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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201110078692.8 (22)申请日 2011.03.30 C07C 237/16(2006.01) C07C 231/12(2006.01) C07D 401/12(2006.01) (73)专利权人 北京万全阳光医药科技有限公司 地址 100097 北京市海淀区四季青金庄 3 号 万全大厦 (72)发明人 翟富民 陈拥军 卢燕 WO 2005034955 A1,2005.04.21, 说明书第 11 页， 实施例 2,8-10,11-12,16. US 2005059678 A1,2005.03.17, 说明书第 38 段， 。
2、实施例 2,8-13,16. CN 101203494 A,2008.06.18, 全文 . CN 101880273 A,2010.11.10, 全文 . 张佩璇等 . 抗肿瘤药物 neratinib 的合 成 .中国药物化学杂志 .2008, 第 18 卷 ( 第 5 期 ), 第 355-357 页 . (54) 发明名称 一种诺那替尼关键中间体的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种诺那替尼关键中间体的制 备方法， 其包含下述步骤 ： 在有机溶剂中， 化合物 I 与化合物 II 酰胺化反应得到中间体 III ； 化合 物 III 进行乙基化， 得到化合物 IV ； 化合物 IV 经。
3、 过选择性还原得到诺那替尼关键中间体 V。本发 明所提供的制备方法可缩短诺那替尼的反应步 骤， 降低生产成本。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 杨莹 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书5页 CN 102718679 B 2016.06.08 CN 102718679 B 1.一种诺那替尼关键中间体的制备方法， 包含以下步骤： (1)在有机溶剂中， 化合物 与化合物酰胺化反应得到中间体， 其中化合物与化 合物 的摩尔比为1:1.2； (2)将步骤(1)制得的化合物在缚酸剂和乙基化试剂作用下进行乙基化， 得到化合物 ， 其中化合物与乙基。
4、化试剂的摩尔比为1:2.2； (3)将步骤(2)制得的化合物在水合肼与催化剂的作用下通过选择性还原得到化合 物； 2.根据权利要求1所述的制备方法， 步骤(1)、 步骤(2)或步骤(3)的反应温度为-50 150。 3.根据权利要求1所述的制备方法， 步骤(1)、 步骤(2)和步骤(3)中的有机溶剂为四氢 呋喃、 二氯甲烷、 甲苯、 N,N-二甲基甲酰胺、 丙酮、 氯仿、 吡啶、 四氯化碳、 乙腈、 甲醇、 乙醇中 的一种或多种。 4.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述的乙基化试剂为氯乙烷、 溴乙烷、 碘乙烷或硫酸二乙酯。 5.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述。
5、的缚酸剂为碳酸氢钠、 碳酸钠、 碳 酸氢钾、 碳酸钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 三乙胺或N,N-二乙基甲酰胺。 6.根据权利要求1所述的制备方法， 步骤(3)中的催化剂为钯碳、 雷尼镍、 铂、 铁或锌。 权利要求书 1/1 页 2 CN 102718679 B 2 一种诺那替尼关键中间体的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种诺那替尼关键中间体的制备方法。 背景技术 0002 诺那替尼， 化学名为(2E)-N-4-3-氯-4-(吡啶-2-基)甲氧基苯基氨基-3- 氰基-7-乙氧基喹啉-6-基-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酰胺， 为表皮生长因子酪氨酸激酶抑 制剂。 近年来， 基于对肿瘤病灶。
6、部位的分子水平的研究， 发现了许多新的治疗靶点， 为开发 新型的高效低毒的新药提供了可能。 表皮生长因子 （EGFR） 受体是一种膜受体， 在多种恶性 肿瘤如神经胶质细胞瘤、 乳腺癌、 肺癌、 卵巢癌、 头颈部鳞癌、 宫颈癌、 食管癌、 前列腺癌、 肝 癌、 结肠癌、 胃癌等中都有过度表达， 激活并会加快肿瘤细胞繁殖， 促进肿瘤血管生成， 加速 肿瘤转移， 阻碍肿瘤凋亡。 EGFR酪氨酸激酶为靶点的抗肿瘤治疗现已成为癌症研究中十分 活跃的领域之一， 通过进一步的研究， 随着作用机制的进一步阐明， 越来越多的此类药物会 被批准应用于临床， 成为控制癌症的有效武器。 发明内容 0003 本发明的目。
7、的在于提供了一种新的诺那替尼关键中间体的制备方法， 该方法能明 显改进诺拉替尼的产率和质量， 缩短反应步骤。 0004 本发明的诺那替尼关键中间体的制备方法， 该方法包含下述步骤： 0005 在有机溶剂中， 化合物I与化合物II酰胺化反应得到中间体III。 0006 化合物III进行乙基化， 得到化合物IV。 0007 化合物IV在还原剂与催化剂的作用下经过选择性还原得到化合物V。 0008 其中， 化合物I为2-胺基-5-硝基苯酚。 0009 化合物II为(E)-4-(二甲胺基)丁基-2-烯酰氯。 0010 化合物III为(E)-4-(二甲胺基)-N- （2-羟基-4-硝基苯基） 丁基-2-。
8、烯酰胺。 0011 化合物IV为(E)-4-(二甲胺基)-N- （2-乙氧基-4-硝基苯基） 丁基-2-烯酰胺。 0012 化合物V为(E)-N- （4-胺基-2-乙氧基苯基） -4-(二甲胺基)丁基-2-烯酰胺。 0013 步骤 （1） 、 步骤 （2） 或步骤 （3） 的反应温度为-50150。 0014 步骤 （1） 、 步骤 （2） 或步骤 （3） 中的有机溶剂为四氢呋喃、 二氯甲烷、 甲苯、 N,N-二甲 说明书 1/5 页 3 CN 102718679 B 3 基甲酰胺、 丙酮、 氯仿、 吡啶、 四氯化碳、 乙腈、 甲醇、 乙醇中的一种或多种。 0015 步骤 （1） 中化合物II。
9、与化合物I的摩尔比为1:1.2。 0016 步骤 （1） 的酰胺化反应与步骤 （2） 的乙基化反应是在缚酸剂的作用下进行的。 0017 步骤 （2） 中化合物III与乙基化试剂的摩尔比为1:2.2。 0018 所述的乙基化试剂为氯乙烷、 溴乙烷、 碘乙烷或硫酸二乙酯。 所述的缚酸剂为碳酸 氢钠、 碳酸钠、 碳酸氢钾、 碳酸钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 三乙胺或N， N-二乙基甲基胺。 0019 步骤 （3） 中的还原剂为水合肼。 0020 步骤 （3） 中的催化剂为钯碳、 雷尼镍、 铂、 铁或锌。 0021 步骤可采用本领域常规的酰基化反应的方法和条件进行， 优选下述条件： 步骤 的反应温度为。
10、较佳的为-15150， 更佳的为5080； 反应时间较佳的以检测反应完 全为止， 一般为222h， 更佳的为57h。 所述的有机溶剂为本领域常规使用的能溶解化 合物I和II的溶剂， 较佳的为四氢呋喃、 二氯甲烷、 甲苯、 丙酮、 氯仿、 四氯化碳、 甲醇和N,N- 二甲基甲酰胺中的一种或多种， 优选四氢呋喃、 N,N-二甲基甲酰胺； 溶剂的用量为化合物I 的18倍， 更佳的为56倍 （此处的比例为体积质量比） 。 0022 步骤可采用烷基化反应， 优选下述条件： 化合物III在烷化剂和缚酸剂的作用 下， 进行烷基化反应， 反应的温度较佳的为20150， 更佳的为3070； 反应的时间较佳 的为。
11、以检测反应完全为止， 一般为224h， 优选210h。 所述的有机溶剂为本领域常规使用 的能溶解化合物II的溶剂， 较佳的为四氢呋喃、 二氯甲烷、 甲苯、 丙酮、 氯仿、 四氯化碳、 乙 腈、 吡啶和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种， 优选乙腈、 N,N-二甲基甲酰胺； 溶剂的用量 为化合物III的110倍， 更佳的为45倍。 缚酸剂为碳酸氢钠、 碳酸钠、 碳酸氢钾、 碳酸钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 三乙胺、 N， N-二乙基甲基胺， 较佳的为碳酸钾、 碳酸钠。 0023 步骤可采用本领域常规的还原反应的方法和条件进行， 优选下述条件： 化合物 III在催化剂的作用下， 与水合肼进行还原反。
12、应， 反应的温度较佳的为-15150， 更佳的 为6080； 反应时间较佳的以检测反应完全为止， 一般为310h， 优选56h。 所述的有机 溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物III的溶剂， 较佳的为四氢呋喃、 二氯甲烷、 甲苯、 丙 酮、 氯仿、 四氯化碳、 甲醇和乙醇中的一种或多种， 优选甲醇和乙醇； 溶剂的用量为化合物 III的215倍， 更佳的为36倍。 所用的还原剂为水合肼， 较佳的为中间体IV的1.54倍， 更佳的为23倍。 所述的催化剂为本领域双键还原反应常规使用的催化剂， 较佳的为钯碳、 雷尼镍、 铂、 铁或锌； 催化剂的用量为本领域的常规催化用量， 较佳的为化合物III为催化。
13、剂 摩尔量的0.01100倍， 更佳的为0.02-0.1倍。 0024 本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。 0025 本发明所用的试剂和原料均市售可得。 0026 本发明的有益效果在于提供了一种新的诺那替尼关键中间体的制备方法， 该制备 方法能明显缩短合成诺那替尼的反应步骤， 提高诺那替尼产品的产率。 0027 实施方式 0028 下面用实施例来进一步说明本发明， 但本发明并不受其限制。 0029 实施例1： (E)-4-(二甲胺基)-N- （2-羟基-4-硝基苯基） 丁基-2-烯酰胺 （化合物 III） 的制备。 说明书 2/5 页 4 CN 10271867。
14、9 B 4 0030 0031 于250ml三口烧瓶中， 加入15.4g （0.1mmol） 化合物I、 100ml乙腈、 20克三乙 胺， 于常温下， 滴加17.6g （0.12mmol） 化合物II到反应体系中。 滴毕， 升温至60反应5h， TLC点样检测， 显示反应完毕， 冷却至室温， 蒸馏， 去除溶剂， 得到残留物， 加入50ml水， 乙酸 乙酯提取 （20ml3） ， 无水硫酸钠干燥， 滤去干燥剂， 滤液减压蒸馏， 得到油状物21g， 收率： 84.1%。 0032 MS(+1):266。 0033 1HNMR： (ppm， CDCl3)， 8.02(br， 1H)， 7.75-7。
15、.76(d， H)， 7.71-7.73(d， 1H)， 7.64- 7.65(s， 1H)， 6.75-6.77(m， 1H)， 6.38-6.39(d， 1H)， 5.02(s， 1H)， 3.03-3.04(d， 2H)， 2.27-2.28(d， 6H)。 0034 实施例2： (E)-4-(二甲胺基)-N- （2-乙氧基-4-硝基苯基） 丁基-2-烯酰胺 （化合物 IV） 的制备 0035 0036 于250ml三口烧瓶中， 加入100ml干燥的乙腈、 13.3g （0.05mmol） (E)-4-(二甲胺 基)-N- （2-羟基-4-硝基苯基） 丁基-2-烯酰胺 （化合物III） 。
16、、 10.1g(0.1mmol)三乙胺。 搅 拌， 滴加10.7克溴乙烷， 滴加完毕， 升温至60， 反应6h,TLC检测反应完毕， 冷却， 蒸馏， 除去 溶剂， 残留物中加入50ml水， 再加入48ml乙酸乙酯， 萃取分液， 饱和碳酸氢纳溶液和饱和食 盐水依次洗涤， 有机相再用无水硫酸钠干燥， 滤去干燥剂， 滤液减压浓缩， 油状物11.2g， 收 率： 76.2%。 0037 MS （+1） ： 294。 0038 1HNMR： (ppm， CDCl3)， 8.02(br， 1H)， 7.79-7.80(d， H)， 7.71-7.73(d， 1H)， 7.68 (s， 1H)， 6.75-。
17、6.77(m， 1H)， 6.37-6.38(d， 1H)， 3.98(q， 2H)， 3.03-3.04(d， 2H)， 2.27-2.28 (d， 6H)， 1.33-1.35(t， 3H)。 0039 实施例3： (E)-N- （4-胺基-2-乙氧基苯基） -4-(二甲胺基)丁基-2-烯酰胺 （化合物 V） 的制备 0040 0041 于250ml三口烧瓶中， 加入8.8g(E)-4-(二甲胺基)-N- （2-乙氧基-4-硝基苯基） 丁 基-2-烯酰胺 （化合物IV） ， 加入100ml乙醇， 加入220mgPd/C， 30ml水合肼， 室温反应5h， 滤 除催化剂。 浓缩得到无色晶体6。
18、.3g， 收率： 79.8%。 说明书 3/5 页 5 CN 102718679 B 5 0042 MS （+1） ： 378。 0043 1HNMR： (ppm， CDCl3)， 8.01-7.97(br， H)， 7.28-7.26(d， 1H)， 6.75-6.77(m， 1H)， 6.37-6.38(d， 1H)， 6.56-6.57(d， 1H)， 6.26-6.27(s， 1H)， 4.02(br， 2H)， 4.45-4.41 (m， 3H)， 3.54-3.50(m， 4H)， 3.03(s， 1H)， 2.93-2.90(m， 2H)， 3.98(q， 2H)， 3.04-3。
19、.05(d， 2H)， 2.28-2.29(d， 6H)， 1.34-1.36(t， 3H)。 0044 实施例4： (E)-4-(二甲胺基)-N- （2-羟基-4-硝基苯基） 丁基-2-烯酰胺 （化合物 III） 的制备。 0045 0046 于250ml三口烧瓶中， 加入15.4g （0.1mmol） 化合物I、 100mlDMF、 16克碳酸钠， 于常温下， 滴加17.6g （0.12mmol） 化合物II到反应体系中。 滴毕， 升温至60反应5h， TLC点 样检测， 显示反应完毕， 冷却至室温， 蒸馏， 去除溶剂， 得到残留物， 加入50ml水， 乙酸乙酯提 取 （20ml3） ， 。
20、无水硫酸钠干燥， 滤去干燥剂， 滤液减压蒸馏， 得到油状物22.5g， 收率： 89.99%。 0047 核磁数据同实例1。 0048 实施例5： (E)-4-(二甲胺基)-N- （2-乙氧基-4-硝基苯基） 丁基-2-烯酰胺 （化合物 IV） 的制备 0049 0050 于250ml三口烧瓶中， 加入100ml干燥的DMF、 13.3g （0.05mmol） (E)-4-(二甲胺 基)-N- （2-羟基-4-硝基苯基） 丁基-2-烯酰胺 （化合物III） 、 40g(0.1mmol)氢氧化钠。 搅 拌， 滴加15.2g （0.mmol） 硫酸二乙酯， 滴加完毕， 升温至60， 反应6h,TL。
21、C检测反应完毕， 冷 却， 中加入100ml水， 再加入150ml乙酸乙酯， 萃取分液， 饱和碳酸氢纳溶液和饱和食盐水依 次洗涤， 有机相再用无水硫酸钠干燥， 滤去干燥剂， 滤液减压浓缩， 油状物12.1g， 收率： 82.1%。 0051 核磁数据同实例2。 0052 实施例6： (E)-N- （4-胺基-2-乙氧基苯基） -4-(二甲胺基)丁基-2-烯酰胺 （化合物 V） 的制备 0053 0054 于250ml三口烧瓶中， 加入8.8g(E)-4-(二甲胺基)-N- （2-乙氧基-4-硝基苯基） 丁 说明书 4/5 页 6 CN 102718679 B 6 基-2-烯酰胺 （化合物IV） ， 加入100ml甲醇， 加入720mg镍， 30ml水合肼， 室温反应5h， 滤除 催化剂。 浓缩得到无色晶体6.6g， 收率： 82.55%。 0055 核磁数据同实例3。 说明书 5/5 页 7 CN 102718679 B 7 。