氟苯基树脂配混料 【发明领域】
本发明涉及氟苯基树脂配混料及其衍生物、其制备方法、及其在酰胺、肽、异羟肟酸、胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、甲氨酸酯、磺酰胺和α-取代的羰基化合物的固相合成中的应用。
【发明背景】
使试剂固定在对所述试剂和所用反应条件惰性而且不溶于所用介质的聚合材料上的固相合成技术是制备酰胺和肽以及实现各种官能团转换的重要合成工具。关于肽的固相合成，许多技术的综述可见于J.M.Steward and J.D.Young，“肽的固相合成(Solid Phase PeptideSynthesis)”,2nd.Ed.,Pierce Chemical Co.(Chicago,IL,1984)；J.Meienhofer,“激素蛋白质和肽(Hormonal Proteins andPeptides)”,vol.2,p.46,Academic Press(New York),1973；和E.Atherton and R.C.Sheppard,“肽的固相合成：一个实用途径(Solid Phase Peptide Synthesis:A Practical Approach)”,IRLPress at Oxford University Press(Oxford,1989)中。关于在非肽分子的制备中使用固相法，参见Leznoff,C.C.,“美国化学研究报告(Acc.Chem.Res.)”,11,327-333(1978)。在官能团转换中使用高分子试剂参见A.Akelah and D.C.Sherrington,“有机合成中官能化聚合物的应用(Application of Functionalized Polymers inOrganic Synthesis)”，“化学评论(Chem.Rev.)”,81,557-587(1981)和W.T.Ford and E.C.Blossey，“在使用载体试剂的制备化学中的聚合物载体试剂、聚合物载体催化剂和聚合物载体偶联反应(Polymer Supported Reagents,Polymer Supported Catalysts,and Polymer Supported Coupling Reactions,in PreparativeChemistry using Supported Reagents)”,Pierre Laszlo,ed.,Academic Press,Inc.,193-212(1987)。在氧化反应中使用高分子试剂参见J.M.J.Frechet et al.，“有机化学杂志(J.Org.Chem.)”，43,2618(1978)和G.Cainelli et al.，“美国化学杂志(J.Am.Chem.Soc.)”,98,6737(1976)。在卤化反应中使用高分子试剂参见J.M.J.Frechet et al.，“高分子科学化学杂志(J.Macromol.Sci.Chem.)，”A-11,507(1977)和D.C.Sherrington et al.,“欧洲聚合物杂志(Eur.Polym.J.)”,13,73(1977)。在环氧化反应中使用高分子试剂参见J.M.J.Frechet et al.,“高分子(Macromolecules)”,8,130(1975)和C.R.Harrison et al.,“化学会志化学通讯(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)”,1009(1974)。在酰化反应中使用高分子试剂参见M.B.Shambhu et al.,“Tel.通讯(Tel.Lett.)”,1627(1973)和M.B.Shambhu et al.,“化学会志化学通讯(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)”,619(1974)。在Wittig反应中使用高分子试剂参见S.V.McKinley et al.,“化学会志化学通讯(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)”,134(1972)。
还已发现高分子试剂在组合合成和制备组合库中具有广泛应用。参见F.Balkenhohl et al.,“应用化学，国际英文版(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)”,35,2288-2337(1996)和L.A.Thompson et al.,“化学评论(Chem Rev.)”,96,555-600(1996)。
H.Shao等在文摘No.:072,“TFP树脂用于组合库合成的进展，第213届ACS全国会议，有机化学分会(Development of TFP Resinfor Combinatorial Library Synthesis,Division of OrganicChemistry,213th ACS National Meeting)”,April 13-17,1997中公开了下式的4-羟基-四氟苯氧基树脂配混料：
发明概述
本发明涉及式Ⅰ的氟苯基树脂配混料：
其中：
为固体载体；
A选自
-L-SO2-, -L-NR3SO2-,
L为化学键，
m为1至5；
p为0、1或2；
B为F、OW或SO2Z；
D为CH或N；
W为氢、三吡咯烷基鏻、C(O)V、C(O)Ra、C(O)NRbRc、C(())Ora、SO2Ra或
V为Cl或咪唑-1-基；
Y为O或NR3；
Z为Cl、-OH、ORa或NRaRi；
Ra和Rf独立地为脂族或芳族基团；
Rb和Rc独立地为H、脂族或芳族基团，或者Rb和Rc与使之连接的N原子一起形成氮杂环基或氮杂环烯基；
Ri为CH2Rf；
R0、R1和R2为环系取代基，或者R0和R1与使之连接的相邻碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基；
R3为H或低级烷基；
R4、R5、R6和R7独立地为环系取代基，或者R4和R5与使之连接的碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基；和
R11和R12独立地为烷基、杂芳基或芳基。
本发明氟苯基树脂配混料优于其它固相合成试剂的独特优点在于与B取代基相邻的氟原子使该树脂的绝对载荷可用19F NMR测定。根据所述化学物质是否酚根离子、酚或酚酯，因所述邻位氟原子的环境不同在波谱中所见化学位移有很大不同，极适用于监测所述四氟聚合物(TFP)树脂上试剂的负载程度。还可通过19F NMR监测本发明氟苯基树脂配混料上进行的反应的进程，为反应地最优化提供适用的分析方法。这特别适用于没有简单的IR诊断信号监测反应的活性磺酸酯的情况。
另一方面，本发明涉及下式的氟苯基活化酯树脂配混料：
其中：
Ra为脂族或芳族基团；
为固体载体；
A选自
-L-SO2-, -L-NR3SO2-,
L为化学键，
m为1至5；
Y为NR3；
R0、R1和R2独立地为环系取代基，或者R0和R1与使之连接的相邻碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基；和
R4、R5、R6和R7独立地为环系取代基，或者R4和R5与使之连接的碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基。
另一方面，本发明涉及一种酰胺的制备方法，所述酰胺有以下通式：
其中
Ra为脂族或芳族基团；和
Rb和Rc独立地为H、脂族或芳族基团，或者Rb和Rc与使之连接的N原子一起形成氮杂环基或氮杂环烯基，
所述方法包括：使氟苯基活化酯树脂配混料与式HNRbRc的化合物反应，所述氟苯基活化酯树脂配混料有以下通式：
其中：
Ra为脂族或芳族基团；
为固体载体；
A选自 -L-SO2-, -L-NR3SO2-,
L为化学键，
m为1至5；
Y为NR3；
R0、R1和R2独立地为环系取代基，或者R0和R1与使之连接的相邻碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基；和
R4、R5、R6和R7独立地为环系取代基，或者R4和R5与使之连接的碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基。
另一方面，本发明涉及一种氟苯基活化酯树脂配混料的制备方法，所述氟苯基活化酯树脂配混料有以下通式：
其中：
Ra为脂族或芳族基团；
为固体载体；
A选自
-L-SO2-, -L-NR3SO2-,
L为化学键，
m为1至5；
Y为NR3；
R0、R1和R2独立地为环系取代基，或者R0和R1与使之连接的相邻碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基；和
R4、R5、R6和R7独立地为环系取代基，或者R4和R5与使之连接的碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基，
所述方法包括：使4-羟基氟苯基树脂配混料与羧酸化合物可选地在活化剂存在下偶联，所述4-羟基氟苯基树脂配混料有以下通式：
其中A、R0、R1和R2如前面所定义，
所述羧酸化合物有以下通式：RaCO2H，其中Ra如前面所定义，所述活化剂选自：在4-二甲氨基吡啶存在下的二异丙基碳化二亚胺，和在三乙胺(TEA)存在下的六氟磷酸一溴三吡咯烷基鏻(PyBroPTM)。
另一方面，本发明涉及一种胺化合物的制备方法，所述胺化合物有以下通式：
其中
Ra为脂族或芳族基团；
Rb和Rc独立地为H、脂族或芳族基团，或者Rb和Rc与使之连接的N原子一起形成氮杂环基或氮杂环烯基，
所述方法包括：使4-(氧磺酰基)氟苯基树脂配混料与式HNRbRc的化合物反应，所述4-(氧磺酰基)氟苯基树脂配混料有以下通式：
其中：
Ra为如前面所定义；
为固体载体；
A选自
-L-SO2-, -L-NR3SO2-,
L为化学键，
m为1至5；
Y为NR3；和
R0、R1和R2独立地为环系取代基，或者R0和R1与使之连接的相邻碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基。
另一方面，本发明涉及一种4-(氧磺酰基)氟苯基树脂配混料的制备方法，所述4-(氧磺酰基)氟苯基树脂配混料有以下通式：
其中：
Ra为脂族或芳族基团；
为固体载体；
A选自 -L-SO2-, -L-NR3SO2-,
L为化学键，
m为1至5；
Y为NR3；
R0、R1和R2独立地为环系取代基，或者R0和R1与使之连接的相邻碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基；和
R4、R5、R6和R7独立地为环系取代基，或者R4和R5与使之连接的碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基，
所述方法包括：使氟苯基-4-磺酰氯树脂配混料与羟基化合物反应，所述氟苯基-4-磺酰氯树脂配混料有以下通式：
其中、A、R0、R1和R2如前面所定度，
所述羟基化合物有以下通式：RaOH，其中Ra如前面所定义。
另一方面，本发明涉及一种磺酰胺化合物的制备方法，所述磺酰胺化合物有以下通式：
其中
Ra为脂族或芳族基团；和
Rb和Rc独立地为H、脂族或芳族基团，或者Rb和Rc与使之连接的N原子一起形成氮杂环基或氮杂环烯基，
所述方法包括：使4-(磺酰氧基)氟苯基树脂配混料与式HNRbRc的胺化合物反应，所述4-(磺酰氧基)氟苯基树脂配混料有以下通式：
其中：
Ra为脂族或芳族基团；
为固体载体；
A选自
-L-SO2-, -L-NR3SO2-,
L为化学键，
m为1至5；
Y为NR3；和
R0、R1和R2独立地为环系取代基，或者R0和R1与使之连接的相邻碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基；和
R4、R5、R6和R7独立地为环系取代基，或者R4和R5与使之连接的碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基。
另一方面，本发明涉及一种4-(磺酰氧基)氟苯基树脂配混料的制备方法，所述4-(磺酰氧基)氟苯基树脂配混料有以下通式：
其中：
Ra为脂族或芳族基团；
为固体载体；
A选自
-L-SO2-, -L-NR3SO2-,
L为化学键，
m为1至5；
Y为NR3；
R0、R1和R2独立地为环系取代基，或者R0和R1与使之连接的相邻碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基；和
R4、R5、R6和R7独立地为环系取代基，或者R4和R5与使之连接的碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基，
所述方法包括：使4-羟基氟苯基树脂配混料与式RaSO2Cl的磺酰氯化合物在碱存在下反应，所述4-羟基氟苯基树脂配混料有以下通式：
其中、A、R0、R1和R2如前面所定义。
另一方面，本发明涉及一种4-(磺酰氧基)氟苯基树脂配混料的制备方法，所述4-(磺酰氧基)氟苯基树脂配混料有以下通式：
其中：
Ra为脂族或芳族基团；
为固体载体；
A选自
-L-SO2-, -L-NR3SO2-,
L为化学键，
m为1至5；
Y为NR3；
R0、R1和R2独立地为环系取代基，或者R0和R1与使之连接的相邻碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基；和
R4、R5、R6和R7独立地为环系取代基，或者R4和R5与使之连接的碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基，
所述方法包括：使4-羟基氟苯基树脂配混料与磺酸化合物反应，所述4-羟基氟苯基树脂配混料有以下通式：
其中、A、R0、R1和R2如前面所定义，
所述磺酸化合物有以下通式：RaSO3H，其中Ra如前面所定义。另一方面，本发明涉及一种4-(磺酰氧基)氟苯基树脂配混料的制备方法，所述4-(磺酰氧基)氟苯基树脂配混料有以下通式：
其中：
Ra为脂族或芳族基团；
为固体载体；
A选自
-L-SO2-, -L-NR3SO2-,
L为化学键，
m为1至5；
Y为NR3；
R0、R1和R2独立地为环系取代基，或者R0和R1与使之连接的相邻碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基；和
R4、R5、R6和R7独立地为环系取代基，或者R4和R5与使之连接的碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基，
所述方法包括：使4-羟基氟苯基树脂配混料与式(RaSO2)2O的磺酸酐化合物反应，所述4-羟基氟苯基树脂配混料有以下通式：
其中、A、R0、R1和R2如前面所定义。
另一方面，本发明涉及下式化合物的制备方法
其中
T为RaO-或RdReN-
Ra为脂族或芳族基团；和
Rb、Rc、和Re独立地为H、脂族或芳族基团，或者Rb和Rc与使之连接的N原子一起形成氮杂环基或氮杂环烯基，或者Rd和Re与使之连接的N原子一起形成氮杂环基或氮杂环烯基，
所述方法包括：使4-(氨基碳酰氧基)氟苯基树脂配混料与式RaOH的醇(其中Ra如前面所定义)或式RdReNH的化合物(其中Rd和Re如前面所定义)在碱存在下反应，所述4-(氨基碳酰氧基)氟苯基树脂配混料有以下通式：
其中：
为固体载体；
A选自
-L-SO2-, -L-NR3SO2-,
L为化学键,
m为1至5；
Y为NR3；和
R0、R1和R2独立地为环系取代基，或者R0和R1与使之连接的相邻碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基；和
R4、R5、R6和R7独立地为环系取代基，或者R4和R5与使之连接的碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基。
另一方面，本发明涉及下式化合物的制备方法
其中
U为RfO-或RbRcN-
Ra和Rf独立地为脂族或芳族基团；和
Rb和Rc独立地为H、脂族或芳族基团，或者Rb和Rc与使之连接的N原子一起形成氮杂环基或氮杂环烯基，
所述方法包括：使4-(氧碳酰氧基)氟苯基树脂配混料与式RfOH的醇(其中Rf如前面所定义)或式RbRcNH的化合物(其中Rb和Rc如前面所定义)在碱存在下反应，所述4-(氧碳酰氧基)氟苯基树脂配混料有以下通式：
其中：
Ra为脂族或芳族基团；
为固体载体；
A选自
-L-SO2-, -L-NR3SO2-,
L为化学键，
m为1至5；
Y为NR3；
R0、R1和R2独立地为环系取代基，或者R0和R1与使之连接的相邻碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基；和
R4、R5、R6和R7独立地为环系取代基，或者R4和R5与使之连接的碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基。
另一方面，本发明涉及下式的4-(氨基碳酰氧基)氟苯基树脂配混料的制备方法：
其中：为固体载体；
A选自
-L-SO2-, -L-NR3SO2-,
L为化学键，
m为1至5；
Y为NR3；和
R0、R1和R2独立地为环系取代基，或者R0和R1与使之连接的相邻碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基；
R4、R5、R6和R7独立地为环系取代基，或者R4和R5与使之连接的碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基；
Rb和Rc独立地为H、脂族或芳族基团，或者Rb和Rc与使之连接的N原子一起形成氮杂环基或氮杂环烯基，
所述方法包括：使4-羟基氟苯基树脂配混料转化成4-(碳酰氧基)氟苯基树脂配混料，所述4-羟基氟苯基树脂配混料有以下通式：
其中、A、R0、R1和R2如前面所定义，
所述4-(碳酰氧基)氟苯基树脂配混料有以下通式：
其中V为Cl或咪唑-1-基；和
使下式的4-(碳酰氧基)氟苯基树脂配混料
与式RbRcNH的化合物(其中Rb和Rc如前面所定义)可选地在碱存在下反应。
另一方面，本发明涉及下式的4-(氨基碳酰氧基)氟苯基树脂配混料的制备方法：
其中：
为固体载体；
A选自
-L-SO2-, -L-NR3SO2-,
L为化学键，
m为1至5；
Y为NR3；
R0、R1和R2独立地为环系取代基，或者R0和R1与使之连接的相邻碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基；
R4、R5、R6和R7独立地为环系取代基，或者R4和R5与使之连接的碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基；
Rb和Rc独立地为H、脂族或芳族基团，或者Rb和Rc与使之连接的N原子一起形成氮杂环基或氮杂环烯基，
所述方法包括：使下式的4-羟基氟苯基树脂配混料：其中、A、R0、R1和R2如前面所定义，
与式的氨基甲酰氯化合物(其中Rb和Rc如前面所定义)可选地在碱存在下反应。
另一方面，本发明涉及下式的4-(氨基碳酰氧基)氟苯基树脂配混料的制备方法：
其中：
为固体载体；
A选自
-L-SO2-, -L-NR3SO2-,
L为化学键，
m为1至5；
Y为NR3；
R0、R1和R2独立地为环系取代基，或者R0和R1与使之连接的相邻碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基；
R4、R5、R6和R7独立地为环系取代基，或者R4和R5与使之连接的碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基；和
Rb为脂族或芳族基团，
所述方法包括：使下式的4-羟基氟苯基树脂配混料：
其中、A、R0、R1和R2如前面所定义
与式O=C=NRb的异氰酸酯化合物(其中Rb如前面所定义)可选地在碱存在下反应。
另一方面，本发明涉及下式的二取代胺化合物的制备方法：
其中
Ra为脂族或芳族基团；
Ri为CH2Rf；和
Rf为脂族或芳族基团，
所述方法包括使N,N-二取代的氟苯基-4-磺酰氨基树脂配混料与硫醇反应，所述N,N-二取代的氟苯基-4-磺酰氨基树脂配混料有以下通式：
其中
Ra和Ri如前面所定义；
为固体载体；
A选自
-L-SO2-, -L-NR3SO2-,
L为化学键，
m为1至5；
Y为NR3；
R0、R1和R2独立地为环系取代基，或者R0和R1与使之连接的相邻碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基；和
R4、R5、R6和R7独立地为环系取代基，或者R4和R5与使之连接的碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基。
另一方面，本发明涉及下式的N,N-二取代氟苯基-4-磺酰氨基树脂配混料的制备方法：
其中
Ra为脂族或芳族基团；
Ri为CH2Rf；
Rf为脂族或芳族基团；
为固体载体；
A选自
-L-SO2-, -L-NR3SO2-,
L为化学键，
m为1至5；
Y为NR3；
R0、R1和R2独立地为环系取代基，或者R0和R1与使之连接的相邻碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基；
R4、R5、R6和R7独立地为环系取代基，或者R4和R5与使之连接的碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基，
所述方法包括：使下式的4-氟苯基磺酰氯：
其中、A、R0、R1和R2如前面所定义，
与式H2NRa化合物(其中Ra如前面所定义)反应形成下式的N-取代的4-(氨磺酰基)氟苯基树脂配混料：
再使所述N-取代的4-(氨磺酰基)氟苯基树脂配混料转化成N,N-二取代的4-(氨磺酰基)氟苯基树脂配混料。
另一方面，本发明涉及下式的4-羟基氟苯基树脂配混料的制备方法：
其中
为固体载体；
A选自
-L-SO2-, -L-NR3SO2-,
L为化学键，
m为1至5；
Y为NR3；
R0、R1和R2独立地为环系取代基，或者R0和R1与使之连接的相邻碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基；和
R4、R5、R6和R7独立地为环系取代基，或者R4和R5与使之连接的碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基，
所述方法包括使下式的4-氟氟苯基树脂配混料与氢氧化物反应：
其中、A、R0、R1和R2如前面所定义。
另一方面，本发明涉及下式的4-氟氟苯基树脂配混料的制备方法：
其中
为固体载体；
A选自
-L-SO2-, -L-NR3SO2-,
L为化学键，
m为1至5；
Y为NR3；
R0、R1和R2独立地为环系取代基，或者R0和R1与使之连接的相邻碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基；和
R4、R5、R6和R7独立地为环系取代基，或者R4和R5与使之连接的碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基，
所述方法包括用4-氟氟苯甲酰氯化合物使树脂配混料酰化，其中所述树脂配混料有以下通式：
所述4-氟氟苯甲酰氯化合物有以下通式：
其中R0、R1和R2如前面所定义。
另一方面，本发明涉及下式的4-氟氟苯基树脂配混料的制备方法：
其中
为固体载体；
A选自
-L-SO2-, -L-NR3SO2-,
L为化学键，
m为1-5；
R0、R1和R2独立地为环系取代基，或者R0和R1与使之连接的相邻碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基；
R3为H；和
R4、R5、R6和R7独立地为环系取代基，或者R4和R5与使之连接的碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基，
所述方法包括使式-NH2的氨基树脂与4-氟氟苯磺酰氯化合物在碱存在下反应，其中所述4-氟氟苯磺酰氯化合物有以下通式：
其中R0、R1和R2如前面所定义。
另一方面，本发明涉及下式的4-羟基氟苯基树脂配混料的制备方法：
其中
为固体载体；
A选自
-L-SO2-, -L-NR3SO2-,
L为化学键，
m为1至5；Y为NR3；
R0、R1和R2独立地为环系取代基，或者R0和R1与使之连接的相邻碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基；
R3是H；和
R4、R5、R6和R7独立地为环系取代基，或者R4和R5与使之连接的碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基，
所述方法包括使式-NH2的氨基树脂与下式的4-羟基氟苯基羧酸化合物偶联：
其中R0、R1和R2如前面所定义。
另一方面，本发明涉及下式的氟苯基-4-磺酸树脂配混料的制备方法：
其中
为固体载体；
A选自-L-SO2-, -L-NR3SO2-,
L为化学键，
m为1-5；
Y为NR3；
R0、R1和R2独立地为环系取代基，或者R0和R1与使之连接的相邻碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基；和
R4、R5、R6和R7独立地为环系取代基，或者R4和R5与使之连接的碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基，
所述方法包括使下式的4-氟氟苯基树脂配混料与SO-3等效物反应：
其中R0、R1和R2如前面所定义。
另一方面，本发明涉及下式的氟苯基-4-磺酰氯树脂配混料的制备方法：
其中
为固体载体；
A选自 -L-SO2-, -L-NR3SO2-,
L为化学键，
m为1-5；
Y为NR3；
R0、R1和R2独立地为环系取代基，或者R0和R1与使之连接的相邻碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基；和
R4、R5、R6和R7独立地为环系取代基，或者R4和R5与使之连接的碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基，
所述方法包括使下式的氟苯基-4-磺酸树脂配混料与无机酰基氯反应：
其中R0、R1和R2如前面所定义。
另一方面，本发明涉及下式的α-取代的羰基化合物的制备方法：
其中
Ra为脂族或芳族基团；
Rg为H、脂族或芳族基团；和
Rh为脂族或芳族基团；
所述方法包括使氟苯基活化酯树脂配混料与式RlRmCH_的碳亲核试剂反应，其中所述氟苯基活化酯树脂配混料有以下通式：
其中
Ra为脂族或芳族基团；
为固体载体；
A选自 -L-SO2-, -L-NR3SO2-,
L为化学键，
m为1-5；
Y为NR3；
R0、R1和R2独立地为环系取代基，或者R0和R1与使之连接的相邻碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基；和
R4、R5、R6和R7独立地为环系取代基，或者R4和R5与使之连接的碳原子一起形成6-元芳基或5至6-元杂芳基。
发明详述
术语的定义
除非另有说明，本发明说明书中以下术语将理解为有以下意义：“固体载体”意指对本文所述试剂和反应条件惰性且基本上不溶于所用介质的物质。代表性的固体载体包括无机物如硅藻土、硅胶、和控制孔的玻璃；有机聚合物包括聚苯乙烯，包括1-2％苯乙烯-二乙烯基苯共聚物(凝胶形式)和20-40％苯乙烯-二乙烯基苯共聚物(大孔形式)、聚丙烯、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、纤维素等；及复合的无机/聚合物组合物如负载于硅藻土颗粒基体内的聚丙烯酰胺。参见J.M.Steward and J.D.Young，“肽的固相合成(Solid Phase PeptideSynthesis)，“2nd.Ed.,Pierce Chemical Co.(Chicago,IL,1984)。
此外，“固体载体”包括固定于第二惰性载体上的如上所述固体载体，如Technical Manual,MultipinTM SPOC, ChironTechnologies(1995)及其参考文献中所述销钉，包括与氨基官能化甲基丙烯酸酯共聚物接枝的可分离的聚乙烯或聚丙烯基头和惰性杆。
此外，“固体载体”包括聚合物载体如Janda et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,92,6419-6423(1995)和S.Brenner,WO95/16918中所述聚乙二醇载体，它们可溶于许多溶剂但通过添加沉淀溶剂可沉淀。
“多氟苯基树脂配混料”意指如本领域所知被化学改性掺入许多氟苯基的如上所定义的固体载体。所述氟苯基直接与所述固体载体共价键合或由共价键通过连接基团与所述固体载体相连。本发明所述氟苯基树脂配混料在本文中表示为：
其中A、R0、R1、R2和B如本文中所定义，代表本文所定义的固体载体或固体载体和连接基团的组合。
“多氟苯基”意指下式的基团：
其中A、R0、R1、R2和B如本文中所定义。
“连接基团”和“连接剂”意指所述氟苯基可通过其与所述固体载体共价相连的基团。所述连接基团对本文中所述试剂和反应条件基本上是惰性的，一般包括惰性聚合物材料如聚乙二醇(PEG，也称为聚氧化乙烯)。
“胺保护基”意指本领域已知用于保护氨基防止在合成步骤期间发生不希望的反应并可选择性地除去的易除去基团。本领域公知利用N-保护基保护氨基和其它反应性含氮基团防止在合成步骤期间发生不希望的反应，已知许多此类保护基团，参见例如T.H.Greene and P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)”,2nd edition,John Wiley＆Sons,New York(1991),其内容引入本文供参考。优选的N-保护基是酰基，包括甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、甲基吡啶基、酰基异硫氰酸盐、氨基己酰基、苯甲酰基等，和酰氧基包括甲氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基羰基、2-三甲甲硅烷基乙氧基羰基、乙烯基氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、1,1-二甲基丙炔氧基羰基、苄氧基羰基(CBZ)、对硝基苯亚磺酰基、对硝基苄氧基羰基、2,4-二氯苄氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)等。
“羧酸保护基”和“酸保护基”意指本领域已知用于保护羧酸(-CO2H)基防止在合成步骤期间发生不希望的反应并可选择性地除去的易除去基团。使用羧酸保护基为本领域公知，已知许多此类保护基团，参见例如T.H.Greene and P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”,2nd edition,JohnWiley＆Sons,New York(1991)，其内容引入本文供参考。羧酸保护基的例子包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、苄氧基甲基、取代和未取代的苯甲酰甲基、2,2,2-三氯乙基、叔丁基、肉桂基、取代和未取代的苄基、三甲甲硅烷基、烯丙基等，及酰胺和酰肼基包括N,N-二甲基、7-硝基吲哚基、酰肼、N-苯酰肼等。特别优选的羧酸保护基是叔丁基和苄基。
本文所用碳亲核试剂”意指位于碳原子上的电子对给体。
“羟基保护基”意指本领域已知用于保护羟基防止在合成步骤期间发生不希望的反应并可选择性地除去的易除去基团。使用羟基保护基为本领域公知，已知许多此类保护基，参见例如T.H.Greene and P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)”,2nd edition,John Wiley＆Sons,New York(1991)，其内容引入本文供参考。羟基保护基的例子包括醚基如甲醚；取代的甲基醚如甲氧基甲基(MOM)醚、甲硫基甲基(MTM)醚、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)醚、二(2-氯乙氧基)甲基醚、四氢吡喃(THP)醚、四氢噻喃基醚、4-甲氧基四氢吡喃基醚、4-甲氧基四氢噻喃基醚、四氢呋喃基醚、四氢噻吩基醚等；取代的乙基醚如1-乙氧基乙基醚、1-甲基-1-甲氧基乙基醚、2-(苯硒基)乙基醚、叔丁基醚、烯丙基醚、苄基醚、邻硝基苄基醚、三苯基甲基醚、a-萘基二苯基甲基醚、对甲氧基苯基二苯基甲基醚、9-(9-苯基-10-氧)蒽基(三苯甲酮)醚等；甲硅烷基醚如三甲甲硅烷基(TMS)醚、异丙基二甲基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)醚、叔丁基二苯基甲硅烷基醚、三苄基甲硅烷基醚、三-p-二甲苯基甲硅烷基醚、三异丙基甲硅烷基醚等；酯如甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯、苯氧基乙酸酯、异丁酸酯、新戊酸酯、金刚烷酸酯(adamantoate)、苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯等；和碳酸酯如甲基、2,2,2-三氯乙基、烯丙基、对硝基苯基、苄基、对硝基苄基、S-苄基硫代碳酸酯等。
氨基酸”意指选自本文所述天然和非天然氨基酸的氨基酸。
“天然氨基酸”意指选自丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。
“非天然氨基酸”意指没有核酸密码子的氨基酸。非天然氨基酸的例子包括例如：如上所述天然α-氨基酸的D-异构体；氨基丁酸(Abu)、氨基异丁酸(Aib)、3-氨基异丁酸(bAib)、正缬氨酸(Nva)、β-Ala、2-氨基己二酸(Aad)、3-氨基己二酸(bAad)、2-氨基丁酸(Abu)、γ-氨基丁酸(Gaba)、6-氨基己酸(Acp)、2,4-二氨基丁酸(Dbu)、α-氨基庚二酸、三甲甲硅烷基-Ala(TMSA)、别异亮氨酸(aIle)、正亮氨酸(Nle)、t-Leu、瓜氨酸(Cit)、鸟氨酸(Orn)、2,2’-二氨基庚二酸(Dpm)、2,3-二氨基丙炔酸(Dpr)、α-或β-Nal、环己基-Ala(Cha)、羟基脯氨酸、肌氨酸(Sar)等；环状氨基酸；Nα-烷基化氨基酸如Nα-甲基甘氨酸(MeGly)、Nα-乙基甘氨酸(EtGly)和Nα-乙基天冬酰胺(EtAsn)；和其中α-碳有两个侧链取代基的氨基酸。
“等效氨基酸”意指可在无任何明显的功能损失的情况下代替本发明肽中另一氨基酸的氨基酸。产生此改变中，相似氨基酸的取代如本文中所述基于侧链取代基的相似性例如尺寸、电荷、亲水性、hydropathicity和疏水性方面的相似性进行。
“肽”和“多肽”意指其单体是通过酰胺键连接在一起的天然或非天然氨基酸残余的聚合物。术语“肽主链”意指所述氨基酸残余通过其相连的系列酰胺键。术语“氨基酸残余”意指掺入所述肽或多肽中的各氨基酸单元。
“脂族基团”意指由非芳族C-H键通过除去氢原子衍生的基团。所述脂族基团可进一步被本文所定义的其它脂族或芳族基团取代。代表性的脂族基团包括烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳烯基、芳烷氧基烷基、芳烷氧羰基烷基、芳烷基、芳炔基、芳烷氧基烯基、杂芳烯基、杂芳烷基、杂芳烷氧基烯基、杂芳烷氧基烷基、杂芳炔基、稠合的芳基环烷基、稠合的杂芳基环烷基、稠合的芳基环烯基、稠合的杂芳基环烯基、稠合的芳基杂环基、稠合的杂芳基杂环基、稠合的芳基杂环烯基、稠合的杂芳基杂环烯基等。
“芳族基团”意指含有一或多组环状排列的原子的基团，在这些原子的平面之上和之下含有非定域π电子云，而且所述π电子云必须含有总共(4q+2)个π电子，其中q为任何正整数。“芳族基团”包括本文所定义的芳基和杂芳基环。所述芳基或杂芳基环可进一步被本文所定义的其它脂族或芳族基团取代。代表性的芳族基团包括芳基、稠合的环烯基芳基、稠合的环烷基芳基、稠合的杂环基芳基、稠合的杂环烯基芳基、杂芳基、稠合的环烷基杂芳基、稠合的环烯基杂芳基、稠合的杂环烯基杂芳基、稠合的杂环基杂芳基等。
“酰基”意指H-CO-或烷基-CO-基团，其中所述烷基如本文中所述。优选的酰基含有低级烷基。酰基的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和棕榈酰基。
酰氨基”是酰基-NH-基团，其中酰基如本文中所定义。
“链烯酰基”意指链烯基-CO-基团，其中链烯基如本文中所定义。
“链烯基”意指含有一个碳-碳双键的2至约15个碳原子的直链或支化的脂族烃基。优选的链烯基有2至约12个碳原子；更优选的链烯基有2至约4个碳原子。所述链烯基可选地被一或多个本文所定义的烷基取代基取代。代表性的链烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、环己基丁烯基和癸烯基。
“亚链烯基”代表含有至少一个碳-碳双键的由直链或支链烃衍生的二价基团。代表性的亚链烯基包括-CH=CH-、-CH2CH=CH-、-C(CH3)=CH-、-CH2CH=CHCH2-等。
“链烯氧基”意指链烯基-O-基团，其中所述链烯基如本文中所述。代表性的烯氧基包括烯丙氧基或3-丁烯氧基。
“烷氧基”意指烷基-O-基团，其中所述烷基如本文中所定义。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、庚氧基等。
“烷氧基亚烷基”意指烷基-O-亚烷基-基团，其中烷基和亚烷基如本文中所定义。代表性的烷氧基亚烷基包括甲氧基乙基、乙氧基甲基、正丁氧基甲基和环戊基甲氧基乙基。
“烷氧烷氧基”意指烷基-O-亚烷基-O-基团。代表性的烷氧烷氧基包括甲氧甲氧基、甲氧乙氧基、乙氧乙氧基等。
“烷氧羰基”意指酯基，即烷基-O-CO-基团，其中烷基如本文中所定义。代表性的烷氧羰基包括甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等。
“烷氧羰基亚烷基”意指烷基-O-CO-亚烷基-基团，其中烷基和亚烷基如本文中所定义。代表性的烷氧羰烷基包括甲氧羰甲基、乙氧羰甲基、甲氧羰乙基等。
“烷基”意指链中有约1至约20个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选的烷基链中有1至约12个碳原子。支化意指一或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基连接在线型烷基链上。“低级烷基”意指链中有约1至约4个碳原子，可以是直链或支化的。所述烷基可被一或多个“烷基取代基”取代，所述取代基可相同或不同，包括卤素、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、甲氨酰基、酰氨基、芳酰氨基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、或杂芳烷氧羰基。代表性的烷基包括甲基、三氟甲基、环丙基甲基、环戊基甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、甲氧基乙基、羧甲基、甲氧羰乙基、苄氧羰甲基、和吡啶基甲氧羰甲基。
“亚烷基”意指1至约20个碳原子的直链或支链二价烃链。亚烷基可被一或多个本文所定义的烷基取代基取代。优选的亚烷基为有1至约4个碳原子的低级亚烷基。代表性的亚烷基包括亚甲基、亚乙基等。
“烷基亚磺酰基”意指烷基-SO-基团，其中烷基如前面所定义。优选的烷基亚磺酰基是其中所述烷基为低级烷基的那些。
“烷基磺酰基”意指烷基-SO2-基团，其中所述烷基如本文中所定义。优选的烷基磺酰基是其中所述烷基为低级烷基的那些。
“烷基磺酰氨基甲酰基”意指烷基-SO2-NH-CO-基团，其中烷基如本文中所定义。优选的烷基磺酰氨基甲酰基是其中所述烷基为低级烷基的那些。
“烷硫基”意指烷基-S-基团，其中所述烷基如本文中所定义。优选的烷硫基是其中所述烷基为低级烷基的那些。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基、庚硫基等。
“炔基”意指含有至少一个碳-碳三键的2至约15个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选的炔基有2至约12个碳原子。更优选的炔基含有2至约4个碳原子。“低级炔基”意指2至约4个碳原子的炔基。所述炔基可被一或多个本文所定义的烷基取代基取代。代表性的炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁-炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基等。
“亚炔基”意指由含有一个碳-碳三键的直链或支链无环烃基通过除去两个氢原子衍生的二价基团。代表性的亚炔基包括-CH≡CH-、-CH≡CH-CH2-、-CH≡CH-CH(CH3)-等。
“炔氧基”意指炔基-O-基团，其中所述炔基如本文中所定义。代表性的炔氧基包括丙炔氧基、3-丁炔氧基等。
“炔氧基亚烷基”意指炔基-O-亚-烷基-基团，其中炔基和亚烷基如本文中所定义。
“脒基”或“脒”意指下式的基团：R9HN-C(=NR8)-，其中R8为氢；R10O2C-，其中R10为氢、烷基、芳烷基或杂芳烷基；R10O-；R10C(O)-；氰基；烷基；硝基；或氨基，和R9选自氢；烷基；芳烷基；和杂芳烷基。
“氨基”意指下式的基团：Y1Y2N-，其中Y1和Y2独立地为氢；酰基；或烷基，或者Y1和Y2与连接Y1和Y2的N一起形成4至7元氮杂环基或氮杂环烯基。代表性的氨基包括氨基(H2N-)、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基等。
“氨基亚烷基”意指氨基-亚烷基-基团，其中氨基和亚烷基如本文中所定义。代表性的氨基亚烷基包括氨甲基、氨乙基、二甲氨甲基等。
“芳烯基”意指芳基-亚烯基-基团，其中芳基和亚烯基如本文中所定义。优选的芳烯基含有低级链烯基部分。代表性的芳烯基是2-苯乙烯基。
“芳烷氧基”意指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如本文中所定义。代表性的芳烷氧基包括苄氧基、萘-1-基甲氧基、萘-2-基甲氧基等。
“芳烷氧基亚烷基”意指芳烷基-O-亚烷基-基团，其中芳烷基和亚烷基如本文中所定义。代表性的芳烷氧基亚烷基是苄氧基乙基。
“芳烷氧羰基”意指芳烷基-O-CO-基团，其中芳烷基如本文中所定义。代表性的芳烷氧羰基是苄氧羰基。
“芳烷氧羰烷基”意指通过亚烷基与母分子部分相连的芳烷氧羰基。代表性的芳烷氧羰烷基包括苄氧羰甲基、苄氧羰乙基。
“芳烷基”意指芳基-亚烷基-。优选的芳烷基含有低级烷基部分。代表性的芳烷基包括苄基、2-苯乙基、萘甲基等。
“芳烷氧基亚烯基”意指芳烷基-O-亚烯基-基团，其中芳烷基和亚烯基如本文中所定义。代表性的芳烷氧基亚烯基是3-苄氧基烯丙基。
“芳烷基磺酰基”意指芳烷基-SO2-基团，其中芳烷基如本文中所定义。
“芳烷基亚磺酰基”意指芳烷基-SO-基团，其中芳烷基如本文中所定义。
“芳烷硫基”意指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如本文中所定义。代表性的芳烷硫基是苄硫基。
“芳酰基”意指芳基-CO-基团，其中芳基如本文中所定义。代表性的芳酰基包括苯甲酰基、萘-1-酰基和萘-2-酰基。
“芳基”意指6至约14个碳原子、优选约6至约10个碳原子的芳族单环或多环环系。所述芳基可选地被一或多个“环系取代基”取代，所述环系取代基可相同或不同，如本文中所定义。代表性的芳基包括苯基和萘基。
“芳炔基”意指芳基-亚炔基-基团，其中芳基和亚炔基如本文中所定义。代表性的芳炔基包括苯乙炔基和3-苯基丁-2-炔基。
“芳基重氮基”意指芳基-N=N-基团，其中芳基如本文中所定义。代表性的芳基重氮基包括苯基重氮基和萘基重氮基。
“芳基甲氨酰基”意指芳基-NHCO-基团，其中芳基如本文中所定义。
“甲氨酰基”意指下式的基团：Y1Y2NCO-，其中Y1和Y2如本文中所定义。代表性的甲氨酰基包括甲氨酰基(H2NCO-)、二甲氨基甲酰基(Me2NCO-)等。
“稠合的芳基环烯基”意指由本文所定义的稠合芳基和环烯基通过除去所述环烯基部分的氢原子衍生的基团。优选的稠合的芳基环烯基是其中芳基为苯基且所述环烯基由约5至约6个环原子组成的那些。所述稠合的芳基环烯基可选地被一或多个环系取代基取代，其中所述环系取代基如本文中所定义。代表性的稠合的芳基环烯基包括1,2-二氢萘、茚等，其通过非芳族碳原子与母体部分键合。
“稠合的环烯基芳基”意指由本文所定义的稠合的芳基环烯基通过除去所述芳基部分的氢原子衍生的基团。代表性的稠合的环烯基芳基如本文中对稠合的芳基环烯基所述，但通过芳族碳原子与母体部分键合。
“稠合的芳基环烷基”意指由本文所定义的稠合的芳基和环烷基通过除去所述环烷基部分的氢原子衍生的基团。优选的稠合的芳基环烷基是其中芳基为苯基且所述环烷基由约5至约6个环原子组成的那些。所述稠合的芳基环烷基可选地被一或多个环系取代基取代，其中所述环系取代基如本文所定义。代表性的稠合的芳基环烷基包括1,2,3,4-四氢萘基等，其通过非芳族碳原子与母体部分键合。
“稠合的环烷基芳基”意指由本文所定义的稠合的芳基环烷基通过除去芳基部分的氢原子衍生的基团。代表性的稠合的环烷基芳基如本文中对稠合的芳基环烷基所述，但通过芳族碳原子与母体部分键合。
“稠合的芳基杂环烯基”意指由本文所定义的稠合的芳基和杂环烯基通过除去杂环烯基部分的氢原子衍生的基团。优选的稠合的芳基杂环烯基是其中芳基为苯基且杂环烯基由约5至约6个环原子组成的那些。所述稠合的芳基杂环烯基的杂环烯基部分前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。所述稠合的芳基杂环烯基可选地被一或多个环系取代基取代，其中所述环系取代基如本文中所定义。所述稠合的芳基杂环烯基的杂环烯基部分的氮或硫原子可选地被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。代表性的稠合的芳基杂环烯基包括3H-二氢吲哚基、1H-2-氧喹啉基、2H-1-氧异喹啉基、1,2-二氢喹啉基、3,4-二氢喹啉基、1,2-二氢异喹啉基、3,4-二氢异喹啉基等，其中与母体部分的键是通过非芳族碳或氮原子。
“稠合的杂环烯基芳基”意指由本文所定义的稠合的芳基杂环烯基通过除去芳基部分的氢原子衍生的基团。代表性的稠合的杂环烯基芳基如本文中对稠合的芳基杂环烯基所述，但与母体部分的键是通过芳族碳原子。
“稠合的芳基杂环基”意指由本文所定义的稠合的芳基和杂环基通过除去杂环基部分的氢原子衍生的基团。优选的稠合的芳基杂环基是其中芳基为苯基且杂环基由约5至约6个环原子组成的那些。杂环基前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。所述稠合的芳基杂环基可选地被一或多个环系取代基取代，其中所述环系取代基如本文中所定义。所述稠合的芳基杂环基的杂环基部分的氮或硫原子可选地被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。代表性的优选的稠合芳基杂环基环系包括二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢喹啉、1H-2,3-二氢异吲哚基、2,3-二氢苯并[f]异吲哚基、1,2,3,4-四氢苯并[g]异喹啉基等，其中与母体部分的键是通过非芳族碳或氮原子。
“稠合的杂环基芳基”意指由本文所定义的稠合的芳基杂环基通过除去杂环基部分的氢原子衍生的基团。代表性的优选稠合的杂环基芳基环系如本文中对稠合的芳基杂环基所述，但与母体部分的键是通过芳族碳原子。
“羧基”意指HO(O)C-基团(即羧酸)。
“羧烷基”意指HO2C-亚烷基-基团，其中亚烷基如本文中所定义。代表性的羧烷基包括羧甲基和羧乙基。
“环烷氧基”意指环烷基-O-基团，其中环烷基如本文中所定义。代表性的环烷氧基包括环戊氧基、环己氧基等。
“环烷基”意指约3至约10个碳原子、优选约5至约10个碳原子的非芳族单-或多环环系。优选的环烷基环含约5至约6个环原子。所述环烷基可选地被一或多个环系取代基取代，所述环系取代基可相同或不同，如本文中所定义。代表性的单环环烷基包括环戊基、环己基、环庚基等。代表性的多环环烷基包括1-萘烷、降冰片基(norbornyl)、金刚烷基(adamantyl)等。
“环烯基”意指含有至少一个碳-碳双键的约3至约10个碳原子、优选约5至约10个碳原子的非芳族单-或多环环系。优选的环烯基环含有约5至约6个环原子。所述环烯基可选地被一或多个环系取代基取代，所述环系取代基可相同或不同，如本文所定义。代表性的单环环烯基包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。代表性的多环环烯基是降冰片烯基。
“亚环烷基”意指有约4至约8个碳原子的二价饱和碳环基团。优选的亚环烷基包括1,2-、1,3-、或1,4-顺或反-亚环己基。
重氮基”意指二价的-N=N-基团。
“化学键”意指直接的键。
“亚乙烯基”意指-C=C-基团。
“卤基”或卤素”意指氟、氯、溴、或碘。
“杂芳烯基”意指杂芳基-亚烯基-基团，其中杂芳基和亚烯基如本文中所定义。优选的杂芳烯基含有低级亚烯基部分。代表性的杂芳烯基包括4-吡啶乙烯基、噻吩乙烯基、吡啶乙烯基、咪唑乙烯基、吡嗪乙烯基等。
“杂芳烷基”意指杂芳基-亚烷基-基团，其中杂芳基和亚烷基如本文中所定义。优选的杂芳烷基含有低级亚烷基。代表性的杂芳烷基包括噻吩甲基、吡啶甲基、咪唑甲基、吡嗪甲基等。
“杂芳烷氧基”意指杂芳烷基-O-基团，其中杂芳烷基如本文中所定义。代表性的杂芳烷氧基是4-吡啶甲氧基。
“杂芳烷氧基烯基”意指杂芳烷基-O-亚烯基-基团，其中杂芳烷基和亚烯基如本文所定义。代表性的杂芳烷氧基烯基是4-吡啶甲氧基烯丙基。
“杂芳烷氧基烷基”意指杂芳烷基-O-亚烷基-基团，其中杂芳烷基和亚烷基如本文所定义。代表性的杂芳烷氧基是4-吡啶甲氧基乙基。
“杂芳炔基”意指杂芳基-亚炔基-基团，其中杂芳基和亚炔基如本文所定义。优选的杂芳炔基含有低级亚炔基部分。代表性的杂芳炔基包括吡啶-3-基乙炔基、喹啉-3-基乙炔基、4-吡啶乙炔基等。
“杂芳酰基”意指杂芳基-CO-基团，其中杂芳基如本文所定义。代表性的杂芳酰基包括噻吩酰基、烟酰基、吡咯-2-基羰基、吡啶酰基等。
“杂芳基”意指约5至约14个环原子、优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环环系，其中所述环系中一或多个原子为非碳元素例如氮、氧或硫。优选的杂芳基含有约5至约6个环原子。所述“杂芳基”还可被一或多个环系取代基取代，所述环系取代基可相同或不同，如本文中所定义。杂芳基前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可被氧化成相应的N-氧化物。代表性的杂芳基包括吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、哒嗪基、喹喔啉基、2,3-二氮杂萘基、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并吖吲哚基、或1,2,4-三嗪基。
“杂芳基重氮基”意指杂芳基-N=N-基团，其中杂芳基如本文所定义。
“稠合的杂芳基环烯基”意指由本文所定义的稠合的杂芳基和环烯基通过除去所述环烯基部分的氢原子衍生的基团。优选的稠合的杂芳基环烯基是其中所述杂芳基和环烯基均含约5至约6个环原子的那些。杂芳基前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。所述稠合的杂芳基环烯基可选地被一或多个环系取代基取代，其中所述环系取代基如本文所定义。所述稠合的杂芳基环烯基的杂芳基部分的氮原子可选地被氧化成相应的N-氧化物。代表性的稠合的杂芳基环烯基包括5,6-二氢喹啉基、5,6-二氢异喹啉基、5,6-二氢喹喔啉基、5,6-二氢喹唑啉基、4,5-二氢-1-H-苯并咪唑基、4,5-二氢苯并噁唑基等，其中与母体部分的键是通过非芳族碳原子。
“稠合的环烯基杂芳基”意指由本文所定义的稠合的杂芳基环烯基通过除去所述杂芳基部分的氢原子衍生的基团。代表性的稠合的环烯基杂芳基如本文对稠合的杂芳基环烯基所述，但与母体部分的键是通过芳族碳原子。
“稠合的杂芳基环烷基”意指由本文所定义的稠合的杂芳基和环烷基通过除去所述环烷基部分的氢原子衍生的基团。优选的稠合的杂芳基环烷基是其中所述杂芳基和环烷基均由约5至约6个环原子组成的那些。杂芳基前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。所述稠合的杂芳基环烷基可选地被一或多个环系取代基取代，其中所述环系取代基如本文所定义。所述稠合的杂芳基环烷基的杂芳基部分的氮原子可选地被氧化成相应的N-氧化物。代表性的稠合的杂芳基环烷基包括5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹喔啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并噁唑基、1H-4-氧杂-1,5-二氮杂萘-2-酮基、1,3-二氢咪唑-[4,5]-吡啶-2-酮基等，其中与母体部分的键是通过非芳族碳原子。
“稠合的环烷基杂芳基”意指由本文所定义的稠合的杂芳基环烷基通过除去所述杂芳基部分的氢原子衍生的基团。代表性的稠合的环烷基杂芳基如本文对稠合的杂芳基环烷基所述，但与母体部分的键是通过芳族碳原子。
“稠合的杂芳基杂环烯基”意指由本文所定义的稠合的杂芳基和杂环烯基通过除去所述杂环烯基部分的氢原子衍生的基团。优选的稠合的杂芳基杂环烯基是其中所述杂芳基和杂环烯基均由约5至约6个环原子组成的那些。杂芳基或杂环烯基前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。所述稠合的杂芳基杂环烯基可选地被一或多个环系取代基取代，其中所述环系取代基如本文所定义。所述稠合的杂芳基杂环烯基的杂芳基部分的氮原子可选地被氧化成相应的N-氧化物。所述稠合的杂芳基杂环烯基的杂环烯基部分的氮或硫原子可选地被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。代表性的稠合的杂芳基杂环烯基包括7,8-二氢[1,7]二氮杂萘基、1,2-二氢[2,7]二氮杂萘、6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1,2-二氢-1,5-二氮杂萘基、1,2-二氢-1,6-二氮杂萘基、1,2-二氢-1,7-二氮杂萘基、1,2-二氢-1,8-二氮杂萘基、1,2-二氢-2,6-二氮杂萘基等，其中与母体部分的键是通过非芳族碳或氮原子。
“稠合的杂环烯基杂芳基”意指由本文所定义的稠合的杂芳基杂环烯基通过除去所述杂芳基部分的氢原子衍生的基团。代表性的稠合的杂环烯基杂芳基如本文对稠合的杂芳基杂环烯基所述，但与母体部分的键是通过芳族碳原子或氮原子。
“稠合的杂芳基杂环基”意指由本文所定义的稠合的杂芳基和杂环基通过除去所述杂环基部分的氢原子衍生的基团。优选的稠合的杂芳基杂环基是其中所述杂芳基和杂环基均由约5至约6个环原子组成的那些。所述稠合的杂芳基杂环基的杂芳基或杂环基部分前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。所述稠合的杂芳基杂环基可选地被一或多个环系取代基取代，其中所述环系取代基如本文所定义。所述稠合的杂芳基杂环基的杂芳基部分的氮原子可选地被氧化成相应的N-氧化物。所述稠合的杂芳基杂环基的杂环基部分的氮或硫原子可选地被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。代表性的稠合的杂芳基杂环基包括2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-2-基、1,2,3,4-四氢苯并[b][1,7]二氮杂萘-2-基、1,2,3,4-四氢苯并[b][1,6]二氮杂萘-2-基、1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基、1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吲哚-2-基、1H-2,3,4,5-四氢吖庚因并[3,4-b]吲哚-2-基、1H-2,3,4,5-四氢吖庚因并[4,3-b]吲哚-3-基、1H-2,3,4,5-四氢吖庚因并[4,5-b]吲哚-2-基、5,6,7,8-四氢[1,7]二氮杂萘基、1,2,3,4-四氢[2,7]二氮杂萘基、2,3-二氢[1,4]二氧芑并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢[1,4]二氧芑并[2,3-b]吡啶基、3,4-二氢-2H-1-氧杂[4,6]二氮杂萘基、4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、6,7-二氢[5,8]二氮杂萘基、1,2,3,4-四氢[1,5]二氮杂萘基、1,2,3,4-四氢[1,6]二氮杂萘基、1,2,3,4-四氢[1,7]二氮杂萘基、1,2,3,4-四氢[1,8]二氮杂萘基、1,2,3,4-四氢[2,6]二氮杂萘基等，其中与母体部分的键是通过非芳族碳或氮原子。
“稠合的杂环基杂芳基”意指由本文所定义的稠合的杂芳基杂环基通过除去所述杂芳基部分的氢原子衍生的基团。代表性的稠合的杂环基杂芳基如本文对稠合的杂芳基杂环基所述，但与母体部分的键是通过芳族碳原子。
“杂芳基磺酰氨基甲酰基”意指杂芳基-SO2-NH-CO-基团，其中杂芳基如本文所定义。
“杂环烯基”意指约3至约10个环原子、优选约5至约10个环原子的非芳族单环或多环环系，其中所述环系中一或多个原子为非碳元素如氮、氧或硫原子，且含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。优选的杂环烯基环含有约5至约6个环原子。杂环烯基前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。所述杂环烯基可选地被一或多个环系取代基取代，其中所述环系取代基如本文中所定义。所述杂环烯基的氮或硫原子可选地被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。代表性的单环氮杂环烯基包括1,2,3,4-四氢吡啶、1,2-二氢吡啶基、1,4-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶、1,4,5,6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。代表性的氧杂环烯基包括3,4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基等。代表性的多环氧杂环烯基是7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基。代表性的单环硫杂环烯基环包括二氢噻吩基、二氢噻喃基等。
“杂环基”意指约3至约10个环原子、优选约5至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系，其中所述环系中一或多个原子为非碳元素如氮、氧或硫原子。优选的杂环基含有约5至约6个环原子。杂环基前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。所述杂环基可选地被一或多个环系取代基取代，其中所述环系取代基可相同或不同，如本文中所定义。所述杂环基的氮或硫原子可选地被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。代表性的单环杂环基环包括1,3-二氧戊环基、1,4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。代表性的单环氮杂环基环包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基等。
“杂环烷基”意指杂环基-亚烷基-基团，其中杂环基和亚烷基如本文所定义。优选的杂环烷基含有低级亚烷基部分。代表性的杂芳烷基是四氢吡喃甲基。
“杂环烷氧基烷基”意指杂环烷基-O-亚烷基-基团，其中杂环烷基和亚烷基如本文所定义。代表性的杂环烷氧基烷基是四氢吡喃甲氧基甲基。
“杂环氧基”意指杂环基-O-基团，其中杂环基如本文所定义。代表性的杂环氧基包括奎宁环氧基、五亚甲基硫醚氧基、四氢吡喃氧基、四氢噻吩氧基、吡咯烷氧基、四氢呋喃氧基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷氧基、羟基四氢吡喃氧基、羟基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷氧基等。
“羟烷基”意指本文所定义的烷基被一或多个羟基取代。优选的羟烷基含有低级烷基。代表性的羟烷基包括羟甲基和2-羟乙基。
“N-氧化物”意指=N+(O-)-基团。
“苯氧基”意指苯基-O-基团，其中所述苯环可选地被一或多个本文所定义的环系取代基取代。
“亚苯基”意指-苯基-基团，其中所述苯环可选地被一或多个本文所定义的环系取代基取代。
“苯硫基”意指苯基-S-基团，其中所述苯环可选地被一或多个本文所定义的环系取代基取代。
“吡啶氧基”意指吡啶基-O-基团，其中所述吡啶环可选地被一或多个本文所定义的环系取代基取代。
“环系取代基”意指与芳族或非芳族环系相连的取代基，包括氢、烷基、芳烷基、杂芳基、芳基、杂芳烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、甲酰基、羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳磺酰基、烷亚磺酰基、芳亚磺酰基、腈基、NO2、杂芳亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基重氮基、杂芳基重氮基、脒基、氨基、氨烷基、甲氨酰基和氨磺酰基。环系为饱和或部分饱和的环时，所述环系取代基还包括亚甲基(H2C=)、氧代(O=)和硫代(S=)。优选的环系取代基是氢、CF3、氟、烷基、烷氧基、腈或NO2。
“氨磺酰基”意指下式的基团：Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2如本文所定义。代表性的氨磺酰基是氨磺酰基(H2NSO2-)和二甲氨磺酰基(Me2NSO2-)。
优选实施方案方案1中示出下式的氟苯基树脂配混料的制备：
其中A为-YC(O)-和B为-OH。
方案1
氨基树脂1
羟基树脂4
其中、R1、R2和R3如本文中所定义。
根据以上方案1，氨基树脂1或羟基树脂4与4-羟基氟苯甲酸衍生物2在适合的有机溶剂如二氯甲烷、DMF、DMSO或THF中偶合形成4-羟基氟苯甲酰氨基树脂配混料3或4-羟基氟苯甲酰氧基树脂配混料5。偶合时间在约2至约24小时的范围内，与被偶合的氨基树脂和4-羟基氟苯甲酸衍生物、活化剂、溶剂和温度有关。所述偶合在约-10℃至约50℃、优选在约环境温度下进行。所述羧酸部分用适合的活化剂活化(关于活化剂具体参见Arrieta et al.，“合成通讯(Synn.Commun.)”13,471,1983)，例如在N-甲基吗啉存在下用氯甲酸异丙酯、在1-羟基苯并三唑(HOBT)存在下用二异丙基碳化二亚胺(DIC)、在4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下用二异丙基碳化二亚胺(DIC)、在三乙胺存在下用双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(BOP-Cl)、在三乙胺(TEA)存在下用六氟磷酸一溴三吡咯烷基鏻(PyBroPTM)、在二异丙基乙胺存在下用四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(TBTU)、在N,N’-二环己基碳化二亚胺(DCC)存在下用N-羟基琥珀酰亚胺、吡啶鎓盐-Bu3N、二氯磷酸苯酯(PhOPOCl2)、2-氯-1,3,5-三硝基苯和吡啶、多磷酸酯、异氰酸氯磺酰酯(ClSO2NCO)、氯硅烷、MeSO2Cl-Et3N、PH3P-CCl4-Et3N等。
优选用于制备本发明4-羟基氟苯甲酰氨基树脂的氨基树脂1是氨甲基聚苯乙烯。根据颗粒尺寸(200或400目),氨甲基聚苯乙烯的载荷分别在约0.5至约1.2mmol/g和约0.1至约0.5mmol/g的范围内。
优选的羟基树脂4为羟甲基树脂。
在制备4-羟基氟苯甲酰氨基树脂3的优选方法中，将4-羟基氟苯甲酸衍生物2、氨甲基聚苯乙烯、二异丙基碳化二亚胺(DIC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的混合物在无水DMF中大约在环境温度下搅拌约18小时。然后滤出所述4-羟基氟苯甲酰氨基树脂3，用一或多种溶剂洗涤，并干燥。
方案2中示出下式的氟苯基树脂配混料的制备：
其中A为D为CH或N，和B为OH。
方案2
氮杂环烷基树脂6
如以上方案2中所示，氮杂环烷基树脂配混料6与4-羟基氟苯甲酸化合物2偶合形成4-羟基氟苯甲酰基-氮杂环烷基树脂配混料7。所述偶合用前面方案1中所述的试剂和条件完成。优选的氮杂环烷基树脂配混料是(哌啶甲基)聚苯乙烯，本文中表示为：
(哌啶甲基)聚苯乙烯
方案3中示出下式的氟苯基树脂配混料的制备：
其中A为和B为F、OH、SO3H或SO2Cl。
如方案3中所示，聚苯乙烯与4-氟氟苯甲酰氯衍生物8在路易斯酸如FeCl3、SnCl4或AlCl3存在下在适合的有机溶剂中发生弗瑞德-克来福特酰化作用形成4-氟氟苯甲酰基树脂配混料9。9与氢氧化物反应形成4-羟基氟苯甲酰基树脂配混料10。
在优选方案中，在AlCl3存在下在硝基苯中用4-氟苯甲酰氯衍生物8使聚苯乙烯酰化形成4-氟苯甲酰基树脂配混料9。按Feldman et al.,“有机化学杂志(J.Org.Chem.)”,56(26),7350-7354(1991)的方法用氢氧化钠和硫酸氢四丁铵处理9在水/环己烷中的混合物，形成4-羟基多氟苯甲酰基树脂配混料10。
氟苯甲酰基树脂配混料9与SO3-等效物如焦亚硫酸钾在碱存在下在适合的有机溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中反应形成氟苯甲酰基-4-磺酸树脂配混料11。代表性的碱包括二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、N-甲基哌啶等。氟苯甲酰基-4-磺酸树脂配混料11与酰基氯包括氯磺酸、亚硫酰氯、草酰氯等在惰性有机溶剂中反应形成5,6-三氟苯甲酰基-4-磺酰氯酸树脂配混料12。
方案4中示出下式的氟苯基树脂配混料的制备：
其中A为-NR3SO2-和B为F或OH。
方案4
如方案4中所示，氨基树脂1与4-羟基氟苯基磺酰氯化合物13在碱如N-甲基吗啉、吡啶、可力丁、三乙胺或二异丙基乙胺存在下在适合的有机溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、二噁烷、THF或DMF中反应形成4-羟基氟苯基磺酰胺树脂配混料14。该反应优选在二氯甲烷中在可力丁存在下进行。
或者，氨基树脂1如上所述与4-氟氟苯基磺酰氯化合物15反应得到4-氟氟苯基磺酰胺树脂配混料16，在与前面方案3中对9转化成10所述相似的反应条件下转化成所要的4-羟基氟苯基磺酰胺树脂配混料14。
方案5中示出下式的氟苯基树脂配混料的制备：
其中A为-C6H4-和B为F、OH、SO3H或SO2Cl。
方案5
如方案5中所示，使聚苯乙烯溴化(例如在FeCl3、Tl(OAc)3或BF3存在下用Br2)得到溴化聚苯乙烯树脂配混料17。金属-卤素交换(例如用烷基锂试剂如正丁基锂的苯或TMEDA溶液)；加硼酸三甲酯；和酸整理形成聚苯乙烯硼酸树脂配混料18。配混料18与氟苯基卤化物19用Suzuki条件(催化剂Pd(O)，碱性条件；参见Frenette et al.,“四方体通讯(Tetrahedron Lett.)”,1994,35,9177和Brown et al.,“美国化学会志(J.Amer.Chem.Soc.)”,1996,118,6331)偶合形成4-氟氟苯基聚苯乙烯树脂配混料20。20转化成4-羟基氟苯基聚苯乙烯树脂配混料21、氟苯基-4-磺酸聚苯乙烯树脂配混料22或氟苯基-4-磺酰氯聚苯乙烯树脂配混料23在与前面方案3中所述相似的反应条件下完成。
方案6中示出下式的氟苯基树脂配混料的制备：
其中A为-C6H4-SO2和B为F或OH。该方案描述了4-羟基-多氟苯基磺酰基-聚苯乙烯树脂的制备。应理解下面所述方法可容易地适用于制备其它4-羟基氟苯基磺酰基树脂配混料。
方案6
如上面方案6中所示，硫代聚苯乙烯与六氟代苯反应形成多氟苯硫基聚苯乙烯树脂配混料24。该反应优选在适合的溶剂如甲苯、二噁烷、DMF或DMSO中在碱优选催化的吡啶或N-甲基吗啉存在下进行。如前面方案3中所述使24转化成4-羟基-多氟苯硫基-聚苯乙烯树脂配混料25。使25氧化(例如用间氯过苯甲酸(MCPBA))形成4-羟基多氟苯磺酰基-聚苯乙烯树脂26。
本发明优选的氟苯基树脂配混料有式Ⅰ，其中R0、R1和R2独立地为硝基、一卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基(例如CF3)、溴、氯、氟、氰基、烷氧基、甲酰基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基等。优选为氟。
本发明优选的氟苯基树脂配混料有式Ⅰ，其中R0、R1和R2为F；R4、R5、R6和R7为H；和B为OH、SO3H或SO2Cl。
代表性的优选氟苯基树脂配混料包括但不限于：
4-羟基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-聚苯乙烯树脂，本文中表示为
4-(N,N’-二异丙基-异脲)-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂，本文中表示为
4-(三吡咯烷鎓-O-鏻)-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂，本文中表示为
2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-4-磺酸-聚苯乙烯树脂，本文中表示为
2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-4-磺酰氯-聚苯乙烯树脂，本文中表示为
4-羟基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氧基甲基-聚苯乙烯树脂，本文中表示为
2,3,5,6-四氟苯甲酰氧基甲基-4-磺酸-聚苯乙烯树脂，本文中表示为
2,3,5,6-四氟苯甲酰氧基甲基-4-磺酰氯-聚苯乙烯树脂，本文中表示为
4-羟基-2,3,5,6-五氟苯甲酰基-聚苯乙烯树脂，本文中表示为
2,3,5,6-四氟苯甲酰基-4-磺酸-聚苯乙烯树脂,本文中表示为
2,3,5,6-四氟苯甲酰基-4-磺酰氯-聚苯乙烯树脂，本文中表示为
4-羟基-2,3,5,6-四氟苯磺酰氨甲基-聚苯乙烯树脂，本文中表示为
2,3,5,6-四氟苯磺酰氨甲基-4-磺酸-聚苯乙烯树脂，本文中表示为
2,3,5,6-四氟苯磺酰氨甲基-4-磺酰氯-聚苯乙烯树脂，本文中表示为
N-(4-羟基-2,3,5,6-四氟苯甲酰基)-哌啶甲基-聚苯乙烯树脂，本文中表示为
N-(2,3,5,6-四氟苯甲酰基-4-磺酸)-哌啶甲基-聚苯乙烯树脂，本文中表示为
N-(2,3,5,6-四氟苯甲酰基-4-磺酰氯)-哌啶甲基-4-聚苯乙烯树脂，本文中表示为
N-(4-羟基-2,3,5,6-四氟苯磺酰基)-哌啶甲基-聚苯乙烯树脂，本文中表示为
N-((2,3,5,6-四氟苯基-4-磺酸)磺酰基)-哌啶甲基-聚苯乙烯树脂，本文中表示为
N-((2,3,5,6-四氟苯基-4-磺酰氯)磺酰基)-哌啶甲基-聚苯乙烯树脂，本文中表示为
4-羟基-2,3,5,6-四氟苯基-聚苯乙烯树脂，本文中表示为
2,3,5,6-四氟苯基-4-磺酸-聚苯乙烯树脂，本文中表示为
2,3,5,6-四氟苯基-4-磺酰氯-聚苯乙烯树脂，本文中表示为
4-羟基-2,3,5,6-四氟苯磺酰基-聚苯乙烯树脂，本文中表示为
2,3,5,6-四氟苯磺酰基-4-磺酸-聚苯乙烯树脂，本文中表示为
；和
2,3,5,6-四氟苯磺酰基-4-磺酰氯-聚苯乙烯树脂，本文中表示为
更优选的多氟苯基树脂配混料有式Ⅰ，其中A选自
-L-SO2-, -L-NR3SO2-,
L为化学键，
m为1至5；
Y为NR3或NR3SO2；
B为-OH、-SO3H、或-SO2Cl；和
R3为H。
代表性的更优选的氟苯基树脂配混料包括但不限于：4-羟基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-聚苯乙烯树脂，2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-4-磺酸-聚苯乙烯树脂，2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-4-磺酰氯-聚苯乙烯树脂，4-羟基-2,3,5,6-五氟苯甲酰基-聚苯乙烯树脂，2,3,5,6-四氟苯甲酰基-4-磺酸-聚苯乙烯树脂，2,3,5,6-四氟苯甲酰基-4-磺酰氯-聚苯乙烯树脂，4-羟基-2,3,5,6-四氟苯磺酰氨甲基-聚苯乙烯树脂，4-(三吡咯烷鎓-O-鏻)-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂，
4-(N,N’-二异丙基-异脲)-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂，2,3,5,6-四氟苯磺酰氨甲基-4-磺酸-聚苯乙烯树脂，和2,3,5,6-四氟苯磺酰氨甲基-4-磺酰氯-聚苯乙烯树脂。
方案7中示出用本发明氟苯基树脂配混料制备氟苯基活化酯树脂配混料。在方案7中，Ra代表适合于用本文所述反应条件使羧酸化合物27与氟苯基树脂配混料ⅠA偶合的任何脂族或芳族基团。所述基团Ra可被取代并可含有适用于在与所述树脂相连的情况下进一步化学转换的官能团。应理解这些官能团可被适当地保护以防止干扰所述偶合反应和下述后续裂解反应。常用官能团的保护和去保护方面的详细论述参见T.H.Greene and P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”,2nd edition,JohnWiley＆Sons,New York(1991)，该文献引入本文供参考。 方案7
根据以上方案7，用与前面方案1中所述相似的偶合条件使羧酸化合物27与氟苯基树脂配混料ⅠA偶合形成氟苯基活化酯树脂配混料Ⅱ。偶合时间在约2至约24小时的范围内，与氟苯基树脂配混料Ⅰ的性质、羧酸27、溶剂、反应温度和活化剂有关。优选地，可选地在催化4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下用二异丙基碳化二亚胺(DIC)或者在三乙胺(TEA)存在下用六氟磷酸一溴三吡咯烷基鏻(PyBroPTM)实现偶合。所述偶合反应在适合的溶剂如苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二噁烷、THF或DMF中大约在环境温度下进行约18小时。优选的溶剂是无水DMF。然后将氟苯基活化酯树脂配混料Ⅱ用适合的有机溶剂洗涤以除去过量的试剂。可将所述氟苯基活化酯树脂配混料Ⅱ干燥和储存用于将来使用或直接用于后续反应。
所述氟苯基活化酯树脂配混料Ⅱ是无味、对空气稳定且自由流动的。在环境温度下储存是稳定的，可在无任何特殊预防措施的情况下处置。所述氟苯基活化酯树脂配混料Ⅱ在溶剂混合物如DMF：二氯甲烷中的浆液可用于通过移液管分配树脂以便于自动化操作。相反，许多酰基氯和磺酰氯在同样条件下分解，而且通常对空气中的湿气不稳定。
方案8中示于用胺使氟苯基活化酯树脂配混料Ⅱ裂解。在方案8中，Rb和Rc独立地代表H、脂族或芳族基团，或者Rb和Rc与使之相连的N原子一起形成可选地取代的氮杂环烷基环或氮杂环烯基环，其中Rb和Rc适合于所述胺28与氟苯基活化酯树脂配混料Ⅱ的羰基部分的反应以用本文所述反应条件实现下述裂解反应，
方案8
如方案8中所示，在有机溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、二噁烷、THF或DMF中在约20至约60℃的温度下与式HNRbRc的胺反应使氟苯基活化酯树脂配混料Ⅱ裂解以制备酰胺29。该裂解反应所需反应温度和时间取决于取代基Rb和Rc的性质。裂解一般大约在环境温度下进行约2至约48小时。可选地加入催化剂如4-二甲氨基吡啶以加速该裂解反应。
以类似的方式，与式H2NOP(其中P为羟基保护基团，优选四氢吡喃基(THP))的羟胺反应使氟苯基活化酯树脂配混料Ⅱ裂解。去掉所述羟基保护基团，例如当P为THP时用三氟乙酸/二氯甲烷，形成异羟肟酸31。
所述氟苯基活化酯树脂配混料Ⅱ被胺裂解的反应性与相应未负载酰化试剂的反应性相当。许多有不同反应性的胺包括钝化的苯胺如4-硝基苯胺与所述氟苯基活化酯树脂配混料Ⅱ反应得到酰胺产品。典型地为使所述亲核试剂定量酰化需要低于1当量的亲核试剂。
多氟苯基活化酯树脂配混料还有优于未负载活化酯(即五氟苯酚、4-硝基苯酚)及酰化剂如酰基氯或酸酐的优点，包括产品分离只包含过滤和溶剂蒸发。无盐类副产物或酚类副产物。裂解反应期间产生的质子被所述与树脂相结合的氟代酚根阴离子清除，因而一般不需过量的碱。
本发明氟苯基树脂配混料还适用于制备肽。一般地，该方法涉及使适合地N-保护的第一氨基酸的羧基与所述树脂偶合形成与树脂结合的N-保护的氟苯基活化酯树脂配混料，然后用羧基保护的第二氨基酸使所述氟苯基活化酯树脂配混料裂解形成在所述羧基和N端被保护的二肽。
如需要，通过以下方法加入第三氨基酸：从如上所述制备的二肽上除去N-保护形成羧基保护的二肽，使第三氨基酸(适合地N-保护的)的氟苯基活化酯树脂配混料裂解形成在羧基和N端被保护的三肽。然后重复此过程，直至要求的氨基酸残余掺入肽中。
或者，通过以下方法制备包含多个氨基酸的肽：使适合地N-保护的包含两或多个氨基酸的肽亚基与所述氟苯基树脂配混料偶合形成氟苯基活化酯树脂配混料，用羧基保护的氨基酸或第二肽亚基使所述氟苯基活化酯树脂配混料裂解。这样，除顺序加入上述氨基酸之外，可通过N-保护的肽与所述树脂偶合、再用羧基保护的氨基酸或肽使N-保护的肽氟苯基活化酯树脂配混料裂解，或者通过N-保护的氨基酸与所述树脂偶合、再用羧基保护的肽使N-保护的氨基酸氟苯基活化酯树脂配混料裂解，用本发明氟苯基树脂配混料制备多肽。
适合于用本发明氟苯基树脂配混料合成肽的N-保护基应具有以下性质：对氨基酸或肽与氟苯基树脂配混料的偶合及氟苯基活化酯树脂配混料的裂解的条件稳定，同时在不破坏生长的肽链或其中所含任何手性中心的外消旋作用的情况下易于除去。适用的保护基包括9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、联苯基异丙氧基羰基、叔戊氧基羰基、异冰片氧基羰基、(α,α)二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、邻硝基苯基氧硫基、和2-氰基-叔丁氧基羰基等。
适合于用本发明氟苯基树脂配混料合成肽的羧基保护基应具有以下性质：对与树脂结合的氟苯基活化酯的裂解稳定，同时在不破坏生长的肽链或其中所含任何手性中心的外消旋作用的情况下易于除去。羧基保护基的例子包括酯如甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、苄氧基甲基、取代和未取代的苯甲酰甲基、2,2,2-三氯乙基、叔丁基、肉桂基、取代和未取代的苄基、三甲甲硅烷基、烯丙基等，及酰胺和酰肼包括N,N-二甲基、7-硝基吲哚基、酰肼、N-苯基酰肼等。特别优选的羧酸保护基是叔丁基和苄基。
本发明氟苯基树脂配混料还适用于制备胺，如方案9a和9b中所示。在方案9a中，A、R0、R1、R2、Ra、Rb和Rc如本文中所定义。 方案9a
如方案9a中所示，通过氟苯基-4-磺酰氯树脂配混料Ⅲ与羟基化合物RaOH 32反应制备4-(氧磺酰基)氟苯基树脂配混料33。该反应优选在环境温度下在适合的有机溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、二噁烷、THF或DMF中在碱如N-甲基吗啉、吡啶、可力丁、三乙胺或二异丙基乙胺存在下进行。4-(氧磺酰基)氟苯基树脂配混料33与胺28反应形成胺34。
用本发明氟苯基树脂配混料制备胺的另一种方法示于方案9b中。在方案9b中，A、R0、R1、R2和Ra如本文中所定义，Ri代表下式的基团：-CH2Rf，其中Rf为适合于用以下所述反应条件与所述N-取代的氟苯基-4-磺酰氨基树脂配混料36反应形成N,N-二取代的氟苯基-4-磺酰氨基树脂配混料39及39与硫醇的反应的脂族或芳族基团。
如方案9b中所示，氟苯基-4-磺酰氯树脂配混料Ⅲ与伯胺35在适合的有机溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、二噁烷、THF或DMF中在碱如N-甲基吗啉、吡啶、可力丁、三乙胺或二异丙基乙胺存在下反应形成N-取代的氟苯基-4-磺酰氨基树脂配混料36。36与式RiX的烷基化剂(其中X为Br或Cl)在适合的有机溶剂如THF或DMF中在碱如三乙胺或碳酸铯存在下反应；或者用Mitsunobu条件(偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯和三苯基膦或三丁基膦)与式RiOH的醇反应，形成N,N-二取代的氟苯基-4-磺酰氨基树脂配混料39。然后用硫醇化合物如苯硫酚或乙硫醇处理所述N,N-二取代的氟苯基-4-磺酰氨基树脂配混料39形成仲胺40。
本发明氟苯基树脂配混料还适用于制备磺酰胺，示于方案10中，其中Ra、Rb和Rc如本文中所定义。
方案10
如方案10中所示，氟苯基树脂配混料ⅠA与磺酰氯化合物41或磺酸酐42反应形成4-(磺酰氧基)氟苯基树脂配混料44。该反应优选在约环境温度下在适合的有机溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、二噁烷、THF或DMF中在碱如N-甲基吗啉、吡啶、可力丁、三乙胺或二异丙基乙胺存在下进行。所述4-(磺酰氧基)氟苯基树脂配混料44还可通过ⅠA与磺酸化合物43偶合制备，使用与前面方案7中所述相似的试剂和反应条件。优选的活化剂是二异丙基碳化二亚胺(DIC)。4-(磺酰氧基)氟苯基树脂配混料44与胺28在适合的有机溶剂(如前面所述，优选非质子传递的极性溶剂如DMF)中反应形成磺酰胺45。
用本发明氟苯基树脂配混料制备甲氨酸酯47和氨基甲酸酯48示于方案11中。在方案11中，Ra、Rb和Rc如本文中所定义，Rd和Re独立地代表H、脂族或芳族基团，或者Rd和Re与相连的N原子一起形成可选地取代的氮杂环烷基环或氮杂环烯基环，其中Rd和Re适合于本文所述用于4-(氨基酰氧基)氟苯基树脂配混料46的裂解的反应条件。
方案11
如方案11中所示，4-(氨基酰氧基)氟苯基树脂配混料46与羟基化合物RaOH在适合的有机溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、二噁烷、THF或DMF中在碱如N-甲基吗啉、吡啶、可力丁、三乙胺或二异丙基乙胺存在下反应形成甲氨酸酯47。
类似地，46与式HNRdRe的胺在适合的有机溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、二噁烷、THF或DMF中在碱如N-甲基吗啉、吡啶、可力丁、三乙胺或二异丙基乙胺存在下反应形成氨基甲酸酯48。
所述4-(氨基酰氧基)氟苯基树脂配混料46是通过以下方法制备：氟苯基树脂配混料ⅠA与光气或1,1’-羰基二咪唑在适合的有机溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、二噁烷、THF或DMF中可选地在碱如N-甲基吗啉、吡啶、可力丁、三乙胺或二异丙基乙胺存在下反应，形成(4-酰氧基)氟苯基树脂配混料49。49与式HNRbRc的胺在如上所述适合的有机溶剂和碱中反应得到4-(氨基酰氧基)氟苯基树脂配混料46。
所述4-(氨基酰氧基)氟苯基树脂配混料46还可通过氟苯基树脂配混料ⅠA与式ClC(O)NRbRc的氨基甲酰氯反应一步制备。该反应在适合的有机溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、二噁烷、THF或DMF中在碱如N-甲基吗啉、吡啶、可力丁、三乙胺或二异丙基乙胺存在下进行。在其中Rb和Rc之一为H而另一为脂族或芳族基团的情况下，所述4-(氨基酰氧基)氟苯基树脂配混料46可通过Ⅰ与式O=C=N-Rb或O=C=N-Rc的异氰酸酯在适合的有机溶剂中可选地在如上所述碱存在下制备。
方案12中示出利用本发明氟苯基树脂配混料制备碳酸酯或甲氨酸酯。在方案12中，其中Ra、Rb、Rc和Rf如本文中所定义。
方案12
如方案12中所示，氟苯基树脂配混料ⅠA与式ClC(O)ORa的氯甲酸酯在适合的有机溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、二噁烷、THF或DMF中可选地在碱如N-甲基吗啉、吡啶、可力丁、三乙胺或二异丙基乙胺存在下反应，形成4-(氧酰氧基)氟苯基树脂配混料49。如方案11中所述49与胺HNRbRc反应形成甲氨酸酯47。
类似地，49与式RfOH的醇在适合的有机溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、二噁烷、THF或DMF中可选地在碱如N-甲基吗啉、吡啶、可力丁、三乙胺或二异丙基乙胺存在下反应形成碳酸酯50。
此外，本发明氟苯基树脂配混料还适用于建造酰胺、肽、异羟肟酸、胺或磺酰胺组合库序列或酰胺、肽、异羟肟酸、胺或磺酰胺在组合库合成中作为试剂如用于Ugi 4-组分缩合(Ivar Ugi,IsonitrileChemistry,1971,p.145,Academic Press)的试剂的序列。本发明氟苯基树脂配混料可用于单官能团转换和多步固相合成以产生组合库。
方案13中示出用碳亲核试剂使氟苯基活化酯树脂配混料Ⅱ裂解。在方案13中,Ra如本文中所定义，Rg和Rh独立地为H或任何脂族或芳族基团，Rg和Rh之一或与另一组合使所述α-氢具有足够的酸性从而可在本文所述碱性反应条件下制备碳亲核试剂-CHRgRh。Rg和Rh可含有其它官能基团。应理解这些官能团可被适当地保护以防止干扰下述去质子化和裂解反应。关于常用官能团的保护和去质子化方面的详细论述，参见T.H.Greene and P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”,2nd edition,JohnWiley＆Sons,New York(1991)，引入本文供参考。
方案13
如上面方案13中所示，用碱如三乙胺、二异丙基乙胺、K2CO3、NaH、LiH、KH、二异丙氨基化锂、六甲基乙硅叠氮化锂等处理所述α-酸性碳化合物H2CRgRh51或卤化碳HXCR1Rm(52，X=卤素)，形成所述碳亲核试剂RgRhCH_M_53，其中M_代表金属阳离子如K+、Na+或Li+或用胺碱如三乙胺或二异丙基乙胺提取质子形成的季氮物质。所述碳亲核试剂53也可通过金属-卤素交换制备，例如用镁金属形成格利雅试剂，在此情况下M_为MgBr。该反应在惰性有机溶剂如四氢呋喃、二乙醚、二噁烷或二甲氧基乙烷中在约-78℃至约环境温度下进行。53与氟苯基活化酯树脂配混料Ⅱ反应形成α-取代的羰基化合物54。
或者，可用聚合碱如聚合的三苯甲基锂试剂产生碳亲核试剂53，如Cohen et al.,“美国化学会志(J.Amer.Chem.Soc.)”,1977,99,4165中所述。
适合用作碳亲核试剂的优选的α-酸性碳化合物包括Meldrum’s酸、苄基氰、苯乙酮、苯乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、膦酰乙酸三乙酯、和(乙酯基亚甲基)三苯基正膦。最优选的碳亲核试剂是酮的烯醇锂盐，例如苯乙酮的烯醇锂盐，如实施例7中所列举的。
通过以下方案14a和14b中所示多种酰胺的制备说明本发明氟苯基树脂配混料用于多种不同的酰胺、肽、异羟肟酸、胺、甲氨酸酯、氨基甲酸酯或磺酰胺终产品的平行合成的用途。在方案14a和14b中，Ra、Rb和Rc如本文中所定义，n为整数，代表所制备的不同酰胺产品的总数。
方案14a
方案14a中示出用多种羧酸化合物Ra1CO2H至RanCO2H和一种胺HNRbRc平行合成多种酰胺。根据方案14a，将本发明氟苯基树脂分成n份。然后使每份树脂与不同的羧酸化合物偶合形成n份氟苯基活化酯树脂配混料。然后用式HNRbRc的胺使每份氟苯基活化酯树脂配混料裂解形成n份由一种胺衍生但有不同的羰基取代基的酰胺。 方案14b
以上方案14b示出有不同N-取代基Rc1至Rcn的n种酰胺的平行合成。根据方案14b，使本发明氟苯基树脂配混料与式RaCO2H的羧酸偶合。然后将所得氟苯基活化酯树脂配混料分成n份，用不同的胺HNRbRc1至HNRbRcn使每份氟苯基活化酯树脂配混料裂解形成由一种羧酸衍生的n种不同的酰胺化合物。
本发明氟苯基树脂配混料还适用于建造酰胺、肽、异羟肟酸、胺或磺酰胺终产品的组合库，以方案15中所示由4种羧酸和4种胺制备单一酰胺库为例进行说明。
方案15
如以上方案15中所示，将氟苯基树脂配混料分成4份，使每份与不同的羧酸化合物偶合制备4种不同的氟苯基活化酯树脂配混料。然后将所述氟苯基活化酯树脂配混料混合在一起形成一份，再分成4份氟苯基活化酯树脂配混料，其中各种氟苯基活化酯树脂配混料在每份中的含量近似相等。然后将这4份氟苯基活化酯树脂配混料用不同的胺裂解得到4份酰胺，每份含有4种化合物，代表用一种胺使4种不同的氟苯基活化酯树脂配混料裂解的产物。以此方式可迅速建造含多种酰胺的组合库。类似地，可通过重复每种氨基酸或肽片段的拆分-再结合序列收集肽的组合库。
以上所述在树脂上固相合成的方法很容易延伸到在销钉上合成，其中所述销钉包含可分开的聚乙烯或聚丙烯基头和惰性的杆。所述头与官能化甲基丙烯酸酯共聚物接枝，所述合成在其上发生。在销钉上合成具有几个优于树脂基固相合成技术的优点，因为它易有助于自动化操作，减少与传统树脂基固相合成相伴的操作困难。在销钉上合成特别适用于迅速建造酰胺或肽的组合库。固相合成销钉描述在Technical Manual,MultipinTM SPOC,Chiron Technologies(1995)中，引入本文供参考。
方案16中示出在氨基官能化的销钉上制备酰胺。在方案16中，(Pin)-NH-代表上述聚乙烯或聚丙烯头，其上接枝被多个氨基取代的甲基丙烯酸-二甲基丙烯酰胺共聚物。所述Fmoc-保护的官能化销钉5购自Chiron Mimotopes,San Diego,CA。应理解虽然下面以酰胺的制备为例，但上面对本发明树脂配混料的方案1-14中所述方法同样适用于销钉。
方案16
根据以上方案16，用碱性胺优选20％吡啶/DMF或2％DBU/DMF处理使所述Fmoc保护的氨基聚合物55去保护。通过与4-羟基氟羧酸化合物2偶合使所述自由的氨基聚合物56官能化，例如在N-甲基吗啉(NMM)存在下使用1-羟基苯并三唑(HOBT)、在HOBT存在下使用二异丙基碳化二亚胺(DIC)或在HOBT存在下使用二环己基碳化二亚胺(DCC)在适合的溶剂如二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、或二氯甲烷/DMF混合物中，制备官能化的销钉57。57与羧酸化合物27偶合形成与聚合物结合的多氟苯基活化酯58，然后在与前面方案7和8中所述相似的反应条件下用胺28使58裂解形成酰胺29。
应理解本发明包括本文所指特殊和优选分组的所有适当组合。结合以下实施例可更好地理解本发明，这些实施例仅用于说明而非限制本发明范围。
19F NMR
19F NMR波谱在以500MHz的1H频率操作的Varian unityplus分光计上获得。所述1H纳米探针调至19F频率。典型地，(延迟-脉冲-获取)顺序重复多个瞬时(nt)得到光谱。典型谱宽为100 000Hz，用发送频率相对于CFCl3确定化学位移。用纳米探针获得光谱，其中所述试样相对于磁场以磁角(54.7°)取向，试样以1000-1500Hz的速度旋转。所述试样是用约40ul氘化二甲基甲酰胺(DMF)使1-2mg树脂溶胀制备。
实施例1
4-羟基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂的制备
在配有上下套的聚丙烯注射管中使氨甲基聚苯乙烯(0.39mmol/gm；2.0gm；0.78mmol)在DMF(15ml)中溶胀5分钟。向该树脂悬浮液中加入二异丙基碳化二亚胺(492mg；3.9mmol)、2,3,5,6-四氟-4-羟基苯甲酸(819.35mg；3.9mmol)和4-二甲氨基吡啶(50mg)。将所得混合物在室温下轻轻地摇动过夜。然后过滤该反应混合物，用DMF(3×20ml)、THF(3×20ml)、和CH2Cl2(3×20ml)彻底洗涤。将该树脂在40℃下真空干燥过夜。IR 1764,1691,1653cm-1。元素分析：计算：N,0.46；F,2.51。测得：N,0.57,0.56；F,3.65,3.68。
然后将该树脂放在聚丙烯管中，用10％哌啶的DMF(3ml)溶液处理，轻轻地摇动过夜。然后过滤该反应混合物，用DMF(3×20ml)、THF(3×20ml)、和CH2Cl2(3×20ml)彻底洗涤。将该树脂在40℃下真空干燥过夜。该树脂的IR光谱在1764cm-1显示出羰基信号损失，这是因为形成酚酯。
实施例2
4-羟基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂的制备
向搅拌的氨甲基聚苯乙烯(0.82mmol/gm,800g,656mmol)在DMF(81)中的淤浆液中加入2,3,5,6-四氟-4-羟基苯甲酸(234g,984mmol)的DMF(11)溶液、1-羟基苯并三唑(133g,984mmol)的DMF(250ml)溶液和二异丙基碳化二亚胺(124g,984mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。然后过滤该反应混合物，用DMF(1×1L；5×2L)、THF(3×2L；2×3L)、和CH2Cl2(3×3L)洗涤该树脂。然后将该树脂在盘中风干2天。
然后将该树脂(995g)加入哌啶(125ml)和DMF(6L)的混合物中。加入DMF(2L)以便于搅拌，将混合物搅拌1小时。然后过滤该混合物，树脂用DMF(10×500ml)洗涤，真空干燥。
再将树脂悬浮于DMF(4L)中，加入2M HCl(750ml)的DMF(2L)溶液，将混合物搅拌0.5小时。然后将树脂滤出，用DMF(10L)和THF(10L)洗涤，在环境温度下真空干燥过夜。
实施例3
4-(三吡咯烷鎓-O-鏻)-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂的制备
用CH2Cl2(40ml)使按实施例1中制备的4-羟基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂(1.0g,0.97mmol)溶胀5分钟。然后加入六氟磷酸一溴三吡咯烷基鏻(PyBroPTM)(0.904g,1.94mmol)和TEA(0.272ml,1.94mmol)，将混合物在室温下搅拌15小时，过滤。将该树脂用CH2Cl2(10×10ml)洗涤，在20℃下真空干燥，得到4-(三吡咯烷鎓-O-鏻)-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂。1H NMRδ:2.00(s,CH2,12H)；3.30(s,NCH2,12H)；4.50(NCH2Ar)。IR 3082,2977,1651,1452,1317,1220,1108,991,847,758。
19F NMR d:-75(3F)；-78(3F)；-141(2F)；-156(2F)。
实施例4
用4-(三吡咯烷鎓-O-鏻)-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂使羧酸负载于树脂上
4-(苯甲酰)氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二-乙烯基苯)树脂的制备
向4-(三吡咯烷鎓-O-鏻)-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂(71.5mg,50μmol)在1ml DMF中的混合物中加入苯甲酸(6.1mg,50μmol)和二异丙基乙胺(DIEA)(43.5μl,250μmol)。将混合物在20℃下搅拌15小时，过滤。将树脂用DMF(5×1ml)和CH2Cl2(5×1ml)洗涤，在20℃下真空干燥，得到产品3(52mg,90％)。1H NMRδ:4.50(NCH2Ar),7.50(ArH,2H),7.60(ArH,1H),8.20(ArH,2H)。IR 3318,1944,1874,1764,1601,1584,1420,1348,1320,1180,1108,993,889,795,615。
实施例5
4-(3-甲氧基-苯甲酰)氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂的制备
将按实施例1中制备的4-羟基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂(740mg,0.28mmol)在DMF中溶胀5分钟。将二异丙基碳化二亚胺(181mg,1.4mmol)、3-甲氧基-苯甲酸(109mg,1.4mmol)和DMAP(50mg)加入该树脂浆液中，在环境温度下在聚丙烯管中摇动8小时。然后将树脂滤出，用DMF(3×20ml)、THF(3×20ml)、和CH2Cl2(3×20ml)彻底洗涤。将该树脂在40℃下真空干燥过夜。IR 1766,1682cm-1。
实施例6
用苯胺使4-(苯甲酰)氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂裂解
向4-(三吡咯烷鎓-O-鏻)-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂(71.5mg,50μmol)在1ml DMF中的混合物中加入苯甲酸(6.1mg,50μmol)和DIEA(43.5μl,250μmol)。将混合物在20℃下搅拌15小时，过滤。将树脂用DMF(5×1ml)洗涤。将苯胺在1ml DMF和TEA中的溶液(21μl,150μmol)加入该树脂中，所得混合物在室温下搅拌15小时过夜。过滤后通过LCMS保留时间表征所述酰胺：4.25min[M+H]+=198纯度＞80％。
实施例7
用苯乙酮的烯醇锂使4-(3-甲氧基-苯甲酰)氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂裂解1-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1,3-二酮的制备向所述树脂(2mg,0.50mmol)在无水THF(0.75ml)中的悬浮液中加入苯乙酮烯醇盐(其制备见后面)的THF溶液(0.45mmol)。将该树脂在室温下摇动1小时。将溶液滤入配衡瓶中，在turbovap上除去溶剂，在真空中除去残余溶剂。MS m/z=255[M]+。然后将树脂用THF(×3)、THF:H2O(3:1,×3)、THF(×3)和DCM(×3)洗涤，在40℃下真空干燥过夜。IR在1766cm-1处显示出羰基拉伸损失。
烯醇盐溶液的制备
向0℃的苯乙酮(60mg,2mmol)的无水THF(2ml)溶液中滴加LDA(1ml 2.0M庚烷/四氢呋喃/乙基苯溶液)。将该溶液在0℃下搅拌30分钟。该溶液在不表征的情况下直接以0.67M溶液形式使用。
酰基的负载典型地用二异丙基活化酯实现，然后用4-羟基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂保温。利用吡咯烷鏻盐中间体使树脂活化也可，有时是有利的。
实施例8
4-(3-溴苯甲酰)氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂的制备
按实施例1中制备的4-羟基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂(740mg,0.28mmol)在DMF中溶胀5分钟。将二异丙基碳化二亚胺(181mg,1.4mmol)、3-溴苯甲酸(290mg,1.4mmol)和DMAP(50mg)加入该树脂浆液中，在环境温度下在聚丙烯管中摇动18小时。然后将树脂滤出，用DMF(3×20ml)、THF(3×20ml)、和CH2Cl2(3×20ml)彻底洗涤。将该树脂在40℃下真空干燥过夜。IR:1765,1692,1649cm-1。
实施例9
用苯胺使4-(3-溴苯甲酰)氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂裂解
将按实施例8中制备的4-(3-溴苯甲酰)氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂(50mg,0.015mmol)在二氯乙烷中溶胀5分钟，然后加入苯胺(1当量，1.4mg，0.015mmol)或4-硝基苯胺(1当量,2.07mg,0.015mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2天。然后过滤该反应混合物，将滤液真空浓缩得到N-苯基-3-溴苯甲酰胺或N-(4-硝基苯基)-3-溴苯甲酰胺。实施例10
4-羧基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)多氟苯基活化酯树脂衍生物序列的制备
将40个20ml聚丙烯管放在架中，每管中加入4-羟基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂(0.47mmol/g,0.5g)和DMF(4ml)。然后用Eppendorf移液管将二异丙基碳化二亚胺(0.186ml)加入各管中，再加入1.0ml通过二甲氨基吡啶(1.72g)溶解于DMF(40ml)中制备的储液。然后将5当量的羧酸(0.24mmol)放入各管中，将管架在环境温度下摇动过夜。然后滤出各管中的树脂，用DMF(5×5ml)、THF(5×5ml)和CH2Cl2(5×5ml)洗涤，在真空烘箱中35℃下干燥过夜。
实施例11
2,3,4,5,6-五氟苯甲酰基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂的制备
向共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂(100-200目，10g)和五氟苯甲酰氯(25g)在硝基苯(250ml)中的混合物中加入AlCl3(1.0M硝基苯溶液，38ml)，将反应混合物在60℃下搅拌18小时。然后将反应混合物倒入DMF(30ml)、浓HCl(20ml)和冰(80g)的混合物中。将混合物搅拌30分钟，过滤，树脂用3∶1 DMF-H2O洗涤至洗液无色。然后将树脂用温DMF和2∶1二氯甲烷-甲醇(6×)洗涤，真空干燥。19F NMR δ-146.5(2F),-157(1F),-165.5(2F)。
实施例12
4-羟基-2,3,5,6-五氟苯甲酰基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂的制备
如Feldman et al.,有机化学杂志(J.Org.Chem.),1991,56(26),7350-7354所述，用氢氧化钠和硫酸氢四丁铵处理2,3,4,5,6-五氟苯甲酰基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂在水/环己烷中的混合物，制备题目的树脂。
实施例13
2,3,5,6-四氟苯甲酰基-4-磺酸-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂的制备
将按实施例11中制备的2,3,4,5,6-五氟苯甲酰基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂(325mg)、二氯甲烷(3ml)、H2O(1ml)、三乙胺(1.2ml)和焦亚硫酸钾(560mg)的混合物搅拌3天。然后将树脂用二氯甲烷(6×)洗涤，在40℃下真空干燥。19F NMRδ-142(2F),-147(2F)。
实施例14
2,3,5,6-四氟苯甲酰基-4-磺酰氯-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂的制备
将实施例13中制备的2,3,5,6-四氟苯-4-磺酸-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂(300mg)在四氯化碳(3ml)中溶胀，加入氯磺酸(1ml)。将反应混合物搅拌24小时，然后用乙酸骤冷。将树脂滤出，用二氯甲烷(6×)和醚(4×)洗涤，在40℃下真空干燥。19F NMRδ-142(2F)，-146.5(2F)。
实施例15
2,3,5,6-四氟苯甲酰基-4-(4-氟苄氧基)磺酰基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂的制备
将实施例13中制备的2,3,5,6-四氟苯甲酰基-4-磺酰氯-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂(100mg)在二氯甲烷中溶胀,加入三乙胺(0.1ml)和4-氟苄醇(0.087ml)，将反应混合物搅拌18小时。然后将树脂滤出，用二氯甲烷(6×)洗涤，真空干燥。19F NMRδ-115(1F),-142.5(2F),-146(2F)。
实施例16
用苯胺使2,3,5,6-四氟苯甲酰基-4-(4-氟苄氧基)磺酰基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂裂解
将按实施例15中制备的2,3,5,6-四氟苯甲酰基-4-(4-氟苄氧基)磺酰基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂在二氯乙烷中溶胀，加入苯胺(1当量)或4-硝基苯胺(1当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌2天。然后过滤该反应混合物，将滤液真空浓缩，得到N-(4-氟苄基)-N-苯基胺或N-(4-氟苄基)-N-(4-硝基苯基)胺。
实施例17
4-(萘-1-基磺酰)氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂的制备
方法A：
使1-萘磺酸(500mg,2.4mmol)溶解于3ml二氯甲烷中。向该反应容器中加入二异丙基碳化二亚胺(151.2mg,1.2mmol)，将混合物在环境温度下搅拌1小时。向该反应容器中加入4-羟基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂(500mg，0.47mmol/g,0.24mmol)，将反应混合物在环境温度下摇动过夜。过滤该反应混合物，树脂用20％DMF水溶液(5×2ml)、DMF(5×2ml)、THF(5×2ml)和二氯甲烷(5×2ml)洗涤，然后在环境温度下真空干燥过夜。
方法B：
使4-羟基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂(1g,0.76mmol/g,0.76mmol)在10ml二氯甲烷中溶胀。向该反应容器中加入二异丙基乙胺(0.523ml,3.04mmol)，再加入1-萘磺酰氯(0.510g,2.28mmol)。将反应混合物在环境温度下摇动2小时，然后过滤，树脂用20％DMF水溶液(5×2ml)、DMF(5×2ml)、THF(5×2ml)和二氯甲烷(5×2ml)洗涤，然后在环境温度下真空干燥过夜。IR(cm-1):1675(酰胺羰基拉伸)，1389,1185(SO2拉伸)。19F NMRδ-155.2；-145.5。TFP树脂未取代的19F NMRδ-164.5；-146.5。
实施例18
2-(哌啶基磺酰)萘的制备
使按实施例17中制备的4-(萘-1-基磺酰)氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂(100mg，约0.047mmol)在DMF中溶胀5分钟。向该反应容器中加入哌啶(3.1mg，0.037mmol)，将反应混合物在环境温度下摇动12小时。然后过滤该反应混合物，收集滤液，浓缩得到2-(哌啶基磺酰)萘。MS m/z 276[M+H]+。
实施例19
4-(甲苯-4-基磺酰)氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂的制备
使4-羟基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂(200mg,0.47mmol/g,0.094mmol)在3ml二氯甲烷中溶胀。向该反应容器中加入二异丙基乙胺(0.122ml,0.705mmol)，再加入甲苯磺酰氯(89mg,0.47mmol)。将反应混合物在环境温度下摇动2小时。然后过滤反应混合物，树脂用20％DMF水溶液(5×2ml)、DMF(5×2ml)、THF(5×2ml)和二氯甲烷(5×2ml)洗涤，然后在环境温度下真空干燥过夜。IR(cm-1):1693(酰胺羰基拉伸)，1397,1195(SO2拉伸)。
实施例204-(哌啶基磺酰)甲苯的制备
使实施例19中制备的4-(甲苯-4-基磺酰)氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂(100mg，约0.047mmol)在DMF中溶胀5分钟。向该反应容器中加入哌啶(3.1mg，0.037mmol)，将反应混合物在环境温度下摇动12小时。然后过滤该反应混合物，收集滤液，浓缩得到4-(哌啶基磺酰)甲苯。MS m/z 240[M+H]+。
实施例21
4-(4-氟苯磺酰)氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂的制备
按实施例17方法B的方法制备题目的树脂，但用4-氟苯磺酰氯代替1-萘磺酰氯。IR(cm-1):1675(酰胺羰基拉伸)，1394,1194(SO2拉伸)。19F NMRδ-155(2F)；-145.5(2F)；-104.5(1F)。TFP树脂未取代的19F NMRδ-164.5；-146.5。
实施例22
2,3,4,5,6-五氟苯磺酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂的制备
用二氯甲烷使氨甲基聚苯乙烯(1g,1.2mmol)溶胀，加入2,4,6-可力丁(0.475ml,3.6mmol)和2,3,4,5,6-五氟苯磺酰氯(1.44mmol)。将反应混合物搅拌5小时，滤出树脂，用二氯甲烷(6×)洗涤，在40℃下真空干燥。
实施例23
4-羟基-2,3,5,6-五氟苯磺酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂的制备
按实施例12的方法制备题目的树脂，但用实施例22中制备的2,3,4,5,6-五氟苯磺酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂代替2,3,4,5,6-五氟苯甲酰基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂。
实施例24
(芳基或杂芳基)-磺酸[2-氧代-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺三氟乙酸酯序列的平行合成
在多个反应容器中装入4-羟基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂(0.20g,0.15mmol)。将各容器用二氯甲烷(2ml)处理10分钟，再加入芳磺酰氯(0.45mmol)和二异丙基乙胺(0.104ml,0.60mmol)。将这些容器密封，搅动约16小时。过滤各反应混合物，用20％DMF水溶液(10×)、THF(5×)和二氯甲烷(5×)洗涤，然后在环境温度下真空干燥过夜。例如6-氯苯并噻吩-2-磺酰氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂显示：19F NMRδ-144.572；-145.608；IR(cm-1)：1684(C=O拉伸)，1391(不对称SO2拉伸)，1195,1177(对称SO2拉伸)。
在多个反应容器中装入如上制备的芳磺酰氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂(0.024g,0.012mmol)。用DMF使树脂溶胀，然后用0.01M胺(1ml,0.01mmol)的DMF溶液处理。用铝箔覆盖这些容器，摇动72小时。通过TLC监视反应进程，对于缓慢的反应加入1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯树脂。过滤各反应混合物，树脂用甲醇洗涤。用氮气流使滤液浓缩。残余物再溶于甲醇中，再浓缩两遍。所得残余物用20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(1ml)处理，搅动过夜。用氮气流使反应混合物浓缩。加入二氯甲烷(1ml)，用氮气流浓缩。加入甲醇(1ml)，用氮气流浓缩。最终的残余物通过LC/质谱分析，证实所有情况下都得到所要产品。例如，6-氯苯并噻吩-2-磺酰氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂与2-(3-(S)-氨基-2-氧吡咯烷-1-基甲基)-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯反应然后用20％TFA的二氯甲烷溶液去保护，所得产品显示：M+H=461。该物质的IC50相对于Factor Xa低于500nM。
通过此制备中所述方法，使2-(3-(S)-氨基-2-氧吡咯烷-1-基甲基)-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯、2-(3-(S)-氨基-2-氧吡咯烷-1-基甲基)-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯、和2-(3-(S)-氨基-2-氧吡咯烷-1-基甲基)-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯与14种芳磺酰氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氨甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)树脂反应，去保护后，得到下式所包含的化合物：
其中
Ra为
LCMS:M+H=461, LCMS:M+H=428, LCMS:M+H=454,LCMS:M+H=462, LCMS:M+H=428, LCMS:M+H=444,LCMS:M+H=462, LCMS:M+H=493, LCMS:M+H=427,LCMS:M+H=462, LCMS:M+H=454, LCMS:M+H=475,LCMS:M+H=462, 或 LCMS:M+H=445
实施例25
(芳基或杂芳基)-磺酸[2-氧代-1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺三氟乙酸酯序列的平行合成如实施例24所述由2-(3-(S)-氨基-2-氧吡咯烷-1-基甲基)一吡咯并[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯制备题目的化合物序列。
和
Ra为LCMS:M+H=461, LCMS:M+H=428, LCMS:M+H=454,LCMS:M+H=462, LCMS:M+H=428, LCMS:M+H=444,LCMS:M+H=462, LCMS:M+H=493, LCMS:M+H=427,LCMS:M+H=462, LCMS:M+H=454, LCMS:M+H=475,LCMS:M+H=462, 或 LCMS:M+H=445
实施例26
(芳基或杂芳基)-磺酸[2-氧代-1-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺三氟乙酸酯序列的平行合成如实施例24所述由2-(3-(S)-氨基-2-氧吡咯烷-1-基甲基)-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯制备题目的化合物序列。
和
Ra为LCMS:M+H=461, LCMS:M+H=428, LCMS:M+H=454,LCMS:M+H=462, LCMS:M+H=428, LCMS:M+H=444,LCMS:M+H=462, LCMS:M+H=493, LCMS:M+H=427,LCMS:M+H=462, LCMS:M+H=454, LCMS:M+H=475,LCMS:M+H=462, 或 LCMS:M+H=445
实施例27
三倍赖氨酸负载的4-羟基-2,3,5,6-四氟苯甲酰官能化的销钉的制备
步骤1:哌啶裂解
向20％哌啶/DMF(w／w)溶液(360g)中加入689个未官能化的甲基丙烯酸/二甲基丙烯酰胺MultipinTM冠(来自chironTechnologies)，估计载荷为6.0mmol/冠。通过轨道摇动使混合物轻混75分钟，过滤。将这些冠在DMF(350ml)中浸泡30分钟，然后过滤。重复所述DMF洗涤(350ml,30min)后，将这些冠用甲醇洗涤(2×350ml，每次30分钟)。将这些冠真空干燥2小时。
步骤2:FMOC-Lys-(FMOC)负载
使FMOC-Lys-(FMOC)(11.8g，20mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBT)(4.0g，30mmol)的混合物溶于DMF/二氯乙烷(1∶3,v/v)混合物(450ml)中。搅拌下经20秒加入1,3-二异丙基碳化二亚胺(DIC)(2.45g，19.5mmol)。混合10分钟后，经1分钟分批加入来自步骤1的冠。轻轻地轨道混合14小时后，滤出冠，用DMF(350ml,30min,2×)和甲醇(350ml,30min,2×)洗涤，真空干燥2小时。
步骤3：哌啶裂解
向20％哌啶/DMF(w/w)溶液(360g)中加入来自步骤2的冠。轻轻地轨道混合1小时后，滤出冠，用DMF(350ml,30min,2×)和甲醇(350ml,20min,2×)洗涤，真空干燥2小时。
步骤4：FMOC-Lys-(FMOC)负载
使FMOC-Lys-(FMOC)(8.16g,13.8mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBT)(2.8g,21mmol)的混合物溶于DMF/二氯乙烷(1∶2,v/v)混合物(400ml)中。加入1,3-二异丙基碳化二亚胺(DIC)(1.70g,13.5mmol),混合10分钟后，经2分钟分批加入来自步骤3的冠。轻轻地轨道混合14小时后，滤出冠，用DMF(350ml,30min,2×)和甲醇(350ml,30min,2×)洗涤，真空干燥2小时。
步骤5：哌啶裂解
向20％哌啶/DMF(w/w)溶液(360g)中加入来自步骤4的冠。轻轻地轨道混合1小时后，滤出冠，用DMF(350ml,30min,2×)和甲醇(350ml,20min,2×)洗涤，真空干燥2小时。
步骤6：FMOC-Lys-(FMOC)负载
使FMOC-Lys-(FMOC)(13.0g,22mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBT)(4.4g,33mmol)的混合物溶于DMF/二氯乙烷(1∶2,v/v)混合物(400ml)中。加入1,3-二异丙基碳化二亚胺(DIC)(2.77g,22mmol)，混合12分钟后，经1分钟分批加入来自步骤5的冠。轻轻地轨道混合14小时后，滤出冠，用DMF(350ml,30min,2×)和甲醇(350ml,30min,2×)洗涤，真空干燥2小时。
步骤7：哌啶裂解
向20％哌啶/DMF(w/w)溶液(360g)中加入来自步骤6的冠。轻轻地轨道混合1.5小时后，滤出冠，用DMF(350ml,30min,2×)和甲醇(350ml,20min,2×)洗涤，真空干燥2小时。
步骤8：所述三倍赖氨酸负载的冠的官能化
在混合下向4-羟基四氟苯甲酸(10.0g,47.6mmol)的DMF/二氯乙烷(1∶2,v/v)(400ml)溶液中加入四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(TBTU)(15.2g,47.6mmol)。2分钟后，加入N-甲基吗啉(7.2g,71mmol)，混合1分钟后，经1分钟加入所述三倍赖氨酸负载的冠(上面步骤7)。轻轻地轨道混合14小时后，滤出冠，用DMF(350ml,10min)洗涤。将冠用10％哌啶/DMF浸泡(400ml,1h)，然后用DMF(350ml,20min)、20％2N HCl/DMF(400ml,20min)、DMF(350ml,30min,2×)和甲醇(350ml,30min,2×)洗涤，真空干燥2小时。
实施例28
羧酸负载形成三倍赖氨酸负载的4-羟基-2,3,5,6-四氟苯甲酰基-多氟苯基活化酯
向羧酸(RCO2H,0.040mmol)和DMF(0.35ml)的混合物中加入DIC(0.04mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.004mmol)的DMF(0.05ml)溶液，然后加入按实施例24中制备的三倍赖氨酸负载的冠。5小时后，将冠用DMF(10ml,2min,3×)和THF(10ml,2min)洗涤，风干。
实施例29
用胺使三倍赖氨酸负载的4-羟基-2,3,5,6-四氟苯甲酰基-多氟苯基活化酯裂解
将按实施例28中制备的三倍赖氨酸负载的4-羟基-2,3,5,6-四氟苯甲酰基-多氟苯基活化酯冠在0.01M胺的DMF溶液(0.5ml)中浸泡12小时。除去冠，将溶液浓缩得到酰胺产品。
实施例30
TFP-多氟苯基活化酯载荷的量化
精确地测量0.05M N-(2,4-二硝基苯基)-乙二胺(DNP-NH2)的DMF溶液(1.5-2.5ml)，加入TFP-多氟苯基活化酯冠，使之反应2小时。通过反相高压液相色谱法(RP-HPLC)检测试样，在350nm对产品酰胺测量曲线(AUC)下的面积。与0.05M DNP-NH2储液产生的标准曲线对比，可精确地测量酰胺的量。