外亚甲基降青霉烷类化合物的制造方法 【技术领域】
本发明的外亚甲基降青霉烷(Exomethylenepenam)化合物是合成例如β-内酰胺酶抑制剂时重要的中间体(Bawldwin等，《化学会志，化学通讯》J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1987，81；S.Torii等，《抗生素化学快报》Antibit.Chem Lett.，1993，3，2253)。
背景技术
以前，作为本发明的通式(2)表示的外亚甲基降青霉烷化合物的制造方法，已知如图(A)所示通过由青霉素衍生得到的降青霉烷-2-羧酸的脱碳酸プ-メラ-型转移反应合成的方法(Bawldwin等，J.Chem.SOC.，Chem.Commun.，1989，81)，采用这种方法反应过程长达8个步骤，总收率为6％以下，是一种很不实用的方法。图(A)(R＝PhOCH2CONH，R”＝CH2C6H4NO2-p)
另外，已知还有图(B)所示的通过由青霉素得到的丙二烯基β-内酰胺化合物的水解然后分子内环化合成的方法(S.Torii等，《四面体快报》Tetrahedron Lett.，1991，32，7445)或通过丙二烯基β-内酰胺化合物的还原环化反应合成的方法(S.Torii等，《合成通信》Synlett，1992，878；S.Torii等，《化学速报》ChemistryExpress，1992，7，855；《化学会志，化学通讯》J.Chem.Soc.，Chem.commun.，1992，1793)，由于在任何一种情况下都要经由作为中间体的不稳定的丙二烯化合物，在工业规模的反应中存在反应操作繁杂等多种问题。图(B)(R1～R3与上述相同，R4表示可以带有取代基的芳基。)
另外，还记载有如图(C)所示通过由青霉素衍生得到的卤代β-内酰胺化合物的还原闭环合成的方法(《化学快报》Chemistry Letters，1995，709，特开平8-245629号)。但是，在该反应中由于经由了卤代β-内酰胺化合物，与其它方法相比反应工序多，因而期待着出现一种更实用地反应。
图(C)(R1～R4与上述相同。)
本发明的目的在于提供一种以通式(1)表示的头孢烯化合物为起始原料，通过开发新型金属还原系反应，制造通式(2)表示的外亚甲基降青霉烷化合物的方法，该方法操作简便，而且收率高、纯度高。
发明的公开
本发明涉及外亚甲基降青霉烷化合物的制造方法，其特征在于用至少等摩尔量的标准氧化还原电位为-0.3(V/SCE)以下的金属以及0.0001～30倍摩尔量的具有比上述金属高的标准氧化还原电位的金属化合物还原通式(1)表示的头孢烯(cephem)化合物，得到通式(2)表示的外亚甲基降青霉烷化合物。〔式中R1表示氢原子、氨基或被保护的氨基。R2表示氢原子、卤素原子、低级烷氧基、低级酰基、低级烷基、羟基、被保护的羟基、或者具有羟基或被保护的羟基作为取代基的低级烷基。R3表示氢原子或羧酸保护基。X表示卤素原子、可以具有取代基的低级烷基磺酰氧基、可以具有取代基的芳基磺酰氧基或卤代磺酰氧基。〕〔式中R1、R2及R3与上述相同。〕
更具体来说，本说明书中表示的各基团分别如下所述。R1所表示的被保护的氨基，例如《有机合成中的保护基团》Protective Groupsin Organic Synthesis(Theodora W.Greene著，1981年，以下简称为“文献”)的第7章(第218～287页)中所记载的各种基团，此外还例如苯氧基乙酰胺、对甲基苯氧基乙酰胺、对甲氧基苯氧基乙酰胺、对氯苯氧基乙酰胺、对溴苯氧基乙酰胺、苯基乙酰胺、对甲苯基乙酰胺、对甲氧基苯基乙酰胺、对氯苯基乙酰胺、对溴苯基乙酰胺、苯基单氯乙酰胺、苯基二氯乙酰胺、苯基羟基乙酰胺、噻吩基乙酰胺、苯基乙酰氧基乙酰胺、α-氧代苯基乙酰胺、苯甲酰胺、对甲基苯甲酰胺、对甲氧基苯甲酰胺、对氯苯甲酰胺、对溴苯甲酰胺、苯基氨基乙酰胺或氨基被保护的苯基氨基乙酰胺、对羟基苯基氨基乙酰胺或氨基和羟基中一个或两个均被保护的对羟基苯基氨基乙酰胺等酰胺类，邻苯二甲酰亚氨基、硝基邻苯二甲酰亚氨基等亚胺类。苯基氨基乙酰胺以及对羟基苯基氨基乙酰胺中氨基的保护基，例如上述文献第7章(第218～287页)记载的各种基团。另外，对羟基苯基氨基乙酰胺中羟基的保护基，例如上述文献第2章(第10～72页)记载的各种基团。
R2所表示的低级烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等直链或支链C1～C4的烷氧基。
R2所表示的低级酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等直链或支链的C1～C4酰基。
R2所表示的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链的C1-C4烷基。R2所表示的具有羟基或被保护的羟基作为取代基的低级烷基中被保护的羟基以及R2所表示的被保护羟基的保护基，例如上述文献第2章(第10～72页)记载的基团。R2所表示的上述取代低级烷基，可以由选自羟基或上述被保护的羟基中相同或不同取代基在相同或不同碳原子上取代1个以上。
R3所表示的羧酸的保护基，除上述文献的第5章(第152～192页)记载的各种基团之外，还例如烯丙基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、对硝基苯甲基、二苯基甲基、三氯甲基、叔丁基等。
R2以及X所表示的卤素原子，例如氟、氯、溴、碘。X所表示的可以具有取代基的低级烷基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、三氯甲磺酰氧基等；另外可以具有取代基的芳基磺酰氧基，例如苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等；卤代磺酰氧基，例如氟代磺酰氧基等。
作为本发明原料的通式(1)所表示的头孢烯化合物，例如可以按照下述的方法制造。
也就是说，如特开昭49-116095号所述，通过以3-羟基头孢烯化合物(3)为原料，在二甲基甲酰胺中使之与反应性氯代化合物(三氯化磷、氧氯化磷等)进行反应的方法可以制得。〔式中R1、R2、R3与上述相同。〕
使至少等摩尔量的标准氧化还原电位为-0.3(V/SCE)以下的金属以及0.0001～10倍摩尔量的具有比上述金属高的标准氧化还原电位的金属化合物与这样得到的通式(1)表示的头孢烯化合物发生作用，从而可以转变为通式(2)表示的外亚甲基降青霉烷化合物。这里，V/SCE表示以标准甘汞(カラメル)电极为基准的氧化还原电位。
具体的说，该反应可以在适当的溶剂中进行。可以使用的溶剂，例如甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等低级羧酸的低级烷基酯类，丙酮、甲基乙基酮、甲基丙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮、二乙基酮等酮类，二乙基醚、乙基丙基醚、乙基丁基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、甲基纤溶剂、二甲氧基乙烷等醚类，乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、戊腈等腈类，苯、甲苯、二甲苯、氯代苯、苯甲醚等取代或未取代的芳香烃类，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二溴乙烷、二氯丙烷、1，3-二氯丙烷、四氯化碳等卤代烃，戊烷、己烷、庚烷、辛烷等脂肪烃类，环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等环烷烃类，二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类，N-甲基吡咯烷酮等环状酰胺类，二甲基亚砜等。这些溶剂可以1种单独使用，也可以2种以上混合使用。另外，必要时这些有机溶剂中也可以含有水。这些溶剂最好是每1kg通式(1)的化合物使用10～200升，优选使用20～100升。上述反应的反应温度通常为-78～60℃左右，优选-40～30℃左右。本发明的反应在室温附近的反应温度也可以很好地进行。另外，必要时也可以在密封的容器中进行，或在惰性气体例如氮气中进行。
标准氧化还原电位为-0.3(V/SCE)以下的金属，例如镁、铝、锌、铁、镍、锡、铅等，优选使用镁、铝、锌、锡。对这些金属的形状没有特别的限定，可以从粉状、板状、箔状、块状、针状等宽范围中适当选择，更优选使用粉状或箔状金属。粉状金属的粒径可以在宽范围中适当选择，优选使用100～300目的金属粒子。这些金属的用量相对于通式(1)的化合物通常为1～50倍摩尔量，优选1～10倍摩尔量。
具有比上述金属高的标准氧化还原电位的金属化合物，例如铅化合物(例如氟化铅、氯化铅、溴化铅、碘化铅等卤化铅，硝酸铅、硫酸铅、高氯酸铅、硼酸铅碳酸铅、磷酸铅等铅无机盐，醋酸铅、草酸铅、硬脂酸铅等脂肪酸铅、氧化铅、氢氧化铅等)、铜化合物(例如氟化铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜等卤化铜，硝酸铜、硫酸铜、高氯酸铜、硼酸铜、碳酸铜、磷酸铜等铜无机盐，醋酸铜、草酸铜等)、钛化合物(例如氟化钛、氯化钛、溴化钛、碘化钛等卤化钛，硝酸钛、硫酸钛等钛无机盐)、铋化合物(例如氟化铋、氯化铋、溴化铋、碘化铋等卤化铋，硝酸铋、硫酸铋等铋无机盐，氧化铋等)、锑化合物(例如氟化锑、氯化锑、溴化锑、碘化锑等卤化锑，硫酸锑等锑无机盐，氧化锑等)、镍化合物(氟化镍、氯化镍、溴化镍、碘化镍等卤化镍，硝酸镍、硫酸镍、高氯酸镍、硼酸镍、碳酸镍、磷酸镍等镍无机盐，醋酸镍等脂肪酸镍)。这些金属化合物可以使用1种，也可以2种以上混合使用。这些金属化合物相对于通式(1)的化合物通常使用0.0001～30倍摩尔量，优选使用0.001～10倍摩尔量。
标准氧化还原电位为-0.3(V/SCE)以下的金属与具有比上述金属高的标准氧化还原电位的金属化合物组合的具体例子有Al/Pb化合物、Al/Bi化合物、Zn/Pb化合物、Zn/Bi化合物、Mg/Bi化合物、Mg/Cu化合物、Sn/Ti化合物、Sn/Bi化合物、Sn/Sb化合物等的组合，更优选Al/Pb化合物、Al/Bi化合物、Zn/Bi化合物的组合。
另外，为了使反应顺利进行，可以在反应系中加入酸。酸例如盐酸、硫酸等无机酸，氯化铝等路易斯酸。
得到的通式(2)所表示的外亚甲基降青霉烷衍生物可以按照通常的精制操作进行分离。
发明的最佳实施方式
以下结合实施例详细的说明本发明。另外，Ph表示C6H5。实施例1
用10ml茄形烧瓶称取化合物(1a)(R1＝PhCH2CONH，R2＝H，R3＝CH2C6H4OCH3-p，X＝Cl)100mg、氯化铋14mg、氯化铝28mg以及铝粉末57mg，加入N-甲基-2-吡咯烷酮2ml，在室温下搅拌15小时。将反应液注入1N盐酸中，用乙酸乙酯提取，用水洗涤2次，用饱和食盐水洗涤1次，然后在无水硫酸钠上进行干燥。将得到的提取液在减压条件下蒸馏除去溶剂后，残渣用硅胶柱层析精制分离得到化合物2a(89mg，95％)。1H NMR(CDCl3)δ：3.61(s，2H)，3.80(s，3H)，5.11(s，2H)，5.18(dd，J＝1.5，1.7Hz，1H)，5.24(dd，J＝1.5，2.2Hz，1H)，5.35(dd，J＝1.7，2.2Hz，1H)，5.57(d，J＝4.0Hz，1H)，5.75(dd，J＝4.0，9.3Hz，1H)，6.07(d，J＝9.3Hz，1H)，6.85～7.40(m，9H).实施例2
起始原料使用化合物(1b)(R1＝PhCH2CONH，R2＝H，R3＝CHPh2，X＝Cl)以及氯化铋12mg、氯化铝21mg和铝粉末49mg，进行与实施例1相同的反应，结果得到化合物2b(84mg，90％)。1H NMR(CDCl3)δ：3.61(s，2H)，5.25(m，2H)，5.35(m，1H)，5.59(d，J＝4.0Hz，1H)，5.75(dd，J＝4.0，8.9Hz，1H)，6.12(d，J＝8.9Hz，1H)，6.84(s，1H)，7.22～7.40(m，15H)实施例3
起始原料使用化合物(1c)(R1＝PhCH2CONH，R2＝H，R3＝CH3，X＝Cl)以及氯化铋16mg、氯化铝36mg和铝粉末74mg，进行与实施例1相同的反应，结果得到化合物2c(81mg，89％)。1H NMR(CDCl3)δ：3.63(ABq，J＝2.7Hz，2H)，3.78(s，3H)，5.19(dd，J＝1.9，1.9Hz，1H)，5.28(dd，J＝1.9，1.9Hz，1H)，5.40(dd，J＝1.9，1.9Hz，1H)，5.60(d，J＝4.0Hz，1H)，5.77(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，6.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.27～7.37(m，5H)实施例4
起始原料使用化合物(1d)(R1＝PhCH2CONH，R2＝H，R3＝CH2C6H4OCH3-p，X＝OSO2CF3)以及氯化铋59mg、氯化铝25mg和铝粉末46mg，进行与实施例1相同的反应，结果得到化合物2a(71mg，95％)。得到的2a的1H NMR光谱数据与实施例1的完全一致。实施例5
原料使用化合物(1e)(R1＝PhCH2CONH，R2＝H，R3＝CHPh2，X＝OSO2CF3)以及氯化铋54mg、氯化铝23mg和铝粉末43mg，进行与实施例1相同的反应，结果得到化合物2b(69mg，90％)。得到的2b的1H NMR光谱数据与实施例2的完全一致。实施例6
原料使用化合物(1f)(R1＝PhCH2CONH，R2＝H，R3＝CH2C6H4OCH3-p，X＝OSO2C6H4-CH3-p)以及氯化铋62mg、氯化铝26mg和铝粉末44mg，进行与实施例1相同的反应，结果得到化合物2a(54mg，75％)。得到的2a的1H NMR光谱数据与实施例1的完全一致。实施例7～9
以下只变换金属化合物，进行与实施例1相同的反应，结果如表1所示。【表1】实施例金属化合物(mg)收率(％)789BiCl3(7)/AlCl3(28)BiCl3(70)/AlCl3(28)PbBr2(16)/AlCl3(28)909389实施例10～12
以下只变换溶剂进行与实施例1相同的反应，结果如表2所示。【表2】实施例溶剂收率(％)101112DMFDMITHF858372DMI：二甲基咪唑烷酮应用例
以本发明所得到的外亚甲基降青霉烷(2b)为起始原料，合成具有抑制β-内酰胺酶活性的降青霉烯(Penem)化合物的方法已记载于《生物有机与药物化学快报》Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，3，2253(1993)。概要的说，该合成方法是如下所述将外亚甲基降青霉烷化合物(A)臭氧分解得到酮式(B)。在三氟甲磺酸酐与碱存在的条件下进行反应，得到烯醇三氟甲磺酸酯(C)，之后与各种硫醇(RSH)进行反应得到降青霉烯化合物(D)。除去该物质保护基、进行精制，得到具有抑制β-内酰胺酶活性的降青霉烯(E)化合物。
工业实用性
按照本发明，可以以通式(1)表示的头孢烯化合物为起始原料，制造例如作为合成β-内酰胺酶抑制剂时重要中间体的通式(2)表示的外亚甲基降青霉烷化合物的方法，该方法操作简便，而且收率高、纯度高。