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1、(10)授权公告号 CN 102887890 B (45)授权公告日 2014.09.03 CN 102887890 B (21)申请号 201210436639.5 (22)申请日 2012.11.06 C07D 403/10(2006.01) C07D 257/04(2006.01) (73)专利权人 峨眉山天梁星制药有限公司 地址 614200 四川省乐山市峨眉山市胜利镇 红星村工业集中区加工仓储物流园 (72)发明人 余泽民 涂亮 葛绍勇 谯在银 陈立扬 黄建军 高斌 何海兵 季健 (74)专利代理机构 成都九鼎天元知识产权代理 有限公司 51214 代理人 徐宏 吴彦峰 CN 142。
2、5654 A,2003.06.25,说明书第3页第 1 段至第 4 页第 2 段 . CN 101781286 A,2010.07.21,说明书实施例 1-3. 苏国强等 . 坎地沙坦的合成方法研究 .中 国药科大学学报 .2005, 第 36 卷 ( 第 2 期 ), 第 190-192 页 . 李毅 . 几种萜类天然产物及抗高血压药物的 合成研究 .中国博士学位论文全文数据库， 工程 科技 I 辑 .2007,B016-30. (54) 发明名称 一种坎地沙坦酯的合成方法 (57) 摘要 本发明公开了一种坎地沙坦酯的合成方法， 通过酯化反应， 还原反应， 烷氧羰基化反应， 硝基 化反应， 。
3、N- 烷基化反应， 催化氢化反应， 环合反 应， 水解反应， 缩合反应， 脱保护反应合成坎地沙 坦酯。本发明起始原料为 2- 硝基 - 苯甲酸， 避免 了使用叠氮化钠及四氮唑环的合成， 在缩合反应 中使用活化剂四丁基溴化铵， 催化氢化反应中使 用钯碳， 整个反应体系条件温和， 选择了适合的结 晶溶剂， 因此减少了杂质的出现， 降低了成本， 降 低了环境污染， 提高了收率和产品质量， 适合于规 模化生产。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 崔永涛 权利要求书 3 页 说明书 8 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书3页 说明书8页 。
4、附图2页 (10)授权公告号 CN 102887890 B CN 102887890 B 1/3 页 2 1. 一种坎地沙坦酯的合成方法， 包括如下的合成路线和步骤 ： 权 利 要 求 书 CN 102887890 B 2 2/3 页 3 ； 上述反应式中， R 为 C1-C6 的低级烷基 ； （1） 以 2- 硝基 - 苯甲酸 （） 为起始原料， 在浓硫酸、 磷酸、 固体酸催化剂或杂多酸催化 剂任意一种作用下与醇发生酯化反应生成 2- 硝基 - 苯甲酸酯 （） ； （2） 化合物在 Pt/C 作用下发生还原反应生成 2- 氨基 - 苯甲酸酯 （） ； （3） 化合物在碱性条件下与烷氧羰基化试。
5、剂反应生成 2- 乙氧羰基 - 氨基 - 苯甲酸酯 （） ； 化合物在一定温度下与硝酸乙酰酯发生硝基化反应生成 2- 乙氧羰基氨基 -3- 硝基 苯甲酸酯 （） ； 其中烷氧羰基化反应采用的碱为氢氧化钠， 氢氧化钾， 碳酸钠， 碳酸钾， 碳酸 氢钠， 碳酸氢钾， 乙醇钠， 甲醇钠或三乙胺中任意一种 ； （4） 化合物与 N-（三苯基甲基） -5-（4 - 溴甲基联苯 -2- 基） 四氮唑在一定的有机溶 剂中发生 N- 烷基化反应生成 2-N-( 乙氧羰基 )-N-2-(N- 三苯甲基 )- 四氮唑 -5- 基 1,1- 联苯 -4- 基 甲基 -3- 硝基苯甲酸酯 （） ； （5） 化合物在 。
6、Pt/C 作用下发生还原反应生成 2-N-( 乙氧羰基 )-N-2-(N- 三苯 甲基 )- 四氮唑 -5- 基 1,1- 联苯 -4- 基 甲基 -3- 氨基苯甲酸酯 （） ； （6） 化合物在催化条件下发生咪唑环的环合反应生成 2- 乙氧基 -1-2-(N- 三苯 甲基 )- 四氮唑 -5- 基 1,1- 联苯 -4- 基 甲基 -1-H- 苯并咪唑 -7- 羧酸酯 （） ； （7）化合物在碱性条件下水解生成 2- 乙氧基 -1-2-(N- 三苯甲基 )- 四氮 唑 -5- 基 1,1- 联苯 -4- 基 甲基 -1-H- 苯并咪唑 -7- 羧酸 （） ； 化合物与 1- 氯 乙基环己基碳。
7、酸酯在活化剂作用下缩合生成 2- 乙氧基 -1-2-(N- 三苯甲基 )- 四氮 唑 -5- 基 1,1- 联苯 -4- 基 甲基 -1-H- 苯并咪唑 -7- 羧酸 1-( 环己氧羰基氧基 ) 乙 酯 （） ； （8） 化合物在甲苯、 甲醇混合溶剂中脱保护生成坎地沙坦酯。 2. 如权利要求 1 所述的方法， 其中步骤 1 采用的催化剂浓硫酸 ； 采用的醇为 C1-C6 的 低级醇。 权 利 要 求 书 CN 102887890 B 3 3/3 页 4 3. 如权利要求 2 所述的方法， 其中步骤 1 采用的醇为甲醇或乙醇。 4. 如权利要求 1-3 任一项所述的方法， 其中步骤 3 的烷氧羰。
8、基化反应采用乙醇钠或甲 醇钠 ； 采用的烷氧羰基化试剂为氯甲酸乙酯， 溴甲酸乙酯或碳酸二乙酯 ； 化合物与硝酸 乙酰酯反应温度为 -10 -25。 5. 如权利要求 4 所述的方法， 其中步骤 3 中化合物与硝酸乙酰酯反应温度 为 -10 -0。 6. 如权利要求 1 所述的方法， 其中步骤 4 的 N- 烷基化反应溶剂为乙腈， 苯， 甲苯， 二甲 苯， 乙醚， 二甲基亚砜， N， N- 二甲基甲酰胺， 丙酮， 吡啶其中的一种或两种混合溶剂。 7. 如权利要求 1 所述的方法， 其中步骤 7 化合物与 1- 氯乙基环己基碳酸酯反应， 活 化剂为四丁基溴化铵， 碱性催化剂为碳酸钾。 8.如权利要。
9、求1所述的方法， 步骤8中， 坎地沙坦酯 ： 甲苯 ： 甲醇=1 ： 2-4 ： 0.1-0.4的重 量 / 体积比。 9. 如权利要求 8 所述的方法， 其中步骤 8 中脱保护结束后加入甲苯、 甲醇冷却结晶 ； 加 入量为坎地沙坦酯 ： 甲苯 ： 甲醇 =1 ： 3 ： 0.3。 10. 一种合成坎地沙坦酯的中间体， 其结构如式 ： 式 其中 R 为 C1-C6 的低级烷基。 11. 权利要求 10 所述的中间体在合成坎地沙坦酯中的应用。 权 利 要 求 书 CN 102887890 B 4 1/8 页 5 一种坎地沙坦酯的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种坎地沙坦酯的合成方法。 。
10、背景技术 0002 坎地沙坦是一种血管紧张素受体拮抗剂， 直接作用于 AT1 受体发挥降压作用。 目前， 已上市的坎地沙坦酯作为坎地沙坦的前药， 具有疗效好， 耐受性好， 副作用小的特点， 是非常有前景的降血压药物。 0003 坎地沙坦酯的结构如下 ： 0004 0005 已有的坎地沙坦酯的合成方法主要有专利 CN 1361101A， CN 1510031A。 0006 CN 1361101A 如路线 1 所示 ： 0007 说 明 书 CN 102887890 B 5 2/8 页 6 0008 0009 路线 1 0010 该路线通过 N- 烷基化反应， 脱保护反应， 还原反应， 环合反应，。
11、 水解反应， 缩合反 应， 环合反应 （环合四氮唑） 合成坎地沙坦酯。其中缩合反应使用的 1- 碘乙基环己基碳酸酯 是不稳定的化合物， 运输成本与制备成本都较高， 且不易保存 ； 四氮唑的环合是一个高温反 应， 易产生大量副产物， 对产品的质量与收率均产生不利影响。 0011 CN 1510031A 如路线 2 所示 ： 0012 说 明 书 CN 102887890 B 6 3/8 页 7 0013 0014 路线 2 0015 该路线中， 重排反应易产生大量异构体， 不易除去 ； 由于氨基上保护基为叔丁氧羰 基， 因此增加了一步去保护反应， 延长了反应路线 ； 还原反应中采用二氯化锡二水化。
12、合物作 还原剂， 含重金属的废水废渣对环境损坏过大 ； 在化合物与 1- 氯乙基环己基碳酸酯的缩合 反应中， 未使用催化剂， 反应时间过长， 收率过低， 不利于规模化生产。 0016 此外， CN 1970554A中所述坎地沙坦酯的合成方法， 是以2-乙氧基-1- （4-卤 代苯基） 甲基 -1H- 苯并咪唑 -7- 羧酸 1- （环己氧基） 羰基 氧 乙酯为起始原料， 该原料 价格昂贵， 不适于规模化生产， 且在该专利中脱保护所用酸化剂为强酸， 易产生大量难以除 去的杂质， 影响产品质量。 说 明 书 CN 102887890 B 7 4/8 页 8 0017 已过保护期的公开专利 CN 1。
13、147515A 为日本武田药业申请的原研专利， 该专利中 有氨基上脱保护这一步， 增加了反应步骤， 难于降低成本， 且在硝基还原中使用重金属还原 剂， 不利于环境保护。 发明内容 0018 本发明的目的在于提供了一条不同于以往的完整的坎地沙坦酯及其中间体的合 成路线， 本路线均采用常规反应条件， 废水废渣易回收处理， 因采用合适的反应条件， 能源 利用率高， 收率高， 副产物少， 成本降低， 适合于规模化生产， 有利于环境保护。 0019 本发明的上述目的是通过如下的反应路线和反应步骤实现的 ： 0020 说 明 书 CN 102887890 B 8 5/8 页 9 0021 。 0022 上。
14、述反应式中， R 为 C1-C6 的低级烷基， 优选为甲基或乙基。 0023 （1） 以 2- 硝基 - 苯甲酸 （） 为起始原料， 在催化剂作用下与醇发生酯化反应生成 2- 硝基 - 苯甲酸酯 （） 。 0024 （2） 化合物在还原剂作用下发生还原反应生成 2- 氨基 - 苯甲酸酯 （） 。 0025 （3） 化合物在碱性条件下与烷氧羰基化试剂反应生成 2- 乙氧羰基 - 氨基 - 苯甲 酸酯 （） ； 化合物在一定温度下与硝酸乙酰酯发生硝化反应生成 2- 乙氧羰基氨基 -3- 硝 基苯甲酸酯 （） 。 0026 （4） 化合物与 N-（三苯基甲基） -5-（4 - 溴甲基联苯 -2- 基。
15、） 四氮唑在一定 的有机溶剂中发生 N- 烷基化反应生成 2-N-( 乙氧羰基 )-N-2-(N- 三苯甲基 )- 四氮 唑 -5- 基 1,1- 联苯 -4- 基 甲基 -3- 硝基苯甲酸酯 （） 。 0027 （5）化 合 物 在 还 原 剂 作 用 下 发 生 还 原 反 应 生 成 2-N-( 乙 氧 羰 基 )-N-2-(N- 三苯甲基 )- 四氮唑 -5- 基 1,1- 联苯 -4- 基 甲基 -3- 氨基苯甲 酸酯 （） 。 0028 （6）化 合 物 在 催 化 条 件 下 发 生 咪 唑 环 的 环 合 反 应 生 成 2- 乙 氧 基 -1-2-(N- 三苯甲基 )- 四氮。
16、唑 -5- 基 1,1- 联苯 -4- 基 甲基 -1-H- 苯并咪 唑 -7- 羧酸酯 （） 。 0029 （7） 化合物在碱性条件下水解生成 2- 乙氧基 -1-2-(N- 三苯甲基 )- 四氮 唑 -5- 基 1,1- 联苯 -4- 基 甲基 -1-H- 苯并咪唑 -7- 羧酸 （） ； 化合物与 1- 氯 乙基环己基碳酸酯在活化剂作用下缩合生成 2- 乙氧基 -1-2-(N- 三苯甲基 )- 四氮 唑 -5- 基 1,1- 联苯 -4- 基 甲基 -1-H- 苯并咪唑 -7- 羧酸 1-( 环己氧羰基氧基 ) 乙 酯 （） 。 0030 （8） 化合物在甲苯、 甲醇混合溶剂中脱保护生成。
17、坎地沙坦酯。 0031 在本发明中， 步骤 1 采用的催化剂可以包括但不限于 ： 浓硫酸、 磷酸、 固体酸催化 剂、 杂多酸催化剂， 优选为浓硫酸 ； 采用的醇为 C1-C6 的低级醇， 优选为甲醇或乙醇。 0032 在本发明中， 步骤 3 的烷氧羰基化反应中的碱优选为醇钠， 烷氧羰基化试剂优选 为氯甲酸乙酯 ； 硝基化反应采用的硝基化试剂是硝酸乙酰酯， 反应温度为 -10 0。 0033 进一步的， 在本发明中， 步骤4的N-烷基化反应采用的溶剂为乙腈， 苯， 甲苯， 二甲 苯， 乙醚， 二甲基亚砜， N， N- 二甲基甲酰胺， 丙酮， 吡啶其中的一种或两种混合溶剂。 说 明 书 CN 10。
18、2887890 B 9 6/8 页 10 0034 在本发明中， 步骤2和步骤5中采用的还原剂为Pt/C， 步骤6中采用的催化剂是冰 醋酸。 0035 作为优选， 在本发明的步骤7中， 化合物与1-氯乙基环己基碳酸酯反应， 活化剂 为四丁基溴化铵， 碱性催化剂为碳酸钾。 0036 此外， 在本发明的步骤 8 中， 脱保护后结晶所用溶剂是甲苯与低级醇的混合溶剂， 所述低级醇优选为甲醇， 更优选坎地沙坦酯 ： 甲苯 ： 甲醇=1 ： 24 ： 0.10.4的重量/体积比， 加入甲苯、 甲醇， 冷却结晶。优选坎地沙坦酯 ： 甲苯 ： 甲醇 =1 ： 3 ： 0.3。 0037 本发明的另一目的是提供。
19、两种合成坎地沙坦酯的中间体， 其结构分别如式和式 所示 ： 0038 0039 式 式。 0040 本发明的有益效果在于 ： 0041 1、 起始原料 2- 硝基 - 苯甲酸市场价格便宜， 市场储备丰富， 大幅度降低成本。 0042 2、 步骤 3 反应的催化剂， 原料及温度的选择， 提高了反应收率， 并减少了副产物的 生成。 0043 3、 步骤 2 与步骤 5 产生的废水废渣易于回收处理， 不会造成重金属作还原剂所带 来的污染。 0044 4、 化合物氨基保护基为乙氧羰基， 在环合时降低了成本， 减少了副产物的生成。 0045 5、 步骤 7 在缩合反应中采用的 1- 氯乙基环己基碳酸酯便。
20、宜易得， 降低了生成成 本 ； 采用四丁基溴化铵作活化剂提高了反应效率。 0046 6、 步骤 8 在脱保护反应中使用低级脂肪醇与甲苯混合溶剂结晶， 提高坎地沙坦酯 的收率与含量。 附图说明 0047 图 1 为本发明中化合物 IX 的红外谱图。 0048 图 2 为本发明中化合物 X 的红外谱图。 0049 图 3 为本发明中坎地沙坦酯样品的红外谱图。 0050 图 4 为本发明中坎地沙坦酯对照品的红外谱图。 具体实施方式 0051 实施例 1 2- 硝基 - 苯甲酸甲酯的制备 0052 将 100g 2- 硝基 - 苯甲酸、 600ml 甲醇加入反应瓶中， 降温至 0 5， 在该温度 下缓。
21、慢滴加 20ml 浓硫酸， 滴完后升温至回流反应 10h， 反应物浓缩至干， 加入乙醚结晶， 抽 说 明 书 CN 102887890 B 10 7/8 页 11 滤， 得 2- 硝基 - 苯甲酸甲酯乳白色固体 106.8g ， 收率为 98.6%。 0053 实施例 2 2- 氨基 - 苯甲酸甲酯的制备 0054 将 100g 2- 硝基 - 苯甲酸甲酯、 800ml 乙酸乙酯装入高压反应瓶中， 加入 10% 钯碳 2.4g， 升温至 65 70， 通入 6atm 氢气， 反应 5h， 抽滤， 浓缩至干， 加入甲苯结晶， 抽滤， 得 2- 氨基 - 苯甲酸甲酯白色固体 78.9g， 收率为 。
22、94.5%。 0055 实施例 3 2- 乙氧羰基氨基 -3- 硝基 - 苯甲酸甲酯的制备 0056 将 70g 2- 氨基 - 苯甲酸甲酯、 400ml 氯仿加入反应瓶中， 搅拌下加入 75g 氯甲 酸乙酯， 再加入 38g 乙醇钠， 回流反应 5h， 冷却抽滤， 水洗 2 次， 干燥， 浓缩， 得 2- 乙氧羰 基 - 氨基 - 苯甲酸甲酯油状物 ； 将所得油状物加入反应瓶中， 加入 500ml 二氯甲烷， 搅拌降 温至 -10 0， 加入 58g 碳酸钾， 保持温度在 -10 0滴加 200ml 二氯甲烷稀释的 56g 硝酸乙酰酯， 滴加完毕后， 常温反应 2h， 抽滤， 水洗 3 次，。
23、 浓缩， 加入乙酸乙酯结晶， 抽滤， 得 2- 乙氧羰基氨基 -3- 硝基 - 苯甲酸甲酯黄色固体 102g， 收率为 82.2%。 0057 实施例4 2-N-(乙氧羰基)-N-2-(N-三苯甲基)-四氮唑-5-基1,1-联 苯 -4- 基 甲基 -3- 硝基苯甲酸甲酯的制备 0058 将 90g 2- 乙酰氧羰基氨基 -3- 硝基 - 苯甲酸甲酯、 900ml 甲苯加入反应瓶中， 搅 拌下加入 58g 碳酸钾， 189g N- （三苯基甲基） -5- （4 - 溴甲基联苯 -2- 基） 四氮唑， 回流反应 20h， 冷却抽滤， 水洗 3 次， 浓缩， 加入乙醚结晶， 抽滤， 得 2-N-(。
24、 乙氧羰基 )-N-2-(N- 三 苯甲基 )- 四氮唑 -5- 基 1,1- 联苯 -4- 基 甲基 -3- 硝基苯甲酸甲酯淡黄色固体 208g， 收率为 83.2%。 0059 实施例5 2-N-(乙氧羰基)-N-2-(N-三苯甲基)-四氮唑-5-基1,1-联 苯 -4- 基 甲基 -3- 氨基苯甲酸甲酯的制备 0060 将 100g 2-N-( 乙氧羰基 )-N-2-(N- 三苯甲基 )- 四氮唑 -5- 基 1,1- 联 苯 -4- 基 甲基 -3- 硝基苯甲酸甲酯、 1000ml 乙酸乙酯加入高压反应瓶中， 加入 10% 钯 碳 2.8g， 升温至 65 70， 通入 6atm 氢气。
25、， 反应 4h， 抽滤， 浓缩， 加入乙醚结晶， 抽滤， 得 2-N-( 乙氧羰基 )-N-2-(N- 三苯甲基 )- 四氮唑 -5- 基 1,1- 联苯 -4- 基 甲 基 -3- 氨基苯甲酸甲酯白色固体 91.6g， 收率为 95.4%。 0061 实 施 例 6 2- 乙 氧 基 -1-2-(N- 三 苯 甲 基 )- 四 氮 唑 -5- 基 1,1- 联 苯 -4- 基 甲基 -1-H- 苯并咪唑 -7- 羧酸甲酯的制备 0062 将 90g 2-N-( 乙氧羰基 )-N-2-(N- 三苯甲基 )- 四氮唑 -5- 基 1,1- 联 苯 -4- 基 甲基 -3- 氨基苯甲酸甲酯、 32。
26、0ml 冰醋酸、 200ml 乙酸乙酯加入反应瓶中， 回 流反应 2h， 浓缩成油状物， 加入甲醇结晶， 抽滤， 得 2- 乙氧基 -1-2-(N- 三苯甲基 )- 四 氮唑 -5- 基 1,1- 联苯 -4- 基 甲基 -1-H- 苯并咪唑 -7- 羧酸甲酯白色固体 75.6g， 含 量为 95.8%， 收率为 86.1%。 0063 实 施 例 7 2- 乙 氧 基 -1-2-(N- 三 苯 甲 基 )- 四 氮 唑 -5- 基 1,1- 联 苯 -4- 基 甲基 -1-H- 苯并咪唑 -7- 羧酸 1-( 环己氧羰基氧基 ) 乙酯的制备 0064 将70g 2-乙氧基-1-2-(N-三苯。
27、甲基)-四氮唑-5-基1,1-联苯-4-基 甲基 -1-H- 苯并咪唑 -7- 羧酸甲酯、 400ml 乙醇加入反应瓶中， 搅拌下加入 200ml 2mol/L 的 NaOH 溶液， 回流反应 3h， 浓缩成油状物 ； 将 23.8g 1- 氯乙基环己基碳酸酯、 500ml DMF、 3.7g 四丁基溴化铵加入反应瓶中， 搅拌 30min， 加入油状物 2- 乙氧基 -1-2-(N- 三苯 说 明 书 CN 102887890 B 11 8/8 页 12 甲基 )- 四氮唑 -5- 基 1,1- 联苯 -4- 基 甲基 -1-H- 苯并咪唑 -7- 羧酸、 13.2g 碳 酸钾， 升温至 65。
28、 70反应 4h， 冷却抽滤， 加入乙酸乙酯 500ml、 水 500ml， 搅拌分层， 有机 层浓缩至干， 加入乙醇结晶， 抽滤， 得 2- 乙氧基 -1-2-(N- 三苯甲基 )- 四氮唑 -5- 基 1,1- 联苯 -4- 基 甲基 -1-H- 苯并咪唑 -7- 羧酸 1-( 环己氧羰基氧基 ) 乙酯白色固体 76.5g， 含量为 93.7%， 收率为 89.2%。 0065 实施例 8 坎地沙坦酯的制备 0066 将70g 2-乙氧基-1-2-(N-三苯甲基)-四氮唑-5-基1,1-联苯-4-基 甲基 -1-H- 苯并咪唑 -7- 羧酸 1-( 环己氧羰基氧基 ) 乙酯、 350ml 甲苯、 700ml 甲醇加入 反应瓶中， 回流反应 2h， 浓缩， 加入 150ml 甲苯、 15ml 甲醇结晶， 抽滤， 得坎地沙坦酯粗品 43.6g， 含量为 98.3%， 收率为 87%。 说 明 书 CN 102887890 B 12 1/2 页 13 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102887890 B 13 2/2 页 14 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 102887890 B 14 。