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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810497975.8 (22)申请日 2018.05.23 (71)申请人 吉林大学 地址 130012 吉林省长春市前进大街2699 号 (72)发明人 黄卫民左婷婷 (74)专利代理机构 长春吉大专利代理有限责任 公司 22201 代理人 朱世林胡景阳 (51)Int.Cl. C07C 319/22(2006.01) C07C 319/28(2006.01) C07C 323/59(2006.01) (54)发明名称 一种N,N-二乙酰-L-胱氨酸的制备方法 (57)。
2、摘要 本发明公开了一种N,N-二乙酰-L-胱氨酸的 制备方法。 该方法使用的原料包括： L-胱氨酸、 液 碱、 乙酸酐、 盐酸、 乙醚、 甲醇等； 设备包括： 反应 釜、 搅拌机、 过滤器、 浓缩罐、 结晶釜等。 通过乙酰 化反应、 中和、 蒸发浓缩、 过滤、 结晶等步骤来制 得纯品。 将反应温度控制在0， 不仅减少乙酸酐 的水解， 而且避免L-胱氨酸消旋化， 减少了副产 物的生成。 另外， 本发明严格控制反应条件， 如碱 溶液浓度、 反应pH值， 采用乙酸酐和碱交替滴加， 反应更加充分， 不需要过量的乙酸酐， 从而降低 了生产成本。 本发明采用甲醇提纯产物， 制得的 产品纯度高、 产率高。 。
3、该工艺具有生产效率高、 工 艺简单、 成本低廉、 环境友好等优点。 权利要求书1页 说明书4页 CN 108558721 A 2018.09.21 CN 108558721 A 1.一种N,N-二乙酰-L-胱氨酸的制备方法， 其特征在于包括以下步骤： 步骤一： 向反应釜中加入L-胱氨酸固体， 然后加入1-2mol/L氢氧化钠溶液， 使固体完全 溶解， 溶液pH为9-11， L-胱氨酸与氢氧化钠溶液的重量比为3:1。 步骤二： 在0条件下， 向步骤一的溶液中逐滴缓慢滴加乙酸酐进行乙酰化反应， 机械 搅拌， L-胱氨酸与乙酸酐的重量比为1:3-4， 同时交替滴加1mol/L氢氧化钠溶液， 维持溶液。
4、 pH为9-11， 用薄层层析法检测反应终点， 茚三酮为显色剂不显色即为反应终点， 继续保温 0.5-1小时， 反应2-3小时； 步骤三： 向步骤二的反应液中加入1mol/L盐酸， 调节pH为2-3， 真空蒸发浓缩， 得到N,N- 二乙酰-L-胱氨酸粗产品和无机盐的混合物； 步骤四： 向步骤三得到的混合物中加入甲醇溶液， 甲醇溶液与原料L-胱氨酸的重量比 为4:1， N,N-二乙酰-L-胱氨酸粗产品溶于甲醇中， 用过滤机过滤除去不溶的无机盐， 得到含 N,N-二乙酰-L-胱氨酸的甲醇溶液； 步骤五： 将步骤四得到的含N,N-二乙酰-L-胱氨酸的甲醇溶液通过浓缩罐， 进行真空蒸 发浓缩， 乙醚萃。
5、取3次， 乙醚与原料L-胱氨酸的重量比为4:1,除去残留的乙酸， 得到N,N-二 乙酰-L-胱氨酸的粗产品； 步骤六： 将步骤五得到的粗产品放入结晶釜， 加入甲醇进行重结晶， 甲醇与原料L-胱氨 酸的重量比为3-4:1， 结晶2-3次， 水洗， 过滤， 真空蒸发浓缩， 得到N,N-二乙酰-L-胱氨酸的 纯品； 步骤七： 将步骤六得到的产品放入烘干机， 烘干温度为50-60， 烘干时间为6-8小 时， 烘干后即可得到成品。 权利要求书 1/1 页 2 CN 108558721 A 2 一种N,N-二乙酰-L-胱氨酸的制备方法 技术领域 0001 本发明属于有机化学合成的技术领域， 具体涉及一种N。
6、,N-二乙酰-L-胱氨酸的生 产方法。 技术背景 0002 氨基酸在食品、 医药、 饲料、 农业、 日化、 农药等方面有极其广泛的用途， 胱氨酸是 一种二硫化合物， 它在生物化学方面起着重要的作用， 它可以保护细胞抑制其氧化， 维持细 胞的还原电位， 可以调节细胞的新陈代谢等。 0003 N-乙酰-L-半胱氨酸是一种公知的含巯基的氨基酸衍生物， 具有多种生物活性， 可 作为粘液溶解剂， 用于治疗呼吸系统疾病， 对各型肝炎病毒引起的肝衰竭也有良好的疗效。 N,N-二乙酰-L-胱氨酸也是一种公知的含巯基的氨基酸衍生物， 是N-乙酰-L-半胱氨酸以二 硫键结合的二聚体， 具有较强的免疫刺激作用， 其。
7、免疫作用的强度是N-乙酰-L-半胱氨酸的 1000倍， 能刺激I型速发型变态反应， 抑制IV型迟发型变态反应。 此外还能证明N,N-二乙酰- L-胱氨酸能明显改善已被损害的内皮细胞舒血功能， 但不影响正常内皮细胞舒血功能。 其 免疫活性比N-乙酰-L-半胱氨酸高， 可用于制备具有免疫调节活性的药物、 抗肿瘤药物、 治 疗免疫缺陷病的药物。 发明内容 0004 本发明的目的在于提供一种反应条件温和、 操作简单、 环境友好、 高纯度、 高产率 的制备N,N-二乙酰-L-胱氨酸的方法。 0005 本发明采用以下技术方案： 0006 一种N,N-二乙酰-L-胱氨酸的制备方法， 包括以下步骤： 0007。
8、 步骤一： 向反应釜中加入L-胱氨酸固体， 然后加入1-2mol/L氢氧化钠溶液， 使固体 完全溶解， 溶液pH为9-11， L-胱氨酸与氢氧化钠溶液的重量比为3:1。 0008 步骤二： 在0条件下， 向步骤一的溶液中逐滴缓慢滴加乙酸酐进行乙酰化反应， 机械搅拌， L-胱氨酸与乙酸酐的重量比为1:3-4， 同时交替滴加1mol/L氢氧化钠溶液， 维持 溶液pH为9-11， 用薄层层析法检测反应终点， 茚三酮为显色剂不显色即为反应终点， 继续保 温0.5-1小时， 反应2-3小时； 0009 步骤三： 向步骤二的反应液中加入1mol/L盐酸， 调节pH为2-3， 真空蒸发浓缩， 得到 N,N-。
9、二乙酰-L-胱氨酸粗产品和无机盐的混合物； 0010 步骤四： 向步骤三得到的混合物中加入甲醇溶液， 甲醇溶液与原料L-胱氨酸的重 量比为4:1， N,N-二乙酰-L-胱氨酸粗产品溶于甲醇中， 用过滤机过滤除去不溶的无机盐， 得 到含N,N-二乙酰-L-胱氨酸的甲醇溶液； 0011 步骤五： 将步骤四得到的含N,N-二乙酰-L-胱氨酸的甲醇溶液通过浓缩罐， 进行真 空蒸发浓缩， 乙醚萃取3次， 乙醚与原料L-胱氨酸的重量比为4:1,除去残留的乙酸， 得到N, N-二乙酰-L-胱氨酸的粗产品； 说明书 1/4 页 3 CN 108558721 A 3 0012 步骤六： 将步骤五得到的粗产品放入。
10、结晶釜， 加入甲醇进行重结晶， 甲醇与原料L- 胱氨酸的重量比为3-4:1， 结晶2-3次， 水洗， 过滤， 真空蒸发浓缩， 得到N,N-二乙酰-L-胱氨 酸的纯品； 0013 步骤七： 将步骤六得到的产品放入烘干机， 烘干温度为50-60， 烘干时间为6-8 小时， 烘干后即可得到成品。 0014 有益效果： 0015 (1)采用乙酸酐和碱液交替滴加， 机械搅拌， 严格控制反应pH值， 无需过量乙酸酐 即可充分反应， 不需使用大量有机试剂， 从而降低生产成本， 而且对环境非常友好。 0016 (2)通过薄层层析法， 茚三酮为显色剂， 判断反应终点。 0017 (3)选用甲醇为重结晶试剂， 可。
11、得到N,N-二乙酰-L-胱氨酸的纯品。 0018 (4)制得产品纯度高、 产率高， 可达90以上。 0019 (5)反应步骤简单， 操作方便。 具体实施方式 0020 实施例1 0021 (1)向反应釜中加入24g L-胱氨酸固体， 然后加入100ml2mol/L的氢氧化钠溶液， 使固体完全溶解。 0022 (2)在0条件下， 向上述溶液中缓慢逐滴滴加30ml乙酸酐， 进行乙酰化反应， 并机 械搅拌， 同时交替滴加2mol/L的氢氧化钠溶液， 保持溶液pH值为9， 用毛细管蘸取反应液， 点 在薄层硅胶板上， 用茚三酮做显色剂， 不显色即为反应终点， 继续保温0.5小时， 反应2小时。 0023。
12、 (3)向上述所得的反应液中加入150ml2mol/L盐酸， 调节pH为2， 将反应液加入浓缩 罐中， 真空蒸发浓缩， 得到N,N-二乙酰-L-胱氨酸粗产品和无机盐的混合物。 0024 (4)向上述所得到的混合物加入120ml甲醇， 固体部分溶解， 将混合物加入过滤机 中， 过滤除去不溶的无机盐， 得到含N,N-二乙酰-L-胱氨酸的甲醇溶液。 0025 (5)将上述所得到的含N,N-二乙酰-L-胱氨酸的甲醇溶液， 注入浓缩罐， 真空蒸发 浓缩， 每次用100ml乙醚萃取,萃取3次， 除去残留的乙酸， 得到N,N-二乙酰-L-胱氨酸的粗产 品。 0026 (6)将上述所得到的粗产品加入结晶釜中，。
13、 每次用100ml甲醇进行重结晶， 结晶3 次， 水洗， 过滤， 蒸发浓缩， 得到N,N-二乙酰-L-胱氨酸的纯品。 0027 (7)将上述所得纯品放入烘干机， 烘干温度为50， 烘干时间为8小时， 烘干后即可 得到成品。 产率81。 0028 实施例2 0029 (1)向反应釜中加入24g L-胱氨酸固体， 然后加入100ml2mol/L的氢氧化钠溶液， 使固体完全溶解。 0030 (2)在0条件下， 向上述溶液中缓慢逐滴滴加30ml乙酸酐， 进行乙酰化反应， 并机 械搅拌， 同时交替滴加2mol/L的氢氧化钠溶液， 保持溶液pH值为11， 用毛细管蘸取反应液， 点在薄层硅胶板上， 用茚三酮。
14、做显色剂， 不显色即为反应终点， 继续保温0.5小时， 反应3小 时。 0031 (3)向上述所得的反应液中加入150ml2mol/L盐酸， 调节pH为2， 将反应液加入浓缩 说明书 2/4 页 4 CN 108558721 A 4 罐中， 真空蒸发浓缩， 得到N,N-二乙酰-L-胱氨酸粗产品和无机盐的混合物。 0032 (4)向上述所得到的混合物加入120ml甲醇， 固体部分溶解， 将混合物加入过滤机 中， 过滤除去不溶的无机盐， 得到含N,N-二乙酰-L-胱氨酸的甲醇溶液。 0033 (5)将上述所得到的含N,N-二乙酰-L-胱氨酸的甲醇溶液， 注入浓缩罐， 真空蒸发 浓缩， 每次用100。
15、ml乙醚萃取， 萃取3次， 除去残留的乙酸， 得到N,N-二乙酰-L-胱氨酸的粗产 品。 0034 (6)将上述所得到的粗产品加入结晶釜中， 每次用100ml甲醇进行重结晶， 结晶3 次， 水洗， 过滤， 蒸发浓缩， 得到N,N-二乙酰-L-胱氨酸的纯品。 0035 (7)将上述所得纯品放入烘干机， 烘干温度为60， 烘干时间为6小时， 烘干后即可 得到成品。 产率78。 0036 实施例3 0037 (1)向反应釜中加入24g L-胱氨酸固体， 然后加入200ml1mol/L的氢氧化钠溶液， 使固体完全溶解。 0038 (2)在0条件下， 向上述溶液中缓慢逐滴滴加40ml乙酸酐， 进行乙酰化。
16、反应， 并机 械搅拌， 同时交替滴加2mol/L的氢氧化钠溶液， 保持溶液pH值为10， 用毛细管蘸取反应液， 点在薄层硅胶板上， 用茚三酮做显色剂， 不显色即为反应终点， 继续保温0.5小时， 反应2小 时。 0039 (3)向上述所得的反应液中加入200ml1mol/L盐酸， 调节pH为2， 将反应液加入浓缩 罐中， 真空蒸发浓缩， 得到N,N-二乙酰-L-胱氨酸粗产品和无机盐的混合物。 0040 (4)向上述所得到的混合物加入120ml甲醇， 固体部分溶解， 将混合物加入过滤机 中， 过滤除去不溶的无机盐， 得到含N,N-二乙酰-L-胱氨酸的甲醇溶液。 0041 (5)将上述所得到的含N。
17、,N-二乙酰-L-胱氨酸的甲醇溶液， 注入浓缩罐， 真空蒸发 浓缩， 每次用100ml乙醚萃取， 萃取3次， 除去残留的乙酸， 得到N,N-二乙酰-L-胱氨酸的粗产 品。 0042 (6)将上述所得到的粗产品加入结晶釜中， 每次用120ml甲醇进行重结晶， 结晶2 次， 水洗， 过滤， 真空蒸发浓缩， 得到N,N-二乙酰-L-胱氨酸的纯品。 0043 (7)将上述所得纯品放入烘干机， 烘干温度为60， 烘干时间为6小时， 烘干后即可 得到成品， 产率85。 0044 实施例4 0045 (1)向反应釜中加入24g L-胱氨酸固体， 然后加入200ml1mol/L的氢氧化溶液， 使 固体完全溶解。
18、。 0046 (2)在0条件下， 向上述溶液中缓慢逐滴滴加40ml乙酸酐， 进行乙酰化反应， 并机 械搅拌， 同时交替滴加1mol/L的氢氧化钠溶液， 保持溶液pH值为11， 用毛细管蘸取反应液， 点在薄层硅胶板上， 用茚三酮做显色剂， 不显色即为反应终点， 继续保温0.5小时， 反应3小 时。 0047 (3)向上述所得的反应液中加入200ml1mol/L盐酸， 调节pH为2， 将反应液加入浓缩 罐中， 真空蒸发浓缩， 得到N,N-二乙酰-L-胱氨酸粗产品和无机盐的混合物。 0048 (4)将上述所得到的混合物加入120ml甲醇， 固体部分溶解， 将混合物加入过滤机 中， 过滤除去不的无机盐。
19、， 得到含N,N-二乙酰-L-胱氨酸的甲醇溶液。 说明书 3/4 页 5 CN 108558721 A 5 0049 (5)将上述所得到的含N,N-二乙酰-L-胱氨酸的甲醇溶液， 注入浓缩罐， 真空蒸发 浓缩， 每次用100ml乙醚萃取， 萃取3次， 除去残留的乙酸， 得到N,N-二乙酰-L-胱氨酸的粗产 品。 0050 (6)将上述所得到的粗产品加入结晶釜中， 每次用120ml甲醇进行重结晶， 结晶3 次， 水洗， 过滤， 蒸发浓缩， 得到N,N-二乙酰-L-胱氨酸的纯品。 0051 (7)将上述所得纯品放入烘干机， 烘干温度为60， 烘干时间为6小时， 烘干后即可 得到成品， 产率95。 说明书 4/4 页 6 CN 108558721 A 6 。