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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201711342257.5 (22)申请日 2017.12.14 (71)申请人 湖南第一师范学院 地址 410205 湖南省长沙市枫林三路1015 号 (72)发明人 唐建生 (51)Int.Cl. C07C 69/38(2006.01) C07C 67/313(2006.01) (54)发明名称 一种丙二酸酯类化合物的合成方法 (57)摘要 本发明公开了一种丙二酸酯类化合物的合 成方法， 该方法采用式1所示的3-卤代丙炔酯类 化合物、 式2所示的醇、 水为原料， 在钯催化剂。
2、和 碱的条件下， 置于空气气氛及室温下进行反应， 制备获得式3所示的丙二酸酯类化合物： 权利要求书1页 说明书5页 CN 107954872 A 2018.04.24 CN 107954872 A 1.一种丙二酸酯类化合物的合成方法， 其特征在于， 式1所示的3-卤代丙炔酯类化合 物、 式2所示的醇、 水， 在钯催化剂和碱的条件下， 置于空气气氛及室温下进行反应， 制备获 得式3所示的丙二酸酯类化合物； 其中Pd表示钯催化剂， 选自Pd(OAc)2、 Pd(dba)2、 PdCl2、 PdCl2(PPh3)2中的任意一种或 几种的混合物； 碱选自DBACO、 三乙胺中的任意一种； X表示卤素；。
3、 R1表示C1-20的取代或未取代的烃基、 C3-C20的取代或未取代的杂环基； R2表示表示C1-20的取代或未取代的烃基； 各 “取代” 中的取代基可以选自C1-C6的烷基、 C2-C6的烯基、 C6-12芳基、 C6-12芳基-C2烯基-、 C6-12芳基-C1-6烷基-、 C1-C6的烷氧基、 卤素、 硝基、 -CN。 2.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于， 所述钯催化剂为Pd(OAc)2。 3.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于， 所述碱选自DBACO。 4.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于， 所述R1表示C1-20的取代或未取代的烃基选 自C1-C20的取代或未取代。
4、的烷基、 C2-C20的取代或未取代的烯基、 C6-C20的取代或未取代的芳 基、 C3-C20的取代或未取代的环烷基； 所述R2表示的C1-20的取代或未取代的烃基选自C1-C20的 取代或未取代的烷基、 C2-C20的取代或未取代的烯基。 5.根据权利要求4所述的方法， 其特征在于， R1表示C1-6烷基、 C6-12芳基、 C6-12芳基-C1-6烷 基、 C6-12芳基-C2烯基-C1-6烷基; R2表示C1-6烷基、 C2-C6烯基C1-6-烷基、 C6-12芳基-C1-6烷基、 C6-12芳基-C2烯基-C1-6烷基。 6.根据权利要求5所述的方法， 其特征在于， R1表示甲基、 。
5、乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异 丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基、 苯基、 萘基、 苄基、 苯基亚烯基亚甲基； R2表示甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基、 烯丙基、 苄基、 苯基亚 乙烯基亚甲基。 7.根据权利要求1-6任一项所述的方法， 其特征在于， 所述反应任选的使用或不使用另 外的有机溶剂， 所述有机溶剂选自乙腈、 丁腈、 四氢呋喃中的一种或几种的混合物。 8.根据权利要求1-7任意一项所述的方法， 其特征在于， 式1所示的3-卤代丙炔酯类化 合物： 式2所示的醇： 水： 钯催化剂： 碱的投料摩尔比为1:14:。
6、14:0.0010.05:14。 9.根据权利要求8所述的方法， 其特征在于， 式1所示的3-卤代丙炔酯类化合物： 式2所 示的醇： 水： 钯催化剂： 碱的投料摩尔比为1:2:2:0.01:2。 10.根据权利要求1-10任意一项所述的方法， 其特征在于， 向配备磁力搅拌器的反应瓶 中， 依次加入前述摩尔配比的式1所示的3-卤代丙炔酯类化合物、 式2所示的醇、 水、 钯催化 剂、 碱， 然后加入一定量的乙腈作为反应溶剂， 置于室温及空气气氛下搅拌反应5分钟， 经GC 或TLC分析检测， 确认反应完全， 将反应后的混合液经饱和Na2S2O3洗涤、 乙醚萃取、 无水硫酸 钠干燥， 减压蒸馏去除溶剂。
7、， 将残余物经硅胶柱层析分离得到目标产物3。 权利要求书 1/1 页 2 CN 107954872 A 2 一种丙二酸酯类化合物的合成方法 技术领域 0001 本发明属于有机合成领域， 具体涉及一种丙二酸酯类化合物的合成方法。 背景技术 0002 1， 3-二羰基化合物特别是丙二酸酯类是重要的有机合成中间体， 分子中相邻的两 个吸电子基团使得亚甲基上的氢易于被其他基团取代， 可以进行烷基化、 烷氧基化、 酰基 化、 羟基化及酰胺化等多种取代反应， 反应活性较高， 被广泛地用于医药、 农药、 香料以及染 料等领域中， 是一类极为重要的精细有机化学品。 0003 由于丙二酸酯类化合物具有上述优异性。
8、能， 发展该类化合物简单高效的合成方法 研究引起科学家的广泛兴趣。 传统上， 丙二酸酯由丙二酸和醇直接缩合合成。 但是， 这类方 法通常需要较为苛刻的条件， 官能团的适用范围也较小， 并且容易生成有毒害作用的副产 物。 0004 对于丙二酸酯类化合物的合成， 现有技术也广泛地报道了大量的合成方法， 其中 发明人所在课题组也作出了大量的研究工作。 钱鹏程等报道了3-卤代丙炔酯类化合物与 水、 醇在DABCO作为碱的条件下合成丙二酸酯类化合物的反应(参见现有技术文献(1) “炔烃 官能团反应合成环状化合物和丙二酸酯的研究” ， 钱鹏程，中国博士学位论文全文数据库 工程科技I辑 ， 2017年第02。
9、期； (2) “Synthesis of Malonates from 3-Halopropynoates, Alcohols,and Water Using DABCO” ， Peng-Cheng Qian等， Synthesis 2015,47,3309 3314)。 该方法以3-碘/溴炔酯化合物为原料， 以DABCO为碱在室温条件下反应8小时， 得到一 系列的丙二酸酯类化合物， 并具有良好的收率及底物适应性(参见下式一)。 0005 0006 事实上， 对于炔卤化合物参与的反应， 发明人也进行了广泛而深入的研究。 其中， 发明人于2015年报道了一种3-碘代丙炔酰胺类化合物与水、 醇的偶。
10、联反应(参见现有技术 文献(3) “Palladium-Catalyzed Alcoholysis of 3-Iodopropynamides:Selective Synthesis of Carbamoylacetates” ， Jian-Sheng Tang等， Synthesis 2015,47,108112； (4) “钯催化炔卤化合物偶联反应研究” ， 唐建生，中国博士学位论文全文数据库工程科技I 辑 ， 2017年第02期。 )， 在该研究中， 发明人发现， 尽管反应原料的结构与前述的3-碘代丙炔 酯类化合物类似， 但是3-碘代丙炔酰胺类化合物与水、 醇的反应必须在钯催化剂的条件下。
11、 才能发生， 而且反应时间更长， 需要12小时(参见下式二)。 0007 0008 发明人在实验研究中偶然发现， 对于3-卤代丙炔酯类化合物与水、 醇在DABCO作为 碱的条件下合成丙二酸酯类化合物的反应， 通过加入一定量的钯催化剂， 反应收率有所提 说明书 1/5 页 3 CN 107954872 A 3 升， 更令人惊奇的是， 加入钯催化剂可以显著地提高该反应的反应的速率， 反应时间由原来 的8小时骤降为5分钟。 在此基础上， 发明人提出一种改进的合成丙二酸酯类化合物的方法， 该方法可以显著提高反应效率、 缩短反应时间。 发明内容 0009 本发明的目的在于克服现有技术的不足， 提供一种改。
12、进的丙二酸酯类化合物的合 成方法。 该方法以3-卤代丙炔酯类化合物、 水、 醇为原料， 在钯催化剂/碱的条件下进行反 应， 制备获得丙二酸酯类化合物， 显著地缩短了反应时间。 0010 为实现上述发明的目的， 本发明是通过如下技术方案实现的： 式1所示的3-卤代丙 炔酯类化合物、 式2所示的醇、 水， 在钯催化剂和碱的条件下， 置于空气气氛及室温下进行反 应， 制备获得式3所示的丙二酸酯类化合物(式三)。 0011 0012 其中Pd表示钯催化剂， 选自Pd(OAc)2、 Pd(dba)2、 PdCl2、 PdCl2(PPh3)2中的任意一 种或几种的混合物。 进一步优选地、 所述钯催化剂为P。
13、d(OAc)2。 0013 碱选自DBACO、 三乙胺中的任意一种。 进一步优选地、 碱选自DBACO。 0014 X表示卤素， 进一步地， 可选自氯、 溴、 碘。 0015 R1表示C1-20的取代或未取代的烃基、 C3-C20的取代或未取代的杂环基。 0016 优选地， 所述C1-20的取代或未取代的烃基为C1-C20的取代或未取代的烷基、 C2-C20 的取代或未取代的烯基、 C6-C20的取代或未取代的芳基、 C3-C20的取代或未取代的环烷基。 0017 R2表示表示C1-20的取代或未取代的烃基。 0018 优选地， 所述C1-20的取代或未取代的烃基为C1-C20的取代或未取代的。
14、烷基、 C2-C20 的取代或未取代的烯基。 0019 其中， 前述的各 “取代的” 中取代基可以选自C1-C6的烷基、 C2-C6的烯基、 C6-12芳基、 C6-12芳基-C2烯基-、 C6-12芳基-C1-6烷基-、 C1-C6的烷氧基、 卤素、 硝基、 -CN。 0020 进一步优选地， R1表示C1-6烷基、 C6-12芳基、 C6-12芳基-C1-6烷基、 C6-12芳基-C2烯基- C1-6烷基； R2表示C1-6烷基、 C2-C6烯基C1-6-烷基、 C6-12芳基-C1-6烷基、 C6-12芳基-C2烯基-C1-6烷 基。 0021 更进一步优选地， R1表示甲基、 乙基、 。
15、丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊 基、 异戊基、 新戊基、 苯基、 萘基、 苄基、 苯基亚烯基亚甲基； R2表示甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基、 烯丙基、 苄基、 苯基亚乙烯基亚甲基。 0022 在本文中， 如无特殊说明， 所述杂环基和/或杂芳基的杂原子应当理解为本领域常 见的杂原子种类， 例如可以选自O、 S或N。 0023 任选地， 式三的反应可以选择在或不在其它的有机溶剂中进行， 当选择不在其它 有机溶剂中进行时， 可以理解的是， 即所述反应可以加大原料醇的投料量， 以相应的原料醇 同时作为反应的溶剂； 当选。
16、择其它的有机溶剂作为反应溶剂时， 所述的有机溶剂可以选自 乙腈、 丁腈、 四氢呋喃。 优选地， 式三的反应选择在乙腈作为溶剂的条件下进行。 0024 根据式三所述的反应， 式1所示的3-卤代丙炔酯类化合物： 式2所示的醇： 水： 钯催 说明书 2/5 页 4 CN 107954872 A 4 化剂： 碱的投料摩尔比为1:14:14:0.0010.05:14， 优选地， 式1所示的3-卤代丙炔 酯类化合物： 式2所示的醇： 水： 钯催化剂： 碱的投料摩尔比为1:2:2:0.01:2。 0025 在本发明中， 如无特殊说明， 溶剂的加入量应当理解为本领域常规的添加量， 即以 使反应物料充分溶解并均。
17、匀扩散为准。 0026 在本发明中， 所述DABCO具有本领域所公知的含义， 其化学名称为1,4-二氮杂二环 【2.2.2】 辛烷。 0027 根据式三所述的反应， 其典型试验操作如下： 向配备磁力搅拌器的反应瓶中， 依次 加入前述摩尔配比的式1所示的3-卤代丙炔酯类化合物、 式2所示的醇、 水、 钯催化剂、 碱， 然 后加入一定量的乙腈作为反应溶剂， 置于室温及空气气氛下搅拌反应5分钟， 经GC或TLC分 析检测， 确认反应完全。 将反应后的混合液经饱和Na2S2O3洗涤、 乙醚萃取、 无水硫酸钠干燥， 减压蒸馏去除溶剂， 将残余物经硅胶柱层析分离(正已烷/乙酸乙酯为洗脱液)得到目标产 物3。
18、。 0028 本发明的有益效果是： 提出了一种改进的合成丙二酸酯类化合物的合成方法， 该 方法通过向反应中加入极少量的(1-2)钯催化剂， 显著地缩短了反应时间、 提高了反应 效率、 同时目标产物收率也略有提高。 具体实施方式 0029 以下结合具体实施例， 对本发明进行进一步详细的描述。 0030 实施例1 0031 0032 向配备磁力搅拌器的25mL反应瓶中， 依次加入式1-A所示的3-碘代丙炔酯类化合 物62.4mg(0.2mmol)、 乙醇18.4mg(0.4mmol)、 水7.2mg(0.4mmol)、 Pd(OAc)2、 0.45mg (1mol)、 DABCO44.8mg(0.。
19、4mmol)， 然后加入2mL乙腈作为反应溶剂， 置于室温及空气气氛 下搅拌反应5分钟， 经GC或TLC分析检测， 确认反应完全。 将反应后的混合液经饱和Na2S2O3洗 涤、 乙醚萃取、 无水硫酸钠干燥， 减压蒸馏去除溶剂， 将残余物经硅胶柱层析分离(正已烷/ 乙酸乙酯为洗脱液)得到目标产物3-A， 无色液体， 产率95。 0033 实施例2 0034 0035 向配备磁力搅拌器的25mL反应瓶中， 依次加入式1-A所示的3-碘代丙炔酯类化合 物62.4mg(0.2mmol)、 甲醇12.8mg(0.4mmol)、 水7.2mg(0.4mmol)、 Pd(OAc)2、 0.45mg (1mo。
20、l)、 DABCO44.8mg(0.4mmol)， 然后加入2mL乙腈作为反应溶剂， 置于室温及空气气氛 下搅拌反应5分钟， 经GC或TLC分析检测， 确认反应完全。 将反应后的混合液经饱和Na2S2O3洗 涤、 乙醚萃取、 无水硫酸钠干燥， 减压蒸馏去除溶剂， 将残余物经硅胶柱层析分离(正已烷/ 乙酸乙酯为洗脱液)得到目标产物3-B， 无色液体， 产率96。 说明书 3/5 页 5 CN 107954872 A 5 0036 实施例3 0037 0038 向配备磁力搅拌器的25mL反应瓶中， 依次加入式1-A所示的3-碘代丙炔酯类化合 物62.4mg(0.2mmol)、 异丙醇24mg(0.。
21、4mmol)、 水7.2mg(0.4mmol)、 Pd(OAc)2、 0.45mg (1mol)、 DABCO44.8mg(0.4mmol)， 然后加入2mL乙腈作为反应溶剂， 置于室温及空气气氛 下搅拌反应5分钟， 经GC或TLC分析检测， 确认反应完全。 将反应后的混合液经饱和Na2S2O3洗 涤、 乙醚萃取、 无水硫酸钠干燥， 减压蒸馏去除溶剂， 将残余物经硅胶柱层析分离(正已烷/ 乙酸乙酯为洗脱液)得到目标产物3-C， 无色液体， 产率81。 0039 实施例4 0040 0041 向配备磁力搅拌器的25mL反应瓶中， 依次加入式1-A所示的3-碘代丙炔酯类化合 物62.4mg(0.2。
22、mmol)、 正戊醇35.2mg(0.4mmol)、 水7.2mg(0.4mmol)、 Pd(OAc)2、 0.45mg (1mol)、 DABCO44.8mg(0.4mmol)， 然后加入2mL乙腈作为反应溶剂， 置于室温及空气气氛 下搅拌反应5分钟， 经GC或TLC分析检测， 确认反应完全。 将反应后的混合液经饱和Na2S2O3洗 涤、 乙醚萃取、 无水硫酸钠干燥， 减压蒸馏去除溶剂， 将残余物经硅胶柱层析分离(正已烷/ 乙酸乙酯为洗脱液)得到目标产物3-D， 无色液体， 产率91。 0042 实施例5 0043 0044 向配备磁力搅拌器的25mL反应瓶中， 依次加入式1-A所示的3-碘。
23、代丙炔酯类化合 物62.4mg(0.2mmol)、 烯丙醇23.2mg(0.4mmol)、 水7.2mg(0.4mmol)、 Pd(OAc)2、 0.45mg (1mol)、 DABCO44.8mg(0.4mmol)， 然后加入2mL乙腈作为反应溶剂， 置于室温及空气气氛 下搅拌反应5分钟， 经GC或TLC分析检测， 确认反应完全。 将反应后的混合液经饱和Na2S2O3洗 涤、 乙醚萃取、 无水硫酸钠干燥， 减压蒸馏去除溶剂， 将残余物经硅胶柱层析分离(正已烷/ 乙酸乙酯为洗脱液)得到目标产物3-E， 无色液体， 产率86。 0045 实施例6 0046 0047 向配备磁力搅拌器的25mL反。
24、应瓶中， 依次加入式1-B所示的3-碘代丙炔酯类化合 物57.2mg(0.2mmol)、 甲醇12.8mg(0.4mmol)、 水7.2mg(0.4mmol)、 Pd(OAc)2、 0.45mg 说明书 4/5 页 6 CN 107954872 A 6 (1mol)、 DABCO44.8mg(0.4mmol)， 然后加入2mL乙腈作为反应溶剂， 置于室温及空气气氛 下搅拌反应5分钟， 经GC或TLC分析检测， 确认反应完全。 将反应后的混合液经饱和Na2S2O3洗 涤、 乙醚萃取、 无水硫酸钠干燥， 减压蒸馏去除溶剂， 将残余物经硅胶柱层析分离(正已烷/ 乙酸乙酯为洗脱液)得到目标产物3-F，。
25、 无色液体， 产率94。 0048 实施例7 0049 0050 向配备磁力搅拌器的25mL反应瓶中， 依次加入式1-C所示的3-碘代丙炔酯类化合 物44.8mg(0.2mmol)、 乙醇18.4mg(0.4mmol)、 水7.2mg(0.4mmol)、 Pd(OAc)2、 0.45mg (1mol)、 DABCO44.8mg(0.4mmol)， 然后加入2mL乙腈作为反应溶剂， 置于室温及空气气氛 下搅拌反应5分钟， 经GC或TLC分析检测， 确认反应完全。 将反应后的混合液经饱和Na2S2O3洗 涤、 乙醚萃取、 无水硫酸钠干燥， 减压蒸馏去除溶剂， 将残余物经硅胶柱层析分离(正已烷/ 乙。
26、酸乙酯为洗脱液)得到目标产物3-G， 无色液体， 产率76。 0051 实施例8 0052 按实施例1的方法进行投料反应及后处理， 不同之处在于不使用有机溶剂乙腈、 以 及乙醇的加入量为2mL， 得到目标产物3-A， 无色液体， 产率92。 0053 对比例1 0054 按 “Synthesis of Malonates from 3-Halopropynoates,Alcohols,and Water Using DABCO” ， Peng-Cheng Qian等， Synthesis 2015,47,33093314报道的方法， 也即不加 入钯催化剂， 其余条件同实施例1。 反应5分钟时， 通过GC检测， 目标产物收率仅为8左右， 继续反应延长至反应时间为8小时， 目标产物收率92。 0055 对比例2 0056 使用醋酸铜作为催化剂替代醋酸钯催化剂， 其余条件同实施例1。 经检测， 反应5分 钟后， 目标产物收率仅为6， 继续反应延长至8小时， 目标产物收率为78。 0057 申请人声明， 本发明通过上述实施例来说明本发明的合成方法， 但本发明并不局 限于上述实施例， 所属领域的技术人员应该明了， 对本发明的制备方法及操作进行的各种 常规替换、 选择和/或调整， 均落在本发明的保护范围和公开范围之内。 说明书 5/5 页 7 CN 107954872 A 7 。