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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510177170.1 (22)申请日 2015.04.15 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104739881 A (43)申请公布日 2015.07.01 (73)专利权人 通化金马药业集团股份有限公司 地址 134001 吉林省通化市东昌区江南路 100-1号 (72)发明人 朱志杰刑春娇付春辉柳绪来 陈玲高雪梅刘永刚孙蕊 (74)专利代理机构 通化旺维专利商标事务所有 限公司 22205 代理人 王阳 (51)Int.Cl. C12N 1/00(20。
2、06.01) A61K 35/747(2015.01) A61K 9/16(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61K 35/744(2015.01) A61K 35/742(2015.01) (56)对比文件 CN 104000025 A,2014.08.27, CN 102987055 A,2013.03.27, CN 101185733 A,2008.05.28, CN 1895288 A,2007.01.17, 范娜等.益生菌片的制备. 食品科技 .2013,第38卷(第1期),第119-125页. 冯超.植物乳杆菌微胶囊制。
3、备技术及其消化 道耐受性研究. 中国优秀硕士学位论文全文数 据库 （医药卫生科技辑） .2012, (第12期),E059- 64. 审查员 张丹丹 (54)发明名称 一种高存活率的复方嗜酸乳杆菌颗粒制备 方法 (57)摘要 本发明公开了一种高存活率的复方嗜酸乳 杆菌颗粒制备方法， 采用低沸点挥发油初步包 合， 低温喷雾干燥， 保护复方嗜酸乳杆菌活度， 进 而采用聚丙烯酸树脂 号包合， 高温沸腾制粒。 本 发明着重解决了嗜酸乳杆菌存活率低的问题， 采 用低沸点挥发油初步包合， 并在沸腾制粒的高温 下挥发， 从而实现嗜酸乳杆菌不被热破坏的同 时， 实现丙烯酸树脂 号的二次包合， 形成的丙烯 酸树。
4、脂 号嗜酸乳杆菌包合物在胃液中不分解， 但是在到达肠道中时分解并粘附在肠壁表面， 发 挥生物学屏障作用， 对致病菌进行阻断， 起到治 疗作用。 同时， 由于提升了复方嗜酸乳杆菌的存 活率， 故使服用量降低5倍以上， 减少不良反应， 增加患者对药物的适用性。 可有效减少生产原料 成本。 权利要求书1页 说明书4页 CN 104739881 B 2018.10.23 CN 104739881 B 1.一种高存活率的复方嗜酸乳杆菌颗粒制备方法， 其特征在于包括以下步骤： a、 中国株嗜酸乳杆菌菌粉、 日本株嗜酸乳杆菌菌粉、 粪链球菌菌粉、 枯草杆菌混合菌粉 按质量比1:1:1:0.002充分混匀， 。
5、制成复方嗜酸乳杆菌， 将复方嗜酸乳杆菌按照重量： 体积 比1:11:5溶解于纯化水中形成复方嗜酸乳杆菌水溶液； b、 荆芥挥发油与乙醇按照体积比2:18:3混匀， 制成挥发油乙醇溶液； c、 采用高速分散器剧烈搅拌复方嗜酸乳杆菌水溶液， 并逐步加入挥发油乙醇溶液进行 包合， 形成混合溶液； d、 聚丙烯酸树脂 号按照重量： 体积比1:21:4溶解于纯化水中， 超声使完全溶解， 得聚 丙烯酸树脂 号水溶液； e、 混合溶液采用低温喷雾干燥， 通过沸腾制粒机， 干燥粉末采用丙烯酸树脂 号溶液二 次包衣， 沸腾制粒干燥， 获得复方嗜酸乳杆菌颗粒。 2.根据权利要求1所述复方嗜酸乳杆菌颗粒制备方法， 。
6、其特征在于： 步骤e中， 混合溶液 采用低温喷雾干燥的温度为80120。 3.根据权利要求1所述复方嗜酸乳杆菌颗粒制备方法， 其特征在于： 步骤e中， 沸腾制粒 干燥温度为110160。 4.一种高存活率的复方嗜酸乳杆菌片剂制备方法， 其特征在于包括以下步骤： a、 中国株嗜酸乳杆菌菌粉、 日本株嗜酸乳杆菌菌粉、 粪链球菌菌粉、 枯草杆菌混合菌粉 按质量比1:1:1:0.002充分混匀， 制成复方嗜酸乳杆菌， 将复方嗜酸乳杆菌按照重量： 体积 比1:11:5溶解于纯化水中形成复方嗜酸乳杆菌水溶液； b、 荆芥挥发油与乙醇按照体积比2:18:3混匀， 制成挥发油乙醇溶液； c、 采用高速分散器剧。
7、烈搅拌复方嗜酸乳杆菌水溶液， 并逐步加入挥发油乙醇溶液进行 包合， 形成混合溶液； d、 聚丙烯酸树脂 号按照重量： 体积比1:21:4溶解于纯化水中， 超声使完全溶解， 得聚 丙烯酸树脂 号水溶液； e、 混合溶液采用低温喷雾干燥， 通过沸腾制粒机， 干燥粉末采用丙烯酸树脂 号溶液二 次包衣， 制成片剂； 辅料为淀粉， 碳酸钙， 微晶纤维素， 蔗糖细粉， 硬脂酸镁中的一种或多种。 权利要求书 1/1 页 2 CN 104739881 B 2 一种高存活率的复方嗜酸乳杆菌颗粒制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种生化药物及其制备方法， 具体涉及一种高存活率的复方嗜酸乳杆 菌颗粒制备方法。。
8、 技术背景 0002 在临床医疗中， 患者出现胃肠道感染时， 通常会导致菌群平衡失调， 如采用抗生素 治疗， 不仅无效， 甚至可以造成程度加深。 嗜酸乳杆菌制剂， 可进行有效纠正， 重新建立平衡 状态， 达到治疗目的。 患者通过口服后， 菌体到达肠道中， 粘附在肠壁表面， 发挥生物学屏障 作用， 对致病菌进行阻断。 而嗜酸乳杆菌在繁殖期时， 可代谢产生乳酸及醋酸， 降低了肠道 pH值， 促进厌氧菌生长， 恢复生态平衡， 抑制了致病菌的生长繁殖； 粪链球菌可分解淀粉为 葡萄糖并且合成B族维生素； 枯草芽孢杆菌菌体在生长过程中也会产生枯草菌素、 多粘菌 素、 制霉菌素、 短杆菌肽等活性物质， 这些。
9、物质对致病菌或内院性感染的条件致病菌有明显 的抑制作用， 这三种都是肠道中的有益菌。 将此三种菌共同制成制剂可以使三者协同发挥 作用， 治疗胃肠功能紊乱， 而市售的大部分普通的嗜酸乳杆菌制剂在胃液中就会发生崩解， 使大部分菌体在胃液中释放， 到达小肠中的活菌数目减少， 不能达到预期的治疗效果。 0003 市面有售复方嗜酸乳杆菌片 （商标： 益君康） ， 国药准字H10940114， 通化金马药业 集团股份有限公司有售。 适应症为用于肠道菌群失调引起的肠功能紊乱， 如转型急性腹泻 等。 由中国株嗜酸乳杆菌， 日本株嗜酸乳杆菌、 粪链球菌和枯草杆菌等四种菌粉组成的复方 片剂。 为肠道菌群调整药。 。
10、可分解糖类产生乳酸， 提高肠道酸度， 从而抑制肠道致病菌繁殖。 但复方嗜酸乳杆菌存活率低。 0004 因此， 目前临床上迫切需要一种嗜酸乳杆菌存活率高的复方嗜酸乳杆菌制剂， 以 提高疗效。 包合物是一种有机晶体， 是在一种分子的空间结构中全部或部分包入另一种分 子而成， 包合物可与复方嗜酸乳杆菌形成缔合物， 降低胃液破坏， 保证复方嗜酸乳杆菌存活 率。 发明内容 0005 本发明的目的在于提供一种高存活率、 提高疗效的复方嗜酸乳杆菌颗粒。 0006 本发明采取了如下技术方案： 0007 一种高存活率的复方嗜酸乳杆菌颗粒制备方法， 包括以下步骤： 0008 a、 中国株嗜酸乳杆菌菌粉 （菌种号3。
11、4106） 、 日本株嗜酸乳杆菌菌粉 （菌种号 34107） 、 粪链球菌菌粉、 枯草杆菌混合菌粉按质量比1:1:1:0.002的充分混匀， 制成复方嗜 酸乳杆菌， 将复方嗜酸乳杆菌按照重量： 体积比1:11:5溶解于纯化水中形成复方嗜酸乳杆 菌水溶液。 株嗜酸乳杆菌菌粉、 日本株嗜酸乳杆菌菌粉、 粪链球菌菌粉、 枯草杆菌菌粉均为 市场商售产品。 0009 b、 挥发油与乙醇按照体积比1:15:1混匀， 制成挥发油乙醇溶液。 0010 c、 采用高速分散器剧烈搅拌复方嗜酸乳杆菌水溶液， 并逐步加入挥发油乙醇溶液 说明书 1/4 页 3 CN 104739881 B 3 进行包合， 形成混合溶液。
12、。 0011 d、 聚丙烯酸树脂 号 （薄膜包衣材料， 湖北艺康源化工有限公司商售产品） ， 按照重 量： 体积比1:21:4溶解于纯化水中， 超声使完全溶解， 得聚丙烯酸树脂 号水溶液。 0012 e、 混合溶液采用低温喷雾干燥， 通过沸腾制粒机， 干燥粉末采用丙烯酸树脂 号溶 液二次包衣， 沸腾制粒干燥， 获得复方嗜酸乳杆菌颗粒。 0013 挥发油为低沸点的植物挥发油。 0014 混合溶液采用低温喷雾干燥的温度为80120。 0015 沸腾制粒干燥温度为110160。 0016 所述的复方嗜酸乳杆菌颗粒还可以制成片剂， 辅料为淀粉， 碳酸钙， 微晶纤维素， 蔗糖细粉， 硬脂酸镁中的一种或多。
13、种。 0017 本发明优点是： 1、 本发明着重解决了嗜酸乳杆菌存活率低的问题， 采用低沸点挥 发油初步包合， 并在沸腾制粒的高温下挥发， 从而实现嗜酸乳杆菌不被热破坏的同时， 实现 丙烯酸树脂 号的二次包合， 形成的丙烯酸树脂 号嗜酸乳杆菌包合物在胃液中不分解， 但 是在到达肠道中时分解并粘附在肠壁表面， 发挥生物学屏障作用， 对致病菌进行阻断， 起到 治疗作用。 2、 复方嗜酸乳杆菌颗粒中嗜酸乳杆菌的存活率高于70%。 3、 由于提升了复方嗜酸 乳杆菌的存活率， 故使服用量降低5倍以上， 减少不良反应， 增加患者对药物的适用性。 可有 效减少生产原料成本， 减轻用药者经济负担。 具体实施方。
14、式 0018 以下将结合实施例， 对本发明的实施方式做详细说明。 0019 实施例1 0020 复方嗜酸乳杆菌颗粒 0021 配方： 0022 复方嗜酸乳杆菌 （中国株嗜酸乳杆菌菌粉、 日本株嗜酸乳杆菌菌粉、 粪链球菌菌 粉、 枯草杆菌混合菌粉按质量比1:1:1:0.002的混合） 200g； 0023 荆芥挥发油： 20ml； 0024 丙烯酸树脂 号： 330g； 0025 乙醇： 10ml； 0026 纯化水1500ml。 0027 操作过程： 0028 a、 按照配方称取复方嗜酸乳杆菌200g， 溶解于500ml纯化水中， 超声使完全溶解， 形成复方嗜酸乳杆菌水溶液； 0029 b、 。
15、按照配方取荆芥挥发油20ml， 加入10ml乙醇中， 超声混匀， 制成荆芥挥发油溶 液； 0030 c、 采用高速分散器剧烈搅拌， 搅拌速度不低于10000转/分钟， 向复方嗜酸乳杆菌 水溶液中逐步加入荆芥挥发油溶液进行包合， 形成混合溶液； 0031 d、 称取聚丙烯酸树脂 号330g， 溶解于1000ml纯化水中， 超声使完全溶解， 得浓度 为33的聚丙烯酸树脂 号水溶液； 0032 e、 采用沸腾制粒机， 混合溶液于110条件下喷雾干燥， 干燥粉末采用丙烯酸树脂 说明书 2/4 页 4 CN 104739881 B 4 号溶液二次包衣， 120条件下沸腾制粒干燥， 获得复方嗜酸乳杆菌颗粒。
16、。 0033 实施例2 0034 复方嗜酸乳杆菌颗粒 0035 配方： 0036 复方嗜酸乳杆菌 （中国株嗜酸乳杆菌菌粉、 日本株嗜酸乳杆菌菌粉、 粪链球菌菌 粉、 枯草杆菌混合菌粉按质量比1:1:1:0.002的混合） 250g； 0037 荆芥挥发油： 40ml； 0038 丙烯酸树脂 号： 300g； 0039 乙醇： 15ml； 0040 纯化水1500ml。 0041 操作过程： 0042 a、 按照配方称取复方嗜酸乳杆菌250g， 溶解于600ml纯化水中， 超声使完全溶解， 形成复方嗜酸乳杆菌水溶液； 0043 b、 按照配方取荆芥挥发油40ml， 加入15ml乙醇中， 超声混匀。
17、， 制成荆芥挥发油溶 液； 0044 c、 采用高速分散器剧烈搅拌， 搅拌速度不低于10000转/分钟， 向复方嗜酸乳杆菌 水溶液中逐步加入荆芥挥发油溶液进行包合， 形成混合溶液； 0045 d、 称取聚丙烯酸树脂 号300g， 溶解于900ml纯化水中， 超声使完全溶解， 得浓度为 30的聚丙烯酸树脂 号水溶液； 0046 e、 采用沸腾制粒机， 混合溶液于95条件下喷雾干燥， 干燥粉末采用丙烯酸树脂 号溶液二次包衣， 150条件下沸腾制粒干燥， 获得复方嗜酸乳杆菌颗粒。 0047 实施例3 0048 复方嗜酸乳杆菌片剂 0049 配方： 0050 复方嗜酸乳杆菌 （中国株嗜酸乳杆菌菌粉、 。
18、日本株嗜酸乳杆菌菌粉、 粪链球菌菌 粉、 枯草杆菌混合菌粉按质量比1:1:1:0.002的混合） 200g； 0051 荆芥挥发油： 20ml； 0052 丙烯酸树脂 号： 330g； 0053 乙醇： 10ml； 0054 微晶纤维素： 100g； 0055 纯化水1000ml。 0056 操作过程： 0057 a、 按照配方称取复方嗜酸乳杆菌200g， 溶解于500ml纯化水中， 超声使完全溶解， 形成复方嗜酸乳杆菌水溶液； 0058 b、 按照配方取荆芥挥发油20ml， 加入10ml乙醇中， 超声混匀， 制成荆芥挥发油溶 液； 0059 c、 采用高速分散器剧烈搅拌， 搅拌速度不低于10。
19、000转/分钟， 向复方嗜酸乳杆菌 水溶液中逐步加入荆芥挥发油溶液进行包合， 形成混合溶液； 0060 d、 称取聚丙烯酸树脂 号330g， 溶解于1000ml纯化水中， 超声使完全溶解， 得浓度 说明书 3/4 页 5 CN 104739881 B 5 为33的聚丙烯酸树脂 号水溶液； 0061 e、 采用沸腾制粒机， 混合溶液于105条件下喷雾干燥， 干燥粉末采用丙烯酸树脂 号溶液二次包衣， 120条件下沸腾制粒干燥， 获得复方嗜酸乳杆菌颗粒； 0062 f、 复方嗜酸乳杆菌颗粒， 过100目筛， 按配方比例与100g微晶纤维素混合， 直接压 片， 得复方嗜酸乳杆菌片。 0063 实验例1。
20、 0064 复方嗜酸乳杆菌的存活率 0065 取实施例1、 2、 3中制备的复方嗜酸乳杆菌颗粒及片剂， 进行嗜酸乳杆菌存活率检 测。 0066 活菌计数按GB4789.352010 7食品微生物学检验乳酸菌检验 部分检测方 法进行。 采用MRS固体培养基平板涂布计数法计数， 样品采用生理盐水梯度稀释， 选取3个适 当的稀释度接于平皿进行平板涂布， 倾注固体MRS培养基， 37恒温培养48h进行活菌计数， 每个梯度重复3次， 取平均值， 结果见下表。 0067 复方嗜酸乳杆菌的存活率 （n=3） 0068 样品存活率 （%） 实施例177.6 实施例270.6 实施例375.4 说明书 4/4 页 6 CN 104739881 B 6 。