本发明涉及式Ⅰ的苄氧羰基胍及其药用盐，其中基团R(1)至R (7)以及R(72)均为氢的化合物例外 其中：
R(1)，R(2)和R(3)相互独立是-Y-[4-R(8)-苯基]、-Y- [3-R(8)-苯基]或-Y-[2-R(8)-苯基]，在此：
苯基各是未取代或用选自F、Cl、-CF3、甲基、羟基、甲氧基和- NR(96)R(97)的1-2个取代基进行了取代；R(96)和R(97)相互独 立为氢或-CH3；
Y为一个键、CH2、氧、-S-或-NR(9)；R(9)是氢或有1、2、3 或4个碳原子的烷基；
R(8)为SOa[NR(98)]bNR(99)R(10)；a为1或2；b为0或1；a +b=2；R(98)、R(99)和R(10)相互独立地是氢、-(C1-C8)-烷 基、苄基、-(C2-C8)-亚烷基-NR(11)R(12)、(C2-C8)-亚烷基 -NR(13)-(C2-C8)-亚烷基-NR(37)R(38)或(C0-C8)-亚烷 基-CR(39)R(40)-CR(41)R(42)((C0-C8)-亚烷基-NR(43)R (44)；R(11)、R(12)、R(13)、R(37)、R(38)、R(43)和R(44)相互独 立为氢、-(C1-C8)-烷基或苄基；R(39)、R(40)、R(41)和R(42)相 互独立为氢、-(C1-C8)-烷基或-(C0-C3)-亚烷基-苯基，其中 苯基未取代或用选自F、Cl、-CF3、甲基和甲氧基的1-3个取代基 进行了取代；或
R(99)和R(10)共同形成4-6个亚甲基基团，其中一个CH2基 团可被氧、-S-、-NH-、-N-CH3或-N-苄基替代；
或R(8)为SOa[NR(98)]bNR(95)-C[=N-R(94)]-NR(93) R(92)；其中R(92)、R(93)、R(94)和R(95)相互独立为氢或有1、2、 3或4个碳原子的烷基；
或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为吡咯-1-基、吡咯-2-基、 吡咯-3-基，其未取代或用选自F、Cl、Br、I、-CN、(C2-C8)-链烷 酰基、(C2-C8)-烷氧羰基、甲酰基、羧基、-CF3、甲基、甲氧基的 1-4个取代基取代；
或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为氢、-(C1-C8)-烷基、(C2- C8)-链烯基或-(CH2)mR(14)；其中m为0、1或2；R(14)为- (C3-C8)-环烷基或苯基，其未取代或用选自F、Cl、-CF3、甲基、甲 氧基和-NR(15)R(16)的1-3个取代基进行了取代；R(15)和R (16)为氢或-CH3；
或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为-Q-4-[(CH2)K-CHR (17)-(C=O)R(20)]-苯基、-Q-3-[(CH2)K-CHR(17)-(C =O)R(20)]-苯基或-Q-2[(CH2)K-CHR(17)-(C=O)R (20)]-苯基，其中：
苯基各是未取代或用选自F、Cl、-CF3、甲基、羟基、甲氧基或- NR(35)R(36)的1-2个取代基进行了取代：R(35)和R(36)相互独 立为氢或-CH3；
Q是键、氧、-S-或-NR(18)；R(18)为氢或-(C1-C4)-烷 基；
R(17)为-OR(21)或-NR(21)R(22)；R(21)和R(22)相互独 立为氢、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C8)-链烷酰基、-(C1-C8)- 烷氧基羰基、苄基、苄氧羰基；或R(21)为三苯甲基；
R(20)为-OR(23)或-NR(23)R(24)；R(23)、R(24)相互独立 为氢、-(C1-C8)-烷基或苄基；
k为0、1、2、3或4；
或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为(C1-C9)-杂芳基，其经C 或N进行连接并且是未取代或用选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟 基、氨基、甲氨基或二甲氨基的1-3个取代基进行了取代；
或R(1)、R(2)和R(3)为-SR(25)-OR(25)、-NR(25)R (26)-CR(25)R(26)R(27)；其中
R(25)为-CfH2f-(C1-C9)-杂芳基，是未取代或用选自F、 Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲氨基或二甲氨基的1-3个取代 基进行了取代；f为0、1或2；
R(26)和R(27)相互独立，定义如R(25)或为氢或(C1-C4)-烷 基；
或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为(C1-C9)-杂芳基-N-氧 化物，其经C或N连接并且是未取代或用选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧 基、羟基、氨基、甲氨基或二甲氨基的1-3个取代基进行了取代；
或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为-SR(28)、-OR(28)、-NR (28)R(29)或-CR(28)R(29)R(30)；其中：
R(28)为-CgH2g-(C1-C9)-杂芳基-N-氧化物，其未取代 或用选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲氨基或二甲氨基的 1-3个取代基进行了取代；g为0、1或2；
R(29)和R(30)相互独立定义如R(28)或为氢或(C1-C4)-烷 基；
或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为氢、F、Cl、Br、I、-C≡N、T- (CH2)h-(CiF2i+1)、R(31)SO1-、R(32)R(33)N-CO-、R(34)- CO-或R(45)R(46)N-SO2，在此全氟烷基是支链或直链；其中
T为键、氧、-S-或-NR(47)；
l为0、1或2；
h为0、1或2；
i为1、2、3、4、5或6；
R(31)、R(32)、R(34)和R(45)相互独立为-(C1-C8)-烷 基、-(C3-C6)亚烷基、(CH2)nR(48)或-CF3；n为0、1、2、3或4；R (47)为氢或有1、2或3个碳原子的烷基；R(48)为-(C3-C7)-环 烷基或苯基，其未取代或用选自F、Cl、-CF3、甲基、甲氧基和-NR (49)R(50)的1-3个取代基进行了取代；R(49)和R(50)为氢或有 1、2、3或4个碳原子的烷基；
或R(32)、R(34)和R(45)为氢；R(33)和R(46)相互独立为氢 或有1、2、3或4个碳原子的烷基；
或R(32)和R(33)以及R(45)和R(46)共同形成5或6个亚甲 基基团，其中一个CH2基团可被氧、-S-、-NH-、-NCH3或- N-苄基替代；
或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为R(51)-A-G-D-；其中
R(51)是一个碱性的可质子化基团，即氨基-NR(52)R(53)、脒 基R(52)R(53)N-C[=N-R(54)]或胍基R(52)R(53)N-C[= N-R(54)]-NR(55)-；其中R(52)、R(53)、R(54)和R(55)相互 独立为氢或有1、2、3或4个碳原子的烷基；或R(52)和R(53)是基 团CaH2a；a为4、5、6或7；其中当a=5、6或7时CaH2a的一个C原子 可被杂原子基团O、SOd或NR(56)代替，或R(53)和R(54)或R (54)和R(55)或R(52)和R(55)为基团CYH2Y；Y为2、3、4或5；其 中Y=3、4或5时CYH2Y的一个C可被杂原子基团O、SOd或NR (56)代替；d为0、1或2；R(56)为氢或甲基；
或R(51)为有1-9个碳原子的碱性杂芳环体系；
A为CeH2e；e为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；其中CeH2e的一个 碳原子可被基团-O-、-CO-、-CH[OR(57)]-、-SOr-、NR (57)-、-NR(57)-CO-、-NR(57)-CO-NH-、-NR(57)- CO-NH-SO2-或NR(57)-SO2-代替；r为0、1或2；
G为亚苯基团 R(58)和R(59)相互独立为氢、甲基、甲氧基、F、Cl、Br、I、CF3或 - SOs-R(60)；其中R(60)为甲基或NR(61)R(62)；R(61)和R(62) 相互独立为氢或有1、2、3或4个碳原子的烷基；
D为-CvH2v-Ew-；v为0、1、2、3或4；E为-O-、-CO-、 CH[OR(63)]-、-SOaa-或-NR(63)-；w为0或1；aa为0、1或 2；R(63)为氢或甲基；
或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为-CF2R(64)、-CF[R(65)] [R(66)]、-CF[(CF2)p-CF3)][R(65)]、-C[(CF2)p-CF3]=CR (65)R(66)；其中R(64)为有1、2、3或4个碳原子的烷基或有3、4、 5、6或7个碳原子的环烷基；R(65)和R(66)相互独立为氢或有1、2、 3或4个碳原子的烷基；q为0、1或2；p为0、1或2；
或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为-OR(67)或-NR(67)R (68)；其中R(67)和R(68)相互独立为氢或有1、2、3、4、5或6个碳 原子的烷基；或R(67)和R(68)共同形成4、5、6或7个亚甲基基团， 其中一个CH2基可被氧、-S-、SO2、-NH-、-NCH3或-N-苄 基代替。
R(4)和R(5)相互独立为氢、有1、2、3或4个碳原子的烷基、F、 Cl、-OR(69)、NR(70)R(71)或-CzF2z+1；其中R(69)、R(70)和R (71)相互独立为氢或有1、2或3个碳原子的烷基；z为1、2、3或4。
R(6)和R(7)相互独立为氢或有1、2、3或4个碳原子的烷基。
X为氧或NR(72)；R(72)为氢或有1、2、3或4个碳原子的烷 基。
优选的式Ⅰ化合物及其药用盐，其中：
R(1)、R(2)和R(3)相互独立为-Y-[4-R(8)-苯基]、-Y- [3-R(8)-苯基]或-Y-[2-R(8)-苯基]，在此：
苯基各是未取代或用选自F、Cl、-CF3、甲基、甲氧基和-NR (96)R(97)的一个取代基进行了取代；R(96)和R(97)相互独立为氢 或-CH3；
Y为键、氧、-S-或-NR(9)；R(9)为氧或甲基；
R(8)为SOa[NR(98)]bNR(99)R(10)；a为1或2；b为0或1；a +b=2；R(98)为氢、有1、2、3、4或5个碳原子的烷基或苄基；R(99) 和R(10)相互独立为氢、有1或2个碳原子的烷基、苄基、-(C2- C3)-亚烷基-NR(11)R(12)、(C2-C3)-亚烷基-NR(13)- (C2-C3)-亚烷基-NR(37)R(38)或(C0-C2)-亚烷基-CR(39) R(40)-CR(41)R(42)(C0-C2)-亚烷基-NR(43)R(44)；R(11)、 R(12)、R(13)、R(37)、R(38)、R(43)和R(44)相互独立为氢、甲基或 乙基；R(39)、R(40)、R(41)和R(42)相互独立为氢、具有1、2、3或4 个碳原子的烷基或苄基，其中苯基未取代或用选自F、Cl、-CF3、甲 基和甲氧基的一个取代基进行取代；或
R(99)和R(10)共同形成4、或6个亚甲基基团，其中一个CH2基可被氧、-S-、-NH-、或-N-CH3代替；
或R(8)为SOa[NR(98)]bNR(95)-C[=N-R(94)]-NR(93) R(92)；R(95)为氢；R(92)、R(93)和R(94)相互独立为氢或有1、2、3 或4个碳原子的烷基；
或R(1)和R(3)相互独立为吡咯-1-基、吡咯-2-基或吡咯 -3-基，其未取代或用选自F、Cl、Br、I、-CN、(C2-C5)-链烷酰 基、(C2-C5)-烷氧羰基、甲酰基、羧基、-CF3和甲基的1-2个取 代基进行了取代；
或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为氢或有1、2、3或4个碳原子 的烷基；
或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为-Q-4[(CH2)K-CH(NR (21)R(22))-(C=O)R(20)]-苯基、-Q-3-[(CH2)K-CH(NR (21)R(22))-(C=O)R(20)]-苯基或-Q-2-[(CH2)K-CH (NR(1)R(22))-(C=O)R(20)]-苯基，其中：
苯基各是未取代或用选自F、Cl、-CF3、甲基、羟基、甲氧基、或 -NR(35)R(36)的1-2个取代基进行取代；R(35)和R(36)相互独 立为氢或-CH3；
Q为键、氧、-S-或-NR(18)；R(18)为氢或-(C1-C4)-烷 基；
R(21)和R(22)相互独立为氢、-(C1-C5)烷基、-(C1-C5)链 烷酰基、-(C1-C5)烷氧羰基、苄基、苄氧羰基；或R(2)为三苯甲基；
R(20)为-OR(23)或-NR(23)R(24)；R(23)和R(24)相互独 立为氢、-(C1-C4)-烷基或苄基；
k为0、1或2；
或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为(C1-C9)杂芳基，其经C或N连接并且是未取代或用选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基和二甲氨基的 一个取代基进行了取代；
或R(1)、R(2)和R(3)为-SR(25)、-OR(25)、-NR(25)R (26)、-CR(25)R(26)R(27)；R(25)为-CfH2f-(C1-C9)-杂芳 基，其未取代或用选自F、Cl；、CF3、CH3、甲氧基、二甲氨基的一个取 代基进行了取代；f为0、1或2；R(26)和R(27)相互独立定义如R (25)或为氢或甲基；
或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为(C1-C9)杂芳基-N-氧化 物，其经C或N连接并且是未取代或用选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧 基、羟基、氨基、甲氨基和二甲氨基的1-2个取代基进行了取代；
或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为-SR(28)、-OR(28)、-NR (28)R(29)或-CR(28)R(29)R(30)；R(28)为-CgH2g-(C1-C9)- 杂芳基-N-氧化物，其未取代或用选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟 基、氨基、甲氨基和二甲氨基的1-2个取代基进行了取代；g为0或 1；R(29)和R(30)相互独立定义如R(28)或为氢或甲基；
或R(1)和R(3)相互独立为氢、F、Cl、CF3、R(31)SO2-、R(32) R(33)N-CO-、R(34)-CO-或R(45)R(46)N-SO2；R(31)和R (34)相互独立为甲基或-CF3；R(32)、R(33)、R(45)和R(46)相互 独立为氢或甲基；
或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为R(51)-A-G-D-；其中：
R(51)为-NR(52)R(53)、脒基团R(52)R(53)N-C[=N-R (54)]-或胍基团R(52)R(53)N-C[=N-R(54)]-NR(55)-；R (52)、R(53)、R(54)和R(55)相互独立为氢或有1、2、3或4个碳原 子的烷基；或R(52)和R(53)为基团CaH2a；a为4、5、6或7；其中a= 5、6或7时CaH2a的一个C原子可被杂原子基团O、SOd或NR(56) 代替；或R(53)和R(54)为基团CYH2Y；Y为2、3、4或5；其中Y=3、 4或5时CYH2Y的一个C原子可被杂原子基团O、SOd或NR(56)代 替；d为0或2；R(56)为氢或甲基；
或R(51)为咪唑基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基；
A为基团CeH2e；e为0、1、2、3、4或5；其中CeH2e的一个C可被 基团-O-、-CO-、-CH[OR(57)]-、-SOr-、-NR(57)-、- NR(57)-CO-、-NR(57)-CO-NH-、-NR(57)-CO-NH- SO2-或-NR(57)-SO2的一个代替；r为0或2；
G为亚苯基团： R(58)和R(59)相互独立为氢、甲基、F、Cl、CF3或-SO2-R(60)；R (60)为甲基或NR(61)R(62)；R(61)和R(62)相互独立为氢或甲基；
D为CvH2v-EW-；v为0、1、2、3或4；E为-O-、-CO-、- CH[OR(63)]-、-SOaa-或-NR(63)-；w为0或1；aa为0或2； R(63)为氢或甲基；
或R(2)为-CF2R(64)、-CF[R(65)][R(66)]、-CF(CF3)[R (65)]、-C(CF3)=CR(65)R(66)；R(64)为有1、2、3或4个碳原子 的烷基或有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；R(65)和R(66)相互独 立为氢或有1、2、3或4个碳原子的烷基；
或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为-OR(67)或-NR(67)R (68)；R(67)和R(68)相互独立为氢或有1、2或3个碳原子的烷基； 或R(67)和R(68)共同形成4、5或6个亚甲基基团，其中一个CH2基可被氧、-S-、SO2、-NH-或-NCH3代替；
R(4)和R(5)相互独立为氢、有1、2或3个碳原子的烷基、F、 Cl、-OR(69)、-NR(70)R(71)或-CF3；R(69)、R(70)和R(71)相 互独立为氢或甲基；
R(6)和R(7)相互独立为氢或甲基；
X为氧或NR(72)，R(72)为氢或甲基。
特别优选的式Ⅰ化合物及其药用盐，其中：
R(1)、R(2)和R(3)相互独立为-O-[4-R(8)-苯基]，其中：
苯基各是未取代或用选自F、Cl、-CF3、甲基和甲氧基的一个取 代基进行了取代；
R(8)为SOa[NR(98)]bNR(99)R(10)；a为1或2；b为0或1；a +b=2；R(98)为氢或有1、2、3或4个碳原子的烷基；R(99)和R(10) 相互独立为氢、有1或2个碳原子的烷基、苄基、-(C2-C3)亚烷基 -NR(11)R(12)、(C2-C3)亚烷基-NR(13)-(C2-C3)亚烷基- NR(37)R(38)或(C0-C2)亚烷基-CR(39)R(40)-CR(41)R(42) (C0-C2)亚烷基-NR(43)R(44)；R(11)、R(12)、R(13)、R(37)、R (38)、R(43)和R(44)相互独立为氢、甲基或乙基；R(39)、R(40)、R (41)和R(42)相互独立为氢、有1、2、3或4个碳原子的烷基或苄基， 其中苯基是未取代或用选自F、Cl、-CF3、甲基和甲氧基的一个取代 基进行了取代；或R(99)和R(10)共同形成4、5或6个亚甲基，其中 一个CH2基可被-NH-、或-N-CH3代替；
或R(8)为SOa[NR(98)]bNR(95)-C[= N-R(94)]-NR(93) R(92)；R(95)为氢；R(92)、R(93)和R(94)相互独立为氢或有1、2、3 或4个碳原子的烷基；
或R(1)和R(3)相互独立为吡咯-1-基，其未取代或用选自 F、Cl、Br、I、-CN、乙酰基、(C2-C5)-烷氧羰基、-CF3和甲基的 1-2个取代基进行了取代；
或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为氢或有1、2、3或4个碳原子 的烷基；
或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为-Q-4-[(CH2)K-CH(NR (21)R(22))-(C=O)R(20)]-苯基，其中：
苯基各是未取代或用选自F、Cl、-CF3、甲基、羟基或甲氧基的 一个取代基进行了取代；
Q为键或氧；
R(21)和R(22)相互独立为氢、甲基、-(C1-C5)-链烷酰 基、-(C1-C5)烷氧羰基、苄基或苄氧羰基；
R(20)为-OR(23)或-NR(23)R(24)；R(23)和R(24)相互独 立为氢、-(C1-C4)烷基或苄基；
k为0、1或2；
或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为咪唑基，其经C或N连接并 且是未取代或用选自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的一个取代基进行了 取代；
或R(1)、R(2)和R(3)为-SR(25)、-OR(25)、-NR(25)R (26)、-CR(25)R(26)R(27)；R(25)为-(C1-C9)-杂芳基，其未取 代或用选自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的一个取代基进行了取代；R (26)和R(27)相互独立为氢或甲基；
或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为-SR(28)、-OR(28)、-NR (28)R(29)或-CR(28)R(29)R(30)；R(28)为-(C1-C9)-杂芳基 -N-氧代物，其未取代或用选自F、Cl、CF3、CH3和甲氧基的一个 取代基进行了取代；R(29)和R(30)相互独立为氢或甲基；
或R(1)和R(3)相互独立为氢、F、Cl、CF3、R(31)SO2-、R(32) R(33)N-CO-、R(34)-CO-或R(45)R(46)N-SO2；R(31)和R (34)相互独立为甲基或-CF3；R(32)、R(33)、R(45)和R(46)相互 独立为氢或甲基；
或R(2)为R(51)-A-G-D-，其中：
R(51)为-NR(52)R(53)、脒基R(52)R(53)N-C[=N-R (54)]-或胍基R(52)R(53)N-C[=N-R(54)]-NR(55)-；R (52)、R(53)、R(54)和R(55)相互独立为氢或有1、2、3或4个碳原 子的烷基；或R(52)和R(53)为基团CaH2a；a为4、5、6或7；其中当a =5、6或7时CaH2a的一个C可被杂原子基团O、SOd或NR(56)代 替，或R(53)和R(54)为基团CYH2Y；Y为2、3、4或5；其中当Y=3、 4或5时CYH2Y的一个C可被杂原子基团O、SOd或NR(56)代替；d 为0或2；R(56)为氢或甲基；
或R(51)为咪唑基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基；
A为CeH2e，e为0、1、2、3、4或5；其中CeH2e的一个C可被基团 -O-、-CO-、-CH[OR(57)]-、-SOr-、-NR(57)-、-NR (57)-CO-、-NR(57)-CO-NH-、-NR(57)-CO-NH- SO2-或-NR(57)-SO2-中的一个代替；r为0或2； G为亚苯基基团： R(58)和R(59)相互独立为氢、甲基、F、Cl、CF3或-SO2-R(60)；R (60)为甲基或NR(61)R(62)；R(61)和R(62)相互独立为氢或甲基；
D为-CvH2v-Ew-；v为0、1、2、3或4；E为-O-、 -CO-、-CH[OR(63)]-、-SOaa-或-NR(63)-；w为0或1；aa 为0或2；R(63)为氢或甲基，
或R(2)为-CF2R(64)、-CF[R(65)][R(66)]-CF(CF3)[R (65)]、-C(CF3)=CR(65)R(66)；R(64)为有1、2、3或4个碳原子 的烷基或有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；R(65)和R(66)相互独 立为氢或有1、2、3或4个碳原子的烷基；
或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为-OR(67)或-NR(67)R (68)；R(67)和R(68)相互独立为氢或有1、2或3个碳原子的烷基； 或R(67)和R(68)共同形成4、5或6个亚甲基基团，其中一个CH2基可被氧、-S-、SO2、-NH-或-NCH3代替；
R(4)和R(5)相互独立为氢、有1、2或3个碳原子的烷基、F、 Cl、-OR(69)、-NR(70)R(71)或-CF3；R(69)、R(70)和R(71)相 互独立为氢或甲基；
R(6)和R(7)相互独立为氢或甲基；
X为氧或NR(72)，R(72)为氢或甲基。
尤其特别优选的式Ⅰ化合物及其药用盐，其中：
R(2)为-O-[4-R(8)-苯基]，其中：苯基各是未取代或用选 自F、Cl、-CF3、甲基和甲氧基的一个取代基进行了取代；
R(8)为SOa[NR(98)]bNR(99)R(10)；a为1或2；b为0或1；a +b=2，R(98)为氢或有1、2、3或4个碳原子的烷基；R(99)和R (10)相互独立为氢、有1或2个碳原子的烷基、-(C2-C3)亚烷基- NR(11)R(12)、(C2-C3)亚烷基-NR(13)-(C2-C3)亚烷基-NR (37)R(38)或(C0-C2)亚烷基-CR(39)R(40)-CR(41)R(42)- (C0-C2)亚烷基-NR(43)R(44)；R(11)、R(12)、R(13)、R(37)、R (38)、R(43)和R(44)相互独立为氢、甲基或乙基；R(39)、R(40)、R (41)和R(42)相互独立为氢、有1、2、3或4个碳原子的烷基或苄基， 其中苯基是未取代或用选自甲基或甲氧基的一个取代基进行了取 代；或R(99)和R(10)共同形成5或6个亚甲基基团，其中一个CH2基可被-NH-或-N-CH3代替；
或R(8)为SOa[NR(98)]bNR(95)-C[=N-R(94)]-NR(93) R(92)；R(95)为氢；R(92)、R(93)和R(94)相互独立为氢或有1、2、3 或4个碳原子的烷基；
或R(1)为吡咯-1-基，其未取代或用选自F、Cl、Br、I、-CN、 乙酰基-CF3和甲基的1-2个取代基进行了取代；
或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为氢或有1、2、3或4个碳原子 的烷基；
或R(2)为-O-4-[CH2-CH(NR(21)R(22))-(C=O)R (20)]-苯基，其中该苯基未取代或用选自F、Cl、-CF3、甲基、羟基 和甲氧基的一个取代基进行了取代；R(21)和R(22)相互独立为氢、 甲基、-(C1-C5)链烷酰基、-(C1-C5)烷氧羰基、苄基或苄氧羰 基；R(20)为-OR(23)或-NR(23)R(24)；R(23)和R(24)相互独立 为氢或-(C1-C4)烷基；
或R(2)为咪唑基，其经C或N连接并且是未取代或用选自F、 Cl、CF3、CH3或甲氧基的一个取代基进行了取代；
或R(2)为-SR(25)或-OR(25)；R(25)为吡啶基、喹啉基或异 喹啉基，各是未取代或用选自F、Cl、CF3、CH3和甲氧基的一个取代 基进行了取代；
或R(2)为-SR(28)或-OR(28)；R(28)为吡啶基-N-氧化 物、喹啉基-N-氧化物或异喹啉基-N-氧化物，各是未取代或用 选自F、Cl、CF3、CH3和甲氧基的一个取代基进行了取代；
或R(1)为氢、F、Cl、CF3、R(31)SO2-、R(32)R(33)N-CO-、 R(34)-CO-或R(45)R(46)N-SO2；R(31)和R(34)相互独立为 甲基或-CF3；R(32)、R(33)、R(45)和R(46)相互独立为氢或甲基；
或R(2)为R(51)-A-G-O；其中
R(51)为-NR(52)R(53)、脒基R(52)R(53)N-C[=N-R (54)]-或胍基R(52)R(53)N-C[=N-R(54)]-NR(55)-；R (52)、R(53)、R(54)和R(55)相互独立为氢或有1或2个碳原子的 烷基，或R(52)和R(53)为基团CaH2a；a为5或6；其中CaH2a的一个 C可被NR(56)代替；R(56)为氢或甲基；或R(51)为咪唑基、吡啶 基、喹啉基或异喹啉基；
A为CeH2e；e为0、1、2或3；其中CeH2e的一个C可被基团 -O-、-CO-、-CH[OR(57)]-、-SOr-、-NR(57)-、-NR (57)-CO-、-NR(57)-CO-NH-、-NR(57)-CO-NH- SO2-或-NR(57)-SO2-中的一个代替； G为亚苯基基团： R(58)和R(59)相互独立为氢、甲基、F、Cl、CF3、或-SO2-R(60)；R (60)为甲基或(61)R(62)；R(61)和R(62)相互独立为氢或甲基；
或R(2)为-CF2R(64)、-CF[R(65)][R(66)]、-CF(CF3)[R (65)]、-C(CF3)=CR(65)R(66)；R(64)为有1、2、3或4个碳原子 的烷基或有5或6个碳原子的环烷基；R(65)和R(66)相互独立为氢 或有1、2、3或4个碳原子的烷基；
或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为-OR(67)或-NR(67)R (68)；R(67)和R(68)相互独立为氢、甲基或乙基；或R(67)和R(68) 共同形成4或5个亚甲基基团，其中一个CH2基可被氧、-NH-或 -NCH3代替；
R(4)和R(5)相互独立为氢、有1、2或3个碳原子的烷基、F、Cl或-CF3；
R(6)和R(7)相互独立为氢或甲基；
X为氧或NR(72)，R(72)为氢或甲基。
更特别优选的式Ⅰ化合物及其药用盐，其中：
R(2)为-O-[4-R(8)-苯基]，R(8)为SOa[NR(98)]bNR (99)R(10)；a为1或2；b为0或1；a+b=2；R(98)为氢或有1、2、3 或4个碳原子的烷基；R(99)和R(10)相互独立为氢、有1或2个碳 原子的烷基、-(C2-C3)亚烷基-NR(11)R(12)；R(11)和R(12)相 互独立为氢、甲基或乙基；或R(99)和R(10)共同形成5-6个亚甲 基基团，其中一个CH2基可被-NH-、或-N-CH3代替；
或R(8)为SOa[NR(98)]bNR(95)-C[=N-R(94)]-NR(93)R (92)；R(95)为氢；R(92)、R(93)和R(94)相互独立为氢或有1、2、3 或4个碳原子的烷基；
或R(1)为吡咯-1-基，其未取代或用选自F、Cl、Br、I、-CN、 乙酰基、-CF3和甲基的1-2个取代基进行了取代；
或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为氢或有1、2、3或4个碳原子 的烷基；
或R(2)为-O-4-[CH2-CH(NR(21)R(22))-(C=O)R (20)]-苯基，R(21)和R(22)相互独立为氢、甲基、-(C1-C5)链烷 酰基、-(C1-C5)烷氧羰基、苄基、苄氧羰基；R(20)为-OR(23)或 -NR(23)R(24)；R(23)和R(24)相互独立为氢或-(C1-C4)烷基；
或R(2)为咪唑基，其经C或N连接；
或R(2)为-SR(25)或-OR(25)；R(25)为吡啶基、喹啉基或异 喹啉基，其未取代或用选自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的一个取代基 进行了取代；
或R(2)为-SR(28)或-OR(28)；R(28)为吡啶基-N-氧化 物、喹啉基-N-氧化物或异喹啉基-N-氧化物，其未取代或用选 自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的一个取代基进行了取代；
或R(1)为氢、F、Cl、CF3、R(31)SO2-或R(45)R(46)N-SO2；R (31)为甲基或-CF3；R(45)和R(46)相互独立为氢或甲基；
或R(2)为R(51)-A-G-O-；R(51)为-NR(52)R(53)；R (52)和R(53)相互独立为氢或有1或2个碳原子的烷基；或R(52) 和R(53)为CaH2a；a为5或6；其中CaH2a的一个C可被NR(56)代 替，R(56)为氢或甲基；或R(51)为咪唑基、吡啶基、喹啉基或异喹啉 基；
A为CeH2e；e为0、1、2或3；其中CeH2e基中的一个C可被基团 -O-、-CH[OR(57)]-、-SOr-、NR(57)-、或-NR(57)- SO2-的一个代替；r为0或2；
G为亚苯基基团：
或R(2)为-CF2R(64)、-CF[R(65)][R(66)]、-CF(CF3)[R (65)]、-C(CF3)=CR(65)R(66)；R(64)为有1、2、3或4个碳原子 的烷基或有5或6个碳原子的环烷基；R(65)和R(66)相互独立为氢 或有1、2、3或4个碳原子的烷基；
或R(1)、R(2)和R(3)相互独立为-OR(67)或-NR(67)R (68)；R(67)和R(68)相互独立为氢、甲基或乙基；或R(67)和R(68) 共同形成4-5个亚甲基基团，其中一个CH2基可被氧、-NH-或 -NCH3代替；
R(4)和R(5)相互独立为氢、有1、2或3个碳原子的烷基、F、Cl或-CF3；
R(6)和R(7)相互独立为氢或甲基；
X为氧或NR(72)，R(72)为氢或甲基。
若式(Ⅰ)的一种化合物有一个或多个非对称中心，则化合物相互 独立既可是S构形又可是R构形。这些化合物可作为光学异构体、 非对映异构体、消旋体或其混合物而存在。
所称的烷基和全氟烷基基团可是直链和支链存在。
(C1-C9)杂芳基尤其是指由苯基或萘基衍生的基团，其中一个 或多个CH基被N代替和/或至少两个相邻CH基(形成五元芳香环 情况下)被S、NH或O代替。此外，双环基团稠合处的一个或两个 原子可是N原子(如中氮茚基)。
用作杂芳基的尤其是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、 三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪 基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、醌醇基(Chinolyl)、异醌醇基 (lsochinolyl)、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基和1，2-二氮杂 萘基。
此外，本发明涉及一种制备式Ⅰ化合物的方法，其特征是，把式 Ⅱ的化合物还原或与C-亲核试剂反应， 其中R(1)-R(5)含义同上。得到式Ⅲ化合物 其中R(1)-R(7)以及X含义同上。
由基本的羧酰氯(式Ⅱ中L=Cl)用已知的方法可很好地得到式 Ⅱ的酸衍生物，其中L是一个氨基、烷基氨基或胍基基团，或是一个 烷氧基，最好是甲氧基或苯氧基基团，是一个苯硫基、甲硫基、2-吡 啶基硫基基团，或是一个含氮杂环，最好是1-咪唑基。而羧酰氯又 可用已知方法由基本的羧酸(式Ⅱ中L=OH)与例如亚硫酰氯反应 得到。
除式Ⅱ的羧酰氯(L=Cl)以外，也可以用已知方法直接从其苯 甲酸衍生物(式Ⅱ，L=OH)制备其它的式Ⅱ羧酸衍生物，例如通过 在甲醇中用气体HCl处理获得其中L=OCH3的式Ⅱ的甲基酯，通 过用羰基二咪唑[L=1-咪唑，Staab，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1， 351-367(1962)]处理获得式Ⅱ的咪唑化物，在惰性溶剂中在三乙胺 的存在下用ClCOOC2H5或甲苯磺酰氯获得混合酸酐Ⅱ，也可用二环 己基碳化二亚胺(DCC)或者用O-[(氰(乙氧羰基)-亚甲基)氨 基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(“TOTU”)活化苯甲酸 [Proocedings of the 21.European Peptide Symposium，Peptides 1990. 作者E.Giralt和D.Andren，Escom，Leiden，1991).可从J.March， Advanced Organic Chemistry，第三版(John Wiley & Sons，1985)，350 页中发现一系列适于制备活化的式Ⅱ羧酸衍生物的方法，其中列出 了原始文献。
把初步的式Ⅲ化合物转化成式Ⅰ的酰基胍按下列步骤进行：首 先与适合的碳酸衍生物，优选光气、双光气(氯甲酸三氯甲酯)、三光 气(碳酸-双-三氯甲酯)、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、双-(1-羟 基-1-H-苯并三唑基)碳酸酯和N，N’-羰基二咪唑，在相对所用 试剂呈惰性的溶剂中，优选DMF、THF或甲苯，在-20℃至溶剂沸 点温度下，优选0-60℃，反应生成式Ⅳ的取代碳酸衍生物； 其中R(1)-R(7)以及X含义同上，L’根据所用的碳酸衍生物为氯、 乙氧基、异丁氧基、苯并三唑-1-氧基或1-咪唑基。不需要预先 纯化优选在自身溶剂中把式Ⅳ的碳酸衍生物脒基化生成式Ⅰ的本 发明化合物，反应温度为0-60℃。
式Ⅱ的未知化合物可按文献已知方法制得，在此例如通过把 4-卤-3-氯磺酰基苯甲酸与氨或胺反应生成3-氨基磺酰基- 4-卤苯甲酸或与弱还原剂如亚硫酸氢钠反应并随后烷基化生成 3-烷基磺酰基-4-卤苯甲酸。再按照上述一种方法将其转化成式 Ⅰ化合物，
按照文献已知的在芳烃上进行亲核取代的方法成功引入在苯基 部分用硫、氧或氮亲核试剂取代的苯磺酰胺衍生物。已证实，在该取 代反应中，作为苯甲酸衍生物上的离去基团，卤化物和三氟甲烷磺酸 酯是合适的。反应最好是在偶极质子惰性溶剂中进行，例如DMF 或TMU，反应温度为从0℃至溶剂的沸点，优选从80℃至溶剂的沸 点。最好用具有一个碱性较高且亲核能力较低的阴离子的碱金属盐 或碱土金属盐，例如K2CO3或C5CO3，作为吸收酸的试剂。
通过文献已知的芳基卤化物与例如有机锌化合物、有机锡烷、有 机硼酸或有机硼烷进行钯-传递交叉-偶联的方法成功引入了烷基 或芳基取代基。
通常，酰基胍Ⅰ为弱碱，并且可与酸结合形成盐。适宜的酸加成 盐是所有药理上可接受的酸的加成盐，例如卤化物，特别是盐酸化 物、乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐、磷酸 盐、甲磺酸盐和对-甲苯磺酸盐。
在US专利5091394(HOE89/F288中仅描述了苯甲酰胍。相反 没有提到链烷酰基胍，同样很少提到由其引起的对细胞Na+/H+- 交换机理的抑制作用。
意外发现，式Ⅰ的化合物是该系统的有效的抑制剂。
相对于现有技术，式Ⅰ的化合物的特点是有提高的溶剂分解稳 定性。
由于其药理性质，化合物Ⅰ非常适于用作含有心脏保护性成分 的抗心律失常药，用于预防和治疗梗塞的形成并且用于治疗心绞痛， 在此，这些化合物还预防性地抑制或显著降低与局部缺血导致的损 伤的产生有关的病理生理过程，特别是当局部缺血导致的心脏心律 失常触发时。由于它们对于病理性缺氧和局部缺血状态的保护性作 用，这些式Ⅰ的本发明化合物基于对细胞Na+/H+交换机制的抑制 作用用作治疗局部缺血引起的所有急性或慢性损伤、或者治疗由此 原发性或继发性导致的疾病的药物。这使它们适于作为外科手术用 药，例如在器官移植时，其中当移植前和移植过程中用该化合物保护 移植体器官，例如将其用生理浴液进行处理或保存在生理浴液中以 保护移植的器官，以及应用在器官移植到受体生物体的过程中。同 样，这些化合物是很有价值的保护性药物，用于血管成形的外科手 术，例如心脏或外周血管手术。与它们对局部缺血导致的损伤的保 护性作用相关，这些化合物也适于用作治疗神经系统局部缺血的药 物，特别是中枢神经系统，其中例如适于治疗中风或脑水肿。另外， 根据本发明的具有式Ⅰ的化合物也适于治疗多种形式的休克，例如 过敏性、心原性、血容量减少性和细菌性休克。
另外，根据本发明的具有式Ⅰ的化合物对细胞增生有很强的抑 制作用，例如成纤维细胞增生和血管平滑肌细胞增生。因此具有式 Ⅰ的化合物是很有价值的治疗由细胞增生原发性或继发性引起的疾 病的药物，并且因此它们可以用作抗动脉粥样硬化剂、治疗糖尿病晚 期并发症、癌症、纤维变性疾病，例如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维 化，器官肥大和增生，特别是前列腺增生成或前列腺肥大。
根据本发明的化合物是很有价值的细胞钠-质子抗般运器 (Antiporters)(Na+/H+交换器)的抑制剂，该交换器在许多病症中 (特别是高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等等)甚至在那些易于接受测 量的细胞中，例如红细胞、血小板或白细胞中有所增加。因此根据本 发明的化合物适于作为出色而简单的科学工具，例如用作诊断剂来 测定以及区别高血压的特定形式，还有动脉粥样硬化、糖尿病、增生 性疾病等等。另外，具有式Ⅰ的化合物适用于避免高血压产生的预 防性治疗，例如原发性高血压。
含有化合物Ⅰ的药物可由口服、肠胃外、静脉、直肠或吸入给药， 优选的给药方式取决疾病的特定症状。化合物Ⅰ可单独使用或与盖 伦氏助剂一起使用，并且它们可用于兽用药及人体用药。
本领域熟练技术人员基于他的专业知识知道哪些助剂适用于所 需的药物剂型。除了溶剂、胶凝剂、栓剂基质、片剂助剂以及其它活 性物质载体以外，可使用的助剂例如是，抗氧化剂、分散剂、乳化剂、 消沫剂、调味剂、防腐剂、助溶剂或着色剂。
对于口服剂型，将活性化合物与载体、稳定剂或惰性稀释剂之类 的合适的添加剂混合并按通常的方法配制成适宜剂型，例如片剂、糖 衣片、硬胶囊、或者水、醇或油的溶液。可使用的惰性载体例如为阿 拉伯树胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米 淀粉。可用干粒或湿粒制备。油状载体的例子或溶剂的例子是，植 物或动物油，例如葵花子油或鱼肝油。
对于皮下或静脉给药，将活性化合物如需要的话与通常用于该 目的的物质如助溶剂、乳化剂或其它助剂一起，溶解、悬浮或乳化。 适宜的溶剂的例子是：水、生理盐溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，还 有糖溶液，例如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者含有上述多种溶剂的混 合物。
适于以气雾剂或喷雾剂给药的药物剂型例如为溶液、悬浮液或 乳液，其中将具有式Ⅰ的活性物质置于药学上可接受的溶剂中，例 如，特别是乙醇或水，或者这些溶剂的混合物。如需要，剂型中还可 含有其它药用助剂，例如表面活性剂、乳化剂或稳定剂、以及抛射气 体(Treibgas)。在这样的制剂中活性物质的浓度一般在约0.1至 10，特别是从约0.3至3％重量。
具有式Ⅰ的活性物质的给药剂量和给药频率决定于所用化合物 的作用强度和作用时间长短；另外还决定于所治疗的疾病的种类和 严重程度、以及性别、年龄、体重以及所治疗的动物的个体反应。
一般来说，对于约75kg的病人，式Ⅰ的化合物的每日剂量为至 少0.001mg/kg体重，优选0.01mg/kg体重，最高至10mg/kg体重， 优选最高至1mg/kg体重。如果是急性疾病，例如患心肌梗塞后马 上使用，会需要较高剂量，特别是更多的给药次数，例如多至每天4 次单剂量。特别是对于静脉给药，例如对于监护阶段的(Intensivsta- tion)患梗塞的病人可需要每天多至100mg。
缩写目录 MeOH 甲醇 DMF N，N-二甲基甲酰胺 TMU N，N，N’，N’-四甲基脲 NBS N-溴琥珀酰亚胺 AIBN 2，2-偶氮-二-异丁腈 EI 电子碰撞 DCI 解吸化学电离 RT 室温 EE 乙酸乙酯(EtOAc) DIP 二异丙基醚 MTB 甲基叔丁基醚 mP 熔点 HEP 正庚烷 DME 二甲氧基乙烷 FAB 快速原子轰击 CH2Cl2 二氯甲烷 THF 四氢呋喃 eq 当量 ES 电喷电离 Me 甲基 Et 乙基 Bn 苄基 ZNS 中枢神经系统 Brine 饱和NaCl水溶液 CDI N，N’-羰基二咪唑
实施例1：4-(3-吡啶基氧基)-3-三氟甲基-苄氧羰基胍，二盐 酸化物
a)4-(3-吡啶基氧基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯
将2mmol 4-氟-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯、2mmol 3-羟基 吡啶和4mmol K2CO3在15ml DMF(无水)中于110℃搅拌1.5小 时。随后将混合物倾入100ml水中，每次用50ml EE萃取，共3次。 Na2SO4干燥，真空除去溶剂，产物无须进一步纯化而直接反应。 500mg无色油状物。Rf(MTB)=0.33，MS(ES)：298(M+1)+
b)4-(3-吡啶基氧基)-3-三氟甲基苯甲醇
0.9g 4-(3-吡啶基氧基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯溶于 10ml THF中，于0℃加入235mg LiAlH4。于RT下搅拌3小时，混 合物倾入50ml 1N Na2CO3溶液，各用50ml EE萃取3次。Na2SO4干燥，真空除去溶剂、得到780mg白色固体，无须进一步纯化而直接 应用。熔点：96℃，Rf(MTB)=0.22，MS(EI)：269(M+1)+
c)4-(3-吡啶基氧基)-3-三氟甲基-苄氧羰基胍，二盐酸化 物。
600mg 4-(3-吡啶基氧基)-3-三氟甲基-苯甲醇和360mg CDI溶于10ml DMF中，RT下搅拌24小时。随后加入660mg胍， 于RT下再搅拌24小时。混合物倾入100ml水中并于RT下搅拌1 小时，滤去产物。随后加到50ml 0.1N的HCl水溶液中，真空去除 水以及过剩HCl。得到750mg二盐酸化物，熔点：130℃(分解)。Rf(EE/MeOH 10∶1)=0.08，MS(ES)：355(M+H)+
类似于实施例1合成实施例2-7。 实施例2：4-(6-喹哪啶基氧基)-3-甲基磺酰基-苄氧羰基胍， 二盐酸化物 Rf(EE/MeOH3∶1)=0.25 MS(ES)：429(M+H)+实施例3：4-(6-喹哪啶基氧基)-3-三氟甲基-苄氧羰基胍，二 盐酸化物 Rf(EE/MeOH 3∶1)=0.44 MS(ES)419(M+1)+实施例4：4-异丙基-3-甲基磺酰基-苄氧羰基胍，盐酸化物 MS(ES)：314(M+1)+实施例5：3-异丙基-苄氧羰基胍，盐酸化物 MS(ES)236(M+1)+实施例6：2-氯-5-三氟甲基-苄氧羰基胍，盐酸化物 MS(ES)：296(M+1)+实施例7：4-(6-喹啉基氧基)-3-甲基磺酰基-苄氧羰基胍，二 盐酸化物 MS(ES)：415(M+1)+
共同步骤A：THF(1ml/mmol)中的1当量的相应的苄胺于0℃ 滴入羰基二咪唑于THF的溶液中(1.1当量CDI，3ml/mmol THF)。 于RT(DC控制)下搅拌反应溶液直至完全反应。随后加入4当量 胍。搅拌过夜后减压(旋转蒸发器中)蒸除THF，与水混合，用2N HCl调至PH6-8并滤出相应的胍。得到的苄基氨基羰基胍与水 的、甲醇的或醚的盐酸溶液或与其它生理相容酸处理转化成相应的 盐。 实施例8：3-溴-5-氟-苄基氨基-羰基胍-盐酸化物
3-溴-5-氟-苄胺根据共同步骤A首先与CDI，再与胍反应 并以盐酸化物形式分离出，熔点：125℃，MS(ES)：289(M+1)+实施例9：3，5-二甲基苄基氨基-羰基胍-盐酸化物
3，5-二甲基苄胺根据共同步骤A进行反应并以盐酸化物的形 式被分离出。熔点：97℃，MS(FAB)：221(M+1)+实施例10：2-氟苄基氨基-羰基胍-盐酸化物
根据共同步骤A，2-氟苄胺首先与CDI，再与胍反应并以盐酸 化物的形式被分离出。熔点：125℃， MS(ES)：211(M+1)+实施例11：3-氟苄基氨基-羰基胍-盐酸化物
3-氟苄胺根据共同步骤A进行反应并以盐酸化物(粘性油状 物)的形式被分离出。MS(ES)：211(M+1)+Rf：0.42(EE/环己烷/二氯甲烷/MeOH/氨=10/5/5/5/1) 实施例12：2，6-二氟苄基氨基-羰基胍-盐酸化物
根据共同步骤A 2，6-二氟苄胺首先与CDI，再与胍反应并以 盐酸化物的形式被分离出。熔点：150℃， MS(ES)：229(M+1)+实施例13：2，5-二氟苄基氨基-羰基胍-盐酸化物
根据共同步骤A 2，5-二氟苄胺首先与CDI，再与胍反应并以 盐酸化物的形式被分离出。熔点：103℃， MS(FAB)：229(M+1)+实施例14：3-氟-5-三氟甲基苄基氨基-羰基胍-盐酸化物
根据共同步骤A，3-氟-5-三氟甲基苄胺首先与CDI，再与胍 反应并以盐酸化物的形式被分离出。熔点：133℃， MS(ES)：279(M+1)+实施例15：4-二甲氨基苄基氨基-羰基胍-盐酸化物 根据共同步骤A，4-二甲氨基苄胺先与CDI，再与胍反应并以 盐酸化物的形式被分离出。熔点：187℃，MS(ES)：236(M+1)+实施例16：3，5-二氟苄基氨基-羰基胍-盐酸化物
根据共同步骤A，3，5-二氟苄胺首先与CDI，再与胍反应并以 盐酸化物的形式被分离出。 熔点：120℃，MS(ES)：229(M+1)+实施例17：3-甲基苄基氨基-羰基胍-盐酸化物
根据共同步骤A，3-甲基苄胺先与CDI，再与胍反应并以盐酸 化物的形式被分离出。(粘稠吸水性油状物)。MS(ES)：207(M+ 1)+Rf：0.48(EE/环己烷/二氯甲烷/MeOH/氨=10/5/5/5/1) 实施例18：N-3，5-二氟苄基-N-甲基-氨基-羰基胍-盐酸化 物
根据共同步骤A，3，5-二氟苄基-甲基胺(按标准方法制备： N-甲酰化，还原)先与CDI，再与胍反应并以盐酸化物的形式被分 离出。熔点：126℃，MS(ES)：243(M+1)+实施例19：苄基氨基-羰基胍-盐酸化物
根据共同步骤A，苄胺先与CDI，再与胍反应并以盐酸化物的形 式被分离出。熔点：99℃，MS(ES)：193(M+1)+
共同步骤B：将1当量在THF(1ml/mmol)中的相应的苯甲醇于 0℃滴入羰基二咪唑于THF的溶液中(1.1当量CDI，3ml/mmol THF)。于RT下搅拌反应混合物直至完全反应(大多30分钟)。随 后加入1.5当量胍。再于RT下搅拌1-2小时，减压(旋转蒸发器 中)蒸除THF，与水混合，用2N HCl调至PH6-8并滤出相应的胍。 得到的苄氧羰基胍与水的、甲醇的或醚的盐酸溶液或与其它药理相 容酸处理转化成相应的盐。 实施例20：3，5-二氟苄氧羰基胍-盐酸化物
根据共同步骤B，3，5-二氟苯甲醇先与CDI，再与胍反应并以 盐酸化物的形式被分离出来。 熔点：177℃ MS(CI)：230(M+1)+实施例21：2，5-二氟苄氧羰基胍-盐酸化物
根据共同步骤B，2，5-二氟苯甲醇先与CDI，再与胍反应并以 盐酸化物的形式被分离出来。 熔点：169℃ MS(ES)：230(M+1)+实施例22：2，3，6-三氟苄氧羰基胍-盐酸化物
按照共同步骤B，2，3，6-三氟苯甲醇先与CDI，再与胍反应并 以盐酸化物的形式被分离出来。 熔点：180℃ MS(ES)：248(M+1)+实施例23：N-(3，4-二氯苄基)-N-甲基-氨基羰基胍-盐酸化 物
将3.5g CDI加到3.0g 3，4-二氯苄基甲基胺于110ml THF的 溶液中，于RT下搅拌过夜。加入4.6g胍后再搅拌过夜，将反应混 合物于旋转蒸发器中浓缩，残余物用120ml水拌和。吸滤析出的沉 淀物，真空干燥并溶于50ml醋酸乙酯和7ml甲醇中。加入醚的盐酸 溶液并吸滤析出的产物，得到3.8g N-(3，4-二氯苄基)-N-甲基 -氨基羰基胍-盐酸化物，熔点：198-199℃。 1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]=3.05(3H)，4.6(2H)，7.3(1H)，7.6(1H)，7.7 (1H)，8.25(2H)，8.65(2H)，10.7(1H)。 实施例24：N-(2-氯-5-三氟甲基-苄基)-N-甲基-氨基羰 基胍-盐酸化物
a)将2.1g 2-氯-5-三氟甲基苯甲醛、15ml甲胺和2g硫酸镁 于室温拌合2小时，其中大部分过量的甲胺被蒸发掉。用乙醚稀释 反应混合物，过滤并真空浓缩。得到的甲基苯亚胺溶于15mlTHF 中并滴入到1.5g硼氢化钠于15ml THF的悬浮液中。搅拌过夜后 与30ml甲醇混合，再搅拌30分钟，用稀盐酸调至酸性。用叔丁基甲 基醚萃取，调水相至碱性、再用叔丁基甲基醚萃取两次。浓缩萃取 物，得到1.0g N-(2-氯-5-三氟甲基-苄基)-N-甲基胺。
b)类似于实施例23将1.0g N-(2-氯-5-三氟甲基-苄 基)-N-甲基胺与0.75g CDI和1.1g胍反应。得到0.6g N-(2- 氯-5-三氟甲基-苄基)-N-甲基-氨基羰基胍-盐酸化物；熔 点：178-179℃。 1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]=3.1(3H)，4.7(2H)，7.6(1H)，7.75(2H)，8.2 (2H)，8.6(2H)，10.6(1H)。 实施例25：N-甲基-N-(3-甲基磺酰基-4-苯氧基-苄基)- 氨基羰基胍-甲烷磺酸盐
a)由4-苯氧基-3-甲基磺酰基苯甲酸(按照EP-OS 589 336-HOE92/F303)出发，经还原成醇并随后进行二氧化锰-氧化 得到4-苯氧基-3-甲磺酰基苯甲醛，如实施例24a所述与甲胺反 应并随后用硼氢化钠还原，从而转变成N-甲基-N-(3-甲磺酰 基-4-苯氧基-苄基)-胺。
b)1.0g N-甲基-N-(3-甲磺酰基-4-苯氧基-苄基)-胺 和0.7g CDI溶于25ml THF中，于RT下搅拌2小时。加入1.1g 胍，搅拌过夜，旋转蒸出器中蒸出溶剂。残余物加入100ml水中用 10％盐酸调至PH7.6并用乙酸乙酯萃取2次。浓缩后将得到的胍 衍生物重新溶于乙酸乙酯中，加入等当量的甲磺酸沉淀出甲磺酸盐。 得到0.8g N-甲基-N-(3-甲磺酰基-4-苯氧基-苄基)-氨基 羰基胍-甲磺酸盐；熔点：209-210℃。 1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]=2.35(3H)，3.0(3H)，3.4(3H)，4.6(2H)，7.0- 7.9(8H)，8.1(4H)，9.7(1H)。 实施例26：N-甲基-N-(3-甲磺酰基-4-异丙基-苄基)-氨 基羰基胍-甲磺酸盐
由4-异丙基-3-甲磺酰基苯甲酸按实施例25所述途径得到 N-甲基-N-(3-甲磺酰基-4-异丙基-苄基)-氨基羰基胍- 甲磺酸盐；熔点：180℃。 1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]=1.3(6H)，2.4(3H)，3.0(3H)，3.25(3H)，3.8 (1H)，4.6(2H)，7.6(1H)，7.7(1H)，7.8(1H)，8.15(4H)，9.8(1H)。 实施例27：N-(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-N-甲基-氨基羰 基胍-盐酸化物
a)1.9g 4-氟-3-三氟甲基苯甲醛、30ml甲胺和2g硫酸镁于 室温拌合2小时，其中大部分过量甲胺蒸发。用乙醚稀释反应混合 物，过滤并真空浓缩。得到的甲基苯亚胺(Methylbenzimin)溶于 30ml甲醇中，加入2.0g硼氢化钠后搅拌过夜。真空浓缩，残余物与 20ml 10％的盐酸混合，用叔下基甲基醚萃取2次。调节水相呈碱性 并再用叔丁基甲基醚萃取2次。浓缩萃取物后得到1.0g N-(4- 氟-3-三氟甲基-苄基)-N-甲基-胺。
b)将1.0g N-(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-N-甲基-胺和 1.0g CDI加入THF中搅拌2小时。然后加入1.4g胍，搅拌过夜， 用旋转蒸发器浓缩并与水拌合。吸滤析出的沉淀物，与乙酸乙酯/ HCl反应转化成盐酸化物。得到1.2g N-(4-氟-3-三氟甲基- 苄基)-N-甲基-氨基羰基胍-盐酸化物；熔点：150-152℃ 1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]=3.05(3H)，4.65(2H)，7.5(1H)，7.7(2H)，8.2 (2H)，8.6(2H)，10.5(1H)。 实施例28：4-异丙基-3-甲磺酰基-苄氧羰基胍-盐酸化物 合成途径：
a)于50℃的醋酸中用过硼酸钠氧化4-异丙基-苯甲醛得到 4-异丙基-苯甲酸，熔点：118℃。
b)于95℃在氯磺酸中加热3小时由a)中产物得到4-异丙基- 3-氯磺酰基-苯甲酸，熔点：203-204℃。
c)在60℃的苛性钠水溶液(PH≈9-10)中用亚硫酸钠还原b) 中产物得到2-异丙基-5-羧基-苯亚磺酸，熔点：205-207℃。
d)于60℃在DMF中在NaOH存在下用溴代甲烷烷基化3小时 由c)中产物得到4-异丙基-3-甲磺酰基-苯甲酸，熔点：209- 211℃。
e)于-10℃把2.3g氯甲酸乙酯溶于5ml THF中的溶液滴加到 4.8g 4-异丙基-3-甲磺酰基-苯甲酸和2.1g三乙胺于40ml THF的溶液中。搅拌1小时后吸滤析出的沉淀物，于5℃把滤液滴 入2.3g硼氢化钠于25ml水的溶液中。再搅拌5小时，用盐酸酸化 反应混合物，乙醚萃取并用10％苛性钠溶液洗涤有机相。浓缩后得 到3.1g 4-异丙基-3-甲磺酰基-苯甲醇。
f)2.3g 4-异丙基-3-甲磺酰基-苯甲醇和1.95g CDI于RT 下在50ml DMF中搅拌过夜。加入3g胍，再搅拌4小时，旋转蒸发 器中浓缩反应混合物。残余物倾入250ml水中，搅拌1小时后吸滤 结晶产物。转变成盐酸化物后，得到1.5g 4-异丙基-3-甲磺酰基 -苄氧羰基胍-盐酸化物；熔点：159-160℃。 1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]=1.3(6H)，3.3(3H)，3.8(1H)，5.3(2H)，7.75 (2H)，7.95(1H)，8.1(2H)，8.5(2H)，11.6(1H)。 实施例29：3-甲磺酰基-4-苯氧基-苄氧羰基胍-甲磺酸盐
类似于实施例28，由3-甲磺酰基-4-苯氧基-苯甲酸得到 3-甲磺酰基-4-苯氧基-苄氧羰基胍-甲磺酸盐；熔点：177℃。 1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]=2.35(3H)，3.4(3H)，5.3(2H)，7.05(1H)，7.15 (2H)，7.3(1H)，7.5(2H)，7.75(1H)，7.9(2H)，8.0(1H)，8.2(2H)，11.3(1H)。 a)4-氯-3-氯磺酰基-苯甲酸
取28.05kg(161)氯磺酸，于10分钟内搅拌加入4.4kg 4-氯苯 甲酸(加热无变色)。90分钟内把混合物加热到130-135℃，这时观 察到产生HCl。在上述温度再搅拌3小时，冷却放置过夜。然后搅 拌下把反应混合物注入70kg冰和30kg水的混合物中，在此使温度 不超过10℃。吸滤产物，用40kg水洗涤，40℃真空干燥。收率： 6.2kg(86.5％)粗产物，无须进一步纯化可直接反应。
b)4-氯-3-羟基亚磺酰基-苯甲酸
将157.55g亚硫酸钠(1.25mol)溶于725ml水中并加热至 70℃。此温度下分批加入255.08g 5-羧基-2-氯苯磺酰氯，在此 通过连续加入320ml半饱和苛性钠溶液使PH值(电极)保持在8- 10(反应易放热)，加完后于70℃继续搅拌2小时，反应结束后立即 加入5g活性炭，30分钟后用过滤层进行热过滤并用600ml水稀释。 溶液冷却至15-20℃，用250ml浓盐酸调PHO，粘稠性悬浮液于冰 浴中再搅拌30分钟，密闭存放于冰箱中过周末。吸滤沉淀物，用 100ml 2N盐酸洗涤一次，然后于空气流中吹干。于50℃在真空中 抽干生成物。收率：280g粗产物，高度浓缩仍含有沉淀的盐。该产 物无须纯化而直接反应。
c)4-氯-3-羟基亚磺酰基-苯甲酸，二钠盐
80.0g小块NaOH(2mol)溶于250ml水，用250ml甲醇稀释并 分批加入220g 5-羧基-2-氯亚磺酸(1mol)。RT下搅拌混合物3 小时，用过滤层吸滤并浓缩滤液。残余物加入到500ml丙酮中，彻底 搅拌并吸滤，沉淀物每次用约200ml丙酮悬浮，并再吸干，共进行4 次。50℃真空干燥二钠盐。收率：260g粗产物，仍含有过量氢氧化 钠。该产物无须纯化而直接应用。
d)4-氯-3-甲磺酰基-苯甲酸甲酯
250g 4-氯-3-羟基亚磺酰基-苯甲酸二钠盐于RT下悬浮 于500ml无水二甲基甲酰氨中，加入218ml碘代甲烷(3.5mol)并加 热混合物到60℃。于此温度下再搅拌4小时，然后于RT下静置过 夜。冷却下混合物变成固体。加热到70℃，用250ml无水二甲基甲 酰氨稀释并于70℃再搅拌3小时。蒸出溶剂，残余物加入到1000ml 水中，冰浴中搅拌30分钟，吸滤并用每次约200ml水洗涤3次；吸 干；真空(50℃)干燥。粗产物收率：175.2g(0.7mol)；产物用乙醇重 结晶。收率171.5g
e)4-苄氧基-3-甲磺酰基-苯甲酸
RT下于氩气氛下将65.9g苯酚(0.7mol)溶于340ml无水二甲 基甲酰氨中，加入269.6g gem.和干燥的碳酸钾(1.95mol)并于RT 下搅拌1小时。随后加入在340ml无水二甲基甲酰氨中的161.6g 4-氯-3-甲磺酰基-苯甲酸甲酯(0.65mol)并回流(150℃)搅拌 14小时。蒸出溶剂，残余物加入到1500ml水中，用浓盐酸小心调至 酸性(有泡沫产生)RT下静置过夜，然后吸滤。沉淀物每次用约 200ml 1N盐酸洗涤3次并干燥。粗产物收率：185.4g
沉淀物溶于1000ml二噁烷中，加入24g NaOH(0.6mol)于 300ml水中的溶液并于RT下搅拌3小时。蒸出二噁烷，残余物溶 于1300ml水中用2N盐酸调成酸性，搅拌30分钟，吸滤并干燥。收 率176.7g(理论值的93％)，熔点：182-184℃ 实施例30：2-氯-5-三氟甲基-苄氧羰基胍-盐酸化物
类似于实施例28由2-氯-5-三氟甲基苯甲酸得到2-氯- 5-三氟甲基-苄氧羰基胍-盐酸化物；熔点：170℃。 1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]= 5.4(2H)，7.8(2H)，7.95(1H)，8.15(2H)，8.65 (2H)，11.9(1H)。 实施例31：3-异丙基-苄氧羰基胍-盐酸化物
a)三氟甲磺酸-3-异丙基苯基酯
100g 3-异丙基苯酚溶于11 CH2Cl2中，在-30℃先加入95g二 甲基吡啶，再加入18g 4-二甲基氨基吡啶。随后于此温度下缓慢滴 入150ml三氟甲磺酸酐。加热反应混合物到室温，倾入到2l饱和 NaHCO3水溶液中，分离出CH2Cl2，再用300ml这一溶剂萃取2次。 经Na2SO4干燥并真空除去溶剂。用EE/Hep为1∶8的洗脱液进行 硅胶层析，得到81g无色油状物。Rf(EE/HEP=1∶8)=0.56
b)3-异丙基苯甲酸甲酯
180g三氟甲磺酸-3-异丙基苯酯溶于340ml甲醇和670ml DMF中，加入187ml三乙胺、1.5g乙酸钯(Ⅱ)和2.8g 1，3-双-(二 苯基膦基)丙烷并在CO气氛下回流加热8小时。随后真空中除去 溶剂，加入到1l饱和NaHCO3水溶液和1l水中并各用500ml MTB 萃取3次。Na2SO4干燥并真空除去溶剂。用EE/HEP为1∶8的洗 脱液进行硅胶层析，得到25g无色油状物。Rf(EE/HEP=1∶8)=0. 22
c)由1.0g 3-异丙基苯甲酸甲酯用氢化铝锂还原得到0.8g 3- 异丙基苯甲醇。
d)由0.7g 3-异丙基苯甲醇、1g CDI和1.3g胍类似实施例28b 得到0.6g 3-异丙基苄氧羰基胍-盐酸化物；熔点：112℃。 1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]=1.2(6H)，2.9(1H)，5.2(2H)，7.3(4H)，8.15 (2H)，8.55(2H)，11.65。 实施例32：4-(6-喹啉基氧基)-3-甲磺酰基-苄氧羰基胍-盐 酸化物 类似于实施例24由4-(6-喹啉基氧基)-3-甲磺酰基-苯 甲酸甲酯得到4-(6-喹啉基氧基)-3-甲磺酰基-苄氧羰基胍- 盐酸化物；熔点：170℃。
a)4-(6-喹啉基氧基)-3-甲磺酰基-苯甲酸甲酯
2mmol 4-氯-3-甲磺酰基-苯甲酸甲酯、2mmol 6-羟基喹 啉和6mmol K2CO3于130℃在20ml无水DMF中搅拌2小时。随 后将混合物倾入100ml饱和NaHCO3水溶液中并各用100ml EE萃 取3次。Na2SO4干燥，真空除去溶剂，产物无须纯化直接应用。 Rf(MTB)=0.15 MS(DCI)358(M+1)+实施例33：3-三氟甲基-4-甲氧基-苄氧羰基胍-盐酸化物
a)9.7g 3-碘-4-甲氧苯甲酸甲酯、9.4g三氟乙酸钾和12.9g 碘化亚铜在250ml DMF中于160℃加热5小时。倾入到500ml NaHCO3溶液中，吸滤生成的沉淀物并用乙酸乙酯萃取沉淀物和水 相。浓缩合并的有机相，残余物用己烷/乙酸乙酯(3∶1)进行快速色 谱分离以纯化。得到6g 3-三氟甲基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯；熔 点：77-79℃。
b)将3-三氟甲基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯类似于实施例31 转化成3-三氟甲基-4-甲氧基-苄氧羰基胍-盐酸化物；熔点： 143-144℃ 1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]=3.9(3H)，5.25(2H)，7.3(1H)，7.75(2H)，8.1 (2H)，8.5(2H)，11.6(1H)。 药理数据 对兔的红细胞Na+/H+交换器的抑制作用
给予新西兰大白兔(Ivanovas)以含有2％胆固醇的标准饮食6 周，用以激活Na+/H+交换，从而可用火焰分光光度计测定Na+通 过Na+/H+交换进入红细胞的量。从耳动脉取血，并加入25IE杆素 钾抗凝。用每份样品中的一部分测定血球比率，一式二份，用离心法 测定。用每份样品中的100μl试样测定红细胞中Na+的初始含量。
为了测定对氨氯吡脒敏感的钠摄入量，取每份血样100μl分别 于PH7.4及37℃下温育于5ml高渗盐/蔗糖介质中(毫摩尔/升： 140NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1乌本苷，20三-羟甲基氨基甲烷)。然 后将红细胞用冰冷的MgCl2/乌本苷溶液(毫摩尔/升：112MgCl2，0.1 乌本苷)洗涤3次，并于2ml蒸馏水中溶血。用火焰分光光度计测定 细胞内的钠含量。
从初始的钠值与温育后细胞中的钠含量的差计算单纯的Na+摄入量。通过用或不用3X10-4mol/升氨氯吡脒温育的红细胞中钠 含量的差得出氨氯吡脒抑制性钠摄入量。用本发明的化合物进行同 样的步骤。 结果 对Na+/H+交换器的抑制作用： 实施例 IC50[μmol/l] 1 <1