本发明涉及一种苯乙醇胺类药物莱克多巴胺的合成方法。
莱克多巴胺是Ractopamine Hydrochloride的中文名称。莱克多巴胺的学名是1-(4-羟 基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙氨基]-乙醇盐酸盐{1-(4-hydroxyphenyl)-2-[1- methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propylamino]ethanol hydrochloride}，其分子结构式为：
莱克多巴胺是美国礼来公司(Eli Lily & Company)研制成功的一种苯乙醇胺类药 物。用于医药，它是一种强心药，可用于治疗充血性心力衰竭症；还可以用于治疗肥胖 症和肌肉萎缩等症。用于畜牧渔业，它是一种“营养再分配剂”。如用于养猪，可使猪的 饲效、日增重、瘦肉率分别提高10％左右。如用于养鱼，鱼的日增重明显增加，内脏和 肌肉的脂肪含量明显减少，鱼肉变得更多汁细嫩。
根据文献检索目前所能见到的莱克多巴胺的合成制备方法有三种。前两种方法见于 礼来公司的专利(UK Patent Application GB 2133986A，08 Aug.1984，U.S.Patent 4,690,951 Sep.1，1987)。此两种方法如下。
一、以对羟基苯乙醇酸和4-(4-羟基苯基)-2-丁酮为原料合成莱克多巴胺：
上法的合成步序很长，反应过程中需使用昂贵的化学试剂和高压氢化反应釜等特殊 的设备，因此用于制备莱克多巴胺无实际意义。
二、以对羟基苯乙醇胺和4-(4-羟基苯基)-2-丁酮为原料合成莱克多巴胺：
上法的反应按专利所给的条件进行，实际是不完全的，产品的分离纯制困难，收率 低。原料对羟基苯乙醇胺的合成步序长，价格昂贵。
针对美国礼来公司方法的不足，我们发明了一种以ω-溴-对羟基苯乙酮和4-(4-羟基 苯基)-2-丁酮为原料合成莱克多巴胺的方法，并于1994年10月31日申请了中国发明专 利(专利名称：“一种β-拟肾上腺素兴奋剂型饲料添加剂的合成方法”申请号 94111947.5，公开号CN1116620A)。此方法可简称为两步沉淀法，因其中合成中间产物是 通过两步沉淀完成的，用反应式示意如下： 第一步沉淀下来的是副产物三乙胺的溴化物，中间产物保存在溶液中。
第二步沉淀下来的是中间产物1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)- 丙氨基]-乙酮的盐酸盐。该专利上写的此步反应收率为27-32％，后经改进沉淀方法，收 率可达50％。
两步沉淀法虽然提供了一种更经济方便的合成莱克多巴胺的方法，但仍有其不足之处： ①四氢呋喃(THF)作为溶剂，市场价格较贵，长期存放会产生过氧化物；②中间产物收率不 高。
针对我们的第一种方法的不足，本发明提出一种以对羟基苯乙酮和4-(4-羟基苯基) -2-丁酮为原料，合成莱克多巴胺的新方法。此新方法化学反应式示意如下：
其特征在于：
(1)对羟基苯乙酮溶于含有溴化亚铜的氯仿-乙酸乙酯混合溶剂中，滴加液溴进行溴化 反应，制得ω-溴-对羟基苯乙酮；
(2)4-(4-羟基苯基)-2-丁酮在醇-碳酸氢钠或醇-碳酸钠体系中与盐酸羟胺反 应制得4-(4-羟基苯基)-2-丁酮肟，然后催化氢化制得1-甲基-3-(4-羟基苯基) -丙胺，这里的醇指的是乙醇或甲醇；其采用的催化剂为阮内镍；
(3)将ω-溴-对羟基苯乙酮和1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺投入由碳酸钠水 溶液和乙酸乙酯构成的两相反应体系中，剧烈搅拌反应，将所得产物用盐酸酸化，生成中间 产物1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙氨基]-乙酮的盐酸盐；
(4)中间产物1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙氨基]-乙酮的 盐酸盐经催化氢化制得莱克多巴胺，其氢化催化剂为钯-活性碳或阮内镍。
本发明的方法按如下步骤操作：
1、将对羟基苯乙酮溶于含有溴化亚铜的乙酸乙酯-氯仿混合溶剂中，在加热轻微回流 的条件下滴加等摩尔比量的溴液，滴加完毕后继续搅拌反应，至无白色溴化氢烟雾产生为止。 过滤，对滤液用活性炭脱色，浓缩，结晶，过滤收集粉红色晶体。此晶体即为ω-溴-对羟 基苯乙酮。
2、4-(4-羟基苯基)-2-丁酮溶于乙醇或甲醇中，然后加入碳酸氢钠或碳酸钠粉末 和盐酸羟胺，原料的摩尔比是：4-(4-羟基苯基)-2-丁酮∶盐酸羟胺∶碳酸盐 ＝1∶1.5～2∶1.5～2。轻微加热，搅拌反应5-6小时，反应过程中有气体排出。反应毕，抽吸过 滤除去固体残渣，再经减压蒸馏，抽提，干燥等过程得到无色粘稠胶状物，冷却后固化为白 色固体4-(4-羟基苯基)-2-丁酮肟。
将4-(4-羟基苯基)-2-丁酮肟溶于无水乙醇，转入氢化反应瓶中，加阮内镍作催化 剂，常压下轻微加热氢化。氢化毕，将产物过滤，滤液经减压蒸馏浓缩、结晶，得白色固体 产物1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺。
3、在带搅拌器的反应瓶中加入适量碳酸钠水溶液和乙酸乙酯，再投入等摩尔比的ω- 溴-对羟基苯乙酮和1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺，剧烈搅拌，几分钟后反应物全部 溶解，半小时后开始产生白色沉淀，约4小时后反应完毕。过滤，收集白色沉淀，用少量乙 酸乙酯和水清洗此白色沉淀，抽干。
将白色沉淀转入一烧杯中，加入稀盐酸酸化。将酸化后的白色固体产品在水和乙醇中 重结晶处理数次，再经真空干燥，即得中间产物1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4- 羟基苯基)-丙氨基]-乙酮的盐酸盐。
4、将中间产物转入氢化反应瓶中，加入氢化催化剂(钯-活性炭或阮内镍)和乙醇(或 甲醇)，在常压下轻微加热氢化。氢化毕，将产物过滤，滤液经减压蒸馏除去溶剂，得白色 固体产物莱克多巴胺。
本发明的合成莱克多巴胺方法所用原料为对羟基苯乙酮和4-(4-羟基苯基)-2-丁 酮，其价廉、易得，为工业化生产创造了条件。本方法的合成步序短，反应条件温和，设备 简单，试剂价廉，易于操作。制得的产品经分析检测质量好，收率高。
附图说明：
图1、2、3分别为本发明所制中间产物ω-溴-对羟基苯乙酮的IR、1HNMR和MS 谱图。
图4、5分别为本发明所制中间产物4-(4-羟基苯基)-2-丁酮肟的IR和1HNMR谱 图。
图6、7分别为本发明所制中间产物1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺的IR和1HNMR 谱图。
图8、9、10分别为本发明所制中间产物1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟 基苯基)-丙氨基]-乙酮的盐酸盐的IR、1HNMR和MS谱图。
图11、12、13、14分别为本发明所制终产物莱克多巴胺的IR、1HNMR、13C NMR和 MS谱图。
以下结合实施实例对本发明的方法作进一步的阐述：
实施例一：
在带磁力搅拌，回流冷凝管，滴液漏斗的1000毫升三颈圆底反应烧瓶中加入320毫升 乙酸乙酯，160毫升氯仿，3克溴化亚铜粉末，33克(0.24Mol)对羟基苯乙酮，油浴加热至 回流。在保持轻微回流下，从滴液漏斗滴加12.5毫升(0.24Mol)溴液，滴加溴液毕，继续保 持搅拌和轻微回流，直至无溴化氢白色烟雾产生为止。约需时2小时。冷却，过滤，活性炭 脱色，过滤，得桔黄色滤液。将滤液浓缩、结晶，过滤收集晶体，干燥后得粉红色晶体产物。
产量：42.5克，产率：82％
将此粉红色晶体在苯中重结晶，可得无色针状晶体。
熔点：131℃
元素分析：C8H7O2Br M.W.：215.05
计算值：C44.68 H3.28 Br37.15
分析值：C44.53 H3.20 Br37.06
该产物的IR、1HNMR和MS谱图如图1，图2，图3。
实施例二：
在带磁力搅拌的1000毫升三角烧瓶中加入300毫升95％乙醇，43克(0.51Mol)碳酸氢 钠，31.5克(0.45Mol)盐酸羟胺和49.5克(0.30Mol)4-(4-羟基苯基)-2- 丁酮，用50℃水浴加热，搅拌反应4小时，反应过程中有气体产生。薄层色谱监视反应终 点。
反应毕，抽吸过滤，滤液经减压蒸馏除去乙醇，加入0.5升蒸馏水，搅匀后用约0.5升 乙酸乙酯分三次抽提。乙酸乙酯抽提液用水洗涤三次后加入无水硫酸钠干燥。
过滤，滤液经减压蒸馏除去乙酸乙酯后可得一粘稠胶状物，冷却后凝固成白色固体。 此白色固体即是4-(4-羟基苯基)-2-丁酮肟。
熔点：103-104℃
产量：51克，产率：95％
元素分析：C10H13NO2 M.W.：179.2
计算值：C67.02 H7.31 N7.82
分析值：C66.75 H7.25 N7.74
该产物的IR和1HNMR谱图如图4，图5。
将51克(0.285Mol)4-(4-羟基苯基)-2-丁酮肟全部转入1000毫升的氢化反应瓶中， 加入350毫升无水乙醇，搅拌溶解后再加入三角匙阮内镍。氢化反应在常压下进行，不断搅 拌，反应温度40-50℃，反应时间约10小时，至不吸氢为止。
过滤，浅橙黄色滤液经减压蒸馏浓缩后加入50毫升乙酸乙酯，摇匀，静置结晶。
过滤，收集白色晶体，真空干燥。此白色晶体即是1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺。
熔点：113-115℃
产量：43克，产率：91.3％
元素分析：C10H15NO M.W.；165.23
计算值：C72.69 H9.15 N8.48
分析值：C72.43 H9.05 N8.39
该产物的IR和1HNMR谱图如图6，图7。
实施例三：
在装有机械搅拌的1000毫升三颈圆底反应烧瓶中加入250毫升饱和碳酸钠水溶液，200 毫升乙酸乙酯，25克(0.15Mol)1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺和33克(0.15Mol)ω-溴 -对羟基苯乙酮。室温下剧烈搅拌。头几分钟，反应物全部溶解，成一棕红色溶液，半小 时后开始产生大量的白色沉淀，4小时后完成反应。
抽吸过滤，用乙酸乙酯和蒸馏水各洗涤两次，抽干。
将滤饼转入一500毫升烧杯中，加入150毫升3M盐酸，加热，搅拌，酸化。
冷却后过滤。滤饼在蒸馏水中净化处理，至PH＝5，最后在乙醇中重结晶。
收集白色晶体，干燥。
产量：37克，产率：73％
熔点：195℃分解
元素分析：C18H22NO3Cl M.W.：335.8
计算值：C64.37 H6.60 N4.17 Cl10.56
分析值：C64.15 H6.62 N4.04 Cl10.29
该产物的IR、1HNMR和MS谱图为图8，图9和图10。
实施例四：
在1000毫升氢化反应瓶内加入实施例三中得到的白色粉末状产品33.5克(0.1Mol)，5 ％钯-活性炭催化剂2.5克和500毫升无水乙醇。在常压下通氢氢化，反应温度40-50℃， 不断搅拌，氢化反应时间8小时，至不吸氢为止。
氢化毕，过滤，滤液淡黄色透明。经减压蒸馏除去乙醇，真空干燥，得白色固体产物。 此白色固体就是莱克多巴胺。
熔点：165-167℃
产量：33克，产率：97.6％
元素分析：C18H24NO3Cl M.W.：337.83
计算值：C63.99 H7.16 N4.15 Cl10.49
分析值：C64.02 H7.02 N4.23 Cl10.35
产物的IR、1HNMR、13CNMR和MS谱图为图11，图12，图13和图14。