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1、(10)申请公布号 CN 102079697 A (43)申请公布日 2011.06.01 CN 102079697 A *CN102079697A* (21)申请号 200910241271.5 (22)申请日 2009.11.27 C07C 51/09(2006.01) C07C 51/08(2006.01) C07C 253/30(2006.01) C07C 67/00(2006.01) C07C 231/00(2006.01) C07C 57/58(2006.01) C07C 255/35(2006.01) C07C 69/65(2006.01) C07C 233/11(2006.01。
2、) (71)申请人 中国中化股份有限公司 地址 100031 北京市西城区复兴门内大街 28 号凯晨世贸中心中座 F6-F12 申请人 中化宁波 （集团） 有限公司 (72)发明人 陈维 翁科杰 宋文芳 杨建军 (74)专利代理机构 北京天昊联合知识产权代理 有限公司 11112 代理人 丁业平 戚秋鹏 (54) 发明名称 一种芳基丙酸衍生物的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种芳基丙酸衍生物的制备方 法， 该方法包括 ： 使由式 II 表示的化合物按照下 列路线反应， 从而制备由式 I 表示的芳基丙酸衍 生物 ：其中， R1、 R2、 R3、 R4、 R5各自独立地表示氢、 具有1至4个。
3、碳 原子的烷基、 具有1至4个碳原子的烷氧基、 卤素、 三卤代甲基、 和硝基 ； R7和R8各自独立地表示酯基 和氰基 ； R6表示羧基或氰基 ； X 表示氟、 氯、 溴、 或 碘 ； 以及当 R7和 R8均表示酯基或氰基时， R6表示 羧基， 当 R7表示酯基并且 R8表示氰基时， R6表示 氰基。 本发明所述方法的原料易得并且价格便宜， 不需要进行氧化和还原反应， 路线简单， 反应条件 温和， 生产设备要求低， 三废排放量小， 易于工业 化生产， 因此可以在医药以及日用化工品等的合 成中得到广泛的应用。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权。
4、利要求书 2 页 说明书 8 页 CN 102079700 A1/2 页 2 1. 一种由式 I 表示的芳基丙酸衍生物的制备方法， 该方法包括 ： 使由式 II 表示的化合 物按照下列路线反应， 从而制备由式 I 表示的芳基丙酸衍生物 ： 其中， R1、 R2、 R3、 R4、 R5各自独立地表示氢、 具有 1 至 4 个碳原子的烷基、 具有 1 至 4 个 碳原子的烷氧基、 卤素、 三卤代甲基、 和硝基 ； R7和 R8各自独立地表示酯基和氰基 ； R6表示羧基或氰基 ； X 表示氟、 氯、 溴、 或碘 ； 以及 当 R7和 R8均表示酯基或氰基时， R6表示羧基， 当 R7表示酯基并且 R。
5、8表示氰基时， R6表 示氰基。 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， R1、 R2、 R3、 R4、 R5各自独立地表示氢、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁 基、 甲氧基、 乙氧基、 氟、 氯、 三氟甲基、 和硝基 ； 以及 R7和 R8各自独立地表示甲酸甲酯基、 甲酸乙酯基、 甲酸正丙酯基、 甲酸异丙酯基、 甲酸 正丁酯基、 甲酸叔丁酯基、 甲酸仲丁酯基、 和氰基。 3.根据权利要求1或2所述的方法， 其特征在于， 在由式II表示的化合物形成由式III 表示的化合物的过程中， 使摩尔比为 (1 10) 1 (1 5) 的碱、 由式 II 表示的化。
6、合物 和在溶剂 A 中、 在 -20至回流温度下反应 1 至 72 小时， 从而形成由式 III 表示的化 合物。 4. 根据权利要求 3 所述的方法， 其特征在于， 所述溶剂 A 为水、 乙腈、 甲醇、 乙醇、 异丙 醇、 仲丁醇、 叔丁醇、 3- 戊醇、 2- 戊醇、 叔戊醇、 2- 甲基 -1- 丁醇、 3- 甲基 -3- 戊醇、 乙二醇、 甘油、 乙二醇单甲醚、 乙二醇二甲醚、 叔丁基甲基醚、 乙醚、 石油醚、 四氢呋喃、 2- 甲基四氢呋 喃、 1， 4- 二氧六环、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、 乙酸乙酯、 正己烷、 正庚烷、 二甲基。
7、亚砜、 氯仿、 二氯甲烷、 氯苯、 二氯苯、 苯、 甲苯、 二甲苯、 或均三甲苯。 5. 根据权利要求 3 所述的方法， 其特征在于， 所述碱为氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化 锂、 氢氧化钙、 甲醇钠、 乙醇钠、 异丙醇钠、 异丙醇钾、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 叔戊醇钠、 叔戊醇 钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸钙、 碳酸铯、 碳酸锂、 磷酸钾、 钠氢、 三乙胺、 二 异丙基乙基胺、 三正丁胺、 吡啶、 2， 6- 二甲基吡啶、 4- 二甲氨基吡啶、 或 1， 8- 二氮杂双环 5.4.0 十一碳 -7- 烯。 6. 根据权利要求 1 或 2 所述的方法， 其特征在于， 。
8、在由式 III 表示的化合物形成由式 I 表示的化合物的过程中， 使摩尔比为 (1 30) 1 的碱或酸中的一者和由式 III 表示的化 合物在溶剂 B 中、 在 -80至回流温度下反应 1 至 72 小时， 从而形成由式 I 表示的化合物。 权 利 要 求 书 CN 102079697 A CN 102079700 A2/2 页 3 7. 根据权利要求 6 所述的方法， 其特征在于， 所述溶剂 B 为水、 乙腈、 甲醇、 乙醇、 异丙 醇、 仲丁醇、 叔丁醇、 3- 戊醇、 2- 戊醇、 叔戊醇、 2- 甲基 -1- 丁醇、 3- 甲基 -3- 戊醇、 乙二醇、 甘油、 乙二醇单甲醚、 乙二。
9、醇二甲醚、 叔丁基甲基醚、 乙醚、 石油醚、 四氢呋喃、 2- 甲基四氢呋 喃、 1， 4- 二氧六环、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、 乙酸乙酯、 正戊烷、 正己烷、 正庚烷、 二甲基亚砜、 氯仿、 二氯甲烷、 氯苯、 二氯苯、 苯、 甲苯、 二甲苯、 或均 三甲苯。 8. 根据权利要求 6 所述的方法， 其特征在于， 所述碱为氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化 锂、 氢氧化钙、 甲醇钠、 乙醇钠、 异丙醇钠、 异丙醇钾、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 叔戊醇钠、 叔戊醇 钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸钙、 碳酸铯、 碳酸锂、 磷酸。
10、钾、 钠氢、 三乙胺、 二 异丙基乙基胺、 三正丁胺、 吡啶、 2， 6- 二甲基吡啶、 4- 二甲氨基吡啶、 或 1， 8- 二氮杂双环 5.4.0 十一碳 -7- 烯。 9. 根据权利要求 6 所述的方法， 其特征在于， 所述酸为盐酸、 硫酸、 磷酸、 高氯酸、 三氟 乙酸、 三氯乙酸、 三氟甲磺酸、 甲酸、 乙酸、 丙酸、 丁酸、 戊酸、 草酸、 氢氟酸、 氢溴酸、 氢碘酸、 对甲苯磺酸、 三氯化铝、 二氧化硅、 三甲基氯硅烷、 三甲基碘硅烷、 四氟硼酸锂、 四氯化钛、 四 氯化硒、 或三氟化硼乙醚。 10. 一种由式 IV 表示的芳基丙酸衍生物的制备方法， 该方法包括 ： 1) 根据权。
11、利要求 1 至 9 中任意一项所述的方法来制备由式 I 表示的化合物 ； 以及 2) 使由式 I 表示的化合物形成由式 IV 表示的芳基丙酸衍生物 ： 其中 R1、 R2、 R3、 R4、 和 R5如权利要求 1 至 9 中任意一项所述， 以及 R9表示酰胺基或酯基。 权 利 要 求 书 CN 102079697 A CN 102079700 A1/8 页 4 一种芳基丙酸衍生物的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及化工领域， 具体而言， 本发明涉及一种芳基丙酸衍生物的制备方法。 背景技术 0002 芳基丙酸衍生物 (1) 是一类重要的化合物， 其对于芳基丙基合成子的构建具有非 常重要的作。
12、用。例如间三氟甲基苯丙酸衍生物 (2)、 (3)、 (4) 和 (5) 就是合成 FDA 批准的 既能治疗慢性肾病透析病人的继发性甲状旁腺功能亢进、 也能治疗副甲状腺癌病人血钙过 多的新药 Sensipar(cinacalcet， 西那卡塞， 6) 的关键中间体 (SyntheticCommunications， 2008， 38(10)， 1512-1517 ； EP1990333 ； WO2008/058235)。西那卡塞是由 Amgen 生产的， 被称 为拟钙剂 (calcimimetics) 的新一类化合物中第一个药物， 能激活甲状旁腺中的钙受体， 从而降低甲状旁腺 (PTH) 的分泌。
13、 (US6011068)。 0003 0004 在式 (1) 中， R1、 R2、 R3、 R4、 R5各自独立地表示氢、 具有 1 至 4 个碳原子的烷基、 具有 1 至 4 个碳原子的烷氧基、 卤素、 三卤代甲基、 和硝基 ； R6表示羧基、 氰基、 酰胺基、 或酯基。 0005 目前， 制备芳基丙酸衍生物的方法如下所示 ： 0006 方法一 ： 芳胺、 亚硝酸钠和氢溴酸在氧化铜催化下与丙烯酸衍生物 ( 酯、 酰胺、 腈、 酸 ) 反应、 然后通过锌 / 醋酸还原而生成芳基丙酸衍生物 (WO2008/035381)， 该方法路线冗 长， 原料来源困难， 生产设备要求高， 成本高昂。 000。
14、7 方法二 ： 芳基甲醛和丙二酸或醋酐生成肉桂酸， 经钯炭 / 氢气还原得到芳基 丙酸。将芳基丙酸酯化、 氨解和脱水等衍生化得到芳基丙酸衍生物 (WO2008/058236 ； CN101293820 ； SyntheticCommunications， 2008， 38(10)， 1512-1517 ； European Journal ofMedicinal Chemistry， 1988， 23(1)， 53-62 ； Tetrahedron Letters， 2004， 45， (45)， 8355-8358)。该方法路线冗长， 原料来源困难， 生产设备要求高， 成本高昂。 0008 。
15、方法三 ： 芳基溴或芳基碘和丙烯醛缩醛、 或丙烯醇、 或丙烯酸衍生物 ( 酯、 腈 ) 在 钯炭、 或醋酸钯、 或锰 / 溴化锂 / 溴化钴催化下生成芳基丙酸衍生物 (WO2006/125026 ； Synlett， 2003， (8)， 1133-1136 ； J.Org.Chem.， 2006， 71(16)， 6130-6134)， 再经水解、 氨解和 脱水等衍生化得到芳基丙酸衍生物。 由于需要使用贵金属钯和有毒金属钴和锰以及产生异 说 明 书 CN 102079697 A CN 102079700 A2/8 页 5 构体， 因此该方法的应用受到限制。 0009 方法四 ： 芳基乙烯、 。
16、甲醇和一氧化碳在钯 / 氯化钯和氯化亚铜的催化下、 在高温 高压下生成芳基丙酸酯 (IN2001DE00324 ； Journal ofMolecular Catalysis A ： Chemical， 2006， 244(1-2)， 105-109 ； OrganicLetters， 2000， 2(2)， 203-206)。由于需要使用贵金属钯 和产生异构体以及苛刻的反应条件， 因此该方法的应用受到限制。 0010 纵观已经公开的制备芳基丙酸衍生物的方法， 原料来源困难且价格昂贵， 需要多 次进行氧化和还原反应或使用贵金属钯或有毒金属镍、 锰、 钴， 路线冗长， 反应条件苛刻， 可 操作性。
17、差， 生产设备要求高， 安全环保压力大， 产品纯化困难， 收率低， 不利于工业化生产。 发明内容 0011 本发明的目的是提供一种芳基丙酸衍生物的制备方法。 0012 为了实现本发明的目的， 本发明提供一种由式 I 表示的芳基丙酸衍生物的制备方 法， 该方法包括 ： 使由式II表示的化合物按照下列路线反应， 从而制备由式I表示的芳基丙 酸衍生物 ： 0013 0014 其中， R1、 R2、 R3、 R4、 R5各自独立地表示氢、 具有 1 至 4 个碳原子的烷基、 具有 1 至 4 个碳原子的烷氧基、 卤素、 三卤代甲基、 和硝基 ； 0015 R7和 R8各自独立地表示酯基和氰基 ； 00。
18、16 R6表示羧基或氰基 ； 0017 X 表示氟、 氯、 溴、 或碘 ； 以及 0018 当 R7和 R8均表示酯基或氰基时， R6表示羧基， 当 R7表示酯基并且 R8表示氰基时， R6表示氰基。 0019 其中， 卤素表示氟、 氯、 溴、 或碘 ； 卤代表示氟代、 氯代、 溴代、 或碘代。 0020 优选地， R1、 R2、 R3、 R4、 R5各自独立地表示氢、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 甲氧基、 乙氧基、 氟、 氯、 三氟甲基、 和硝基 ； 以及 0021 R7和 R8各自独立地表示甲酸甲酯基、 甲酸乙酯基、 甲酸正丙酯基、 甲酸异丙酯基、 甲。
19、酸正丁酯基、 甲酸叔丁酯基、 甲酸仲丁酯基、 和氰基。 0022 更优选地， R1、 R2、 R3、 R5均为氢， R4为三氟甲基， R6表示 -COOH 或 -CN。 0023 在由式 II 表示的化合物形成由式 III 表示的化合物的过程中， 使摩尔比为 (1 10) 1 (1 5) 的碱、 由式 II 表示的化合物和在溶剂 A 中、 在 -20至回流温度 下反应 1 至 72 小时， 从而形成由式 III 表示的化合物。在本文中， 术语 “回流温度” 是指在 说 明 书 CN 102079697 A CN 102079700 A3/8 页 6 常压下反应体系中产生回流时的温度。 0024。
20、 优选地， 碱、 由式 II 表示的化合物和的摩尔比为 (1 3) 1 (1 3)。 0025 在上述步骤中， 所述反应温度优选为 20至回流温度。 0026 在本文中， 反应时间是从反应原料加完后到反应结束之间的时间。 在上述步骤中， 反应时间优选为 1 至 48 小时。 0027 在该步骤中， 所述溶剂 A 优选为水、 乙腈、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 仲丁醇、 叔丁醇、 3- 戊醇、 2- 戊醇、 叔戊醇、 2- 甲基 -1- 丁醇、 3- 甲基 -3- 戊醇、 乙二醇、 甘油、 乙二醇单甲醚、 乙二醇二甲醚、 叔丁基甲基醚、 乙醚、 石油醚、 四氢呋喃、 2- 甲基四氢呋喃、 1， 4。
21、- 二氧六环、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、 乙酸乙酯、 正己烷、 正庚烷、 二甲 基亚砜、 氯仿、 二氯甲烷、 氯苯、 二氯苯、 苯、 甲苯、 二甲苯、 或均三甲苯。 0028 在该步骤中， 所述碱优选为氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 氢氧化钙、 甲醇钠、 乙 醇钠、 异丙醇钠、 异丙醇钾、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 叔戊醇钠、 叔戊醇钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸钙、 碳酸铯、 碳酸锂、 磷酸钾、 钠氢、 三乙胺、 二异丙基乙基胺、 三正丁 胺、 吡啶、 2， 6- 二甲基吡啶、 4- 二甲氨基吡啶、 或 1， 8-。
22、 二氮杂双环 5.4.0 十一碳 -7- 烯。 0029 本领域技术人员可以理解的是， 上述反应可以在搅拌下进行以促使反应更平稳的 进行。对于搅拌速度并不限定， 只要其可以使反应顺利进行即可。在上述步骤， 优选地， 反 应是在氮气保护下进行的。 0030 在上述步骤结束后， 可任选地， 可以对由式 III 表示的化合物进行分离提纯。一种 示例性的分离提纯的方法包括如下步骤 ： 在反应结束后蒸去溶剂 A， 加入剩余物体积比 1 5 倍体积的水和剩余物体积比 1 5 倍体积的乙酸乙酯 ( 或二氯甲烷 )， 萃取并分出有机 层， 水层用 1 5 倍体积的乙酸乙酯 ( 或二氯甲烷 ) 萃取两次。合并所。
23、有有机层， 并用 1 3 倍有机层体积的氯化钠饱和水溶液洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥， 浓缩， 得到纯化后 的由式 III 表示的化合物。该示例性分离提纯方法并不是限制性的， 其他分离提纯的方法 也可以用于本发明。 0031 之后， 使由式 III 表示的化合物形成由式 I 表示的化合物。在该过程中， 使摩尔比 为 (1 30) 1 的碱或酸中的一者和由式 III 表示的化合物在溶剂 B 中、 在 -80至回流 温度下反应 1 至 72 小时， 从而形成由式 I 表示的化合物。 0032 优选地， ( 碱或酸 ) 与由式 III 表示的化合物的摩尔比为 (1 5) 1。 0033 优选地， 。
24、反应温度为 20至回流温度， 反应时间为 1 至 48 小时。 0034 在该步骤中， 所述溶剂 B 优选为水、 乙腈、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 仲丁醇、 叔丁醇、 3- 戊醇、 2- 戊醇、 叔戊醇、 2- 甲基 -1- 丁醇、 3- 甲基 -3- 戊醇、 乙二醇、 甘油、 乙二醇单甲醚、 乙二醇二甲醚、 叔丁基甲基醚、 乙醚、 石油醚、 四氢呋喃、 2- 甲基四氢呋喃、 1， 4- 二氧六环、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、 乙酸乙酯、 正戊烷、 正己烷、 正庚 烷、 二甲基亚砜、 氯仿、 二氯甲烷、 氯苯、 二氯苯、 苯、 甲苯、 二甲苯、。
25、 或均三甲苯。 0035 在该步骤中， 所述碱优选为氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 氢氧化钙、 甲醇钠、 乙 醇钠、 异丙醇钠、 异丙醇钾、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 叔戊醇钠、 叔戊醇钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸钙、 碳酸铯、 碳酸锂、 磷酸钾、 钠氢、 三乙胺、 二异丙基乙基胺、 三正丁 胺、 吡啶、 2， 6- 二甲基吡啶、 4- 二甲氨基吡啶、 或 1， 8- 二氮杂双环 5.4.0 十一碳 -7- 烯。 说 明 书 CN 102079697 A CN 102079700 A4/8 页 7 0036 在该步骤中， 所述酸优选为盐酸、 硫酸、 磷酸、 高氯酸、。
26、 三氟醋酸、 三氯乙酸、 三氟甲 磺酸、 甲酸、 醋酸、 丙酸、 丁酸、 戊酸、 草酸、 氢氟酸、 氢溴酸、 氢碘酸、 对甲苯磺酸、 三氯化铝、 二氧化硅、 三甲基氯硅烷、 三甲基碘硅烷、 四氟硼酸锂、 四氯化钛、 四氯化硒、 或三氟化硼乙 醚。 0037 在由式 II 表示的化合物形成由式 III 表示的化合物的过程中使用的溶剂 A 和在 由式 III 表示的化合物形成由式 I 表示的化合物的过程中使用的溶剂 B 可以相同或不同。 另外， 在由式 II 表示的化合物形成由式 III 表示的化合物的过程中使用的碱和在由式 III 表示的化合物形成由式 I 表示的化合物的过程中使用的碱可以相同或。
27、不同。 0038 可选择地， 在上述步骤结束后， 可以对制得的由式 I 表示的化合物进行分离提纯。 一种示例性的分离提纯的方法包括如下步骤 ： 在反应结束后蒸去溶剂 B， 加入剩余物体积 比 1 10 倍体积水和剩余物体积比 1 5 倍体积的乙酸乙酯 ( 或二氯甲烷 )， 萃取并分出 有机层， 水层用 1 5 倍体积的乙酸乙酯 ( 或二氯甲烷 ) 萃取两次。合并所有有机层， 并用 1 3 倍有机层体积的氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥， 浓缩， 得到由式 I表示的化合物。 该示例性分离提纯方法并不是限制性的， 其他分离提纯的方法也可以用于 本发明。 0039 在本文中， 芳基丙酸、。
28、 芳基丙酸酯、 芳基丙腈、 和芳基丙酰胺都称为芳基丙酸衍生 物。通过上述方法制得的由式 I 表示的化合物为芳基丙酸或芳基丙腈。具体而言， 在 R7 R8酯基或氰基时， 通过上述方法制得芳基丙酸 ； 在R7酯基并且R8氰基时， 通过上述方 法制得芳基丙腈。 0040 由芳基丙酸可以制备相应的芳基丙酸酯或芳基丙酰胺。即， 本发明还提供一种由 式 IV 表示的芳基丙酸衍生物的制备方法， 该方法包括 ： 0041 1) 根据上面所述的方法制备由式 I 表示的化合物 ； 以及 0042 2) 使由式 I 表示的化合物形成由式 IV 表示的芳基丙酸衍生物 ： 0043 0044 其中 R1、 R2、 R3。
29、、 R4、 和 R5如上所述， 以及 0045 R9表示酰胺基或酯基。 0046 优选地， 可通过下述方式来制备芳基丙酸酯或芳基丙酰胺 ： 将通过上述方法制得 的芳基丙酸和氯化亚砜以摩尔比1(110)的比例混合， 在-80至回流温度下反应1 72 小时， 从而形成芳基丙酰氯 ； 反应结束后， 蒸去氯化亚砜， 然后将与芳基丙酸的摩尔比为 (110)1的醇或氨水滴入所述芳基丙酰氯中， 在-80至回流温度下反应172小时， 从而形成芳基丙酸酯或芳基丙酰胺。其中， 更优选地， 所述醇为具有 1 至 4 个碳原子的醇。 0047 可任选地， 在上述步骤结束后， 可以对制得的芳基丙酸酯或芳基丙酰胺进行分离。
30、 提纯。一种示例性的分离提纯的方法包括如下步骤 ： 在反应结束后加入剩余物体积比 1 说 明 书 CN 102079697 A CN 102079700 A5/8 页 8 10 倍体积水和剩余物体积比 1 5 倍体积的乙酸乙酯 ( 或二氯甲烷 )， 萃取并分出有机层， 水层用 1 5 倍体积的乙酸乙酯 ( 或二氯甲烷 ) 萃取两次。合并所有有机层， 并用 1 3 倍有机层体积的氯化钠饱和水溶液洗涤。 有机层经无水硫酸钠干燥， 浓缩， 得到芳基丙酸酯 或芳基丙酰胺。该示例性分离提纯方法并不是限制性的， 其他分离提纯的方法也可以用于 本发明。 0048 另外， 本领域技术人员可以理解的是， 上述各。
31、种芳基丙酸衍生物之间可以互相转 化。例如将芳基丙腈酸性水解或碱性水解可以制得相应的芳基丙酸。其中对于水解方法并 不限定， 只要该方法可以顺利地使芳基丙腈水解为芳基丙酸即可。 在上述步骤中， 如果由式 I 表示的化合物如果是芳基丙腈， 则可以先水解成芳基丙酸， 然后制备芳基丙酸酯或芳基丙 酰胺。 0049 另外， 可以从芳基丙酸酯制得芳基丙酰胺。 例如， 将芳基丙酸酯氨解可以制得芳基 丙酰胺。其中对于氨解方法并不限定， 只要该方法可以顺利地使芳基丙酸酯氨解为芳基丙 酰胺即可。 0050 另外， 可以从芳基丙酰胺制得芳基丙腈。例如， 将芳基丙酰胺脱水 ( 例如使用三氯 氧磷 ) 可以制得芳基丙腈。。
32、其中对于脱水方法并不限定， 只要该方法可以顺利地使芳基丙 酰胺脱水为芳基丙腈即可。 0051 本发明所述方法的原料易得并且价格便宜， 不需要进行氧化和还原反应， 路线简 单， 反应条件温和， 生产设备要求低， 三废排放量小， 易于工业化生产， 因此可以在医药以及 日用化工品等的合成中得到广泛的应用。 具体实施方式 0052 以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明， 但这并非是对本发明的限 制， 本领域技术人员根据本发明的基本思想， 可以做出各种修改或改进， 但是只要不脱离本 发明的基本思想， 均在本发明的范围之内。 0053 在下文中， 除非另有说明， 否则所有试剂和原料购自 Sigm。
33、a 公司。 0054 实施例 1 ： 3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙酸的制备 0055 2-(3-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 丙二酸二乙酯的制备 0056 在氮气保护下， 将间三氟甲基苄氯 (19.5 克， 0.1 摩尔 )、 丙二酸二乙酯 (16 克， 0.1 摩尔 )、 100 毫升乙腈和碳酸钾 (27.6 克， 0.2 摩尔 ) 加入反应瓶中， 回流搅拌反应 48 小时。 反应结束后， 冷至室温， 蒸去乙腈， 加入 100 毫升水和 100 毫升乙酸乙酯， 萃取分出有机层， 水层用 100 毫升乙酸乙酯萃取两次。合并所有有机层， 并用 50 毫升的氯化钠饱和水溶液洗 涤。然后有。
34、机层经无水硫酸钠干燥， 浓缩， 将所得油状物用硅胶柱层析分离 ( 展开剂为石 油醚 / 乙酸乙酯 20 1， 体积比 )， 得 2-(3-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 丙二酸二乙酯 30.5g， 收率 96。 0057 3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙酸的制备 0058 将上述制得的 2-(3-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 丙二酸二乙酯 (31.8 克， 0.1 摩尔 )、 氢氧 化钠 (40 克， 1.0 摩尔 ) 和 500 毫升乙醇加入反应瓶中， 回流搅拌反应 12 小时。反应结束 后， 回收乙醇， 加入 100 毫升水。所得混合物用浓盐酸酸化至 pH 为 1， 用 100 毫升乙酸。
35、乙酯 萃取， 分出有机层， 水层用 100 毫升乙酸乙酯萃取两次。合并所有有机层， 并用 100 毫升氯 说 明 书 CN 102079697 A CN 102079700 A6/8 页 9 化钠饱和水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥， 浓缩， 得 3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙酸 19.6 克， 收率为 90。 0059 实施例 2 ： 3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙酸的制备 0060 2-(3-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 丙二腈的制备 0061 在氮气保护下， 将间三氟甲基苄氯 (19.5 克， 0.1 摩尔 )、 丙二腈 (6.6 克， 0.1 摩 尔 )、 100 。
36、毫升甲苯和碳酸钾 (27.6 克， 0.2 摩尔 ) 加入反应瓶中， 回流搅拌反应 1 小时。反 应结束后， 冷至室温， 蒸去甲苯， 加入 100 毫升水和 100 毫升乙酸乙酯， 分出有机层， 水层用 100 毫升乙酸乙酯萃取两次。合并所有有机层， 并用 50 毫升的氯化钠饱和水溶液洗涤。有 机层经无水硫酸钠干燥， 浓缩， 将所得油状物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙 酯 20 1， 体积比 )， 得 2-(3-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 丙二腈 22.2g， 收率 99。 0062 3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙酸的制备 0063 将上述制得的 2-(3-( 三氟甲基 )。
37、 苄基 ) 丙二腈 (22.4 克， 0.1 摩尔 )、 浓盐酸 (37， 200 克， 2.0 摩尔 ) 加入反应瓶中， 回流搅拌反应 4 小时。反应结束后， 用 100 毫升乙 酸乙酯萃取， 分出有机层， 水层用 100 毫升乙酸乙酯萃取两次。合并所有有机层， 并用 100 毫升氯化钠饱和水溶液洗涤。 有机层经无水硫酸钠干燥， 浓缩， 得3-(3-(三氟甲基)苯基) 丙酸 21.6 克， 收率为 99。 0064 实施例 3 ： 3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙腈的制备 0065 2- 氰基 -3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙酸乙酯的制备 0066 在氮气保护下， 将间三氟。
38、甲基苄氯 (19.5 克， 0.1 摩尔 )、 氰基乙酸乙酯 (11.3 克， 0.1 摩尔 )、 100 毫升甲苯和碳酸钠 (21.2 克， 0.2 摩尔 ) 加入反应瓶中， 回流搅拌反应 12 小 时。反应结束后， 冷至室温， 蒸去甲苯， 加入 100 毫升水和 100 毫升乙酸乙酯， 分出有机层， 水层用 100 毫升乙酸乙酯萃取两次。合并所有有机层， 并用 50 毫升的氯化钠饱和水溶液洗 涤。有机层经无水硫酸钠干燥， 浓缩， 将所得油状物用硅胶柱层析分离 ( 展开剂为石油醚 / 乙酸乙酯 20 1， 体积比 )， 得 2- 氰基 -3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙酸乙酯 26.。
39、3g， 收率 97。 0067 3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙腈的制备 0068 将上述制得的 2- 氰基 -3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙酸乙酯 (31.8 克， 0.1 摩尔 )、 氢氧化钾 (11.2 克， 0.2 摩尔 ) 和 100 毫升乙二醇加入反应瓶中， 回流搅拌反应 3 小时。反 应结束后， 回收乙二醇， 加入 100 毫升水。用 100 毫升乙酸乙酯萃取， 分出有机层， 水层用 100 毫升乙酸乙酯萃取两次。合并所有有机层， 并用 100 毫升氯化钠饱和水溶液洗涤。有机 层经无水硫酸钠干燥， 浓缩， 将所得油状物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯 。
40、20 1， 体积比 )， 得 3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙腈 17.3 克， 收率为 87。 0069 实施例 4 ： 3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙酸乙酯的制备 0070 将实施例 1 中制得的 3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙酸 (21.8 克， 0.1 摩尔 ) 和氯化 亚砜 (35.7 克， 0.3 摩尔 ) 搅拌混合， 回流搅拌反应 2 小时。反应结束后， 蒸去氯化亚砜， 在 0下滴入乙醇 (9.2 克， 0.2 摩尔 )， 室温搅拌反应 1 小时。反应结束后， 加入 100 毫升水和 60毫升乙酸乙酯， 分出有机层， 水层用60毫升的乙酸乙酯萃取两次。。
41、 合并所有有机层， 并用 50毫升氯化钠饱和水溶液洗涤。 有机层经无水硫酸钠干燥， 浓缩， 将所得油状物用硅胶柱层 析分离 ( 展开剂为石油醚 / 乙酸乙酯 20 1， 体积比 )， 得 3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙酸 说 明 书 CN 102079697 A CN 102079700 A7/8 页 10 乙酯 24.3 克， 收率为 99。 0071 实施例 5 ： 3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙酰胺的制备 0072 将实施例 2 中制得的 3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙酸 (21.8 克， 0.1 摩尔 ) 和氯化 亚砜 (119 克， 1.0 摩尔 ) 搅。
42、拌混合， 回流搅拌反应 1 小时。反应结束后， 蒸去氯化亚砜， 在 0下滴入氨水 (25， 68 克， 1 摩尔 )， 室温搅拌反应 1 小时。反应结束后， 加入 100 毫升水 和100毫升二氯甲烷， 分出有机层， 水层用100毫升的二氯甲烷萃取两次。 合并所有有机层， 并用 50 毫升氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥， 浓缩， 将所得油状物用硅 胶柱层析分离 ( 展开剂为石油醚 / 乙酸乙酯 10 1， 体积比 )， 得 3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙酰胺 21.5 克， 收率为 99。 0073 实施例 6 ： 3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙酸的制备 00。
43、74 2-(3-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 丙二酸二乙酯的制备 0075 在氮气保护下， 将间三氟甲基苄氯 (19.5 克， 0.1 摩尔 )、 丙二酸二乙酯 (80 克， 0.5 摩尔 )、 200 毫升乙腈和碳酸钾 (138 克， 1.0 摩尔 ) 加入反应瓶中。在 -20下搅拌反应 72 小时。反应结束后， 蒸去乙腈， 加入 100 毫升水和 100 毫升乙酸乙酯， 分出有机层， 水层用 100 毫升乙酸乙酯萃取两次。合并所有有机层， 并用 50 毫升的氯化钠饱和水溶液洗涤。有 机层经无水硫酸钠干燥， 浓缩， 将所得油状物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙 酯 20 1， 体积比 。
44、)， 得 2-(3-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 丙二酸二乙酯 30.8g， 收率 97。 0076 3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙酸的制备 0077 将上述制得的 2-(3-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 丙二酸二乙酯 (31.8 克， 0.1 摩尔 )、 氢氧 化钠 (120 克， 3.0 摩尔 ) 和 1000 毫升乙醇加入反应瓶中。在 20下搅拌反应 12 小时。反 应结束后， 回收乙醇， 加入 100 毫升水。所得混合物用浓盐酸酸化至 pH 为 1， 用 100 毫升乙 酸乙酯萃取， 分出有机层， 水层用 100 毫升乙酸乙酯萃取两次。合并所有有机层， 并用 100 毫升氯化钠饱。
45、和水溶液洗涤。 有机层经无水硫酸钠干燥， 浓缩， 得3-(3-(三氟甲基)苯基) 丙酸 20.3 克， 收率为 93。 0078 实施例 7 ： 3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙酸的制备 0079 2-(3-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 丙二腈的制备 0080 在氮气保护下， 将间三氟甲基苄氯 (19.5 克， 0.1 摩尔 )、 丙二腈 (16.5 克， 0.25 摩 尔 )、 100 毫升甲苯和碳酸钾 (69 克， 0.5 摩尔 ) 加入反应瓶中。在 0下搅拌反应 48 小时。 反应结束后， 蒸去甲苯， 加入 100 毫升水和 100 毫升乙酸乙酯， 分出有机层， 水层用 100 毫。
46、 升乙酸乙酯萃取两次。合并所有有机层， 并用 50 毫升的氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层 经无水硫酸钠干燥， 浓缩， 将所得油状物用硅胶柱层析分离 ( 展开剂为石油醚 / 乙酸乙酯 20 1， 体积比 )， 得 2-(3-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 丙二腈 21.5g， 收率 96。 0081 3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙酸的制备 0082 将上述制得的 2-(3-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 丙二腈 (22.4 克， 0.1 摩尔 )、 浓盐酸 (37， 300 克， 3.0 摩尔 ) 加入反应瓶中。在 -80下反应 72 小时。反应结束后， 用 100 毫 升乙酸乙酯萃取， 分出有。
47、机层， 水层用 100 毫升乙酸乙酯萃取两次。合并所有有机层， 并用 100毫升氯化钠饱和水溶液洗涤。 有机层经无水硫酸钠干燥， 浓缩， 得3-(3-(三氟甲基)苯 基 ) 丙酸 21.6 克， 收率为 99。 0083 实施例 8 ： 3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙腈的制备 说 明 书 CN 102079697 A CN 102079700 A8/8 页 11 0084 2- 氰基 -3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙酸乙酯的制备 0085 在氮气保护下， 将间三氟甲基苄氯 (19.5 克， 0.1 摩尔 )、 氰基乙酸乙酯 (22.6 克， 0.2 摩尔 )、 200 毫升。
48、甲苯和碳酸钠 (106 克， 1.0 摩尔 ) 加入反应瓶中。在 -20下搅拌反应 48小时。 反应结束后， 冷至室温， 蒸去甲苯， 加入100毫升水和100毫升乙酸乙酯， 分出有机 层， 水层用 100 毫升乙酸乙酯萃取两次。合并所有有机层， 并用 50 毫升的氯化钠饱和水溶 液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥， 浓缩， 将所得油状物用硅胶柱层析分离 ( 展开剂为石油 醚 / 乙酸乙酯 20 1， 体积比 )， 得 2- 氰基 -3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙酸乙酯 26.3g， 收 率 97。 0086 3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙腈的制备 0087 将上述制得的 2- 。
49、氰基 -3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙酸乙酯 (31.8 克， 0.1 摩尔 )、 氢氧化钾 (89.6 克， 1.6 摩尔 ) 和 200 毫升乙二醇加入反应瓶中。在 40下搅拌反应 3 小 时。反应结束后， 回收乙二醇， 加入 100 毫升水。用 100 毫升乙酸乙酯萃取， 分出有机层， 水 层用 100 毫升乙酸乙酯萃取两次。合并所有有机层， 并用 100 毫升氯化钠饱和水溶液洗涤。 有机层经无水硫酸钠干燥， 浓缩， 将所得油状物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸 乙酯 20 1， 体积比 )， 得 3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙腈 18.3 克， 收率为 92。 说 明 书 CN 102079697 A 。