7-酰腙基脱氢枞酸衍生物及其合成方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102702026 A (43)申请公布日 2012.10.03 CN 102702026 A *CN102702026A* (21)申请号 201210204507.X (22)申请日 2012.06.20 C07C 251/84(2006.01) C07C 249/16(2006.01) (71)申请人 上海大学 地址 200444 上海市宝山区上大路 99 号 (72)发明人 崔永梅 吕遐师 王鹤云 邱远游 林海霞 (74)专利代理机构 上海上大专利事务所 ( 普通 合伙 ) 31205 代理人 陆聪明 (54) 发明名称 7- 酰腙基脱氢枞酸衍生物及其合成方法。

2、 (57) 摘要 本发明涉及一类 7- 酰腙基脱氢枞酸衍 生物及其合成方法。该化合物的结构式为 ： ； 其中 ： R 为 C1 C6的直链、 支 链、 环状烷基或不饱和烯基， 或者R为含C1C6的 直链、 支链烷基取代基的苯基。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 11 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 11 页 1/2 页 2 1. 一种 7- 酰腙基脱氢枞酸衍生物， 其特征在于有以下结构 ： 其中 ： R 为 C1 C6的直链烷基、 支链烷基、 环烷基或不饱和烯基， 或者 R 为含 C1 C6 的直链或支链烷基取代苯。

3、基。 2.一种制备根据权利要求1所述的7-酰腙基脱氢枞酸衍生物的方法， 特征在于该方法 的具体步骤为 ： a. 将脱氢枞酸溶于醋酸中， 随后在冰水浴条件下， 加入三氧化铬的醋酸溶液， 其中脱氢 枞酸和三氧化铬的摩尔比为 1 ：（1.1 3） ， 室温下继续搅拌 0.5 1.5 小时 ； 升温至 45 55， 继续搅拌 6 10 小时 ； 乙酸乙酯萃取， 有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、 饱和氯化钠 溶液洗涤后干燥， 去除溶剂得粗产品 ； 该粗产品经过分离纯化得产物7-羰基-脱氢枞酸， 称 为化合物 2 ； b. 将化合物 2 溶于乙醇中， 加热至 75 85， 搅拌下加入水合肼， 并滴加催化剂用。

4、量 的醋酸， 其中化合物 2 和水合肼摩尔比为 1 ：（510） ， 反应 0.5 1 小时， 至原料反应完全 ； 去除溶剂， 用乙酸乙酯洗涤， 抽滤洗涤干燥得白色粉末 7- 腙基 - 脱氢枞酸， 称为化合物 3 ； c. 将化合物 3 溶于 N,N- 二甲基甲酰胺中， 置于冰水浴中搅拌， 在惰性氛围下， 加入三 乙胺， 随后滴加酰氯的N,N-二甲基甲酰胺溶液， 化合物3、 三乙胺和酰氯摩尔比为1 ：（24） ： （1.53） ， 继续搅拌 0.5 1 小时， 至化合物 3 完全反应 ； 分离提纯得 7- 酰腙基脱氢枞酸衍 生物 ； 所述的酰氯德结构式为 ： RCOCl， 其中 ： R 为 C。

5、1 C6的直链、 支链、 环状烷基或不饱和 烯基， 或者 R 为含 C1 C6的直链、 支链烷基、 取代基的苯基。 3.一种制备根据权利要求1所述的7-酰腙基脱氢枞酸衍生物的方法， 特征在于该方法 的具体步骤为 ： a. 将脱氢枞酸、 碳酸钾和溴化苄按照 1 ：（1.52.5） ：（1.22） 的摩尔比溶于 N,N- 二甲 基甲酰胺中， 室温下搅拌 2 4 小时 ； 水洗， 乙酸乙酯萃取， 干燥， 去除溶剂得粗品 ； 粗品经 过分离纯化得苄基脱氢枞酸， 为白色固体， 称为化合物 5 ； b. 将化合物 5 在搅拌下溶于醋酸中， 随后在冰水浴条件下， 加入三氧化铬的醋酸溶液， 化合物5和三氧化铬。

6、摩尔比为1 ：（1.13） ， 室温下继续搅拌0.51.5小时， 升温至45 55， 继续搅拌 6 8 小时 ； 乙酸乙酯溶解， 加水， 有机相先后用饱和碳酸氢钠溶液、 饱和氯 化钠溶液洗涤， 干燥后去除溶剂的粗产品， 该粗品经分离提纯得产物苄基-7-羰基-脱氢枞 酸， 称为化合物 6 ； c. 将化合物 6 溶于乙醇中， 加入酰肼， 其中化合物 6 与酰肼摩尔比为 1 ：（1.510） ， 加 入催化剂用量的滴醋酸， 回流 0.5 1 小时 ； 去除溶剂， 加乙酸乙酯萃取， 水洗， 有机相经干 燥， 分离提纯得化合物 8 ； 所述的酰肼的结构式为 ： RCONHNH2， 其中 ： R 为 C。

7、1 C6的直链、 支 链、 环状烷基或不饱和烯基， 或者 R 为含 C1 C6的直链、 支链烷基、 取代基的苯基 ； 权 利 要 求 书 CN 102702026 A 2 2/2 页 3 d. 在惰性气氛下， 将甲酸铵和化合物 8 按 （210） ： 1 的摩尔比溶于甲醇中， 再加入催化 剂用量的 Pd(OH)2/C， 室温反应 2.5 3.5 小时 ； 加硅藻土旋干后， 用乙酸乙酯溶解过滤， 滤 液水洗， 有机相经干燥、 去除溶剂得粗产品， 该粗品用经分离提纯得产物 7- 酰腙基脱氢枞 酸衍生物。 4.制备根据权利要求3所述的7-酰腙基脱氢枞酸衍生物的方法， 其特征在于将上述的 步骤 c 用。

8、一下步骤替换 ： a.将化合物6用乙醇溶解， 加入水合肼， 化合物6与水合肼摩尔比为1 ：（510） ， 加入催 化剂用量的醋酸， 回流 0.5 1 小时 ； 得粗产品 7 ； b. 将粗产品 7 在惰性氛围下溶于 CH2Cl2中， 冰浴下分别加入三乙胺和酰氯， 粗产品 7、 三乙胺和酰氯的摩尔比为 1 ：（24） ：（1.53） ， 反应 0.5 1 小时 ； 水洗， CH2Cl2萃取， 有 机相经干燥、 去除溶剂得粗产品， 该粗品经分离提纯得化合物 8 ； 所述的酰氯的结构式为 ： RCOCl, 其中 ： R 为 C1 C6的直链、 支链、 环状烷基或不饱和烯基， 或者 R 为含 C1 C。

9、6的直 链、 支链烷基取代基的苯基。 权 利 要 求 书 CN 102702026 A 3 1/11 页 4 7- 酰腙基脱氢枞酸衍生物及其合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种脱氢枞酸衍生物及其合成方法， 特别是一种 7- 酰腙基脱氢枞酸 衍生物及其合成方法。 背景技术 0002 脱氢枞酸又称脱氢松香酸， 也叫去氢枞酸， 是一种天然二萜类树脂酸。 我国松香资 源丰富， 歧化松香的年产量达几十万吨， 因此脱氢枞酸具有极大的开发价值和发展潜力。 脱 氢枞酸是合成其他衍生物的优异原料。脱氢松香酸含有羧基和芳环两种反应性基团， 通过 这两种基团的反应可进行各种改造。 0003 天然产物中含三环。

10、二萜的邻苯二酚类化合物因其良好的抗氧化活性与显著的生 理活性而被广泛应用和深入研究。 脱氢枞酸为三环二萜类化合物， 具有多种生物活性， 例如 抗菌、 抗病毒、 抗肿瘤、 抗溃疡等， 其在化妆品、 农业、 医药领域中具有巨大应用前景。另外， 研究发现， 脱氢枞酸作为一类特殊结构的二萜树脂酸， 具有大电导钙激活钾通道 （BKCa） 的开 放活性。由于脱氢枞酸化学结构中存在多个手性中心和共轭双键， 利用枞酸和脱氢枞酸为 原料可以合成多种具有生物活性的化合物。 脱氢枞酸的三环骨架及羧基可以进行一系列化 学或生物改性， 通过引入不同的取代基或官能团可以得到一系列生物活性衍生物。 发明内容 0004 本发。

11、明的目的之一在于提供一种 7- 酰腙基脱氢枞酸衍生物。本发明的目的之二 在于提供该类化合物的合成方法。该方法通过在脱氢枞酸的 C-7 构建一个腙基， 并对其进 行酰化而得到的一系列酰腙类化合物。 0005 为达到上述目的， 本发明采用如下反应机理 ： 说 明 书 CN 102702026 A 4 2/11 页 5 根据上述反应机理， 本发明采用如下技术方案 ： 一种 7- 酰腙基脱氢枞酸衍生物， 其特征在于有以下结构 ： 其中 ： R 为 C1 C6的直链、 支链、 环状烷基或不饱和烯基， 或者 R 为含 C1 C6的直链 或支链烷基取代苯基。 0006 一种制备上述的 7- 酰腙基脱氢枞酸衍。

12、生物的方法， 特征在于该方法的具体步骤 为 ： a. 将脱氢枞酸溶于醋酸中， 随后在冰水浴条件下， 加入三氧化铬的醋酸溶液， 其中脱氢 枞酸和三氧化铬的摩尔比为 1 ：（1.1 3） ， 室温下继续搅拌 0.5 1.5 小时 ； 升温至 45 55， 继续搅拌 6 10 小时 ； 乙酸乙酯萃取， 有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、 饱和氯化钠 溶液洗涤后干燥， 去除溶剂得粗产品 ； 该粗产品经过分离纯化得产物7-羰基-脱氢枞酸， 称 为化合物 2 ； 说 明 书 CN 102702026 A 5 3/11 页 6 b. 将化合物 2 溶于乙醇中， 加热至 75 85， 搅拌下加入水合肼， 并滴加催。

13、化剂用量 的醋酸， 其中化合物 2 和水合肼摩尔比为 1 ：（510） ， 反应 0.5 1 小时， 至原料反应完全 ； 去除溶剂， 用乙酸乙酯洗涤， 抽滤洗涤干燥得白色粉末 7- 腙基 - 脱氢枞酸， 称为化合物 3 ； c. 将化合物 3 溶于 N,N- 二甲基甲酰胺中， 置于冰水浴中搅拌， 在惰性氛围下， 加入三 乙胺， 随后滴加酰氯的N,N-二甲基甲酰胺溶液， 化合物3、 三乙胺和酰氯摩尔比为1 ：（24） ： （1.53） ， 继续搅拌 0.5 1 小时， 至化合物 3 完全反应 ； 分离提纯得 7- 酰腙基脱氢枞酸衍 生物 ； 所述的酰氯德结构式为 ： RCOCl,其中 ： R为C。

14、1C6的直链、 支链、 环状烷基或不饱和 烯基， 或者 R 为含 C1 C6的直链、 支链烷基、 取代基的苯基。 0007 一种制备上述的 7- 酰腙基脱氢枞酸衍生物的方法， 特征在于该方法的具体步骤 为 ： a. 将脱氢枞酸、 碳酸钾和溴化苄按照 1 ：（1.52.5） ：（1.22） 的摩尔比溶于 N,N- 二甲 基甲酰胺中， 室温下搅拌 2 4 小时 ； 水洗， 乙酸乙酯萃取， 干燥， 去除溶剂得粗品 ； 粗品经 过分离纯化得苄基脱氢枞酸， 为白色固体， 称为化合物 5 ； b. 将化合物 5 在搅拌下溶于醋酸中， 随后在冰水浴条件下， 加入三氧化铬的醋酸溶液， 化合物5和三氧化铬摩尔比。

15、为1 ：（1.13） ， 室温下继续搅拌0.51.5小时， 升温至45 55， 继续搅拌 6 8 小时 ； 乙酸乙酯溶解， 加水， 有机相先后用饱和碳酸氢钠溶液、 饱和氯 化钠溶液洗涤， 干燥后去除溶剂的粗产品， 该粗品经分离提纯得产物苄基-7-羰基-脱氢枞 酸， 称为化合物 6 ； c. 将化合物 6 溶于乙醇中， 加入酰肼， 其中化合物 6 与酰肼摩尔比为 1 ：（1.510） ， 加 入催化剂用量的滴醋酸， 回流 0.5 1 小时 ； 去除溶剂， 加乙酸乙酯萃取， 水洗， 有机相经干 燥， 分离提纯得化合物 8 ； 所述的酰肼的结构式为 ： RCONHNH2， 其中 ： R 为 C1 C。

16、6的直链、 支 链、 环状烷基或不饱和烯基， 或者 R 为含 C1 C6的直链、 支链烷基、 取代基的苯基。 0008 d. 在惰性气氛下， 将甲酸铵和化合物 8 按 5:1（210） ： 1 的摩尔比溶于甲醇中， 再 加入催化剂用量的Pd(OH)2/C， 室温反应2.53.5小时 ； 加硅藻土旋干后， 用乙酸乙酯溶解 过滤， 滤液水洗， 有机相经干燥、 去除溶剂得粗产品， 该粗品用经分离提纯得产物 7- 酰腙基 脱氢枞酸衍生物。 0009 上述的步骤 c 用以下步骤替换 ： a.将化合物6用乙醇溶解， 加入水合肼， 化合物6与水合肼摩尔比为1 ：（510） ， 加入催 化剂用量的醋酸， 回流。

17、 0.5 1 小时 ； 得粗产品 7 ； b. 将粗产品 7 在惰性氛围下溶于 CH2Cl2中， 冰浴下分别加入三乙胺和酰氯， 粗产品 7、 三乙胺和酰氯的摩尔比为 1 ：（24） ：（1.53） ， 反应 0.5 1 小时 ； 水洗， CH2Cl2萃取， 有 机相经干燥、 去除溶剂得粗产品， 该粗品经分离提纯得化合物 8 ； 所述的酰氯德结构式为 ： RCOCl, 其中 ： R 为 C1 C6的直链、 支链、 环状烷基或不饱和烯基， 或者 R 为含 C1 C6的直 链、 支链烷基、 取代基的苯基。 0010 本发明是在 7 位上对脱氢枞酸进行改造得到一类新的脱氢枞酸衍生物7- 酰腙 脱氢枞酸。

18、衍生物。 具体实施方式 0011 实施例 1 ： 7- 苯乙酰腙脱氢枞酸的合成步骤 ： 说 明 书 CN 102702026 A 6 4/11 页 7 A. 将化合物 （1） （1.64g， 5.46mmol） 溶解于 20ml 醋酸中， 在冰水浴下滴加三氧 化铬的80%醋酸溶液， 超过十分钟， 然后室温搅拌九小时， 分离提纯得728mg白色固体， 即化 合物 （2） ， 产率 42.4% ； B. 将化合物 （2） （526mg， 1.67mmol） 溶解于 5ml 乙醇中， 置于 80油浴中， 然后 滴加 85% 水合肼 （477L， 8.36mmol） ， 回流半小时， 旋干溶剂过滤， 。

19、洗涤得白色固体， 即化合 物 （3） 460mg， 产率为 85% ； C. 将化合物 （3） （185mg， 0.56mmol） 在氮气氛围中溶解于重蒸的 DMF 中， 冰水 浴下滴加三乙胺 （314L， 2.25mmol） ， 过一刻钟滴加苯乙酰氯 （224L， 1.69mmol） 。搅拌 2 小时， 分离提纯得白色固体， 即化合物 （4c） 147mg， 产率约为 58%。 0012 该化合物的结构为 ： 分子式 ： C28H34N2O3 中文命名 ： 7- 苯乙酰腙 - 脱氢枞酸 英文命名 ： (1R,4aS)-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-9-(2-(2-phe。

20、nylacetyl)hydrazon o)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylic acid 分子量 ： 446.58 外观 ： 白色固体 核磁共振氢谱 (500 MHz, CDCl3): 13.20 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.53 7.47 (m, 2H), 7.38 (td, J = 7.5, 1.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 4.25 (ddd, J = 36.7, 14.0, 2.5 Hz, 2H), 3.01 (dtd。

21、, J = 13.6, 6.8, 2.3 Hz, 1H), 2.95 2.85 (m, 1H), 2.52 2.36 (m, 3H), 2.12 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 1.80 (m, 3H), 1.54 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.40 1.32 (m, 7H), 1.23 (d, J = 2.0 Hz, 3H) ppm. 核磁共振碳谱 (125 MHz, CDCl3): 182.39, 176.65, 150.66, 149.54, 146.55, 134.87, 130.27, 129.73, 129.60, 128.81, 128.64, 126。

22、.99, 123.07, 122.64, 49.18, 47.00, 42.39, 39.49, 37.27, 36.48, 35.93, 33.82, 26.56, 24.16, 23.99, 23.39, 18.35, 16.43. 实施例 2 ： 7- 丙烯酰腙脱氢枞酸的合成 A. 将化合物 （1） （1.64g， 5.46mmol） 溶解于 20ml 醋酸中， 在冰水浴下滴加三氧 化铬的80%醋酸溶液， 超过十分钟， 然后室温搅拌九小时， 分离提纯得728mg白色固体， 即化 合物 （2） ， 产率 42.4% ； B. 将化合物 （2） （526mg， 1.67mmol） 溶解于 5。

23、ml 乙醇中， 置于 80油浴中， 然后 滴加 85% 水合肼 （477L， 8.36mmol） ， 回流半小时， 旋干溶剂过滤， 洗涤得白色固体， 即化合 说 明 书 CN 102702026 A 7 5/11 页 8 物 （3） 460mg， 产率为 85% ； C. 将化合物 （3） （146mg， 0.44mmol） 在氮气氛围中溶解于重蒸的 DMF 中， 冰水 浴下滴加三乙胺 （248L， 1.78mmol） ， 过一刻钟滴加丙烯酰氯 （108L， 1.69mmol） 。搅拌 2 小时， 分离提纯得白色固体， 即化合物 （4d） 99 mg， 产率约为 58%。 0013 该化合物的。

24、结构为 ： 分子式 ： C23H30N2O3 中文命名 ： 7- 丙烯酰腙 - 脱氢枞酸 英文命名 ： (1R,4aS)-9-(2-acryloylhydrazono)-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3 ,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylic acid 分子量 ： 382.50 外观 ： 白色固体 核磁共振氢谱 (500 MHz, CDCl3): 13.23 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 17.3, 10.5 Hz, 1H), 7.。

25、25 (s, 2H), 6.56 (dd, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.00 2.93 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 17.9, 13.3 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 4.5 Hz, 42 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 10.9, 4.5 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.86 1.67 (m, 4H), 1.51 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.17 (s,。

26、 3H). 核磁共振碳谱 (125 MHz, CDCl3): 182.46, 169.27, 151.01, 149.55, 146.52, 130.34, 130.09, 128.36, 126.31, 123.06, 122.68, 47.01, 42.41, 37.24, 36.45, 35.88, 33.79, 26.46, 24.14, 23.86, 23.31, 18.32, 16.39 ppm 实施例 3 ： 7- 水杨酰腙脱氢枞酸的合成 A. 将化合物 （1） （1.64g， 5.46mmol） 溶解于 20ml 醋酸中， 在冰水浴下滴加三氧化 铬的80%醋酸溶液， 超过十分钟。

27、， 然后室温搅拌九小时， 分离提纯得728mg白色固体， 即化合 物 （2） ， 产率 42.4% ； B. 将化合物 （2） （526mg， 1.67mmol） 溶解于 5ml 乙醇中， 置于 80油浴中， 然后滴 加 85% 水合肼 （477L， 8.36mmol） ， 回流半小时， 旋干溶剂过滤， 洗涤得白色固体， 即化合物 （3） 460mg， 产率为 85% ； C. 将化合物 （3） （140mg， 0.43mmol） 在氮气氛围中溶解于重蒸的 DMF 中， 冰水浴下滴 加三乙胺 （238L， 1.70mmol） ， 过一刻钟滴加水杨酰氯 （200mg， 1.28mmol） 。搅拌。

28、 2 小时， 分 离提纯得浅黄色色固体， 即化合物 （4g） 122 mg， 产率约为 64%。 0014 该化合物的结构为 ： 说 明 书 CN 102702026 A 8 6/11 页 9 分子式 ： C27H32N2O4 中文命名 ： 7- 水杨酰腙 - 脱氢枞酸 英文命名 ： (1R,4aS)-9-(2-(2-hydroxybenzoyl)hydrazono)-7-isopropyl-1,4a-dime thyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylic acid 分子量 ： 448.55 外观 ： 白色固体 核磁共振。

29、氢谱 (500 MHz, CDCl3): 11.44 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 17.5, 12.7 Hz, 1H), 2.95 2.86 (m, 1H), 2.67 2.48 (m, 2H), 2.40 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.22 2.02 (m, 2H),1.57(s, 3H),。

30、 1.27 (t, J = 6.4 Hz, 7H), 1.23 (s, 3H). 核磁共振碳谱 (126 MHz, CDCl3): 182.31, 172.45, 160.79, 152.83, 149.76, 146.69, 134.64, 133.30, 129.75, 129.45, 123.12, 122.71, 118.45, 118.12, 115.24, 47.08, 42.52, 37.20, 36.48, 35.92, 33.61, 26.26, 23.92, 23.76, 23.43, 18.28, 16.47. 实施例 13 所使用的方法适用于极性前后变化较大的， 或者是。

31、含有活泼不饱和键的产 物合成。该方法简捷， 周期短， 产率高。 0015 实施例 4 ： 7- 苯甲酰腙脱氢枞酸的合成 A. 将化合物 （1） （10.1771g， 34mmol） 溶解于 40mLN,N- 二甲基甲酰胺， 加入碳 酸钾 （7g， 51mmol） 搅拌， 然后再滴加溴化苄 （6ml， 51mmol） 。常温下反应三个小时， 分离提纯 得白色固体， 即化合物 （5） 11.6g， 产率为 88% ； B. 将化合物 （5） （136mg， 0.35mol） 溶解于 10ml 醋酸中， 在冰水浴下滴加三氧 化铬 （38mg， 0.383mmol） 的 80% 醋酸溶液， 超过十分钟。

32、， 然后室温搅拌九小时， 分离提纯得 90mg 白色固体， 即化合物 （6） ， 产率 64% ； C. 将化合物 （6）（205mg， 0.51mmol） 溶于乙醇中， 加热至回流。随后加入苯甲酰 肼 （84mg， 0.62mmol） ， 滴加一两滴醋酸， 过夜搅拌。分离提纯得黄色油状液体， 即化合物 8a 189mg， 产率约为 70% ； D. 将化合物 8a（180mg， 0.344mmol） 在氮气氛围中加入 34mg Pd(OH)2/C 和甲 酸铵 （108.6mg， 1.72mmol） ， 并且用甲醇 / 四氢呋喃 （V/V=1:2） 溶解。室温下搅拌三小时， 分 离提纯得白色固。

33、体， 即化合物 4a 100mg， 产率为 67.7%。 0016 该化合物的结构为 ： 说 明 书 CN 102702026 A 9 7/11 页 10 分子式 ： C27H32N2O3 中文命名 ： 7- 苯甲酰腙 - 脱氢枞酸 英文命名 ： (1R,4aS)-9-(2-benzoylhydrazono)-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3, 4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylic acid 分子量 ： 432.55 外观 ： 白色固体 核磁共振氢谱 (500 MHz, CDCl3): 13.11 (s,。

34、 1H), 11.59 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 7.18 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 17.3, 12.7 Hz, 1H), 2.88 2.78 (m, 1H), 2.60 2.48 (m, 2H), 2.36 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.17 2.08 (m, 1H), 1.83 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.55 (s, 。

35、3H), 1.20 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 9H) ppm. 核磁共振碳谱 (125 MHz, CDCl3): 182.55, 172.74, 150.83, 149.46, 146.40, 132.80, 131.54, 130.78, 130.30, 129.07, 128.76, 128.26, 127.47, 122.91, 122.57, 47.10, 42.44, 37.19, 36.47, 35.91, 33.54, 26.19, 23.83, 23.77, 23.42, 18.34, 16.46.ppm 实施例 5 ： 7- 乙酰腙脱氢枞酸的合成 A. 将化。

36、合物 （1） （10.1771g， 34mmol） 溶解于 40mLN,N- 二甲基甲酰胺， 加入碳 酸钾 （7g， 51mmol） 搅拌， 然后再滴加溴化苄 （6ml， 51mmol） 。常温下反应三个小时， 分离提纯 得白色固体， 即化合物 （5） 11.6g， 产率为 88% ； B. 将化合物 （5） （136mg， 0.35mol） 溶解于 10ml 醋酸中， 在冰水浴下滴加三氧 化铬 （38mg， 0.383mmol） 的 80% 醋酸溶液， 超过十分钟， 然后室温搅拌九小时， 分离提纯得 90mg 白色固体， 即化合物 （6） ， 产率 64% ； C. 将化合物 （6） （49。

37、2mg， 1.23mmol） 溶于乙醇中， 加热至回流。随后加入环己 酰肼 （209mg， 1.47mmol） ， 滴加一两滴醋酸， 过夜搅拌。分离提纯得黄色油状液体， 即化合物 8b 345mg， 产率约为 61% ； D. 将化合物 8b（172mg， 0.37mmol） 在氮气氛围中加入 37mg Pd(OH)2/C 和甲酸 铵 （118mg， 1.87mmol） ， 并且用甲醇 / 四氢呋喃 （V/V=1:2） 溶解。室温下搅拌三小时， 分离提 纯得白色固体， 即化合物 4b 100mg， 产率为 72%。 0017 该化合物的结构为 ： 说 明 书 CN 102702026 A 10。

38、 8/11 页 11 分子式 ： C22H30N2O3 中文命名 ： 7- 乙酰腙 - 脱氢枞酸 英文命名 ： (1R,4aS)-9-(2-acetylhydrazono)-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4 ,4a,9,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylic acid 分子量 ： 398.54 外观 ： 白色固体 核磁共振氢谱 (500 MHz, CDCl3): 13.01 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 2.96 2.87 (m, 1H), 2。

39、.82 (dd, J = 18.1, 13.7 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.35 2.30 (m, 1H), 2.10 2.05 (m, 1H), 1.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 7H), 1.16 (s, 3H).ppm. 核磁共振碳谱 (125 MHz, CDCl3): 182.36, 176.62, 150.46, 149.。

40、43, 146.46, 130.17, 128.28, 123.04, 122.52, 46.95, 42.31, 37.18, 36.41, 35.78, 33.75, 26.43, 24.04, 23.87, 23.31, 20.16, 18.29, 16.36 ppm 实施例 45 适用于那些容易由常见的酯制备酰肼的产物合成。该方法成本低， 产率高， 容易分离。 0018 实施例 6 ： 7- 正丁酰腙脱氢枞酸的合成 A. 将化合物 （1） （10.1771g， 34mmol） 溶解于 40mLN,N- 二甲基甲酰胺， 加入 碳酸钾 （7g， 51mmol） 搅拌， 然后再滴加溴化苄 （。

41、6ml， 51mmol） 。常温下反应三个小时， 分离提 纯得白色固体， 即化合物 （5） 11.6g， 产率为 88% ； B. 将化合物 （5） （136mg， 0.35mol） 溶解于 10ml 醋酸中， 在冰水浴下滴加三 氧化铬 （38mg， 0.383mmol） 的 80% 醋酸溶液， 超过十分钟， 然后室温搅拌九小时， 分离提纯 得 90mg 白色固体， 即化合物 （6） ， 产率 64% ； C. 将化合物 （6） （121mg， 0.30mmol） 溶于乙醇中， 加热至回流。随后加入 85% 水合肼 （74L， 1.51mmol） ， 滴加一两滴醋酸， 搅拌 0.5-1 小时。。

42、分离提纯得黄色油状液体， 简单后处理以后， 得粗品 143mg 浅黄油状液体 ； D. 将油状物 （143mg， 0.34mmol） 在氮气氛围中用无水 CH2Cl2溶解， 在冰水浴 下加入三乙胺 （96L， 0.68mmol） ， 随后加入正丁酰氯 （42L， 0.41mmol） ， 继续搅拌 3 小时， 分离提纯得浅黄固体， 即化合物 8e 140mg， 产率约为 82%（两步） ； E. 将化合物 8e（140mg， 0.28mmol） 在氮气氛围中加入 29mg Pd(OH)2/C 和 甲酸铵 （90mg， 1.43mmol） ， 并用甲醇 / 四氢呋喃 （V/V=1:2） 溶解。室温。

43、下搅拌三小时， 分离 提纯得白色固体， 即化合物 4e 79mg， 产率约为 69%。 0019 该化合物的结构为 ： 说 明 书 CN 102702026 A 11 9/11 页 12 分子式 ： C24H34N2O3 中文命名 ： 7- 丁酰腙 - 脱氢枞酸 英文命名 ： (1R,4aS)-9-(2-butyrylhydrazono)-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3, 4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylic acid 分子量 ： 398.54 外观 ： 白色固体 核磁共振氢谱 (500 MHz, CD。

44、Cl3):13.28 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 2.93 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.85 2.78 (m, 3H), 2.45 (dd, J = 13.4, 4.4 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 18.3, 4.8 Hz, 2H), 2.13 2.07 (m, 1H), 1.79 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.77 (s, 1H), 1.75 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.49 (s,。

45、 3H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 9H), 1.17 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 核磁共振碳谱 (125 MHz, CDCl3): 182.40, 179.14, 150.04, 149.39, 146.45, 130.29, 128.30, 122.97, 122.45, 46.98, 42.32, 37.21, 36.42, 35.92, 34.63, 33.70, 26.36, 24.03, 23.84, 23.31, 18.33, 18.31, 16.37, 14.18. 实施例 7 ： 7- 己酰腙脱氢枞酸的合成 A. 将。

46、化合物 （1） （10.1771g， 34mmol） 溶解于 40mLN,N- 二甲基甲酰胺， 加入碳 酸钾 （7g， 51mmol） 搅拌， 然后再滴加溴化苄 （6ml， 51mmol） 。常温下反应三个小时， 分离提纯 得白色固体， 即化合物 （5） 11.6g， 产率为 88% ； B. 将化合物 （5） （136mg， 0.35mol） 溶解于 10ml 醋酸中， 在冰水浴下滴加三氧 化铬 （38mg， 0.383mmol） 的 80% 醋酸溶液， 超过十分钟， 然后室温搅拌九小时， 分离提纯得 90mg 白色固体， 即化合物 （6） ， 产率 64% ； C. 将化合物 （6）（26。

47、6mg， 0.66mmol） 溶于乙醇中， 加热至回流。随后加入 85% 水 合肼 （189L， 3.32mmol） ， 滴加一两滴醋酸， 搅拌0.5-1小时。 分离提纯得黄色油状液体， 简 单后处理以后， 得粗品 273mg 浅黄油状液体 ； D. 将油状物 （273mg， 0.65mmol） 在氮气氛围中用无水 CH2Cl2溶解， 在冰水浴下 加入三乙胺 （182L， 1.30mmol） ， 随后加入正己酰氯 （109L， 0.78mmol） ， 继续搅拌 3 小时， 分离提纯得浅黄固体， 即化合物 8f 186mg， 产率约为 55%（两步） ； E. 将化合物 8f（186mg， 0.。

48、36mmol） 在氮气氛围中加入 36mg Pd(OH)2/C 和甲 酸铵 （114mg， 1.8mmol） ， 并用甲醇 / 四氢呋喃 （V/V=1:2） 溶解。室温下搅拌三小时， 分离提 纯得白色固体， 即化合物 4f 96mg， 产率约为 62.5%。 0020 该化合物的结构为 ： 说 明 书 CN 102702026 A 12 10/11 页 13 分子式 ： C26H38N2O3 中文命名 ： 7- 己酰腙 - 脱氢枞酸 英文命名 ： (1R,4aS)-9-(2-hexanoylhydrazono)-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3 ,4,4a,9,1。

49、0,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylic acid 分子量 ： 426.59 外观 ： 白色固体 核磁共振氢谱 (500 MHz, CDCl3) 13.40 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 2.98 2.88 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 17.4, 7.3 Hz, 3H), 2.45 (dd, J = 13.4, 4.4 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 18.3, 4.8 Hz, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.78 1.69 (m, 5H), 1.49 (s, 3H), 1.41 (dd, J = 6.4, 3.4 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm. 核。