),THF(20.0mL)，于室温条件下Et3N(1.0mL,7.2mmol),(Boc)2O(1.54mL,7.2mmol),搅拌过夜。旋干后柱层析得到式2-b。 0049 向反应器中加入 2-b(1。

20、.63g,5.6mmol), 乙腈 (17.0mL), 依次加入 DBU(0.852g,5.6mmol) 和化合物 3(1.02g,7.3mmol), 于室温搅拌过夜。旋干后柱层析得到白色固体式 I-b 所示吲哚原料 1.64g,81 yield。 0050 结构确证结果如下： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.15-7.95(m,1H),7.43(s,1H),7.02 -6.91(m,2H),4.63(br s,1H),4.46(q,J7.2Hz,2H),3.87(s,3H),3.52-3.40(m,2H),2.86 (t,J6.8Hz,2H),1.46(t,J7.2。

21、Hz,3H),1.44(s,9H) ； 13C NMR(100MHz,CDCl 3)156.04, 155.98,150.9,131.4,130.3,123.4,118.4,116.0,113.1,101.9,79.2,63.0,55.7,40.0,28 .5,25.6,14.5。 0051 2) 按照图 4 所示的合成路线制备式 II-b 所示化合物，具体操作如下： 0052 在氮气保护下，向反应器中加入 I-b(0.181g,0.5mmol), 叠氮化钠 (0.098g,1.5mmol), 乙腈 (5.0mL)。将反应至于 0 , 然后将 3.0mmol 的。

22、硝酸铈铵溶于 37.5mL 的乙腈中得到浓度为 0.08M 的硝酸铈铵乙腈溶液，在氮气保护下将所述硝酸铈铵乙腈溶液通过注射泵 1 小时加入到反应体系中。3 小时后，向反应液中加入水淬灭反应。用乙醚 (330.0mL) 萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤旋干后柱层析，具体条件为：上样量为 194.2mg，用沸点为 60-90 度的石油醚装柱，洗脱剂为 4 倍柱体积的体积比为 5:1 的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液，洗脱剂流速为 5mL/min，收集洗脱液，旋干后得到式 II-b 所示化合物黄色固体 0.0887g,45 yield。 005。

23、3 结构确证结果如下： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)7.87-7.73(m,1H),6.96(dd,J 8.8,2.4Hz,1H),6.86(d,J2.8Hz,1H),6.05(br s,1H),4.54-4.39(m,2H),3.80(s,3H),3.63- 3.44(m,2H),2.52-2.33(m,2H),1.46(t,J7.2Hz,3H) ； 13C NMR(100MHz,CDCl 3)156.9,153.0 ,152.2,134.4,127.5,117.5,116.7,109.5,97.6,88.2,63.5,56.0,36.8,24.3,14.5。。

24、0054 经结构鉴定所合成的化合物确为式 II-b 所示化合物。 0055 实施例 3. 化合物的制备 0056 1) 按照图 5 所示的合成路线制备 I-c 所示吲哚原料，具体操作如下： 0057 向反应器中依次加入 5- 氯色胺盐酸盐 (1.16g， 5.0mmol),THF(10.0mL)，于室温条件下 Et3N(2.1mL,1.5mmol),(Boc)2O(1.26mL,5.5mmol), 搅拌过夜。旋干后柱层析得到式 2-c 所示化合物。 0058 向反应器中加入 2-c 所示化合物 (1.47g,5.0mmol), 乙腈 (15.0mL), 依次加入 DBU(0.761g,。

25、5.0mmol)和3(0.910g,6.5mmol),于室温搅拌过夜。旋干后柱层析得到示白色固体，即式 I-c 所示化合物 1.3715g,75 yield。 0059 结构确证结果如下： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.14-8.04(m,1H),7.50(d,J 1.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.29(dd,J 8.8,2.0Hz,1H),4.61(br s,1H),4.48(q,J 7.2H 说明书 CN 105566347 A 6 5/5 页 7 z,2H),3.60-3.40(m,2H),2.86(t,J 6.8Hz,2H),1.4。

26、6(t,J 7.2Hz,3H),1.44(s,9H) ； 13CNMR(100MHz,CDCl 3)155.9,150.5,133.8,131.7,128.4,124.6,124.0,118.6,118.1,11 6.2,79.2,63.3,40.2,28.4,25.4,14.3。 0060 2) 按照图 6 所示的合成路线制备 II-c 所示化合物，具体操作如下： 0061 在氮气保护下，向反应器中加入式 I-c 所示化合物 (0.183g,0.5mmol), 叠氮化钠 (0.098g,1.5mmol),乙腈(5.0mL)。将反应至于0,然后将3.0mmol硝酸铈铵溶于37.5mL 。

27、的乙腈中得到浓度为 0.08M 的硝酸铈铵乙腈溶液，在氮气保护下将所述硝酸铈铵乙腈溶液通过注射泵 1 小时加入到反应体系中。3 小时后，向反应液中加入水淬灭反应。用乙醚 (330.0mL) 萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤旋干后柱层析，具体条件为：上样量为 196.4mg，用沸点为 60-90 度的石油醚装柱，洗脱剂为 5 倍柱体积的体积比为 5:1 的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液，洗脱剂流速为 10mL/min，收集洗脱液，旋干后得到式 II-c 所示化合物白色固体 0.0823g,42 yield。 0062 结构确证结果如下：。

28、1H NMR(400MHz,CDCl 3)7.84(d,J 8.4Hz,1H),7.40(dd,J 8.8,2.4Hz,1H),7.32(d,J 2.0Hz,1H),5.60(br s,1H),4.56-4.41(m,2H),3.62-3.47( m,2H),2.53-2.33(m,2H)1.47(t,J7.2Hz,3H) ； 13C NMR(100MHz,CDCl 3)152.2,152.0,13 9.6,132.2,129.8,128.1,124.5,117.1,97.7,87.8,64.0,37.0,24.3,14.5。 0063 经结构鉴定所合成的化合物确为式 II-c 所示化合物。说明书 CN 105566347 A 7 1/2 页 8 图 1 图 2 图 3 图 4 图 5 说明书附图 CN 105566347 A 8 2/2 页 9 图 6 说明书附图 CN 105566347 A 9 。

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