技术领域
本发明涉及制造高纯度的芳香族甲醇的方法及保存稳定性优异的高纯度芳香族甲醇组合物。
背景技术
本发明的对象的芳香族甲醇例如作为药品和农药或有机材料等各种化学制品及其合成中间体而被广泛使用。其中，已知特别是胡椒醇、藜芦醇及茴香醇作为香料和化妆品、杀虫剂等的成分以及合成中间体是有用的(例如参照专利文献1~4)。
作为这些芳香族甲醇的制造方法，众所周知的有碱性条件下的芳香族甲基卤化物的水解反应。
但是，有报告指出在该反应条件下进行芳香族甲基卤化物的水解反应时，与作为产物的芳香族甲醇一起还会副生成双(芳基甲基)醚(例如参照非专利文献1)。
特别是将芳香族甲醇用于药品、农药或有机材料等精密化学制品中时，有时要求分离、除去这样的混入物，实际上是很复杂的工序。
为此，作为避免生成这样的副产物的方法，例如报告了如下方法：使芳香族甲基卤化物与醋酸钠发生反应，暂时作为中间体获得醋酸的芳香族甲基酯，将其进行水解而获得作为目标物的芳香族甲醇(例如参照专利文献5)。
但是，如专利文献5所述的方法那样经由中间体的制造方法由于反应工序数增加，因而很难明确地说是工业上有利的方法，此外，例如在上述非专利文献1中，虽然作为水解时的副产物已知有双(芳基甲基)醚，但关于抑制该醚化合物的生成的方法，不仅没有进行充分的调查和探讨，甚至没有任何记载，关于适合于工业的高纯度芳香族甲醇的制造方法，依然留有 问题。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2000-336086号
专利文献2：日本特开平10-121089号
专利文献3：日本特开2004-262771号
专利文献4：日本特表2002-531511号
专利文献5：国际公开公报第2005/042512号小册子
非专利文献
非专利文献1：Jingxi Huagong Zhongjianti(2004)34(6)pages 24-26
发明内容
发明要解决的技术问题
作为在不增加制造工序的情况下除去副产物、获得高纯度的芳香族甲醇的方法，通常已知蒸馏是简便且有效的方法。但是，根据本发明人的研究可知，例如被羟基、氨基、烷氧基等供电基取代的芳香族甲醇在蒸馏中目标物即芳香族甲醇会发生热分解，其分解物常会混入目标物的蒸馏级分中，导致得到的蒸馏品(蒸馏级分)的纯度、蒸馏收率的降低(例如参照本申请比较例1)。
而且，即使通过蒸馏获得了高纯度的芳香族甲醇，根据本发明人的研究可知，在保存中受到来自周围的光、热等的影响会产生各种分解物，保存环境下的稳定性也成为问题(例如参照本申请比较例2)。
因此，本发明的技术问题在于为了解决上述问题而提供通过简便的方法来获得高纯度芳香族甲醇的方法以及由所得的高纯度芳香族甲醇得到的保存稳定性优异的高纯度芳香族甲醇组合物。
用于解决技术问题的手段
即，本发明的技术问题通过以下所示的[1]至[21]所述的发明得以解决。
[1]一种高纯度芳香族甲醇的制造方法，其包含下述工序：在分解抑制剂的存在下将含有通式(1)所示的芳香族甲醇的粗制物进行蒸馏，得到通式(1)所示的高纯度芳香族甲醇。
(式中，R1及R2表示氢原子、碳原子数为1~12的烷基、苯基、苄基、烯丙基或炔丙基，这些基团还可具有取代基。
n为取代基OR2的个数，表示0至3的整数。当n为2以上时，R2可相互相同或不同。当芳香族环上的取代基(OR1、OR2)存在于芳香族环上的相邻的碳上时，R1和R2可以相互键合形成环状结构。
R3表示卤原子(氟原子、氯原子、溴原子及碘原子)、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基或苯基。当R3与芳香族环上的取代基OR1或OR2存在于芳香族环上的相邻的碳上时，R3与R1或R2可以相互键合形成环状结构。
m为取代基R3的个数，表示0至3的整数。其中，当m为2以上时，R3可相互相同或不同。但n+m为0至4的整数。)
[2]根据上述[1]所述的高纯度芳香族甲醇的制造方法，其中，含有芳香族甲醇的粗制物是通过使通式(2)所示的芳香族甲基卤化物发生水解反应而获得的。
(式中，R1至R3、n及m与上述[1]的通式(1)中的含义相同，X表示氯原子、溴原子或碘原子。)
[3]根据上述[2]所述的高纯度芳香族甲醇的制造方法，其中，芳香族甲基卤化物选自下述通式(2a)~(2g)所示的化合物。
(式中，R1至R3、X及m与上述[2]的式(2)中的含义相同。另外，R1至R3可相互相同或不同。
式(2e)至式(2g)中，R4至R9表示氢原子、氟原子或甲基。另外，R4至R9可相互相同或不同。)
[4]根据上述[2]或[3]所述的高纯度芳香族甲醇的制造方法，其中，芳香族甲基卤化物为4-甲氧基苄基氯、3，4-二甲氧基苄基氯、3，4，5-三甲氧基苄基氯、3，4-亚乙基二氧苄基氯、或3，4-亚甲基二氧苄基氯。
[5]根据上述[1]～[4]任一项所述的高纯度芳香族甲醇的制造方法，其中，分解抑制剂为选自碱金属的碳酸化合物、碱土类金属的碳酸化合物、碱金属的碳酸氢化合物、碱金属的氢氧化物、碱土类金属的氢氧化物、碱金属的磷酸盐化合物、碱土类金属的磷酸盐化合物及阴离子交换树脂中的至少1种。
[6]根据上述[1]～[5]任一项所述的高纯度芳香族甲醇的制造方法，其特征在于，在蒸馏釜的液温为70~240℃下进行蒸馏。
[7]根据上述[1]～[6]任一项所述的高纯度芳香族甲醇的制造方法，其特征在于，在蒸馏釜的内容物的pH为pH8~14下进行蒸馏。
[8]一种通式(1)所示的高纯度芳香族甲醇，
(式中，R1至R3、n及m与上述[1]的通式(1)中的含义相同。)
其中，通式(3)所示的双(芳基甲基)醚的含有率当使用下述数学式1计算时该含有率为10%以下。
(式中，R1至R3、n及m与上述[1]的通式(1)中的含义相同。)
(数学式1)
[9]根据上述[8]所述的高纯度芳香族甲醇，其是通过上述[1]～[7]任一项所述的方法制造的。
[10]一种高纯度芳香族甲醇组合物，其含有通式(1)所示的高纯度芳香族甲醇和分解抑制剂，所述分解抑制剂为选自碱金属的碳酸化合物、碱土类金属的碳酸化合物、碱金属的碳酸氢化合物、碱金属的氢氧化物、碱土类金属的氢氧化物、碱金属的磷酸盐化合物、碱土类金属的磷酸盐化合物及阴离子交换树脂中的至少1种。
(式中，R1至R3、n及m与上述[1]的通式(1)中的含义相同。)
[11]根据上述[10]所述的高纯度芳香族甲醇组合物，其中，高纯度芳香族甲醇为上述[9]所述的高纯度芳香族甲醇。
[12]根据上述[10]或[11]所述的高纯度芳香族甲醇组合物，其中，分解抑制剂的使用量相对于高纯度芳香族甲醇中的芳香族甲醇的纯成分质量为200~50000ppm。
[13]一种容器，其保存有上述[10]～[12]任一项所述的高纯度芳香族甲醇组合物。
[14]一种高纯度芳香族甲醇的保存方法，其包含下述步骤：
在通式(1)所示的高纯度芳香族甲醇中添加分解抑制剂作为保存剂进行保存，所述分解抑制剂为选自碱金属的碳酸化合物、碱土类金属的碳酸化合物、碱金属的碳酸氢化合物、碱金属的氢氧化物、碱土类金属的氢氧化物、碱金属的磷酸盐化合物、碱土类金属的磷酸盐化合物及阴离子交换树脂中的至少一种。
(式中，R1至R3、n及m与上述[1]的通式(1)中的含义相同。)
[15]一种芳香族甲醇的蒸馏方法，其包含下述工序：
在分解抑制剂的存在下由含有通式(1)所示的芳香族甲醇的粗制物进行所述芳香族甲醇的蒸馏精制，所述分解抑制剂为选自碱金属的碳酸化合物、碱土类金属的碳酸化合物、碱金属的碳酸氢化合物、碱金属的氢氧化物、碱土类金属的氢氧化物、碱金属的磷酸盐化合物、碱土类金属的磷酸盐化合物及阴离子交换树脂中的至少1种。
(式中，R1至R3、n及m与上述[1]的通式(1)中的含义相同。)
[16]根据上述[15]所述的芳香族甲醇的蒸馏方法，其特征在于，在蒸馏 釜的内容物的pH为pH8~14下进行蒸馏。
[17]根据上述[15]或[16]所述的芳香族甲醇的蒸馏方法，其中，含有芳香族甲醇的粗制物是通过使通式(2)所示的芳香族甲基卤化物发生水解反应而获得的含有芳香族甲醇的粗制物。
(式中，R1至R3、n、m及X与上述[2]的通式(2)中的含义相同。)
[18]一种高纯度芳香族甲醇的稳定方法，其包含下述步骤：将分解抑制剂作为稳定剂添加至通式(1)所示的高纯度芳香族甲醇中，所述分解抑制剂为选自碱金属的碳酸化合物、碱土类金属的碳酸化合物、碱金属的碳酸氢化合物、碱金属的氢氧化物、碱土类金属的氢氧化物、碱金属的磷酸盐化合物、碱土类金属的磷酸盐化合物及阴离子交换树脂中的至少1种。
(式中，R1至R3、n及m与上述[1]的通式(1)中的含义相同。)
[19]根据上述[18]所述的高纯度芳香族甲醇的稳定方法，其包含下述步骤：以达到pH为8~14的方式将稳定剂添加至上述高纯度芳香族甲醇中。
[20]一种通式(1)所示的芳香族甲醇用的保存剂，其包含选自碱金属的碳酸化合物、碱土类金属的碳酸化合物、碱金属的碳酸氢化合物、碱金属的氢氧化物、碱土类金属的氢氧化物、碱金属的磷酸盐化合物、碱土类金属的磷酸盐化合物及阴离子交换树脂中的至少1种。
(式中，R1至R3、n及m与上述[1]的通式(1)中的含义相同。)
[21]一种通式(1)所示的芳香族甲醇用的稳定剂，其包含选自碱金属的碳酸化合物、碱土类金属的碳酸化合物、碱金属的碳酸氢化合物、碱金属的氢氧化物、碱土类金属的氢氧化物、碱金属的磷酸盐化合物、碱土类金属的磷酸盐化合物及阴离子交换树脂中的至少1种。
(式中，R1至R3、n及m与上述[1]的通式(1)中的含义相同。)
发明效果
根据本发明的高纯度芳香族甲醇的制造方法，例如没有专利文献5那样增加制造工序的麻烦、而且可减少伴随反应的各种副产物或分解物的生成、可以以良好的收率和纯度来制造芳香族甲醇。
进而，由这些高纯度的芳香族甲醇和分解抑制剂制造的芳香族甲醇组合物不会在保存中受到来自周围的光、热等的影响而产生各种分解物，可以稳定地保存。
具体实施方式
《高纯度芳香族甲醇的制造方法》
本发明是包含下述反应式[I]所示的工序(A)的高纯度芳香族甲醇的制造方法、及包含反应式[II]所示的工序(A-0)和工序(A)的高纯度芳香族甲醇的制造方法。
(式中，R1至R3、X、n及m与上述含义相同。)
＜工序(A)＞
本发明的制造方法的工序(A)是通过在分解抑制剂的存在下从含有通式(1)所示的芳香族甲醇的粗制物中蒸馏精制出上述芳香族甲醇的方法来获得上述通式(1)所示的高纯度芳香族甲醇的工序。
(含有芳香族甲醇的粗制物：工序(A)的起始原料)
作为本发明的工序(A)的原料使用的含有芳香族甲醇的粗制物只要是含有通式(1)所示的芳香族甲醇的物质即可，没有特别限定，例如优选以小于90质量%的量含有通式(1)所示的芳香族甲醇的粗制物。作为含有芳香族甲醇的粗制物，特别优选为在后述的工序(A-0)的反应结束后获得的含有芳香族甲醇的粗制物1a～1d中的任一种。另外，这些粗制物中还可含有水分，该水分量没有特别限定。这些水分在工序(A)的蒸馏时会通过共沸而被除去。但是，考虑到之后工序的蒸馏的精制效率，至少上述粗制物优选水分不会分离的程度的水分含量。
(分解抑制剂)
本发明的分解抑制剂是指在本发明的工序(A)的蒸馏时以抑制芳香族甲醇的分解为目的而使用的制剂。
作为本发明中能使用的分解抑制剂，可举出碱性固体及其溶液或悬浮液，例如可举出碱金属或碱土类金属的碳酸化合物(例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁等)；碱金属的碳酸氢化合物(例如碳酸氢锂、碳酸 氢钠、碳酸氢钾等)；碱金属或碱土类金属的氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶等)；碱金属或碱土类金属的磷酸盐化合物(例如磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾等)及阴离子交换树脂(例如Amberlite IRA-400(商品名；Aldrich公司制)、Amberjet 1200(商品名；Aldrich公司制)等具有叔胺或季铵基的树脂等)等。本发明的工序(A)中使用的分解抑制剂可分别单独使用或2种以上混合使用。
作为上述分解抑制剂，优选使用选自碱金属的碳酸化合物、碱土类金属的碳酸化合物、碱金属的碳酸氢化合物、碱金属的氢氧化物、碱土类金属的氢氧化物、碱金属的磷酸盐化合物、碱土类金属的磷酸盐化合物及阴离子交换树脂中的至少1种分解抑制剂；更优选使用碱金属的碳酸化合物、碱金属的碳酸氢化合物、碱金属或碱土类金属的氢氧化物、碱金属的磷酸盐化合物；进一步优选使用选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾中的至少1种分解抑制剂；更进一步优选使用选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾中的至少1种分解抑制剂；特别优选使用选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸钾中的至少1种分解抑制剂。
另外，上述分解抑制剂可以以固体的形态直接使用，另外，当含有芳香族甲醇的粗制物为液体或溶液时，可以使分解抑制剂溶解或悬浮后使用。
进而，本发明的分解抑制剂优选用于使工序(A)的蒸馏釜的内容物的pH达到8以上的条件。因此，由上述可知特别是选自碱金属或碱土类金属的碳酸化合物、碱金属的碳酸氢化合物、碱金属或碱土类金属的氢氧化物、碱金属或碱土类金属的磷酸盐化合物中的至少1种分解抑制剂均显示弱碱性至强碱性，是有用的。
[分解抑制剂的使用量]
本发明的工序(A)中使用的分解抑制剂使用用于使工序(A)的蒸馏釜的内容物的pH优选达到8~14、更优选达到9~14、特别优选达到10~13的条 件所需要的量。例如作为其使用量的标准，相对于含有芳香族甲醇的粗制物中所含的芳香族甲醇的纯成分质量，优选为10~500000ppm、更优选为200~50000ppm、进一步优选为200~30000ppm、特别优选为500~15000ppm、进一步特别优选为1000~10000ppm。
通过使分解抑制剂为如上所述的使用量，本发明的工序(A)可以在抑制芳香族甲醇自身的分解或副反应等的同时获得高纯度甲醇(参照本申请实施例2及3)。
(蒸馏精制条件)
本发明的工序(A)中使用的蒸馏方法中的蒸馏前投入物如上所述为包含根据情况含水分的上述含有芳香族甲醇的粗制物和分解抑制剂的混合物。
本发明的工序(A)中的蒸馏从蒸馏开始前直到蒸馏结束时在如下pH条件下进行：蒸馏釜的内容物的pH优选为8~14、更优选为9~14、特别优选为大于等于10但小于14。另外，关于pH的确认，适当采样，例如使用pH试纸、pH计等来进行。另外，关于pH的调节，也同样地进行确认并适当追加分解抑制剂。
[蒸馏装置]
本发明的工序(A)中使用的蒸馏方法例如可以是简单蒸馏、精馏精制等中的任一种方法。另外，蒸馏方式可以是间歇方式、半连续方式、连续方式中的任一种方式。由于需要一边对目标物即高纯度芳香族甲醇(通式(1))在主馏分中的含量进行微调一边进行蒸馏，因此优选在这些蒸馏装置上设置精馏塔。另外，作为精馏塔，例如可以使用塔板式精馏塔、填充式精馏塔等在通常的蒸馏中使用的精馏塔，精馏塔的数目及蒸馏次数没有特别限定。
另外，在本发明的工序(A)的蒸馏中，蒸馏装置的加热方法没有特别限定，例如可以使用常用的夹套式、盘管式、降膜式或薄膜式等换热器等。此时，为了抑制芳香族甲醇自身的热分解，优选使用将与导热面的接触滞留时间短的薄膜蒸发器或降膜式蒸发器作为加热装置并将其与精馏塔连接而成的装置。另外，例如使用上述塔板式精馏塔时，塔板的种类没有特别限定。
进而，对于本发明的工序(A)中使用的蒸馏塔的实际塔板数，优选使用 1~200层、更优选使用2~120层、特别优选使用3~70层。在本发明的工序(A)中，已知至少在上述范围内的实际塔板数下，分离效率及蒸馏效率良好。
[回流比]
本发明的工序(A)中的蒸馏精制的回流比通过确认各精馏塔的分离状态来适当决定。但是，过大的回流比由于需要长时间的加热、且通式(1)所示的芳香族甲醇的分解或其它的副反应会被促进，因而不优选。因此，本发明的工序(A)的蒸馏中的回流比(=回流量/馏出量)优选为0~50、更优选为0.1~30、特别优选为1~15。
[填充物]
当使用上述填充式精馏塔时，填充物的种类没有特别限定。但是，由于芳香族甲醇在蒸馏温度高时容易分解，因而优选使用规则填充物以使精馏塔的塔顶部与塔底部的压力差减小从而无需将蒸馏釜的液温设定得较高。
作为能够使用的规则填充物，例如可举出Sulzer chemtech株式会社制“Sulzer packing”(金属网成形型)、“Mellapak”(多孔金属片成形型)、Glitsch公司制“Gempak”、Montz公司制“Montz Pak”、日本辉尔康株式会社制“Good Roll Packing”、Nippon Gaishi株式会社制“Honeycomb Pack”、株式会社Nagaoka制“Impulse Packing”、MC Pack(金属网成形型或金属片成形型)或者Technopack等。另外，精馏塔和填充物的材质例如可使用不锈钢制、耐热耐蚀镍基合金制、陶瓷制或树脂制等在通常的蒸馏中使用的材质。
[蒸馏温度]
在本发明的工序(A)的蒸馏精制中，蒸馏装置的蒸馏釜的液温根据上述通式(3)所示的双(芳基甲基)醚副产物的生成状态来适当决定。但是，由于芳香族甲醇在蒸馏温度高时容易分解，因而优选为70~240℃、更优选为90~210℃。
作为具体例子，当通式(1)所示的芳香族甲醇为胡椒醇时，多混入有式(3d)所示的双(3，4-亚甲基二氧苄基)醚。为此，在这种情况下，为了减少上述化合物的混入，蒸馏装置的蒸馏釜的液温优选为70~240℃、更优选为90~210℃、特别优选为100~180℃。特别是当以间歇方式进行蒸馏时，由于与连续式精馏方法相比、精馏塔内的胡椒醇的滞留时间延长而发生热分解， 从而更容易生成式(3d)的副产物，其结果是蒸馏收率降低，进而因副产物伴随目标物等而混入蒸馏馏分中，多数情况下会成为问题。为此，当以间歇方式对胡椒醇进行蒸馏精制时，在蒸馏装置的蒸馏釜的液温优选为90~210℃、更优选为100~190℃、特别优选为110~180℃下进行。另外，关于蒸馏原料的投入、馏分(初馏分等)及最终制品(主馏分)的取出以及最终制品的取出及保存，例如也可在通常的大气压环境下进行，但优选在不活泼性气体环境下进行，进一步优选即便是在减压蒸馏中也在向体系内填充不活泼性气体的环境下或在不活泼性气体气流下进行。
[蒸馏压力]
在本发明的工序(A)的蒸馏中，蒸馏装置的压力根据蒸馏装置的蒸馏釜的液温和上述通式(3)所示的双(芳基甲基)醚等副产物等的生成状态来适当决定。
作为具体例子，当通式(1)所示的芳香族甲醇为胡椒醇时，若蒸馏装置的蒸馏釜的液温超过240℃，则胡椒醇自身的分解、上述式(3d)所示的双(3，4-亚甲基二氧苄基)醚的副生成及其它反应被促进，它们可能会混入主馏分中，因而不优选。因此，当对含有胡椒醇的粗制物进行蒸馏精制时，考虑到胡椒醇的沸点为133℃/0.66kPa(133℃/5Torr)，在本发明的工序(A)的蒸馏压力优选为0.013~26.6kPa(0.1~200Torr)、更优选为0.066~13.3kPa(0.5~100Torr)、特别优选为0.50~3.9kPa(1~30Torr)下进行。
＜本发明中获得的芳香族甲醇＞
通过上述本发明的制造方法，可以以简便的操作且合适的反应时间收率良好地制造例如上述通式(3)那样的副产物的生成、混入等得到了抑制的高纯度芳香族甲醇。
＜高纯度芳香族甲醇中的双(芳基甲基)醚(通式(3))的含有率＞
通过本发明的工序(A)获得的通式(1)所示的高纯度芳香族甲醇在蒸馏时有时会混入作为杂质的上述通式(3)所示的双(芳基甲基)醚。因此，为了事 先确认是否能用本发明的制造方法来获得高纯度芳香族甲醇，优选事先对混入到含有通式(1)所示的芳香族甲醇的粗制物中的上述通式(3)所示的副产物的含有率进行分析。
关于本发明的通式(1)所示的高纯度芳香族甲醇中上述通式(3)所示的副产物(双(芳基甲基)醚)的含有率，用下述(数学式1)来算出。另外，在(数学式1)中，HPLC的检测波长适当使用能检测到目标的高纯度芳香族甲醇和上述通式(3)所示的副产物这两者的波长。需要说明的是，在本发明中，在后述的实施例、比较例等中，使该检测波长(λmax)为256nm进行测定。另外，芳香族甲醇的纯成分含量及通式(3)所示的副产物的含量使用绝对校正曲线法来算出。
(数学式1)
对于本发明的通式(1)所示的高纯度芳香族甲醇，如上测定的通式(3)所示的副产物的含量优选为10质量%以下、更优选为7%以下、进一步优选为5%以下、特别优选为3%以下、进一步特别优选为1.5%以下。另外，即使上述通式(3)所示的副产物的含量超过10%的本发明的高纯度芳香族甲醇，也可通过本发明的保存方法、稳定方法来稳定地进行保存。但是，当上述含量超过10%时，已经很难说是高纯度芳香族甲醇了。
＜高纯度芳香族甲醇的纯度＞
本发明的通式(1)所示的高纯度芳香族甲醇的纯度优选为90%以上、更优选为93%以上、进一步优选为95%以上、特别优选为97%以上、进一步特别优选为98.5%以上。另外，上述纯度与上述同样地是由HPLC分析(绝对校正曲线法)算出的值。
＜回收的芳香族甲醇馏分＞
关于通过蒸馏获得的除高纯度芳香族甲醇馏分以外的初馏分及釜残留成分等，例如可通过过滤、水洗等处理除去杂质后再次作为含有芳香族甲醇的粗制物而用于工序(A)的蒸馏原料。
＜工序(A-0)＞
本发明的制造方法的工序(A-0)是使上述通式(2)所示的芳香族甲基卤化物与水发生反应而获得含有上述通式(1)所示的芳香族甲醇的粗制物的工序。该含有芳香族甲醇的粗制物可优选作为工序(A)的蒸馏原料即含有芳香族甲醇的粗制物使用。
(通式(2)所示的芳香族甲基卤化物：工序(A-0)的起始原料)
在本发明的工序(A-0)中，作为合成原料的芳香族甲基卤化物用下述通式(2)表示。
在通式(2)所示的芳香族甲基卤化物中，R1及R2表示氢原子、碳原子数为1~12的烷基、苯基、苄基、烯丙基或炔丙基。
上述R1及R2的碳原子数为1~12的烷基表示碳原子数为1~12的直链状烷基(例如甲基、乙基、正丙基等)、碳原子数为3~12的支链状烷基(例如异丙基、异丁基、异戊基等)、碳原子数为3~12的环状烷基(例如环丙基、环丁基、环己基等)，此外这些基团还包含位置异构体等各种异构体。
上述R1及R2还可具有取代基。作为其取代基，可举出卤原子(氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)、硝基、氰基、羟基、苯基、苯基氧基、碳原子数为1~12的烷基氧基。
n是取代基OR2的个数，表示0至3的整数。另外，当n为2以上时，各R2可相互相同或不同。进而，当芳香族环上的2个取代基(例如OR1和OR2或2个OR2)位于芳香族环上的相邻碳原子上时，它们还可相互键合形成亚甲基二氧苯环或亚乙基二氧苯环等亚烷基二氧苯环这样的环状结构。
作为上述取代基R3，例如表示卤原子(氟原子、氯原子、溴原子及碘原 子)、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基或苯基。另外，当R3和芳香族环上的取代基(OR1，OR2)位于芳香族环上的相邻的碳上时，R3与R1或R2还可相互键合形成例如四氢苯并吡喃环等环状结构。
m是取代基R3的个数，表示0至3的整数。当m为2以上时，各R3可相互相同或不同。
但是，n+m为0至4的整数。
在通式(2)中，X为氯原子、溴原子或碘原子，优选为氯原子、溴原子，更优选为氯原子。
作为在本发明的反应中使用的芳香族甲基卤化物，可优选举出下述通式(2a)~(2g)。
(式中，R1至R3、X及m与上述含义相同。另外，R4至R9表示氢原子、氟原子或甲基，可相互相同或不同。)
另外，可更优选举出下述通式(2a-1)、(2b-1)、(2d-1)、(2e-1)。
(式中，R1、R2、R4及X与上述含义相同。)
进而，可进一步优选举出4-甲氧基苄基氯、4-乙氧基苄基氯、4-丙氧基苄基氯、4-环丙氧基苄基氯、4-丁氧基苄基氯、4-环丁氧基苄基氯、4-戊氧 基苄基氯、4-环戊氧基苄基氯、4-己氧基苄基氯、4-环己氧基苄基氯、4-苯氧基苄基氯、3，4-二甲氧基苄基氯、3，4-二乙氧基苄基氯、3-甲氧基-4-羟基苄基氯、3-羟基-4-甲氧基苄基氯、3-甲氧基-4-乙氧基苄基氯、3-乙氧基-4-甲氧基苄基氯、3-苄氧基-4-甲氧基苄基氯、3-甲氧基-4-苄氧基苄基氯、3-烯丙氧基-4-甲氧基苄基氯、3-乙炔氧基-4-甲氧基苄基氯、3-甲氧基-4-环戊氧基苄基氯、3-三氟乙氧基-4-甲氧基苄基氯、3-甲氧基-4-三氟乙氧基苄基氯、3，4-二羟基苄基氯、3，4，5-三甲氧基苄基氯、3，4-亚甲基二氧苄基氯、3，4-二氟亚甲基二氧苄基氯、3，4-二甲基亚甲基二氧苄基氯、3，4-亚乙基二氧苄基氯。
进而，可特别优选举出4-乙氧基苄基氯、4-丙氧基苄基氯、4-丁氧基苄基氯、4-环丁氧基苄基氯、4-戊氧基苄基氯、4-环戊氧基苄基氯、4-己氧基苄基氯、4-环己氧基苄基氯、4-苯氧基苄基氯、3，4-二甲氧基苄基氯、3，4-二乙氧基苄基氯、3-甲氧基-4-乙氧基苄基氯、3-乙氧基-4-甲氧基苄基氯、3-苄氧基-4-甲氧基苄基氯、3-甲氧基-4-苄氧基苄基氯、3-烯丙氧基-4-甲氧基苄基氯、3-乙炔氧基-4-甲氧基苄基氯、3-甲氧基-4-环戊氧基苄基氯、3-三氟乙氧基-4-甲氧基苄基氯、3-甲氧基-4-三氟乙氧基苄基氯、3，4-二羟基苄基氯、3，4-亚甲基二氧苄基氯、3，4-二氟亚甲基二氧苄基氯、3，4，5-三甲氧基苄基氯、3，4-二甲基亚甲基二氧苄基氯、3，4-亚乙基二氧苄基氯。
进而，进一步特别优选为4-甲氧基苄基氯、3，4-二甲氧基苄基氯、3，4，5-三甲氧基苄基氯、3，4-亚甲基二氧苄基氯、3，4-亚乙基二氧苄基氯。
上述通式(2)所示的芳香族甲基卤化物可直接使用市售品，还可优选通过参照Blanc-Quelet反应(L.F.Fieser and M.Fieser,Advanced Organic Chemistry,p778(New York,1961))由相应的芳香族化合物进行制造。
＜水解反应＞
(水的使用量)
在本发明的工序(A-0)的水解反应中使用的水的量只要相对于上述芳香族甲基卤化物1摩尔为等摩尔以上即可，没有特别限定，但考虑到反应时的搅拌性、反应后的分离和精制操作的效率性，优选相对于芳香族甲基卤化物1摩尔使用1~1000摩尔、更优选使用1.25~500摩尔、进一步优选使用1.5~250摩尔、特别优选使用2.0~100摩尔。
(反应溶剂)
本发明的工序(A-0)可以在无溶剂下进行，也可以在另外有有机溶剂的存在下进行。另外，其反应体系可以是均匀体系或不均匀体系中的任一种，进而，当为均匀体系时，可以是单相体系，也可以是例如由水-有机相构成的二相体系这样的多相体系，任一种情况均可。
[反应溶剂的种类]
作为在本发明的工序(A-0)中可使用的有机溶剂，只要是不阻碍反应的溶剂即可，没有特别限定，例如可举出脂肪族烃类(例如正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷等)；脂肪族卤化物类(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)；醚类(例如乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二噁烷等)；芳香族烃类(例如苯、甲苯、二甲苯等)；芳香族醚类(例如茴香醚、1，2-二甲氧基苯、1，3-二甲氧基苯、1，4-二甲氧基苯、1，2-亚甲基二氧苯、1，2-亚乙基二氧苯、二苯基醚等)；芳香族卤化物类(例如氯苯、1，2-二氯苯、1，3-二氯苯、1，4-二氯苯等)；芳香族硝基化合物类(例如硝基苯等)；亚砜类(例如二甲基亚砜等)；砜类(例如环丁砜等)等，优选使用正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、茴香醚、1，2-二甲氧基苯、1，3-二甲氧基苯、1，4-二甲氧基苯、1，2-亚甲基二氧苯、1，2-亚乙基二氧苯、二苯基醚、氯苯、二氯苯、硝基苯、乙腈、丙腈、苯甲腈、二甲基亚砜、环丁砜、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，更优选使用正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷、异丙醚、苯、甲苯、二甲苯、1，2-二甲氧基苯、1，2-亚甲基二氧苯、氯苯、1，2-二氯乙烷。另外，这些溶剂可单独使用或将它们中的2种以上混合使用。
[反应溶剂的使用量]
在本发明的工序(A-0)中使用的有机溶剂的量根据反应溶液的均匀性、搅拌性等适当调节，优选相对于上述芳香族甲基卤化物1g使用0.1~1000mL、更优选使用0.3~500mL、特别优选使用0.5~200mL。
＜添加物＞
本发明的工序(A-0)还可另行添加相转移催化剂、磷酸缓冲剂等添加物进行反应。
(相转移催化剂)
关于本发明的工序(A-0)的反应，为了促进反应，例如可以在选自有机铵盐化合物(四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、月桂基三甲基氯化铵、硬脂基三甲基氯化铵等)、以及有机鏻盐化合物(四甲基氯化鏻、四丁基氯化鏻、四甲基溴化鏻、四丁基溴化鏻、苄基三甲基氯化鏻、苄基三甲基溴化鏻、四苯基氯化鏻及四苯基溴化鏻等)中的至少1种相转移催化剂的存在下进行反应。另外，本发明的相转移催化剂可分别单独使用或2种以上混合使用。此外，可直接使用，也可例如使其在水、上述有机溶剂或它们的混合溶剂中溶解或悬浮后使用。
(磷酸缓冲剂)
本发明的工序(A-0)还可以在磷酸缓冲剂的存在下进行反应。作为本发明的工序(A-0)中使用的磷酸缓冲剂，例如可举出磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸氢钠、磷酸二氢钠等的碱金属或碱土类金属的磷酸盐化合物。另外，上述磷酸缓冲剂可分别单独使用，也可2种以上混合使用。此外，可直接使用，也可例如使其在水、上述有机溶剂或它们的混合溶剂中溶解或悬浮后使用。
(反应条件：工序(A-0))
[反应方法]
本发明的工序(A-0)例如可通过如下方法来进行：在大气中或不活泼性气体气氛下，将上述芳香族甲基卤化物和有机溶剂的混合液和水混合，边搅拌边使其反应等。另外，本发明的工序(A-0)的反应还可在酸性条件下、中性条件下或碱性条件下的任一条件下进行。
[反应温度、反应压力]
另外，反应温度优选为10℃~110℃、更优选为0℃~100℃、特别优选为20℃~90℃，反应压力没有特别限定。
(本发明的含有芳香族甲醇的粗制物)
通过本发明的工序(A-0)获得的含有芳香族甲醇的粗制物可包含以下的含有芳香族甲醇的粗制物1a至该粗制物1d的状态的粗制物。
另外，在这些含有芳香族甲醇的粗制物中，有时会混入作为副产物的上述非专利文献1中也公开的通式(3)所示的双(芳基甲基)醚。
[含有芳香族甲醇的粗制物1a]
含有芳香族甲醇的粗制物1a表示本发明的工序(A-0)的反应刚结束后的反应混合物。
[含有芳香族甲醇的粗制物1b]
当上述含有芳香族甲醇的粗制物1a例如是含有作为目标物的芳香族甲醇、反应溶剂等的有机层-水层溶液时，含有芳香族甲醇的粗制物1b表示通过分液和抽提操作由含有芳香族甲醇的粗制物1a获得的有机层溶液。另外，在分液和抽提操作中可使用与上述反应溶剂含义相同的有机溶剂。进而，如果有不需要的物质，可根据需要除去不需要的物质。
更具体而言，本发明的工序(A-0)的反应结束后获得的反应混合物(含有芳香族甲醇的粗制物1a)通常为均匀溶液、不均匀溶液或多层溶液中的任一状态。因此，例如通过将该反应混合物进一步进行分液和抽提、除去不需要物质等操作，获取有机层溶液即含有芳香族甲醇的粗制物1b，将其用作工序(A)中的蒸馏原料，用本发明的方法进行蒸馏，可缩短蒸馏操作时间。
[含有芳香族甲醇的粗制物1c]
含有芳香族甲醇的粗制物1c表示用碱性水溶液等将上述有机层溶液(含有芳香族甲醇的粗制物1b)进行洗涤而获得的有机层溶液。通过用水、饱和盐水、或者酸性或碱性溶液等进行适当洗涤而从得到的有机层溶液中尽量除去所含的水溶性成分、酸性或碱性成分后，将这样得到的含有芳香族甲醇的粗制物1c用于工序(A)的蒸馏，可抑制蒸馏时芳香族甲醇的分解。另外，作为使用的碱性水溶液，例如可以使用将上述分解抑制剂溶于水中而得到的溶液。
另外，当在碱性条件下进行上述工序(A-0)的水解反应时，可以在反应结束后加水进行洗涤。
[含有芳香族甲醇的粗制物1d]
含有芳香族甲醇的粗制物1d表示从上述用水、饱和盐水、或者酸性或 碱性溶液等洗涤后获得的有机层溶液(含有芳香族甲醇的粗制物1c)进一步馏去反应溶剂等有机溶剂而获得的浓缩物、或者从含有芳香族甲醇的粗制物1b(但纯成分含量为90%以上)进一步馏去反应溶剂而获得的浓缩物。
例如，通过从上述含有芳香族甲醇的粗制物1c中除去在工序(A-0)中使用的反应溶剂、在分液和抽提中使用的有机溶剂等，作为浓缩物获得含有芳香族甲醇的粗制物1d，将其直接用于工序(A)的蒸馏精制，即可缩短蒸馏精制的操作时间。即，工序(A)的蒸馏精制时间越短，则越可抑制芳香族甲醇的分解以及分解物混入到作为目标物的蒸馏得到的芳香族甲醇中。另外，在工序(A-0)的反应溶剂的馏去时，优选事先加入需要量的上述工序(A)中的分解抑制剂后进行馏去。
另外，本发明的含有芳香族甲醇的粗制物1d当通过从含有芳香族甲醇的粗制物1a向该粗制物1b的处理工序进行精制、进而馏去有机溶剂等时，有时会显示已经与本发明的芳香族甲醇同等程度的高纯度(90质量%以上)。因此，根据情况可以将该含有芳香族甲醇的粗制物1d作为本发明的高纯度芳香族甲醇，用于利用后述方法的保存或作为高纯度芳香族甲醇组合物的制造原料使用。
综上所述，含有芳香族甲醇的粗制物1a至该粗制物1d的关系如下所述。另外，得到的该粗制物1a至该粗制物1d均可优选用作本发明的工序(A)的蒸馏原料。
表1
如上所述，本发明通过包含上述工序(A)的制造方法或包含上述工序(A-0)和工序(A)的制造方法，以适宜的反应时间且简便的操作，即可抑制例如上述通式(3)所示的副产物的生成、混入等，可以收率良好地制造高纯度的芳香族甲醇。
《高纯度芳香族甲醇组合物及含有高纯度芳香族甲醇组合物的保存容器的制造方法》
接着，对本发明的高纯度芳香族甲醇组合物及含有高纯度芳香族甲醇组合物的保存容器的制造方法进行说明。本发明的高纯度芳香族甲醇组合物是含有高纯度芳香族甲醇和分解抑制剂的组合物。作为该组合物的制造方法，有下述所示的方法1及方法2。
＜方法1＞
方法1为如下的方法：在固体状态的高纯度芳香族甲醇中加入本发明的分解抑制剂，例如通过振荡、搅拌等使其混合来制造高纯度芳香族甲醇组合物，将其填充到保存容器中。这里，分解抑制剂的添加可以在高纯度芳香族甲醇添加到保存容器之前或之后的任一情况下进行。
＜方法2＞
方法2为如下的方法：在将例如通过加热等而熔融后的高纯度芳香族甲醇转移到保存容器时添加分解抑制剂，制造作为高纯度芳香族甲醇组合物进行了填充的保存容器，将其进行保存。这里，分解抑制剂的添加可以在将上述熔融后的高纯度芳香族甲醇添加到保存容器之前或之后的任一情况下进行，优选在将上述熔融后的高纯度芳香族甲醇添加到保存容器中后、并在其固化之前添加分解抑制剂的方法。
＜使用的高纯度芳香族甲醇＞
在本发明的高纯度芳香族甲醇组合物中，高纯度芳香族甲醇可以使用在上述工序(A)中蒸馏精制得到的通式(1)所示的高纯度芳香族甲醇或通式(1)所示的芳香族甲醇的纯度为95%以上的含有芳香族甲醇的粗制物1d。
＜分解抑制剂＞
关于在上述高纯度芳香族甲醇组合物及其制造方法和保存方法中使用的分解抑制剂，使用与在上述工序(A)的蒸馏时以抑制芳香族甲醇的分解为目的而使用的制剂含义相同的制剂。另外，在高纯度芳香族甲醇组合物及 其制造方法和保存方法中，分解抑制剂可以以水溶液的形式使用。
(分解抑制剂的使用量)
关于本发明的高纯度芳香族甲醇组合物中的分解抑制剂的使用量，使用使上述保存容器的内容物的pH优选达到8~14、更优选达到9~14、特别优选达到10~13的条件所需的量。例如，作为该使用量的标准，相对于含有芳香族甲醇的粗制物中所含的芳香族甲醇的纯成分含量，优选为10~500000ppm、更优选为200~50000ppm、进一步优选为200~30000ppm、特别优选为500~15000ppm、进一步特别优选为1000~10000ppm。
另外，关于上述内容物的pH的确认，适当采样，例如使用pH试纸、pH计等来进行。另外，关于pH的调节，也同样地进行确认并适当追加分解抑制剂。另外，当分解抑制剂的使用量例如少于上述范围时，芳香族甲醇的分解抑制效果不充分，而多于上述范围时，会悬浮、呈料浆状而使操作性变差，或者从芳香族甲醇组合物中取出芳香族甲醇进行使用时需要中和，而且在经济上也不理想。
＜保存容器＞
本发明的高纯度芳香族甲醇、特别是胡椒醇、藜芦醇及茴香醇等具有烷氧基的高纯度芳香族甲醇有时例如在来自周围的光或热等的影响下会分解，生成上述通式(3)等的分解物(例如参照本申请比较例2)。
因此，通过本发明的上述方法(方法1、方法2)获得的高纯度芳香族甲醇组合物优选在具有遮光性的保存容器中保存。其材质例如可举出玻璃、陶瓷、塑料、金属、纸、木、竹、麻等，并无特别限定。另外，例如还可以使用在使用前用分解抑制剂或其溶液对常用的容器的内表面进行了洗涤、干燥等前处理的容器。进而，还可将蒸馏时使用的主馏分的接收器直接作为保存容器进行使用。另外，上述保存容器可以在其内部填充氮、氩、氦等不活泼性气体。
《芳香族甲醇组合物的保存方法》
接着，对高纯度芳香族甲醇的保存方法进行说明。
＜使用的芳香族甲醇＞
包含本发明中获得的高纯度芳香族甲醇在内，当芳香族甲醇为具有供电基的芳香族甲醇时，特别是当为胡椒醇、藜芦醇及茴香醇等具有烷氧基 的芳香族甲醇时，与其纯度无关，均可通过以下所示的本发明的保存方法来抑制保存中的分解。
因此，本发明的保存方法中使用的芳香族甲醇是通过上述工序(A)蒸馏精制得到的通式(1)所示的高纯度芳香族甲醇、或通式(1)所示的芳香族甲醇的纯度为90%以上的含有芳香族甲醇的粗制物1d、及通过本发明的方法制造的上述高纯度芳香族甲醇组合物。但是，关于芳香族甲醇化合物，考虑到例如作为香料等的原料而在产业上使用时，作为本发明的保存方法，优选使用高纯度品即本发明的高纯度芳香族甲醇或高纯度芳香族甲醇组合物。
＜保存容器＞
本发明的保存方法中使用的保存容器的材质并无特别限定，例如可举出玻璃、陶瓷、塑料、金属、纸(例如纸袋、纸箱等)、木(例如木箱等)、竹(例如竹筐、竹筒等)、麻(例如麻袋等)等。
＜保存剂＞
本发明的芳香族甲醇的保存方法中使用的保存剂与在上述工序(A)的蒸馏时以抑制芳香族甲醇的分解为目的而使用的分解抑制剂含义相同，作为芳香族甲醇用保存剂使用。
(保存剂的使用量)
上述芳香族甲醇的保存方法中的保存剂的使用量只要是实现上述高纯度芳香族甲醇组合物的制造方法中记载的pH范围(pH为8以上)的量即可，没有特别限定。但是，当分解抑制剂的使用量过多时，在二次加工时除去它们变得复杂，因此例如作为其使用量的标准，相对于芳香族甲醇组合物中所含的芳香族甲醇纯成分含量，优选为10~500000ppm、更优选为200~50000ppm、进一步优选为200~30000ppm、特别优选为500~15000ppm、进一步特别优选为1000~10000ppm。这里，例如当保存剂少于该范围时，高纯度芳香族甲醇的分解抑制效果不充分，而多于上述范围时，会悬浮、呈料浆状而使操作性变差，或者从芳香族甲醇组合物中取出芳香族甲醇进行使用时需要中和，而且在经济上也不理想。
另外，通过本发明的方法制造的上述高纯度芳香族甲醇组合物中已经含有上述量的保存剂。
(保存状态)
本发明中获得的高纯度芳香族甲醇组合物的保存状态没有特别限定，优选保存容器的内部为遮光状态且处于氮、氩、氦等不活泼性气体气流下或气体填充下。
(保存温度)
关于本发明的高纯度芳香族甲醇组合物的保存，即便是在通常的室温环境下(例如0~50℃)也可稳定地保存。
但是，本发明的高纯度芳香族甲醇、特别是具有烷氧基的高纯度芳香族甲醇即便在遮光状态下进行保存，有时仅在加热环境下也会发生分解。
因此，本发明中获得的高纯度芳香族甲醇组合物优选在成为对象的高纯度芳香族甲醇的熔点(文献值)以下的温度下以固体形态进行保存。更具体而言，考虑到其操作性，保存温度优选为100~-10℃、更优选为90~-10℃、特别优选为70~-5℃。另外，当熔点为10℃以下时，可以在上述室温环境下以液体形态进行保存，也可使其固化后进行保存，任一种情况都可以。
更具体而言，当高纯度芳香族甲醇为胡椒醇时，虽然也可以在上述室温温度环境下进行保存，但优选在100~-10℃、更优选在90~-10℃、特别优选在70~-10℃下进行保存。
《芳香族甲醇的稳定方法》
本发明涉及一种高纯度芳香族甲醇的稳定方法，其包含如下工序：将选自上述分解抑制剂即碱金属的碳酸化合物、碱土类金属的碳酸化合物、碱金属的碳酸氢化合物、碱金属的氢氧化物、碱土类金属的氢氧化物、碱金属的磷酸盐化合物、碱土类金属的磷酸盐化合物及阴离子交换树脂中的至少1种分解抑制剂作为稳定剂，添加到通式(1)所示的高纯度芳香族甲醇或上述含有芳香族甲醇的粗制物中。更详细的说，本发明涉及一种芳香族甲醇的稳定方法，其包含如下工序：以达到pH为8~14的条件的方式将上述稳定剂添加到上述高纯度芳香族甲醇或上述含有芳香族甲醇的粗制物中。
(式中，R1至R3、n及m与上述[1]的通式(1)中的含义相同。)
(使用的芳香族甲醇)
本发明中使用的芳香族甲醇与上述《芳香族甲醇组合物的保存方法》中记载的<使用的芳香族甲醇>及上述《芳香族甲醇的制造方法》中记载的(本发明的含有芳香族甲醇的粗制物)相同。另外，若考虑到产业有用性，优选为上述<使用的芳香族甲醇>、(本发明的含有芳香族甲醇的粗制物)中记载的含有芳香族甲醇的粗制物1b、1c及1d。
(稳定剂)
上述芳香族甲醇的稳定方法中使用的稳定剂与上述工序(A)的蒸馏时的分解抑制剂含义相同，作为芳香族甲醇用稳定剂使用。
[稳定剂的使用量]
上述稳定剂的使用量与上述工序(A)的蒸馏时的分解抑制剂的使用量含义相同。另外，稳定剂与上述工序(A)的蒸馏时的分解抑制剂的使用同样，以达到pH为8~14的方式添加到上述高纯度芳香族甲醇中。
本发明通过使用上述稳定剂，例如即便是在上述蒸馏时的温度条件即160℃这样的高温下，也可使通式(1)所示的芳香族甲醇稳定地存在。
实施例
接着，举出实施例来具体地说明本发明，但本发明的范围不限于这些实施例。另外，在以下的实施例及比较例中，在没有特殊说明的情况下，“%”，表示“质量%”。
＜后述的实施例1~3及比较例1的高效液相色谱(HPLC)的分析条件＞
色谱柱：ODS-80TsQAφ4.6mm×250mm(TOSOH制)
洗脱液：乙腈/H2O=270/400[质量/质量](使用三氟醋酸调节至pH=2.5)
柱温：40℃
检测器：256nm
流量：0.6mL/min
＜实施例4~13及比较例2~4的高效液相色谱(HPLC)的分析条件＞
色谱柱：ODS-80TsQAφ4.6mm×250mm(TOSOH制)
洗脱液：乙腈/H2O=520/1000[质量/质量](使用三氟醋酸调节至pH=2.5)
柱温：40℃
检测器：256nm
流量：1.0mL/min
参考例1(胡椒基氯的甲苯溶液的制备)
在具备温度计、温度调节装置、滴加装置及搅拌装置的玻璃制反应容器中，由1，2-亚甲基二氧苯4.89kg(40mol)、甲苯3.9kg(42mol)、低聚甲醛1.41kg(43.2mol)及36%盐酸水溶液9.10kg(90.8mol)根据非专利文献2(L.F.Fieser and M.Fieser,Advanced Organic Chemistry，p778(New York,1961))中记载的方法，获得目标物即胡椒基氯的甲苯溶液9.90kg。
《工序(A-0)》
实施例1(胡椒醇粗制物1b的合成)
在具备温度计、温度调节装置、滴加装置及搅拌装置的玻璃制反应容器中添加水6.9L、磷酸二氢钠二水合物(NaH2PO4·2H2O)32g(0.20mol)，使液温为48℃。向该溶液中添加参考例1中合成的胡椒基氯的甲苯溶液9.88kg(20.1mol、胡椒基氯的含量：3.45kg)、37%氢氧化钠水溶液2.50kg(23.1摩尔)，搅拌2小时后，接着在液温90℃下搅拌3小时。反应结束后，将得到的反应液冷却至室温，将有机相抽提。另外，对于水相，再次添加甲苯进行分液，将有机相抽提。得到的有机相与之前的有机相混合，作为目标物即胡椒醇粗制物的甲苯溶液，获得10.4kg的胡椒醇粗制物1b。
得到的胡椒醇粗制物1b的分析值如下所述。
胡椒醇的含量(HPLC分析、绝对校正曲线法)：2.73kg。
胡椒醇的含有率(HPLC分析、绝对校正曲线法)：26质量%。
胡椒醇的收率(以胡椒基氯的使用量为基准)：88.7%。
另外，主要的副产物为下述式(3d)中记载的双(3，4-亚甲基二氧苄基)醚。
将由检测波长为256nm的高效液相色谱分析(绝对校正曲线法)得到的胡椒醇及式(3d)所示的副产物的含量通过下述(数学式1d)进行计算，结果是所得胡椒醇的甲苯溶液中的式(3d)所示的副产物的含有率为3.8%。
(数学式1d)
参考例2(胡椒醇的精制)
接着，从使用与实施例1相同的方法获得的胡椒醇的甲苯溶液取一部分通过硅胶柱色谱进行精制，获得白色固体的胡椒醇。在本发明中，将其作为HPLC分析的分析标准品使用。
得到的化合物(胡椒醇)的物性值如下所述。
MS谱[CI-MS]：152[M+1]
1H-NMR谱[300MHz，CDCl3，δ(ppm)]：1.83(1H，brs)，4.56(2H，s)，5.94(2H，s)，6.78-6.85(3H，m)。
熔点：48.0~53.5℃
实施例2(高纯度胡椒醇的蒸馏：工序(A)、分解抑制剂；碳酸钠)
在具备温度计、温度调节装置、滴加装置及搅拌装置的玻璃制反应容器中添加通过与实施例1相同的方法制造的含有胡椒醇130.24g作为纯成分的甲苯溶液(胡椒醇粗制物1b)577.32g。接着，在该甲苯溶液中添加碳酸钠2.89g(相对于胡椒醇粗制物中的胡椒醇的纯成分质量为22000ppm)作为分解抑制剂，在减压下馏去溶剂。接着，将得到的残渣在釜温为127℃、真空度为0.64kPa(4.8Torr)的条件下进行简单蒸馏，作为主馏分获得纯度为98.0%的胡椒醇125.92g(回收率为94.8%)。另外，蒸馏中的内容物的pH经pH试纸测定约为10。另外，主馏分、釜残留成分、溶剂混入成分中的胡椒醇的合计为130.24g(回收率为100%)。另外，在得到的胡椒醇中未混入式(3d)所示的双(3，4-亚甲基二氧苄基)醚。
实施例3(高纯度胡椒醇的蒸馏：工序(A)、分解抑制剂；氢氧化钠)
除了相对于胡椒醇的纯成分质量添加0.1wt%的氢氧化钠作为分解抑制剂以外，在与实施例2相同的条件下进行蒸馏。其结果是，作为主馏分以获取收率为94.3%获得纯度为98.9%的胡椒醇。另外，蒸馏中的蒸馏釜内容物的pH经pH试纸测定约为10。另外，主馏分、釜残留成分、溶剂混入成分中的胡椒醇的合计为130.24g(回收率为100%)。另外，在得到的胡椒醇中未混入式(3d)所示的双(3，4-亚甲基二氧苄基)醚。
比较例1(高纯度胡椒醇的合成：无分解抑制剂)
除了不添加分解抑制剂以外，在与实施例2相同的条件下进行蒸馏。其结果是，作为主馏分以获取收率为82.8%获得纯度为96.2%的胡椒醇。另外，将主馏分、釜残留成分、溶剂混入成分中的胡椒醇进行合计，回收率仅为83.5%，确认了在工序(A)的蒸馏操作中16.5%的胡椒醇发生了分解。另外，在与实施例2相同的主馏分的获取条件下获得的胡椒醇中还混入了1.64%的式(3d)所示的双(3，4-亚甲基二氧苄基)醚。
另外，将蒸馏釜内容物的一部分取出，使用pH计测定pH，结果是蒸馏开始前的蒸馏釜内容物的pH为6.0、蒸馏开始后的蒸馏釜内容物的pH为2.6。
《高纯度芳香族甲醇的稳定方法》
实施例4(添加分解抑制剂(碳酸钠)所产生的分解抑制效果：胡椒醇)
从利用与参考例1和实施例1相同的方法获得的胡椒醇的甲苯溶液中馏去甲苯，获得胡椒醇的浓缩物。接着，在得到的浓缩物中添加碳酸钠1000ppm作为分解抑制剂，制作稳定测定用的样品。
将其放入温度为140℃的高温槽中，经时地(4小时后、8小时后、12小时后、16小时后、20小时后)进行高效液相色谱分析(HPLC：绝对校正曲线法)，测定胡椒醇的纯度(质量%换算)。另外，其保存率为[经过各时间后的胡椒醇的HPLC纯度(面积%)]/[测定开始时的胡椒醇的HPLC纯度(面积%)]×100(%)。即，将测定开始时的保存率设为100%，经过一定时间后的数值越高，表示越可稳定地保存。将其结果示于以下的表2。
比较例2(高纯度胡椒醇的保存稳定性(140℃)：分解抑制剂：无)
除了不使用分解抑制剂(碳酸钠)以外，作为上述实施例4的比较进行了同样的实验。将其结果示于以下的表2。
表2高纯度芳香族甲醇的热稳定性(胡椒醇)
*1：保存率(%)=经过各时间后的胡椒醇的HPLC纯度(面积%)]/[测定开始时的胡椒醇的HPLC纯度(面积%)]×100(%)。
实施例5~8(添加分解抑制剂(碳酸钠)所产生的分解抑制效果：胡椒醇)
利用与参考例1和实施例1相同的方法，获得胡椒醇的纯度为96.4%(HPLC：绝对校正曲线法)的胡椒醇的甲苯溶液。接着，将得到的上述甲苯溶液分装于20ml的玻璃烧瓶中，向其中分别加入碳酸钠188ppm(实施例5)、489ppm(实施例6)、710ppm(实施例7)、950ppm(实施例8)作为分解抑制剂后，馏去甲苯，制作稳定测定用的样品。
接着，将该稳定测定用的样品放入温度为160℃的恒温槽中，经时地(7小时后、14小时后、21小时后)进行高效液相色谱分析(HPLC：绝对校正曲线法)，测定胡椒醇的纯度(质量%换算)。将其结果示于以下的表3。
比较例3(高纯度胡椒醇的保存稳定性(160℃)：分解抑制剂：无)
除了不使用分解抑制剂(碳酸钠)以外，作为上述实施例4~7的比较进行了同样的实验。将其结果示于以下的表3。
表3高纯度芳香族甲醇的热稳定性(胡椒醇)
*1：表示通过高效液相色谱分析(HPLC：绝对校正曲线法)得到的胡椒醇的纯度(质量%：wt%)。另外，测定开始时的胡椒醇的纯度为96.4wt%，式(3d)的含量为0wt%，水分含量为10000ppm。
*2：表示通过高效液相色谱分析(HPLC：绝对校正曲线法)得到的双(3，4-亚甲基二氧苄基)醚(式(3d)的含量(质量%：wt%)。
*3：分解抑制剂使用碳酸钠。
实施例9(添加分解抑制剂(碳酸钠：10000ppm)所产生的分解抑制效果：p-茴香醇)
使用p-茴香醇(和光纯药制)，向其中添加碳酸钠10000ppm作为分解抑制剂，制作稳定测定用的样品。
接着，将该稳定测定用的样品放入温度为160℃的恒温槽中，经时地(5小时后、10小时后)进行高效液相色谱分析(HPLC：绝对校正曲线法)，测定p-茴香醇的保存率(%)。另外，其保存率与实施例4的计算方法相同。另外，与实施例4同样地将测定开始时的保存率设为100%，经过一定时间后的数值越高，表示越可稳定地保存。将其结果示于以下的表4。
比较例4(不添加分解抑制剂(分解抑制剂：无)时的分解抑制效果：p-茴香醇)
除了不使用分解抑制剂(碳酸钠)以外，作为上述实施例8的比较进行了同样的实验。另外，其保存率与实施例4的计算方法相同。将其结果示于以下的表4。由表4确认了，在未添加分解抑制剂的比较例4中，仅10小时就发生了大致10%的分解。
表4高纯度芳香族甲醇的稳定性(p-茴香醇)
*1：保存率(%)=[经过各时间后的p-茴香醇的HPLC纯度(面积%)]/[测定开始时的p-茴香醇的HPLC纯度(面积%)]×100(%)。
《高纯度芳香族甲醇的保存方法》
实施例10(高纯度胡椒醇的保存稳定性(90℃)：方法(2)、分解抑制剂：碳酸钠)
将利用与实施例2相同的方法获得的高纯度胡椒醇5g加热熔融后添加至30mL的玻璃制容器中，进而向其中添加碳酸钠0.025g(相对于高纯度胡椒醇的使用量为5000ppm)。将得到的装有高纯度胡椒醇组合物的容器密闭，放冷使其固化，制作固体的高纯度胡椒醇组合物的保存容器。接着，对其进行在90℃的恒温装置内保存28天的试验(保存开始时的内容物的pH经pH试纸测定约为10)。在上述温度下开始保存后、于7天后、14天后、21天后、28天后进行上述组合物的高效液相色谱分析(HPLC：绝对校正曲线法)，算出纯成分含量(质量%)即胡椒醇的纯度。将其结果示于以下的表5。
实施例11(高纯度胡椒醇的保存稳定性)：方法(2)、分解抑制剂：碳酸钠)
除了将保存温度改为45℃以外，通过与实施例10相同的方法进行保存，同样地在通过保存开始后、7天后、14天后、21天后、28天后的高效液相色谱分析(HPLC：绝对校正曲线法)来算出胡椒醇的纯度(质量%换算)。将其结果示于以下的表5。另外，保存开始时的内容物的pH经pH试纸测定约为10。
比较例5~6(高纯度胡椒醇的保存稳定性：方法(2)、分解抑制剂：无)
除了不添加分解抑制剂以外，通过与实施例10及11分别相同的方法，在保存温度为90℃(比较例5)、45℃(比较例6)下进行保存，同样地通过高效液相色谱分析(HPLC：绝对校正曲线法)对保存开始后、7天后、14天后、21天后、28天后的胡椒醇的纯度进行测定。将其结果示于以下的表5。
表5高纯度胡椒醇的保存稳定性
*1：表示高纯度胡椒醇组合物。
*2：表示通过高效液相色谱分析(HPLC：绝对校正曲线法)得到的胡椒醇的纯度(质量%：wt%)。
*3：表示比较例(无分解抑制剂)的实验结果。
实施例12~15(高纯度胡椒醇的保存稳定性：方法(2)、分解抑制剂：碳酸钠)
使用通过与实施例2相同的方法获得的高纯度胡椒醇(胡椒醇的纯度为96.6wt%；HPLC：绝对校正曲线法、式(3)的纯度为0wt%)10g，使分解抑制剂(碳酸钠)的使用量变为200ppm(实施例12)、500ppm(实施例13)、750ppm(实施例14)、1000ppm(实施例15)，除此之外通过与实施例10相同的方法在保存温度为90℃下开始保存。另外，保存开始时的内容物的pH经pH试纸测定约为10。
经过30天后，通过高效液相色谱分析(HPLC：绝对校正曲线法)对各个样品测定胡椒醇的纯度(质量%换算)。将其结果示于以下的表6。
表6高纯度胡椒醇的保存稳定性(90℃)
*1：表示通过高效液相色谱分析(HPLC：绝对校正曲线法)得到的胡椒醇的纯度(质量%：wt%)。
*2：表示通过高效液相色谱分析(HPLC：绝对校正曲线法)得到的双(3，4-亚甲基二氧苄基)醚(式(3d))的含量(质量%：wt%)。
由上述表5和表6可知，例如在90℃的保存条件下，若没有分解抑制剂，则在第14天胡椒醇就分解至一半量以下，但由实施例12可知，只要分解抑制剂至少为200ppm以上，即可实现胡椒醇的稳定化，从而可长时间保存。
产业上利用的可能性
本发明涉及制造高纯度的芳香族甲醇的方法及保存稳定性优异的高纯度芳香族甲醇组合物。已知由本发明获得的芳香族甲醇为药品和农药或有机材料等各种化学制品或者其原料或中间体。特别是本发明的胡椒醇作为香料和化妆品、杀虫剂等的合成原料是有用的。