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1、(10)授权公告号 CN 102690194 B (45)授权公告日 2014.06.25 CN 102690194 B (21)申请号 201110071808.5 (22)申请日 2011.03.24 C07C 59/72(2006.01) C07C 51/285(2006.01) C07C 51/16(2006.01) (73)专利权人 上海通远生物科技有限公司 地址 201203 上海市浦东新区张江园区蔡伦 路 720 弄 1 号楼 412 室 (72)发明人 熊龙启 (74)专利代理机构 上海三和万国知识产权代理 事务所 ( 普通合伙 ) 31230 代理人 章鸣玉 WO 20050。
2、26095 A1,2005.03.24, 权利要求 1-27. WO 2011006903 A1,2011.01.20, 实施例 A53. WO 2004022536 A1,2004.03.18, 说明书第 35 页 Step2. US 6822114 B1,2004.11.23, CN 1046939 C,1999.12.01, 全文 . (54) 发明名称 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸的制 备方法 (57) 摘要 本发明提供一种3-环丙基甲氧基-4-二氟甲 氧基苯甲酸 ( 式 I 化合物 ) 的制备方法。将 3- 卤 代 -4- 羟基苯甲醛 ( 式 II 化合物 ) 与环丙。
3、甲醇 在碱的存在下反应生成式 III 化合物 ； 然后将式 III 化合物在碱的存在下与一氯二氟乙酸或其洐 生物 ( 式 IV 化合物 ) 反应， 生成 3- 环丙基甲氧 基 -4- 二氟甲氧基苯甲醛 ； 将该化合物进一步氧 化， 生成所需制备的式I化合物。 本发明反应选择 性好， 反应收率高， 使用的试剂低成本， 反应条件 温和， 操作安全， 可控 ； 整个反应过程中没有加入 高毒性试剂和溶剂， 符合环保要求， 非常适于工业 化的生产应用。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 张保集 权利要求书 2 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权。
4、利要求书2页 说明书5页 (10)授权公告号 CN 102690194 B CN 102690194 B 1/2 页 2 1. 式 I 所示 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸的制备方法 其特征在于包括以下步骤 ： （1） 在非质子极性溶剂中或以环丙甲醇为溶剂， 在碱的存在下， 将3-卤代-4-羟基苯甲 醛 （式化合物） ； 其中 R 为卤原子， 选自氯、 溴和碘， 与环丙甲醇或环丙甲醇钠在加热条件下进行反应， 生成 3- 环丙基甲氧基 -4- 羟基苯甲醛 （式化合物） （2） 在非质子极性溶剂中， 在碱的存在下， 将式化合物与式所示一氯二氟乙酸或其 洐生物 其中， R1代表H、 C。
5、1-C4烷基、 碱金属或碱士金属离子， 在加热条件下进行反应， 生成3-环 丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲醛 ； 和 （3） 用氧化剂将 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲醛氧化成式目标化合物。 2. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其中所述非质子极性溶剂选自丙酮、 N,N- 二甲基甲 酰胺、 二甲基亚砜、 环丁砜、 乙睛、 甲基吡啶、 1,4- 二氧六环、 六甲基磷酰胺和二甲基乙酰胺 中的一种或几种。 3. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其中所述的碱选自碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸铯、 碳酸氢 钠、 碳酸氢钾、 氢化钠、 氢化钾、 氢氧化钾、 氢氧化钠、 叔丁醇钠和叔丁醇钾中的。
6、一种或几种。 4. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其中所述步骤 （1） 和步骤 （2） 中所述碱的用量分别 权 利 要 求 书 CN 102690194 B 2 2/2 页 3 为式和式化合物摩尔量的 1.05.0 倍。 5. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其中所述式所示一氯二氟乙酸或其洐生物选自一 氯二氟乙酸钠和一氯二氟乙酸乙酯。 6. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其中所述氧化剂选自高锰酸钾、 重铬酸钾、 过氧化 氢、 次氯酸钠和亚氯酸钠。 7. 如权利要求 6 所述的制备方法， 其中所述氧化剂选自亚氯酸钠和过氧化氢。 8. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其中所述加热条件为。
7、 50 -150。 9. 如权利要求 8 所述的制备方法， 其中所述加热条件为 70 -110。 权 利 要 求 书 CN 102690194 B 3 1/5 页 4 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸的制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物化学领域， 具体涉及药物中间体的合成， 更具体涉及 3- 环丙基甲 氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸的制备。 背景技术 0002 磷酸二酯酶 4(PDE4) 是参与免疫、 炎性和呼吸道平滑肌细胞中 cAMP 代谢的主要 酶。 由于cAMP可导致支气管平滑肌松弛和肺部炎症反应， 因此抑制PDE4可减少炎症介质的 释放， 进而抑制如慢性阻塞性肺病。
8、 (COPD) 和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。PDE4 存在两种形式的同工酶， 即 H-PDE4 和 L-PDE4， 对前者的抑制会导致胃肠不良反应， 而对后 者的抑制则可产生预期的治疗作用。 0003 近来， 对 PDE4 的抑制已被确认为治疗呼吸道疾病的一个新靶点， PDE4 选择性抑制 剂在临床前研究中表现出扩张支气管、 消炎双重作用。 0004 罗 氟 司 特 (Roflumilast)， 化 学 名 为 3-( 环 丙 基 甲 氧 基 )-N-(3， 5- 二 氯 吡 啶 -4- 基 )-4-( 二氟甲氧基 ) 苯甲酰胺， 商品名为 DaxasTM， 其结构式如下 ： 000。
9、5 0006 罗氟司特选择性抑制 L-PDE4， 临床试验表现出良好的疗效和安全性， 正被开发用 于治疗 COPD、 哮喘和急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 等呼吸系统疾病。 0007 式 I 化合物 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸为合成罗氟司特的关键中间 体。 0008 0009 式 I 0010 美国专利 US5,712,298 报道了一种合成该化合物的常规方法， 反应过程如下所 示 ： 0011 说 明 书 CN 102690194 B 4 2/5 页 5 0012 但是， 上述方法存在一些缺陷 ： 0013 1. 该方法在合成 3- 环丙基甲氧基 -4- 羟基苯甲醛的步骤。
10、中， 反应条件苛刻， 选择 性差， 收率低， 文献报道收率 25， 所得产物难纯化， 需经过繁锁的柱层析精制。 0014 2. 该方法在转化为工业规模制备时， 难以实施， 主要是反应通常不够完全， 对设备 要求高， 且所得到的混合物难以纯化得到所需纯的产品。 0015 3. 所用原料为一氯二氟甲烷 ( 俗称氟里昂 )， 一方面， 增加了对设备的要求 ； 另一 方面， 过量的氟里昂对环境造成破坏。 0016 考虑到罗氟司特的药用价值及良好的市场前景， 能够以一种有效的、 相对环保且 可工业化生产的方法合成式 I 化合物是非常重要的。 发明内容 0017 本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术。
11、合成 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟 甲氧基苯甲酸的方法反应不完全、 选择性差、 副产物多和对设备要求高的缺陷， 提供一种经 济环保、 适合于工业化生产的反应条件温和、 选择性好、 收率高、 纯度高的合成方法。 0018 本发明提供一种 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸 ( 式 I) 的制备方法 0019 0020 式 I， 0021 该方法包括以下步骤 ： 0022 (1)在非质子极性溶剂中或以环丙甲醇为溶剂， 在碱的存在下， 将3-卤代-4-羟基 苯甲醛 ( 式 II 化合物 ) 0023 0024 式 II 0025 其中 R 为卤原子， 选自氯、 溴和碘， 与环丙甲醇或环。
12、丙甲醇钠在加热条件下进行反 应， 生成 3- 环丙基甲氧基 -4- 羟基苯甲醛 ( 式 III 化合物 ) 0026 说 明 书 CN 102690194 B 5 3/5 页 6 0027 式 III ； 0028 (2)在非质子极性溶剂中， 在碱的存在下， 将式III化合物与式IV所示一氯二氟乙 酸或其洐生物 0029 0030 式 IV 0031 其中， R1代表 H、 C1-C4烷基、 碱金属或碱士金属离子、 有机阴离子， 在加热条件下进 行反应， 生成 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲醛 ； 和 0032 (3) 用氧化剂将 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲醛氧化成。
13、式 I 目标化合物。 0033 以下是本发明的制备 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸 ( 式 I 化合物 ) 方 法的流程 ： 0034 0035 本发明方法中所用的非质子极性溶剂选自丙酮、 N， N- 二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 环丁砜、 乙睛、 甲基吡啶、 1， 4- 二氧六环、 六甲基磷酰胺和二甲基乙酰胺中的一种或几种的 混合物。 0036 本发明方法中所用的碱选自碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸铯、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢化 钠、 氢化钾、 氢氧化钾、 氢氧化钠、 叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或几种。 0037 本发明方法的步骤 (1) 中， 反应一般在非质子极性溶剂存在下进行。
14、， 在与式 II 化 合物反应的反应物是环丙甲醇时， 也可不加非质子极性溶剂， 以反应物环丙甲醇本身作为 溶剂。 0038 本发明方法的步骤(1)中， 碱的用量为式II化合物摩尔量的1.0-5.0倍 ； 步骤(2) 中， 碱的用量为式 III 化合物摩尔量的 1.0-5.0 倍。 0039 本发明方法中， 式 IV 所示化合物优选一氯二氟乙酸钠或一氯二氟乙酸乙酯。 说 明 书 CN 102690194 B 6 4/5 页 7 0040 本发明方法中所用的氧化剂选自高锰酸钾、 重铬酸钾、 过氧化氢、 次氯酸钠和亚氯 酸钠 ； 优选亚氯酸钠或过氧化氢。 0041 本 发 明 方 法 的 步 骤 (。
15、1)、 (2) 中， 所 述 的 加 热 条 件 为 50 -150 ， 优 选 70 -110。 0042 采用本发明的方法， 所用试剂及原料均市售可得， 所得产品收率高、 可控性强、 纯 度较高、 成本低， 避免了繁琐的柱层析操作， 也避免了氟里昂对大气的污染及对设备的高要 求， 可以实现高效、 环保、 经济地规模化生产式 I 目标化合物。 具体实施方式 0043 以下用实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅仅用于举例说明本发明， 而 不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员按照以下实施例， 不难根据具体情况略 作修改和变换而成功实施本发明， 这些修改和变换均落在本申请权利要求的范围。
16、内。 0044 实施例 1 ： 3- 环丙基甲氧基 -4- 羟基苯甲醛的合成 0045 氮气保护下， 于250ml四口烧瓶中加入二甲基亚砜100ml， 控温10-15， 分别加入 10.08g 3-氯-4-羟基苯甲醛、 3.9g氢化钠及5.13g环丙甲醇， 搅拌0.5小时， 升温到110， 搅拌10小时。 反应体系用0.2N盐酸调节至pH 2， 用乙酸乙酯(100ml)萃取3次， 水洗， 饱和 盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 减压蒸去溶剂， 得11.42g油状产物， 收率91， HPLC纯度95。 0046 实施例 2 ： 3- 环丙基甲氧基 -4- 羟基苯甲醛的合成 0047 氮气保护下， 于。
17、250ml四口烧瓶中加入丙酮130ml， 控温10-15， 分别加入13.08g 3- 溴 -4- 羟基苯甲醛、 4.6g 氢化钾及 3.6g 环丙甲醇， 搅拌 0.5 小时， 升温到 70， 搅拌 15 小时。反应体系用 0.2N 盐酸调节至 pH 2， 乙酸乙酯 (100ml) 萃取 3 次， 水洗， 饱和盐水洗 涤， 无水硫酸镁干燥， 减压蒸去溶剂， 得 10.04g 油状产物， 收率 80， HPLC 纯度 92.5。 0048 实施例 3 ： 3- 环丙基甲氧基 -4- 羟基苯甲醛的合成 0049 氮气保护下， 于 250ml 四口烧瓶中加入 N， N- 二甲基甲酰胺 100ml， 。
18、控温 10-15， 分别加入 14.56g 3- 碘 -4- 羟基苯甲醛和 7.8g 氢化钠， 搅拌 0.5 小时。将 5.13g 环丙甲醇 溶于 20mlN， N- 二甲基甲酰胺， 缓慢滴入上述体系， 升温到 130， 搅拌 12 小时。反应体系 用 0.2N 盐酸调节至 pH 2， 乙酸乙酯 (100ml) 萃取 3 次， 水洗， 饱和盐水洗涤， 无水硫酸镁干 燥， 减压蒸去溶剂， 得 10.04g 油状产物， 收率 80， HPLC 纯度 85.6。 0050 实施例 4 ： 3- 环丙基甲氧基 -4- 羟基苯甲醛的合成 0051 氮气保护下， 于 250ml 四口烧瓶中加入环丙甲醇 8。
19、0ml， 控温 10-15， 分别加入 10.08g 3- 氯 -4- 羟基苯甲醛和 3.0g 氢化钠， 搅拌 0.5 小时， 升温到 100， 搅拌 10 小时。 反应体系用 0.2N 盐酸调节至 pH 2， 乙酸乙酯 (100ml) 萃取 3 次， 水洗， 饱和盐水洗涤， 无水 硫酸镁干燥， 减压蒸去溶剂， 得 10.29g 油状产物， 收率 82， HPLC 纯度 88。 0052 实施例 5 ： 3- 环丙基甲氧基 -4- 羟基苯甲醛的合成 0053 氮气保护下， 于250ml四口烧瓶中加入二甲基乙酰胺110ml， 控温10-15， 分别加 入 13.08g 3- 溴 -4- 羟基苯甲。
20、醛和 2.8g 氢化钾， 搅拌 0.5 小时。将 7.69g 环丙甲醇溶于 20ml N， N-二甲基甲酰胺， 缓慢滴入上述体系， 升温到60， 搅拌12小时。 反应体系用0.2N 盐酸调节至 pH 2， 乙酸乙酯 (100ml) 萃取 3 次， 水洗， 饱和盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 减压 蒸去溶剂， 得 11.55g 油状产物， 收率 92， HPLC 纯度 94.6。 说 明 书 CN 102690194 B 7 5/5 页 8 0054 实施例 6 ： 3- 环丙基甲氧基 -4- 羟基苯甲醛的合成 0055 氮气保护下， 于 250ml 四口烧瓶中加入 N， N- 二甲基甲酰胺 13。
21、0ml， 控温 10-15， 分别加入13.08g 3-溴-4-羟基苯甲醛、 2.5g氢化钾及4.6g环丙甲醇钠， 搅拌0.5小时， 升 温到 60， 搅拌 6 小时。反应体系用 0.2N 盐酸调节至 pH 2， 乙酸乙酯 (100ml) 萃取 3 次， 水洗， 饱和盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 减压蒸去溶剂， 得 10.67g 油状产物， 收率 85， HPLC 纯度 90.5。 0056 实施例 7 ： 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲醛的合成 0057 于 250ml 四口烧瓶中加入二甲基亚砜 80ml， 分别加入 3- 环丙基甲氧基 -4- 羟基 苯甲醛 9.65g、 一氯二。
22、氟乙酸钠 22.95g 和碳酸钾 34.5g， 混匀， 升温到 120， 搅拌 12 小时。 反应体系用 0.2N 盐酸调节至 pH 2， 乙酸乙酯 (100ml) 萃取 3 次， 水洗， 饱和盐水洗涤， 无水 硫酸镁干燥， 减压蒸去溶剂， 得 10.28g 油状产物， 收率 85， HPLC 纯度 93.6。 0058 实施例 8 ： 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲醛的合成 0059 于 250ml 四口烧瓶中加入 N， N- 二甲基甲酰胺 60ml， 分别加入 3- 环丙基甲氧 基 -4- 羟基苯甲醛 9.65g、 一氯二氟乙酸乙酯 11.82g 和氢氧化钾 7.2g， 混匀，。
23、 升温到 60， 搅拌 8 小时。反应体系用 0.2N 盐酸调节至 pH 2， 乙酸乙酯 (100ml) 萃取 3 次， 水洗， 饱和盐 水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 减压蒸去溶剂， 得10.89g油状产物， 收率90， HPLC纯度89.6。 0060 实施例 9 ： 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲醛的合成 0061 于250ml四口烧瓶中加入1， 4-二氧六环100ml， 分别加入3-环丙基甲氧基-4-羟 基苯甲醛 9.65g、 一氯二氟乙酸 8.4g 和碳酸钠 6.2g， 混匀， 升温到 90， 搅拌 8 小时。反应 体系用 0.2N 盐酸调节至 pH 2， 乙酸乙酯 (100。
24、ml) 萃取 3 次， 水洗， 饱和盐水洗涤， 无水硫酸 镁干燥， 减压蒸去溶剂， 得 10.89g 油状产物， 收率 90， HPLC 纯度 89.6。 0062 实施例 10 ： 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲醛的合成 0063 于250ml四口烧瓶中加入二甲基乙酰胺80ml， 分别加入3-环丙基甲氧基-4-羟基 苯甲醛 9.65g、 一氯二氟乙酸钠 8.1g 和碳酸钾 9.2g， 混匀， 升温到 120， 搅拌 8 小时。反应 体系用 0.2N 盐酸调节至 pH 2， 乙酸乙酯 (100ml) 萃取 3 次， 水洗， 饱和盐水洗涤， 无水硫酸 镁干燥， 减压蒸去溶剂， 得 1。
25、0.89g 油状产物， 收率 90， HPLC 纯度 89.6。 0064 实施例 11 ： 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸的合成 0065 于 250ml 四口烧瓶中分别加入异丙醇 100ml、 3- 环丙甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲 醛 12.1g、 磷酸二氢钠 12.45g 和冰醋酸 30ml。缓慢滴入 25亚氯酸钠溶液 67.5ml， 控温 30， 剧烈搅拌 4h， 无水硫代硫酸钠淬灭， 用乙酸乙酯 (150ml) 萃取 3 次， 水洗， 饱和盐水洗 涤， 无水硫酸镁干燥， 减压蒸去溶剂， 得 12.25g 固体， 收率 95， HPLC 纯度 96.8。 0066 实施例 12 ： 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸的合成 0067 于 250ml 四口烧瓶中加入过氧化氢溶液 (30 )100ml， 分别加入 3- 环丙甲氧 基 -4- 二氟甲氧基苯甲醛 12.1g 和四丁基溴化铵 0.8g， 加热回流 24h， 用无水硫代硫酸钠淬 灭， 用乙酸乙酯(150ml)萃取3次， 水洗， 饱和盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 减压蒸去溶剂， 得 11.61g 固体， 收率 90， HPLC 纯度 97.8。 说 明 书 CN 102690194 B 8 。