杂环化合物及其医药用途 【发明背景】
本发明涉及各种炎症性疾病的治疗药。
已知各种炎症性疾病、风湿病、免疫反应性疾病、癌转移、病毒性疾病均由炎症性细胞因子或基质金属蛋白酶的异常生成、炎症性细胞粘着因子表达增加等引起。迄今为止，尽管已经开发了很多治疗这些疾病的药剂，但人们仍需要药效更好、副作用更少、安全性更高的药剂。
我们认为，各种慢性炎症性疾病是由于受到来自细胞外的持续刺激，由此而持续生成各种细胞因子(特别是作为炎症性的因子，有IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNF等)、粘着因子、组织破坏酶(基质金属蛋白酶等)等炎症介质，从而形成病态结果。
这些炎症介质是由细胞外的刺激，使该基因表达活化而生成。此时，已知的AP-1或NF-kappaB等转录因子(TF)起着重要作用，如能阻止AP-1或NF-kappaB的活化，即可防止炎症的蔓延和慢性化。以上，成为关节风湿病和各种自身免疫疾病等炎症性疾病可行性治疗法的构想。
实际上，能够强烈抑制细胞内AP-1或NF-kappaB活化的糖皮质激素(GC)，被用作强效抗炎药和免疫抑制剂。但GC因激素作用而带来各种副作用及反馈现象，因此，作为医药品使用受到限制。发明公开
本发明目的是提供一种药效高、副作用小、对治疗慢性炎症性疾病有效的新型化合物。
本发明又以提供含有该新型化合物的医药组合物为目的。
发明者们针对作为慢性炎症性疾病治疗药有用、且对AP-1或NF-kappaB活化具有强烈抑制活性的化合物进行了深入研究，结果发现了通式(I)所示的化合物，从而完成本发明。
即，本发明提供下述通式(I)所示杂环化合物或其可药用盐。
[式中，R1表示环烷基、具有取代基的环烷基、环烯基、或具有取代基的环烯基；R2、R3表示氢原子、或烷基；R4表示烷基、具有取代基的烷基、链烯基、具有取代基的链烯基、环烷基、具有取代基的环烷基、环烯基、具有取代基的环烯基、芳基、具有取代基的芳基、环内具有一个以上杂原子地芳香族杂环基、或具有取代基且环内具有一个以上杂原子的芳香族杂环基；A表示杂环或具有取代基的杂环；B表示芳香环、具有取代基的芳香环、杂环、或具有取代基的杂环；n表示选自0～6的整数；-Y-表示原子间键、-CO-、-CO-O-、-CO-NR5-、-CS-NR6-、-SO-、-SO2-(其中，R5、R6表示氢原子或烷基)；-X-表示原子间键、-O-、-O-CHR7-、-CHR8-O-、-O-CO-、-CO-O-、-O-CS-、-CS-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-S-CHR9-、-CHR10-S-、-S-CO-、-CO-S-、-S-CS-、-CS-S-、-SO2-NR11-、-NR12-SO2-、-NR13-、-NR14-CHR15-、-CHR16-NR17-、-CO-、-C(＝NOR18)-、-C(＝CHR19)-、-CO-CHR20-、-CHR21-CO-、-CO-NR22-、-NR23-CO-、-CR24R25-、-CHR26-CHR27-、-CR28＝CR29-、-O-CHR30-CHR31-(其中，R7、R8、R9、R10、R15、R16、R20、R21、R24、R28、R29、R30、R31表示氢原子或烷基中任意一种，R11、R12、R13、R14、R17、R18、R19、R22、R23表示氢原子、烷基、或酰基中任意一种，R26、R27表示氢原子、羟基、或烷基中任意一种，R25表示氢原子、羟基、烷基、具有取代基的烷基、巯基、烷氧基、烷硫基、酰氧基、氨基、烷基氨基、被氨基保护基取代的氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、或氰基)]
本发明是以上述杂环化合物或其可药用盐为有效成分的AP-1或NF-kappa B活性抑制剂、炎症性细胞因子生成抑制剂、基质金属蛋白酶生成抑制剂、炎症性细胞粘着因子表达抑制剂，可用作抗炎剂、抗风湿剂、免疫抑制剂、癌转移抑制剂、抗病毒剂、或动脉硬化治疗药。
当上述化合物中R1是具有取代基的环烷基时，本发明的杂环化合物或其可药用盐的效果高。其中，尤以R1是具有取代基的环丙基时，如2，2-二甲基环丙基、或2，2-二氯环丙基中任意一种时效果高。其中，尤以R4是2，2-二甲基环丙基或2，2-二氯环丙基中任意一种，-Y-是-CO-，n＝0的化合物；R4是芳基或具有取代基的芳基，-Y-是-CO-，n＝1的化合物；R4是芳基或具有取代基的芳基，-Y-是原子间键，n是1或2的化合物时效果高。实施本发明的最佳方案
本发明的卤素原子有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
烷基，是碳原子数1～6的直链或支链烷基。具体举例，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基等；优选甲基、乙基等。
链烯基，是碳原子数1～6的直链或支链链烯基。具体举例，如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
环烷基，是碳原子数3～6的环状烷基。具体举例，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；优选环丙基。
环烯基，是碳原子数3～6的环状烯基。具体举例，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。
杂原子，具体例如氧原子、硫原子、氮原子等；特别优选氮原子。
芳基，具体例如苯基、茚基、萘基、芴基等；优选苯基。
环内有1个以上的杂原子的芳香族杂环基，具体举例，如吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、呋咱基、噻二唑基、吲哚基等；优选吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基；特别优选吡啶基。
酰基，是甲酰基，或具有碳原子数1～6的直链或支链、或环状烷基的酰基，或具有可被取代的芳基的酰基。具体举例，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基、己酰基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、苯甲酰基、萘甲酰基等。
酰氧基，是甲酰氧基，或具有碳原子数1～6的直链或支链、或环状烷基的酰氧基，或具有可被取代的芳基的酰氧基。具体举例，如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、三甲基乙酰氧基、己酰氧基、丙烯酰氧基、甲基丙烯酰氧基、巴豆酰氧基、异巴豆酰氧基、苯甲酰氧基、萘甲酰氧基等。
烷氧基，是具有碳原子数1～6的直链或支链、或环状烷基的烷氧基。具体举例，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等；更优选甲氧基、乙氧基等。
烷硫基，是具有碳原子数1～6的直链或支链、或环状烷基的烷硫基。具体举例，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环丁硫基等。
烷基氨基，是指烷基一取代或二取代的氨基，其烷基例如上述所示“烷基”。烷基氨基具体例，如氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、甲基乙基氨基等。
氨基保护基为通常应用的保护基，只要能使氨基在各反应中被保护即可，对此没有特殊限定。具体举例，如甲酰基、乙酰基、三甲基乙酰基等酰基；甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、(芴-9-基)甲氧羰基等烷氧羰基等。
烷氧羰基，具体举例，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基等。
R1中“具有取代基的环烷基”、“具有取代基的环烯基”、“具有取代基的环丙基”的“具有取代基”，是指被至少1个以上取代基所取代。该取代基可以相同，也可以不同，取代基位置任意，无特殊限定。具体举例，如卤素原子、烷基、被取代的烷基、羧基、烷氧羰基、氰基、烷基氨基、或被氨基保护基取代的氨基等。
R4中“具有取代基的烷基”的“具有取代基”，是指被至少1个以上取代基所取代。该取代基可以相同，亦可以不同，取代基位置任意，无特殊限定。具体举例，如卤素原子、羟基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、烷基氨基、或被氨基保护基取代的氨基等。
R4中“具有取代基的环烷基”、“具有取代基的环烯基”的“具有取代基”，是指被至少1个以上取代基所取代。该取代基可以相同，亦可以不同，取代基位置任意，无特殊限定。具体举例，如卤素原子、烷基、被取代的烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、烷基氨基、或被氨基保护基取代的氨基等。
R4中“具有取代基的芳基”、“具有取代基且具有一个以上杂原子的芳香族杂环基”的“具有取代基”，是指环上具有1～3个取代基。该取代基可以相同，亦可以不同，取代基位置任意，无特殊限定。具体举例，如卤素原子、烷基、被取代的烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、烷基氨基、或被氨基保护基取代的氨基等。
A中“杂环或具有取代基的杂环”、B中“杂环或具有取代基的杂环”的“杂环”，是指由碳与氮、氧、硫等构成的5～7员单环或由二个环构成的杂环。具体举例，如吡啶、二氢吡喃、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、四嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、吡唑、呋咱、噻二唑、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吲哚、苯并吡唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、吡唑并吡啶、喹啉、异喹啉、萘啶、苯并二吖庚因等。优选下图所示杂环，更优选吡啶。A、B中两侧的键，即A与NR2、X的键，B与X、NR3的键，其键接位置任意，无特殊限定。
上述式中优选最初2个。
A中“芳香族杂环或具有取代基的芳香族杂环”和B中“芳香族杂环或具有取代基的芳香族杂环”的“芳香族杂环”，表示的是碳与氮、氧、硫等构成的5～7员单环或由二个环构成的不饱和芳香族杂环。具体举例，如吡啶、二氢吡喃、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、四嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、吡唑、呋咱、噻二唑、吲哚、苯并吡唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、吡唑并吡啶、喹啉、异喹啉、萘啶、苯并二吖庚因等。
B中“芳香环、具有取代基的芳香环”的“芳香环”，表示的是由碳原子构成的单环或由二个环构成的芳香环。具体举例，如苯、萘、茚、萘等，优选苯。B中两侧的键，即与X、NR3的键，键接位置任意，无特殊限定。
A中“具有取代基的杂环”、和B中“具有取代基的芳香环”的“具有取代基”，表示环上有1～3个取代基，该取代基可以相同，亦可以不同，且取代位置任意，无特殊限定。具体举例，如卤素原子、烷基、被取代的烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、烷基氨基、或被氨基保护基取代的氨基等。
本发明中，作为通式(I)表示的权利要求1中所述杂环化合物或其可药用盐，式中，B为亚苯基；R1为具有取代基的环烷基、或具有取代基的环烯基；R2为氢原子、或烷基；R3为氢原子、或烷基；R4为可具有取代基的烷基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的环烯基、可具有取代基的芳基、或可具有取代基且具有1个以上杂原子的芳香族杂环基；-X-表示-O-、-O-CHR7-、-CHR8-O-、-O-CO-、-CO-O-、-O-CS-、-CS-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-S-CHR9-、-CHR10-S-、-S-CO-、-CO-S-、-S-CS-、-CS-S-、-SO2-NR11-、-NR12-SO2-、-NR13-、-NR14-CHR15-、-CHR16-NR17-、-CO-、-C(＝NOR18)-、-C(＝CHR19)-、-CO-CHR20-、-CHR21-CO-、-CO-NR22-、-NR23-CO-、-CR24R25-、-CHR26-CHR27-、或-CR28＝CR29-(其中，R7、R8、R9、R10、R20、R21、R24、R28、R29表示氢原子或烷基中任意一种，R11、R12、R13、R14、R17、R18、R19、R22、R23表示氢原子、烷基、或酰基中任意一种，R15、R16表示氢原子或烷基中任意一种，R26、R27表示氢原子、羟基、或烷基中任意一种，R25表示氢原子、羟基、可具有取代基的烷基、巯基、烷氧基、烷硫基、酰氧基、可被烷基或氨基保护基取代的氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、或氰基)；n表示选自0～6的整数。-Y-表示-C(O)-；A表示含有至少1个以上氮原子的芳香族杂环。
本发明中，作为通式(I)表示的权利要求1所述杂环化合物或其可药用盐，式中，优选以下所述。
R1，优选具有取代基的环烷基，更优选具有取代基的环丙基，进而优选2，2-二甲基环丙基、2，2-二氯环丙基、2，2-二氟环丙基、或2，2-二溴环丙基中任意一种。特别优选2，2-二甲基环丙基、2，2-二氯环丙基。
当R1为具有取代基的2，2-二甲基环丙基时，优选环丙基上与羰基相邻碳原子的绝对构型为S构型。
R2，优选氢原子或甲基，更优选氢原子。
R3，优选氢原子或甲基，更优选氢原子。
R4，优选具有取代基的环烷基或具有取代基的芳基、更优选具有取代基的环丙基，进而优选2，2-二甲基环丙基、2，2-二氯环丙基、2，2-二氟环丙基、或2，2-二溴环丙基中中任意一种；特别优选2，2-二甲基环丙基和2，2-二氯环丙基。
当R4为具有取代基的2，2-二甲基环丙基时，优选环丙基上与羰基相邻碳原子的绝对构型为S构型。
另外，当R1和R4为具有取代基的2，2-二甲基环丙基时，优选R1的环丙基上与羰基相邻碳原子的绝对构型均为S构型。
A，优选芳香族杂环或具有取代基的芳香族杂环中任意一种，更优选吡啶、哒嗪、嘧啶、具有取代基的吡啶、具有取代基的哒嗪、具有取代基的嘧啶中任意一种。
B，优选芳香环、具有取代基的芳香环、芳香族杂环、或具有取代基的芳香族杂环中任意一种，更优选苯环或具有取代基的苯环。
X，优选原子间键、-O-、-O-CHR7-、-CHR8-O-、-S-、-NR13-、-CR24R25-、或-O-CHR30-CHR31-(其中，R7、R8、R24、R30、R31表示氢原子或烷基中任意一种，R13表示氢原子、烷基、或酰基中任意一种，R25表示氢原子、羟基、烷基、具有取代基的烷基、巯基、烷氧基、烷硫基、酰氧基、氨基、烷基氨基、被氨基保护基取代的氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、或氰基)。更优选-X-为-O-、-O-CHR7-、-CHR8-O-、-S-、-NR13-、或-CR24R25-(其中，R7、R8、R24表示氢原子或烷基中任意一种。R13表示氢原子、烷基、或酰基中任意一种。R25表示氢原子、羟基、可具有取代基的烷基、巯基、烷氧基、烷硫基、酰氧基、可被烷基或氨基保护基取代的氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、或氰基)。
Y，优选原子间键、-CO-、-CO-NR5-、-CS-NR6-、或-SO2-(其中，R5、R6表示氢原子或烷基)，更优选-CO-。
本发明中，R1、R4可以相同也可以不同，分别优选2，2-二甲基环丙基、2，2-二氯环丙基、2，2-二氟环丙基、或2，2-二溴环丙基中任意一种；-Y-为-CO-；n＝0。
本发明中，又优选R1是2，2-二甲基环丙基、2，2-二氯环丙基、2，2，-二氟环丙基、或2，2-二溴环丙基中任意一种；R4是芳基、或具有取代基的芳基；-Y-为-CO-；n为选自1～3的整数。
本发明中，又优选R1是2，2-二甲基环丙基、2，2-二氯环丙基、2，2，-二氟环丙基、或2，2-二溴环丙基中任意一种；R4是芳基、或具有取代基的芳基；-Y-为原子间键；n为选自2～4的整数。
本发明中，进而优选下式所示化合物中任意一种的杂环化合物或其可药用盐。
可药用盐，具体而言，例如完全为酸性的本发明化合物的铵盐、碱金属盐(优选例示的钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(优选例示的钙盐、镁盐等)、有机碱盐如环己胺盐、苄星盐、N-甲基-D-葡聚糖盐、海巴明盐、精氨酸或赖氨酸类的氨基酸盐等。对于完全碱性的本发明化合物可为其酸附加盐，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸盐；或乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、富马酸、单甲基硫酸等的有机酸盐等。另外，根据情况，亦可为含水物或水合物。
另外，本发明包括所有的光学异构体及几何异构体等异构体、水合物、溶剂合物或结晶形态。
本发明化合物按以下方法合成。
例如本发明化合物(I)中，X为氧原子、Y为羰基、n＝0、A为吡啶、B为苯、R1和R4相同时，可依如下所示，先合成对应的二胺化合物，以此为原料，分别与对应的2当量以上的酰氯等酰卤在碱存在下反应，或与2当量以上的羧酸在缩合剂存在下反应，即可得目的化合物。
(R表示具有取代基的环烷基，或具有取代基的环烯基；Z表示卤素原子。)
另外，应用上述反应可合成X是氮原子、硫原子的化合物；A为吡啶以外杂环的化合物；B为苯环以外芳香环或杂环的化合物。
例如本发明化合物(I)中，X为碳原子、Y为羰基、n＝0、A为吡啶、B为苯、R1和R4相同时，可依如下所示，先合成对应的二胺化合物，以此为原料，分别与对应的2当量以上的酰氯等酰卤在碱存在下反应，或与2当量以上的羧酸在缩合剂存在下反应，生成酮化合物，将此进一步还原为醇化合物，再进一步还原成亚甲基化合物。(R表示具有取代基的环烷基，或具有取代基的环烯基；Z表示卤素原子。)
另外，本反应例如还可以改变(XI)以后的顺序，如先进行水解，生成胺化合物，再进行酰化等通过依次导入酰胺取代基，即可合成化合物两端酰胺取代基不同的化合物。
例如本发明化合物(I)中，X为-OCH2-、Y为羰基、n＝0、A为吡啶、B为苯、R1和R4相同时，依如下所示，先合成对应的二胺化合物，以此为原料，分别与对应的2当量以上的酰氯等酰卤在碱存在下反应，或与2当量以上的羧酸在缩合剂存在下反应，即可得目的化合物。
(R表示具有取代基的环烷基，或具有取代基的环烯基；X表示卤素原子等离去基团；Z表示卤素原子。)
另外，应用上述反应可以合成-X-是-OCH2CH2CH2-、或-SCH2-的化合物等。
例如本发明化合物(I)中，X为-CH2-、Y为羰基、n＝0、A为噻唑、B为苯、R1和R4相同时，依如下所示，先合成对应的二胺化合物，以此为原料，分别与对应的2当量以上的酰氯等酰卤在碱存在下反应，或与2当量以上的羧酸在缩合剂存在下反应，即可得目的化合物。
(R表示具有取代基的环烷基，或具有取代基的环烯基；Z表示卤素原子。)
例如本发明化合物(I)中，X为-CH2-、Y为羰基、n＝0、A为哌啶、B为苯、R1与R4相同时，可依如下所示，先合成对应的二胺化合物，以此为原料，分别与对应2当量以上的酰氯等酰卤在碱存在下反应，或与2当量以上的羧酸在缩合剂存在下反应，即可得目的化合物。
(R表示具有取代基的环烷基，或具有取代基的环烯基；X表示卤素原子等离去基团；Z表示卤素原子。)
另外，应用上述反应，可以合成-X-是-CH2CH2-的化合物等。
例如本发明化合物(I)中，X为氧原子、Y为羰基、n＝0、A为吡啶、B为苯、R1与R4不同时，可依如下所示，以对应的二胺化合物为原料，分别与对应的约1当量酰氯等酰卤在碱存在下反应，或与对应的约1当量羧酸在缩合剂存在下反应，在二胺化合物的一端导入取代基，再和结构上与前阶段所用的酰卤或羧酸不同的酰卤或羧酸同样进行反应，即可得目的化合物。
(R1表示烷基、具有取代基的烷基、环烷基、具有取代基的环烷基、环烯基、具有取代基的环烯基、芳基、具有取代基的芳基、具有一个以上杂原子的杂环、或具有取代基且具有一个以上杂原子的杂环；R2表示具有取代基的环烷基、或具有取代基的环烯基；Z表示卤素原子。)
除上述方法外，例如还可以按如下所示，通过阶段性导入酰基，亦可合成R1与R4不同的化合物。
(R1表示烷基、具有取代基的烷基、环烷基、具有取代基的环烷基、环烯基、具有取代基的环烯基、芳基、具有取代基的芳基、具有一个以上杂原子的杂环、或具有取代基且具有一个以上杂原子的杂环；R2表示具有取代基的环烷基、或具有取代基的环烯基；Z表示卤素原子。)
另外，例如还可以按如下所示，通过合成胺保护化合物作为中间体，并在最后导入R1取代基的方法，也可以合成R1与R4不同的化合物。
(R1表示烷基、具有取代基的烷基、环烷基、具有取代基的环烷基、环烯基、具有取代基的环烯基、芳基、具有取代基的芳基、具有一个以上杂原子的杂环、或具有取代基且具有一个以上杂原子的杂环；R2表示具有取代基的环烷基、或具有取代基的环烯基；Z表示卤素原子；P表示氨基保护基。)
例如本发明化合物(I)中，X为氧原子、Y为原子间键、n＝2、A为吡啶、B为苯时，例如按照如下所示，以单酰胺化合物为原料，分别与对应卤代烷等烷化剂在碱存在下反应，即可得目的化合物。
(R1表示烷基、具有取代基的烷基、环烷基、具有取代基的环烷基、环烯基、具有取代基的环烯基、芳基、具有取代基的芳基、具有一个以上杂原子的杂环、或具有取代基且具有一个以上杂原子的杂环；R2表示具有取代基的环烷基、或具有取代基的环烯基。)
例如本发明化合物(I)中，X表示氧原子、Y表示-CONH-、-SO2-、或-COO-、n＝0、A为吡啶、B为苯时，例如按照如下所示，以单酰胺化合物为原料，分别与对应的异氰酸酯、磺酰卤、或氯代碳酸酯反应，即可得目的化合物。
(R1表示烷基、具有取代基的烷基、环烷基、具有取代基的环烷基、环烯基、具有取代基的环烯基、芳基、具有取代基的芳基、具有一个以上杂原子的杂环、或具有取代基且具有一个以上杂原子的杂环；R2表示具有取代基的环烷基、或具有取代基的环烯基。)
另外，应用与上述同样的反应，可以合成-Y-是-CSNH-、或-SO-的化合物等。
由上述方法所得的本发明化合物，可使用通常有机合成所用的萃取、蒸馏、结晶化、柱色谱等方法纯化。
所得本发明化合物如下所述，对AP-1或NF-kappaB活化具有抑制活性，对由这些转录因子介导的炎症性疾病有治疗作用。即，能够抑制多数炎症性细胞因子、基质金属蛋白酶及炎症细胞粘着因子等基因的转录。作为无激素等副作用的抗炎剂、抗风湿剂、免疫抑制剂、癌转移抑制剂、抗病毒剂、或动脉硬化治疗剂是很有用的。
本发明化合物作为抗炎剂使用时，可采用口服给药、静脉内给药、经皮肤给药、滴眼给药等方式给药。给药量根据患者的症状、年龄、给药方法不同而有差异，通常是1～3000mg/kg/天。
本发明化合物可按常规制成不同剂型。剂型可以是注射剂、片剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、胶囊剂、霜剂、栓剂等。制剂用载体，如乳糖、葡萄糖、D-甘露醇、淀粉、结晶纤维素、碳酸钙、高岭土、淀粉、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙盐、硬脂酸镁、滑石、乙酰基纤维素、白糖、氧化钛、苯甲酸、对羟基苯甲酸酯、脱氢乙酸钠、阿拉伯胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、卵黄、表面活性剂、白糖、单糖浆、柠檬酸、蒸馏水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、葡萄糖、氯化钠、酚、硫汞撒、对羟基苯甲酸酯、亚硫酸氢钠等，根据剂型，将本发明的化合物混合后使用。
另外，本发明制剂中的本发明的有效成份的含量，根据剂型不同，会有较大变化，并无特殊限定。通常，对组合物总量而言，是0.01～100重量％，优选1～100重量％。
以下，通过实施例对本发明做进一步详细阐述，但本发明并非仅限于此。实施例1步骤1：合成二胺化合物(4)
在2-氯-5-硝基吡啶(1)(31.7g，0.2mmol)、4-硝基苯酚(2)(33.4g，0.2mol)的二甲基甲酰胺(300ml)溶液中，加入碳酸钾(55.2g，0.4mol)，于室温搅拌18小时。反应结束后，将反应液倒入1.5升水中，析出的固体物经过滤、干燥，得到二硝基化合物(3)(48.2g，92％)。将所得二硝基化合物(3)(26.1g，0.1mol)溶解于甲醇(1.75升)中，加入10％钯碳(含水50％)(2.61g)，吹入氢气，于常压下进行还原。反应结束后，用硅藻土过滤除去钯碳，馏去溶剂后，用硅胶柱色谱(二氯甲烷、甲醇)纯化，得到二胺化合物(4)(15.8g，79％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝6.67(2H，d，J＝8.7Hz)，6.68(1H，d，J＝8.7Hz)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.7，3.0Hz)，7.69(1H，d，J＝3.0Hz).MS(ESI)m/z 202(M+H)+.步骤2：合成实施例1化合物(5：R＝2，2-二甲基环丙烷)
将步骤1所得二胺化合物(4)(2.035g，10mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)中，加入三乙胺(4ml，29mmol)、2，2-二甲基环丙烷甲酰氯(3.37mg，25mmol)，于室温搅拌14小时。反应结束后，馏去溶剂，用乙酸乙酯萃取，用常规方法洗涤、干燥、浓缩后，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯、己烷)纯化，得到实施例1目的化合物(2.77g，70％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.75-0.82(2H，m)，0.96-1.01(2H，m)，1.13-1.18(12H，m)，1.61-1.68(2H，m)，6.93(1H，d，J＝8.7Hz)，7.00(2H，d，J＝8.7Hz)，7.60(2H，d，J＝8.7Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，8.31(1H，d，J＝2.7Hz)，10.07(1H，s)，10.22(1H，s).MS(ESI)m/z 394(M+H)+.实施例2
按与实施例1同样的方法，以4-硝基苯硫酚和2-氯-5-硝基吡啶为原料，合成实施例2化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.82-0.86(2H，m)，1.17-1.26(14H，m)，1.41-1.45(2H，m)，6.87(1H，d，J＝8.7Hz)，7.44(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52-7.55(2H，m)，7.78-7.81(2H，m)，7.86-7.88(1H，m)，8.37(1H，d，J＝2.4Hz).MS(ESI)m/z 410(M+H)+.实施例3
在2-氯-5-硝基吡啶(1)(9.5g，60mmol)、对苯二胺盐酸盐(10.9g，60mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)中，加入三乙胺(35ml)，于室温搅拌14小时。反应结束后，将反应液倒入水中，析出的固体物经过滤，得到褐色固体状的N-(5-硝基吡啶-2-基)对苯二胺。将其溶解于乙醇(800ml)中，加入5％-钯碳(2g)，进行氢取代，于常压、70℃下还原6小时。反应结束后，用硅藻土过滤除去钯碳，用乙酸乙酯与己烷混合溶剂洗涤，得到N-(5-氨基吡啶-2-基)对苯二胺(8.8g，75％)。
以下，按实施例1中步骤2同样的方法，以上述胺化合物为原料合成实施例3化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.70-0.80(2H，m)，0.93-0.99(2H，m)，1.15(12H，s)，1.58-1.66(2H，m)，6.74(1H，d，J＝9.0Hz)，7.44(2H，d，J＝9.0Hz)，7.50(2H，d，J＝9.0Hz)，7.77(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，8.28(1H，d，J＝2.7Hz)，8.77(1H，s)，9.86(1H，s)，9.92(1H，s).MS(ESI)m/z 393(M+H)+.实施例4步骤1：合成2-乙酰胺基-5-三甲基甲锡烷基吡啶(6)
在2-氨基-5-溴吡啶(1g，5.8mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，加入三乙胺(1ml，7.2mmol)、乙酸酐(0.6ml，6.35mmol)、和4-二甲基氨基吡啶(1mg)，于室温搅拌15小时。反应结束后，馏去溶剂，用盐酸调至酸性后，用乙酸乙酯萃取，再用常规方法洗涤、干燥、浓缩，得到白色结晶状的2-乙酰胺基-5-溴吡啶(808mg，65％)。将此2-乙酰胺基-5-溴吡啶(30mg，0.14mmol)、六甲基二锡(110mg，0.336mmol)、四(三苯基膦)钯(10mg，0.01mmol)的甲苯(3ml)溶液在氩气环境中，100℃下搅拌18小时。反应结束后，过滤固体物，滤液用乙酸乙酯萃取，用常规方法洗净、干燥、浓缩后，用硅胶薄层色谱(乙酸乙酯、己烷)纯化，得到2-乙酰胺基-5-三甲基甲锡烷基吡啶(6)(10mg，23％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.32(9H，s)，2.20(3H，s)，7.77(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.14(1H，d，J＝8.1Hz)，8.25(1H，d，J＝1.5Hz).MS(ESI)m/z 301(M+H)+.步骤2：合成钯络合物(7)
将4-硝基苯甲酰氯(926mg，5mmol)与四(三苯基膦)钯(2.89g，2.5mmol)的苯(50ml)溶液，于室温下搅拌6小时。反应结束后，馏去溶剂，用乙醚洗涤，得到淡橙色结晶状的钯络合物(2.08g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.21-7.39(18H，m)，7.59-7.71(14H，m)，7.80(2H，d，J＝9.0Hz).步骤3：合成实施例4化合物(11：R＝2，2-二甲基环丙烷)
将步骤1所得2-乙酰胺基-5-三甲基甲锡烷基吡啶(6)(100mg，0.336mmol)与步骤2所得钯络合物(7)(390mg，0.48mmol)的甲苯(20ml)溶液，于氩气环境中，100℃下搅拌2小时。反应结束后，将反应液倒入稀盐酸中，用乙酸乙酯萃取，再用常规方法洗涤、干燥、浓缩后，用硅胶色谱(乙酸乙酯、己烷)纯化，得到黄色结晶状的目的物2-乙酰胺基-5-(4-硝基苯基羰基)吡啶(8)(18mg，20％)。
将所得2-乙酰胺基-5-(4-硝基苯基羰基)吡啶(8)(18mg，0.063mmol)与硫酸亚铁7水合物(200mg，0.72mmol)置于水(4ml)和乙醇(0.5ml)的混合溶剂中，加热回流10分钟。加入100mg氨水后再回流20分钟。反应结束后，过滤固体物，滤液用乙酸乙酯萃取，再用常规方法洗涤、干燥、浓缩，得到黄色油状物的2-乙酰胺基-5-(4-氨基苯基羰基)吡啶(11mg)。
将所得2-乙酰胺基-5-(4-氨基苯基羰基)吡啶(20mg)置于4M盐酸(3ml)中，70℃下搅拌2小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，再用常规方法洗涤、干燥、浓缩后，用硅胶薄层色谱(乙酸乙酯)纯化，得淡黄色结晶状的2-氨基-5-(4-氨基苯基羰基)吡啶(9)(5mg)。
在所得2-氨基-5-(4-氨基苯基羰基)吡啶(9)(5mg，0.022mmol)的吡啶(3ml)溶液中，加入4-二甲基氨基吡啶(0.5mg)和2，2-二甲基环丙烷甲酰氯(28mg，0.2mmol)，于室温搅拌3小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，再以常规方法洗涤、干燥、浓缩后，得到黄色油状物的二酰胺化合物(10：R＝2，2-二甲基环丙烷)(15mg)的目的物。
在所得二酰胺化合物(10：R＝2，2-二甲基环丙烷)(14mg)的乙醇(3ml)溶液中，加入氢化硼钠(3mg)，于室温搅拌2小时。反应结束后，馏去溶剂，用硅胶薄层色谱(乙酸乙酯、己烷)纯化，得到实施例4目的化合物醇化合物(11：R＝2，2-二甲基环丙烷)(5mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.80-0.92(2H，m)，1.15-1.24(14H，m)，1.37-1.47(2H，m)，5.80(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.7Hz)，7.35-7.43(1H，brs)，7.49(2H，d，J＝8.7Hz)，7.60-7.67(1H，m)，8.14(1H，d，J＝8.7Hz)，8.19-8.23(1H，m)，8.30-8.40(1H，brs).MS(ESI)m/z 408(M+H)+.实施例5
在实施例4所得醇化合物(11：R＝2，2-二甲基环丙烷)(3mg)的乙醇(2ml)溶液中，加入20％-氢氧化钯碳(1mg)和4M盐酸(50mg)进行氢取代，于50℃搅拌4小时。反应结束后，过滤固体物，滤液用乙酸乙酯萃取，再以常规方法洗涤、干燥、浓缩后，用硅胶色谱(乙酸乙酯、己烷)纯化，得到实施例5目的化合物亚甲基化合物(12：R＝2，2-二甲基环丙烷)(1mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.80-0.90(2H，m)，1.12-1.28(14H，m)，1.34-1.42(2H，m)，3.88(2H，s)，7.06-7.13(4H，m)，7.40-7.49(4H，m)，8.06-8.12(1H，m).MS(ESI)m/z 392(M+H)+.实施例6步骤1：合成5-乙酰胺基-2-三甲基甲锡烷基吡啶
将2-溴-5-硝基吡啶(3g，14.8mmol)、铁(25g，446mmol)的乙酸溶液(80ml)，于室温搅拌15小时。反应结束后，馏去溶剂，用乙酸乙酯萃取，再以常规方法洗涤、干燥、浓缩后，得到白色结晶状的5-氨基-2-溴吡啶(2.26g，89％)。
所得5-氨基-2-溴吡啶(1.75g，10.2mmol)的乙酸酐溶液(1.5ml)中，加入吡啶(3ml)，于室温搅拌6小时。反应结束后，馏去溶剂，用乙酸乙酯萃取，再以常规方法洗涤、干燥、浓缩后，得到白色结晶状的5-乙酰胺基-2-溴吡啶(2.135g，98％)。
将所得5-乙酰胺基-2-溴吡啶(1.3g，6mmol)、六甲基二锡(5g，15.3mmol)、四(三苯基膦)钯(1g，0.87mmol)的甲苯(100ml)溶液，在氩气环境中，于100℃搅拌6小时。反应结束后，过滤固体物，滤液用乙酸乙酯萃取，再用常规方法洗涤、干燥、浓缩后，用硅胶色谱(乙酸乙酯、己烷)纯化，得到5-乙酰胺基-2-三甲基甲锡烷基吡啶(1.45g，80％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.33(9H，s)，2.19(3H，s)，7.68(1H，d，J＝7.8Hz)，8.04(1H，dd，J＝7.8，2.4Hz)，8.66(1H，d，J＝2.4Hz).MS(ESI)m/z 301(M+H)+.
以下，按与实施例4中步骤3同样的方法，以上述5-乙酰胺基-2-三甲基甲锡烷基吡啶与实施例4中步骤2所得化合物钯络合物(7)为原料，合成实施例6化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.78-0.91(2H，m)，1.16-1.26(14H，m)，1.36-1.46(2H，m)，5.68(1H，s)，7.03-7.10(1H，m)，7.22-7.31(2H，m)，7.38-7.52(2H，m)，7.94-8.02(1H，m)，8.51-8.57(1H，m). MS(ESI)m/z 408(M+H)+.实施例7
按与实施例5同样的方法，以实施例6化合物为原料，合成实施例7化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.78-0.92(2H，m)，1.16-1.28(14H，m)，1.35-1.46(2H，m)，4.06(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.7Hz)，7.16(2H，d，J＝7.8Hz)，7.27-7.36(1H，m)，7.37-7.50(3H，m)，8.02-8.09(1H，m)，8.44(1H，d，J＝2.7Hz).MS(ESI)m/z 392(M+H)+.实施例8步骤1：制备3-氨基-6-(4-硝基苯氧基)哒嗪
将3-氨基-6-氯哒嗪(520mg，4mmol)、对硝基苯酚(1.39g，10mmol)悬浮于1M氢氧化钠水溶液(10ml)中，于封管反应装置中，160℃下加热18小时。反应结束后，加入二氯甲烷(30ml)萃取，有机层用1M氢氧化钠水溶液(10ml)洗涤后，用硫酸钠干燥。馏去溶剂后，用硅胶TLC板(二氯甲烷、甲醇)纯化，得到3-氨基-6-(4-硝基苯氧基)哒嗪(69mg，7％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝6.42(2H，s)，6.99(1H，d，J＝9.3Hz)，7.25(1H，d，J＝9.6Hz)，7.27(2H，d，J＝9.3Hz)，8.26(2H，d，J＝9.0Hz).MS(ESI)m/z233(M+H)+.步骤2：制备3-氨基-6-(4-氨基苯氧基)哒嗪
将步骤1所选哒嗪(46mg.0.2mmol)的乙醇(1ml)和水(5ml)的混合溶剂中，加入硫酸亚铁·7水合物(834mg，3mmol)，于100℃加热搅拌10分钟，室温冷却后，加入氨水(0.25ml)。所得黑色焦油状物用乙酸乙酯倾析(5ml×5次)，收集乙酸乙酯溶液，经水洗后，用硫酸钠干燥。馏去溶剂后，用硅胶TLC板(二氯甲烷、甲醇)纯化，得到3-氨基-6-(4-氨基苯氧基)哒嗪(23mg，57％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝4.92(2H，s)，6.05(2H，s)，6.55(2H，d，J＝8.7Hz)，6.75(2H，d，J＝8.7Hz)，6.87(1H，d，J＝9.3Hz)，6.96(1H，d，J＝9.3Hz).MS(ESI)m/z 203(M+H)+，405(2M+H)+.步骤3：合成实施例8化合物
在步骤2所得二胺化合物(23mg，0.11mmol)的乙腈(2ml)溶液中，冰水冷却下，加入吡啶(0.05ml，0.5mmol)，再加入2，2-二甲基环丙烷甲酰氯(45mg，0.33mmol)，室温下搅拌15分钟。加入水(0.03ml)后，馏去溶剂，用硅胶TLC板(二氯甲烷、甲醇)纯化，得到实施例8化合物(30mg，70％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.79-0.89(2H，m)，0.97-1.05(2H，m)，1.17-1.21(12H)，1.66(2H，dd，J＝8.1，5.1Hz)，1.91(1H，dd，J＝7.8，5.7Hz)，7.11(2H，dd，J＝6.9，2.4Hz)，7.40(1H，d，J＝9.6Hz)，7.64(2H，d，J＝9.0Hz)，8.35(1H，d，J＝9.6Hz)，10.12(1H，s)，11.13(1H，s).MS(ESI)m/z 395(M+H)+.实施例9步骤1：
2-氨基-5-硝基嘧啶(703mg，5mmol)、1-碘-4-硝基苯(1.25g，5mmol)、铜(34mg，0.5mmol)、碳酸钾(1.38g，10mmol)的二甲基甲酰胺(25ml)悬浮液，于100℃搅拌13小时。反应结束后，加二氯甲烷(200ml)和水(100ml)萃取，有机层用水(100ml)洗涤3次，再用硫酸镁干燥、浓缩。浓缩物用四氢呋喃(50ml)溶解后浓缩，加入二氯甲烷(20ml)、正己烷(20ml)使其结晶，得到二硝基化合物(0.90g，69％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.07(2H，d，J＝9.3Hz)，8.28(2H，d，J＝9.3Hz)，9.35(2H，s)，11.41(1H，s).步骤2：
将二硝基化合物(506mg，2mmol)溶解于乙腈(50ml)、四氢呋喃(25ml)中，与10％-钯碳(283mg)混合进行氢取代，常温下还原。反应结束后，用硅藻土过滤并除去钯碳，馏去溶剂，得到二胺化合物(0.38g，98％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝4.56(2H，brs)，4.57(2H，brs)，6.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.7Hz)，7.86(2H，s)，8.35(1H，s).步骤3：
在二胺化合物(102mg.0.5mmol)的乙腈(10ml)溶液中，冰水冷却下加入吡啶(0.10ml，1mmol)，再加入2，2-二甲基环丙烷甲酰氯(143mg，1mmol)，室温下搅拌20小时。加入水(1ml)后，馏去溶剂，用硅胶TLC板(二氯甲烷、甲醇)纯化，得到实施例9化合物(150mg，75％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.75(1H，dd，J＝8.1Hz，J＝3.9Hz)，0.81(1H，dd，J＝7.7Hz，J＝3.8Hz)，0.93-1.01(2H，m)，1.14-1.19(12H，s)，1.63(2H，dd，J＝8.0Hz，J＝5.3Hz)，7.47(2H，d，J＝9.0Hz)，7.60(2H，d，J＝9.0Hz)，8.61(2H，s)，9.40(1H，s)，9.91(1H，s)，10.07(1H，s).MS(ESI)m/z 394(M+H)+.实施例10步骤1：合成1-羟基-3-(4-硝基苯基)-2-丙酮
将4-硝基苯基乙酸(1.00g，6mmol)加入到草酰氯的二氯甲烷溶液(11mmol，11ml)中，室温～40℃下搅拌4.5小时。馏去溶剂后，所得酰氯结晶中加入三(三甲基甲硅烷氧基)乙烯(4.6ml.14mmol)，再于水冷却下加入6滴氯化锡，于室温搅拌15小时。向其中加入1，4-二噁烷(10ml)和1M盐酸(5ml)，于室温搅拌30分钟和90℃下搅拌30分钟。放置冷却后，加二氯甲烷(10ml)、水(10ml)洗涤，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。各水层用二氯甲烷(20ml)分别再萃取一次，与有机层混合。回收的有机层用硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到1-羟基-3-(4-硝基苯基)-2-丙酮(579mg，54％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.93(1H，t，J＝3.9Hz)，3.86(2H，s)，4.37(2H，d，J＝3.9Hz)，7.41(2H，d，J＝8.7Hz)，8.22(2H，d，J＝8.7Hz).步骤2：合成1-氯-3-(4-硝基苯基)-2-丙酮(19)
步骤1所得化合物(120mg，0.6mmol)的乙腈溶液(4ml)中，水冷却下加入吡啶(0.055ml，0.7mmol)、亚硫酰氯(0.045ml，0.7mmol)、丙酮1滴，室温～40℃下搅拌3小时后，再加入吡啶(0.025ml，0.3mmol)、亚硫酰氯(0.020ml，0.3mmol)搅拌。反应结束后，馏去溶剂，用硅胶TLC板(正己烷、乙酸乙酯)纯化，得到1-氯-3-(4-硝基苯基)-2-丙酮(19：115mg，88％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.07(2H，s)，4.15(2H，s)，7.40(2H，d，J＝8.7Hz)，8.22(2H，d，J＝8.7Hz).MS(ESI)m/z 212(M-H)-.步骤3：合成2-氨基-5-(4-硝基苯甲基)噻唑(20)
在步骤2所得氯化合物(19)(150mg，0.7mmol)的乙醇(9ml)悬浮液中，加入硫脲(54mg，0.7mmol)，室温～60℃下搅拌7小时。馏去溶剂后，所得结晶用乙腈洗涤，得到2-氨基-5-(4-硝基苯甲基)噻唑(20)(135mg，82％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝4.04(2H，s)，6.56(1H，s)，7.56(2H，d，J＝9.0Hz)，8.21(2H，d，J＝8.4Hz).MS(ESI)m/z 236(M+H)+.步骤4：合成2-氨基-5-(4-氨基苯甲基)噻唑(21)
在用1M盐酸洗涤并活化的锌(1.03g，16mmol)的乙酸(10ml)悬浮液中，加入步骤3所得噻唑(20)(123mg，0.5mmol)，室温下搅拌30分钟。过滤除去锌后，滤液在冰水冷却下倒入二氯甲烷(100ml)、2M氢氧化钠水溶液(78ml)中。该有机层与水层用二氯甲烷(计105ml)再次萃取所得有机层混合，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到2-氨基-5-(4-氨基苯甲基)噻唑(21)(89mg，83％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.52(2H，s)，4.82(2H，s)，5.99(1H，s)，6.47(2H，d，J＝8.4Hz)，6.75(2H，s)，6.86(2H，d，J＝8.1Hz).MS(ESI)m/z 206(M+H)+.步骤5：合成实施例10化合物
步骤4所得噻唑(21)(60mg，0.3mmol)的二氯甲烷(12ml)悬浮液中，在水冷却下加入吡啶(0.060ml，0.7mmol)，再加入2，2-二甲基环丙烷甲酰氯(146mg，1.1mmol)后，室温下搅拌。3小时后加水(10ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，馏去溶剂，所得油状物用硅胶TLC板(正己烷，乙酸乙酯)纯化，得到实施例10化合物(60mg，50％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.74(1H，dd，J＝7.8，3.6Hz)，0.86(1H，dd，J＝7.8，3.9Hz)，0.94(1H，dd，J＝5.4，3.6Hz)，0.99(1H，dd，J＝5.1，3.6Hz)，1.09(3H，s)，1.11(3H，s)，1.12(3H，s)，1.13(3H，s)，1.61(1H，dd，J＝7.8，5.4Hz)，1.74(1H，dd，J＝7.8，5.4Hz)，6.70(1H，s)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，9.96(1H，s)，12.15(1H，s).MS(ESI)m/z 398(M+H)+.实施例11
按与实施例1中步骤2同样的方法，以5-氨基-2-(4-氨基苯基)吡啶为原料，合成实施例11化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.80-0.91(2H，m)，1.16-1.30(14H，m)，1.38-1.48(2H，m)，7.30-7.72(5H，m)，7.90(2H，d，J＝8.4Hz)，8.22-8.30(1H，m)，8.52-8.55(1H，m).MS(ESI)m/z 378(M+H)+.实施例12
在2-羟基-5-硝基吡啶(13)(700mg，5mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，加入氢氧化钠(240mmg，12mmol)，再加入4-硝基苯甲基溴(14：X＝Br)(1.08g，5mmol)，室温下搅拌20小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，再以常规方法洗涤、干燥、浓缩，用硅胶柱色谱(二氯甲烷、乙酸乙酯)纯化，得到目的物的二硝基化合物(15)。将其溶解于乙醇(50ml)中，加入5％钯碳(100mg)进行氢取代，常压下还原。反应结束后，以硅藻土过滤除去钯碳，馏去溶剂后，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到二胺化合物(16)(430mg，40％)。
以下，按与实施例1中步骤2同样的方法，以上述二胺化合物(16)为原料，合成实施例12化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.73-0.80(2H，m)，0.90-1.00(2H，m)，1.10-1.19(12H，m)，1.50-1.58(1H，m)，1.60-1.68(1H，m)，4.97(1H，d，J＝12.4Hz)，5.30(1H，d，J＝12.4Hz)，6.43(1H，d，J＝9.9Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(1H，dd，J＝9.9，3.0Hz)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，8.12(1H，d，J＝3.0Hz)，9.82(1H，brs)，10.08(1H，brs).MS(ESI)m/z 408(M+H)+.实施例13
按与实施例12同样的方法，以2-羟基-5-硝基吡啶和2-(4-硝基苯基)乙基溴为原料，合成实施例13化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.73-0.80(2H，m)，0.90-0.99(2H，m)，1.10-1.18(12H，m)，1.50-1.58(1H，m)，1.60-1.67(1H，m)，2.84(2H，t，J＝7.5Hz)，4.02(2H，t，J＝7.5Hz)，6.38(1H，d，J＝9.6Hz)，7.11(2H，d，J＝8.7Hz)，7.37(1H，dd，J＝9.6，3.0Hz)，7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，8.01(1H，d，J＝3.0Hz)，9.75(1H，s)，10.00(1H，s).MS(ESI)m/z 422(M+H)+.实施例14步骤1：
在2-巯基-5-硝基吡啶(1.56g，10mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，加入60％氢化钠(446mg，11mmol)，再加入1-溴甲基-4-硝基苯(2.14g，10mmol)后，室温下搅拌1.5小时。反应混合物加入到水(100ml)中，过滤析出的固体物，固体物中加入二氯甲烷(100ml)，使其溶解，再用水(60ml)洗涤。该有机层和水层用二氯甲烷(20ml)萃取2次所得有机层混合，用硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到二硝基化合物(2.51g，87％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝4.68(2H，s)，7.62(1H，dd，J＝8.9Hz，J＝0.8Hz)，7.74(2H，d，J＝8.7Hz)，8.17(2H，d，J＝8.7Hz)，8.39(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.7Hz)，9.25(1H，dd，J＝2.9Hz，J＝0.8Hz).步骤2：
在用1M盐酸洗涤并活化的锌(1.36g，21mmol)的乙酸(10ml)悬浮液中，加入二硝基化合物(218mg，0.7mmol)的四氢呋喃(1.5ml)溶液，室温下搅拌16小时。过滤锌后，滤液在冰水冷却下倒入乙酸乙酯(100ml)、2M氢氧化钠水溶液(110ml)中，有机层用水(50ml)洗涤后，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。浓缩物中加入二氯甲烷(50ml)溶解，用1M氢氧化钠水溶液(30ml)、水(30ml)洗涤，有机层用硫酸镁干燥，馏去溶剂后，用硅胶TLC板(己烷，乙酸乙酯)纯化，得到含二胺化合物的混合物。在该混合物(66mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，冰水冷却下加入三乙胺(0.085ml，0.6mmol)，再加入2，2-二甲基环丙烷甲酰氯(85mg，0.6mmol)后，室温下搅拌17小时。加水(10ml)后，有机层用硫酸镁干燥，馏去溶剂后，用硅胶TLC板(二氯甲烷、甲醇)纯化，得到目的物实施例14化合物(18mg)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.73-0.84(2H，m)，0.93-1.02(2H，m)，1.12-1.18(12H，s)，1.59-1.68(2H，m)，4.30(2H，s)，7.23(1H，d，J＝8.7Hz)，7.27(2H，d，J＝9.0Hz)，7.49(2H，d，J＝8.1Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)，8.66(1H，d，J＝2.7Hz)，10.03(1H，s)，10.23(1H，s).MS(ESI)m/z 424(M+H)+.实施例15步骤1：
将4-氨基-1-苯甲基哌啶(100mg，0.526mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，加入三乙胺(150mg，1.5mol)、2，2-二甲基环丙烷甲酰氯(159mg，1.2mmol)，室温下搅拌14小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，再用常规方法洗涤、干燥、浓缩后，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯、已烷)纯化，得到4-(2，2-二甲基环丙烷羰基氨基)-1-苯甲基哌啶的白色结晶。将该化合物溶解于乙醇(10ml)-乙酸乙酯(1ml)混合溶剂中，将5％钯碳(150mg)、甲酸(160mg)溶解于乙醇(10ml)后滴入，在氩气环境中，室温下搅拌过夜。过滤除去钯，馏去溶剂，加入2M氢氧化钠水溶液调节PH＞13后，用二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤、干燥、减压浓缩，得到4-(2，2，-二甲基环丙烷羰基氨基)哌啶(23：R＝2，2-二甲基环丙烷)(11.2mg，11％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.68-0.72(1H，m)，1.06-1.09(1H，m)，1.13-1.38(7H，m)，1.78(2H，s)，1.88-1.97(2H，m)，2.69(2H，t，J＝12.6Hz)，3.06(2H，td，J＝3.3，12.6Hz)，3.88-3.95(1H，m)，5.49(1H，s).MS(ESI)m/z 197(M+H)+.步骤2：
步骤1所得哌啶(23)(100mg，0.5mol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，加入4-硝基苯甲基溴(24：X＝Br)(110mg，0.5mmol)、碳酸钾(352mg，2.55mmol)、碘化钠(76.5mg，0.5mmol)，在氩气环境中，室温下搅拌2小时。再于70℃下搅拌1小时，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)混合溶剂萃取，用水和饱和食盐水洗涤、干燥、减压浓缩后，得到4-硝基苯甲基哌嗪化合物(25：R＝2，2-二甲基环丙烷)的黄色结晶(95ml，57％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.69-0.73(1H，m)，1.07(1H，t，J＝4.8Hz)，1.13(3H，s)，1.15(3H，s)，1.19-1.24(1H，m)，1.41-1.49(1H，m)，1.93(2H，brs)，2.12-2.21(2H，m)，2.78(2H，d，J＝11.7Hz)，3.58(2H，s)，3.75-3.88(1H，m)，5.42-5.46(2H，m)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，8.17(2H，d，J＝8.4Hz).MS(ESI)m/z 332(M+H)+.步骤3：
步骤2所得4-硝基苯甲基哌嗪化合物(25)(65.8mg，0.2mmol)的乙酸(3ml)溶液中，0℃下逐次少量加入锌300mg。室温下搅拌2小时后，过滤，馏去溶剂，加入2M氢氧化钠水溶液进行中和，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤、干燥后减压浓缩，得到4-氨基苯甲基哌啶化合物(26：R＝2，2-二甲基环丙烷)的黄色油状物(50mg，85％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.67-0.73(1H，m)，1.07-1.25(8H，m)，1.44-1.55(2H，m)，1.89(2H，brs)，2.05-2.15(2H，m)，2.82-2.86(2H，m)，3.44(2H，s)，3.70(1H，brs)，4.48(1H，s)，6.64(2H，d，J＝8.4Hz)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz).MS(ESI)m/z 302(M+H)+.步骤4：
用步骤3所得4-氨基苯甲基哌啶化合物(26)(50mg，0.17mmol)，按与实施例1中步骤2同样的反应，得到实施例15化合物(27：R＝2，2-二甲基环丙烷)黄白色结晶(14.9mg，22％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.68-0.72(1H，m)，0.81-0.85(1H，m)，1.04-1.09(1H，m)，1.09-1.23(14H，m)，1.40-1.45(1H，m)，1.49-1.58(1H，m)，1.87-1.92(2H，m)，2.10-2.19(2H，m)，2.84(2H，m)，3.51(2H，s)，3.74-3.85(1H，m)，5.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)7.55(1H，s).MS(ESI)m/z 398(M+H)+.实施例16步骤1：
在实施例15的步骤1所得哌啶化合物(23：R＝2，2-二甲基环丙烷)(50mg，0.25mmol)的乙腈(5ml)溶液中，加入2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)乙醇对甲苯磺酸酯(57mg，0.31mmol)、碳酸钠(32mg，0.31mmol)、碘化钠(2mg)，于100加热回流2小时。用乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水洗涤、干燥后减压浓缩，用硅胶TLC板(氯仿、甲醇)分离纯化，得到苯乙基哌啶化合物(31mg，29％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.69-0.74(1H，m)，1.08(1H，t，J＝4.8Hz)，1.13(3H，s)，1.66(3H，s)，1.20-1.26(2H，m)，1.50-1.64(2H，m)，1.51(9H，s)，1.95(2H，brs)，2.17-2.20(2H，m)，2.57-2.62(2H，m)，2.74-2.79(2H，m)，2.94-2.99(2H，m)，3.77-3.88(1H，m)，5.45-5.48(1H，m)，6.45(1H，s)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23-7.28(2H，m).步骤2：
在步骤1所得苯乙基哌啶(30.9mg，0.074mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，滴加4M盐酸-二噁烷1ml，室温下搅拌3小时。再追加4M盐酸-二噁烷1ml，室温下搅拌1小时。馏去溶剂后，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，干燥后减压浓缩，得到淡黄色结晶状(9.7mg，41％)的脱保护化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.69-0.74(1H，m)，1.08(1H，t，J＝4.8Hz)，1.14(3H，s)，1.67(3H，s)，1.20-1.26(2H，m)，1.50-1.64(2H，m)，1.95(2H，brs)，2.19-2.25(2H，m)，2.57-2.62(2H，m)，2.70-2.76(2H，m)，2.98-3.02(2H，m)，3.58(2H，brs)，3.58-3.78(1H，m)，5.45-5.48(1H，m)，6.62(2H，d，J＝8.4Hz)，6.98(2H，d，J＝8.4Hz).MS(ESI)m/z 316(M+H)+.步骤3：
以步骤2所得脱保护化合物为原料，按与实施例1中步骤2同样的方法进行反应，得到实施例16化合物的黄白色结晶(3.8mg，31％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.69-0.74(1H，m)，0.81-0.86(1H，m)，1.08(1H，t，J＝4.8Hz)，1.13-1.26(14H，m)，1.37-1.41(1H，m)，1.54-1.64(2H，m)，1.94-2.00(2H，m)，2.20-2.29(2H，m)，2.61-2.67(2H，m)，2.78-2.84(2H，m)，3.01-3.05(2H，m)，3.81-3.88(1H，m)，5.47(1H，d，J＝8.7Hz)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.14(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz).MS(ESI)m/z 412(M+H)+.实施例17
以3-硝基苯酚和2-氯-5-硝基吡啶为原料，按与实施例1同样的方法，合成实施例17化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.74-0.84(2H，m)，0.94-1.02(2H，m)，1.12(3H，s)，1.15(6H，s)，1.17(3H，s)，1.60-1.67(2H，m)，6.70-6.76(1H，m)，6.99(1H，d，J＝8.7Hz)，7.24-7.44(3H，m)，8.08(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，8.35(1H，d，J＝2.7Hz)，10.14(1H，brs)，10.25(1H，brs)，MS(ESI)m/z 394(M+H)+.实施例18
以2-硝基苯酚和2-氯-5-硝基吡啶为原料，按与实施例1同样的方法，合成实施例18化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.82-0.87(2H，m)，0.98-1.03(2H，m)，1.12-1.18(14H，m)，1.64-1.70(2H，m)，6.96-7.17(3H，m)，7.43(1H，d，J＝8.4Hz)，8.08(1H，dd，J＝8.4，3.0Hz)，8.27-8.31(1H，m)，8.59(1H，d，J＝3.0Hz)，9.42(1H，s)，10.22(1H，s). MS(ESI)m/z 394(M+H)+.实施例19
以2-羟基-5-硝基吡啶和3-硝基苯甲基溴为原料，按与实施例12同样的方法，合成实施例19化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.74-0.80(2H，m)，0.90-1.02(2H，m)，1.10-1.28(12H，s)，1.52-1.57(1H，m)，1.61-1.68(1H，m)，4.96-5.13(2H，m)，6.46(1H，d，J＝9.3Hz)，6.90(1H，d，J＝8.1Hz)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.40(1H，s)，7.44(1H，dd，J＝9.3，3.0Hz)，7.60(1H，d，J＝8.1Hz)，8.13(1H，d，J＝3.0Hz)，9.83(1H，s)，10.08(1H，s).MS(ESI)m/z 408(M+H)+.实施例20
以2-羟基-5-硝基吡啶和2-硝基苯甲基溴为原料，按与实施例12同样的方法，合成实施例20化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.76-0.85(2H，m)，0.92-1.00(2H，m)，1.10-1.20(12H，s)，1.68-1.72(2H，m)，5.02-5.20(1H，m)，6.55(1H，d，J＝9.6Hz)，7.08(1H，d，J＝7.5Hz)，7.22-7.32(1H，m)，7.50(1H，dd，J＝9.6，3.0Hz)，7.77-7.86(1H，m)，8.08(1H，d，J＝7.5Hz)，8.29(1H，d，J＝3.OHz)，10.02(1H，s)，10.39(1H，s).MS(ESI)m/z 408(M+H)+.实施例21
以3-氨基-6-氯哒嗪和3-硝基苯酚为原料，按与实施例8同样的方法，合成实施例21化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.78(1H，dd，J＝7.8Hz，3.9Hz)，0.85(1H，dd，J＝7.5Hz，3.9Hz)，0.96(1H，dd，J＝6.0Hz，4.5Hz)，1.02(1H，dd，J＝5.4Hz，4.2Hz)，1.11-1.20(12H，s)，1.64(1H，dd，J＝7.8Hz，5.4Hz)，1.92(1H，dd，J＝7.8Hz，5.7Hz)，6.81(1H，ddd，J＝7.8Hz，2.3Hz，1.5Hz)，7.32(1H，t，J＝8.0Hz)，7.38(1H，m)，7.44(1H，d，J＝9.6Hz)，7.51(1H，m)，8.37(1H，d，J＝9.3Hz)，10.20(1H，s)，11.16(1H，s).MS(ESI)m/z 395(M+H)+.实施例22
以2-氯-5-硝基吡啶和3-甲基-4-硝基苯酚为原料，按与实施例1同样的方法，合成实施例22化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.75-0.81(2H，m)，0.97(2H，q，J＝6.0，10.2Hz)，1.16(12H)，1.65(1H，t，J＝8.1Hz)，1.73(1H，t，J＝8.1Hz)，2.17(3H，s)，6.85(1H，d，J＝9.0Hz)，6.92-6.97(2H)，7.30(1H，d，8.4Hz)，8.06(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，8.30(1H，d，J＝2.7Hz)，9.41(1H，s)，10.2(1H，s). MS(ESI)m/z408(M+H)+，406(M-H)-.实施例23
以2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶和4-硝基苯酚为原料，按与实施例1同样的方法，合成实施例23化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.75-0.81(2H，m)，0.98-1.00(2H，m)，1.14(6H，s)，1.17(6H，s)，1.59-1.73(2H，m)，2.19(3H，s)，6.85(1H，s)，7.01(2H，d，J＝9.0Hz)，7.60(2H，d，J＝9.0Hz)，7.96(1H，s).MS(ESI)m/z 408(M+H)+，406(M-H)-.实施例24
以2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶和3-甲基-4-硝基苯酚为原料，按与实施例1同样的方法，合成实施例24化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.82-0.90(2H，m)，1.15-1.30(14H)，1.42-1.56(2H，m)，2.28(6H，s)，6.73(1H，brs)，6.94(2H，brs)，7.09(2H，brs)，7.74(1H，brs)，8.19(1H，brs).MS(ESI)m/z 422(M+H)+，420(M-H)-.实施例25
以6-(5-氨基-2-吡啶基硫基)-3-吡啶基胺为原料，按与实施例1中步骤2同样的方法，合成实施例25化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.78-0.85(2H，m)，0.97-1.05(2H，m)，1.14(6H，m)，1.16(6H，s)，1.64-1.69(2H，m)，7.32(2H，d，J＝8.7Hz)，8.00(2H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，8.67(2H，d，J＝2.7Hz)，10.37(2H，s).MS(ESI)m/z 411(M+H)+.实施例26
以2，2-二氯环丙烷甲酰氯为原料，按与实施例1中步骤2同样的方法，合成实施例26化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.02(2H，d，J＝9.0Hz)，2.50(2H，s)，2.87(2H，t，J＝9.0Hz)，7.01(1H，d，J＝8.7Hz)，7.09(2H，d，J＝8.7Hz)，7.62(2H，d，J＝8.7Hz)，8.09(1H，dd，J＝3.0，8.7Hz)，8.35(1H，d，J＝3.0Hz)，10.6(1H，s)，10.8(1H，s).MS(ESI)m/z 476(M+H)+.实施例27
以2-甲基环丙烷甲酰氯为原料，按与实施例1中步骤2同样的方法，合成实施例27化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.58-0.66(2H，m)，0.76-1.00(2H，m)，1.07(3H，s)，1.08(3H，s)，1.16-1.22(2H，m)，1.45-1.49(2H，m)，6.91(1H，d，J＝8.7Hz)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，7.54(2H，d，J＝8.7Hz)，7.99(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，8.26(1H，d，J＝2.7Hz)，8.26(1H，d，J＝2.7Hz)，10.1(1H，s)，10.2(1H，s).
MS(ESI)m/z 366(M+H)+，364(M-H)-.实施例28
以环己烷甲酰氯为原料，按与实施例1中步骤2同样的方法，合成实施例28化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.17-1.14(10H，m)，1.66-1.82(10H，m)，2.31(2H，br)，6.93(1H，d，J＝8.7Hz)，6.99(2H，d，J＝8.7Hz)，7.59(2H，d，J＝8.7Hz)，8.04(1H，dd，J＝3.0，8.7Hz)，8.30(1H，d，J＝3.0Hz)，9.80(1H，s)，9.93(1H，s).MS(ESI)m/z 422(M+H)+.实施例29
以2-甲基环己烷甲酰氯为原料，按与实施例1中步骤2同样的方法，合成实施例29化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.82-0.90(6H，m)，1.29-1.51(12H，m)，1.64-1.69(4H，m)，2.12(2H，brs)，2.49-2.53(2H，m)，6.93(1H，d，J＝8.7Hz)，6.99(2H，d，J＝8.7Hz)，7.59(2H，d，J＝8.7Hz)，8.04(1H，dd，J＝3.0，8.7Hz)，8.30(1H，d，J＝3.0Hz)，9.74(1H，s)，9.86(1H，s). MS(ESI)m/z 450(M+H)+.实施例30
以3-环己烯甲酰氯为原料，按与实施例1中步骤2同样的方法，合成实施例30化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.55-1.62(2H，m)，1.90(2H，d，J＝12Hz)，2.13(8H，d，J＝14Hz)，2.49-2.55(4H，m)，6.95(1H，d，J＝8.7Hz)，7.01(2H，d，J＝8.7Hz)7.6(2H，d，J＝8.7Hz)，8.05(1H，dd，J＝3.0，8.7Hz)，8.33(1H，d，J＝3.0Hz)，9.91(1H，s)，10.0(1H，s).MS(ESI)m/z 418(M+H)+.实施例31步骤1：
在水(100ml)、二噁烷(100ml)的混合溶液中，加入氢氧化钠(10g)溶解，于冰冷却下加入4-羟基苯胺(10.9g，0.1mol)，再缓慢加入Boc2O(27.3g，0.125mmol)，于0℃下搅拌4小时。反应结束后，减压馏去溶剂，用氯化铵水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，再用常规方法洗涤、干燥、浓缩后，用硅胶色谱(乙酸乙酯、己烷)纯化，得到目的物白色结晶状的4-叔丁氧基羰基氨基苯酚(37)(12.3g，58％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.53(9H，s)，5.30(1H，brs)，6.35(1H，brs)，6.73(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz).步骤2：
步骤1所得4-叔丁氧基羰基氨基苯酚(37)(8.36g，40mmol)、2-氯-5-硝基吡啶(36)(6.24g，40mmol)、碳酸钾(11.04g，80mmol)在二甲基甲酰胺(100ml)中，于80℃加热搅拌3小时。反应结束后，减压馏去溶剂，用乙酸乙酯萃取，再用常规方法洗涤、干燥、浓缩后，用乙醇、乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得到目的物黄色结晶状的醚化合物(38)(11.88g，90％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.55(9H，s)，6.54(1H，brs)，7.01(1H，d，J＝8.5Hz)，7.10(2H，d，J＝8.7Hz)，7.45(2H，d，J＝8.7Hz)，8.47(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，9.04(1H，d，J＝2.5Hz).步骤3：
在步骤2所得醚化合物(38)(2g，6.6mmol)的乙醇(50ml)、二噁烷(20ml)的混合溶液中，加入10％-钯碳(1g)，在5个气压的氢压下，于室温进行还原15小时。反应结束后，过滤除去固体物，滤液用硅胶色谱(乙酸乙酯、己烷)纯化，得到目的物还原化合物(39)(1.90g，93％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.55(9H，brs)，6.44(1H，brs)，6.74(1H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.7Hz)，7.06(H，dd，J＝8.5，3.0Hz)，7.34(2H，d，J＝8.7Hz)，7.70(1H，d，J＝3.0Hz).步骤4：
步骤3所得的还原化合物(39)(1.6g，5.3mmol)、三乙胺(2g，20mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中，加入2，2-二甲基环丙烷甲酰氯(1.05mg，8mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，室温下搅拌4小时。反应结束后，减压馏去溶剂，用乙酸乙酯萃取，再用常规方法洗涤、干燥、浓缩后，用硅胶色谱(乙酸乙酯、己烷)纯化，得到目的物白色结晶状的酰胺化合物(40：R2＝2，2-甲基环丙烷)(1.95g，67％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.76-0.83(1H，m)，0.95-1.02(1H，m)，1.17(3H，s)，1.19(3H，s)，1.55(9H，brs)，1.60-1.66(1H，m)，6.92(1H，d，J＝9.1Hz)，6.99(2H，d，J＝8.7Hz)，7.44(2H，d，J＝8.7Hz)，8.03(1H，dd，J＝9.1，3.8Hz)，8.30(1H，d，J＝3.8Hz)，9.33(1H，s)，10.20(1H，s).步骤5：
在步骤4所得酰胺体(40：R2＝2，2-甲基环丙烷)(8g，20mmol)的乙醇(50ml)溶液中，加入4M盐酸-二噁烷(20ml)，于室温搅拌20小时。反应结束后，减压馏去溶剂，再加入乙醚(50ml)，使其结晶，得到目的物褐色结晶状的胺化合物(41：R2＝2，2-甲基环丙烷)的盐酸盐(7.24g，作为二盐酸盐收率为98％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.78(1H，dd，J＝7.8，3.9Hz)，0.94-0.98(1H，m)，1.12(3H，s)，1.14(3H，s)，1.66(1H，dd，J＝7.8，5.1Hz)，7.03(1H，d，J＝9.0Hz)，7.18(2H，d，J＝8.7Hz)，7.40(2H，d，J＝8.7Hz)，8.09(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，8.34(1H，d，J＝2.7Hz)，10.00-10.06(2H，br)，10.36(1H，s).步骤6
步骤5所得胺化合物(41：R2＝2，2-甲基环丙烷)的盐酸盐(111mg，0.33mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入三乙胺(202mg，2.0mmol)，冰浴下冷却，滴加苯甲酰氯(72mg，0.51mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)。反应结束后，浓缩、用二氯甲烷萃取，再用常规方法洗涤、干燥、浓缩后，用硅胶柱色谱(二氯甲烷、甲醇)纯化，得到实施例化合物31(117mg)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.79-0.83(1H，m)，0.99(1H，t，J＝4.5Hz)，1.16(6H，d，J＝6.5Hz)，1.66(1H，t，6.5Hz)，6.97(1H，d，J＝9.2Hz)，7.08(2H，dd，J＝2.1，6.5Hz)，7.51-7.60(3H，m)，7.77(2H，dd，J＝2.1，6.5Hz)，8.07(1H，dd，J＝2.7，9.2Hz)，8.32(1H，d，J＝2.7 Hz)，10.2(1H，s)，10.4(1H，s).MS(ESI)m/z 402(M+H)+.实施例32
以苯乙酰氯和实施例31的步骤5所得胺化合物(41)的盐酸盐为原料，按与实施例31中步骤6同样的方法，合成实施例32化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.79-0.83(1H，m)，0.99(1H，t，J＝4.5Hz)，1.16(6H，d，J＝6.5Hz)，1.66(1H，t，J＝6.5Hz)，3.62(1H，s)，6.91(1H，d，J＝9.2Hz)，7.02(2H，d，J＝6.5Hz)，7.21-7.37(5H，m)，7.59(2H，d，6.5Hz)，8.04(1H，dd，J＝2.7，9.2Hz)，8.30(1H，d，J＝2.7Hz)，10.2(2H，d，6.0Hz).MS(ESI)m/z 416(M+H)+实施例33
以3，4，5-三甲氧基苯乙酰氯和实施例31的步骤5所得胺化合物(41)的盐酸盐为原料，按与实施例31中步骤6同样的方法，合成实施例36化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.79-0.83(1H，m)，0.989(1H，t，J＝4.5Hz)，1.16(6H，d，J＝6.5Hz)，1.66(1H，t，J＝6.5Hz)，3.55(2H，s)，3.71(6H，d，J＝6.0Hz)，6.83-6.95(5H，m)，7.02(2H，d，J＝9.2Hz)，7.59(2H，d，J＝9.2Hz)，8.04(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，8.30(1H，d，J＝2.7Hz)，10.1(1H，s)，10.2(1H，s).MS(ESI)m/z 476(M+H)+.实施例37
实施例31的步骤5所得胺化合物(41)的盐酸盐(254mg，0.76mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺0.15ml，冰浴下冷却，加入4-苯基丁酸(144mg，0.88mmol)，WSC·HCl(173mg，0.90mmol)，于室温搅拌一夜。反应结束后，浓缩，用硅胶薄层色谱进行分离纯化，得到实施例37化合物(277mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.79-0.83(1H，m)，0.989(1H，t，J＝4.5Hz)，1.16(6H，d，J＝6.5Hz)，1.66(1H，t，J＝6.5Hz)，1.86-1.95(2H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，2.63(2H，t，J＝7.5Hz)，6.94(1H，d，J＝9.0Hz)，7.01(2H，dd，J＝1.4Hz)，7.17-7.24(5H，m)，8.05(1H，d，J＝9.0Hz)，8.30(1H，s)，9.89(1H，s)，10.2(1H，s).MS(ESI)m/z 444(M+H)+.实施例38
实施例31的步骤5所得胺化合物(41)的盐酸盐(120mg，0.36mmol)的DMF(10ml)溶液中加入三乙胺(50μl，0.36mmol)、碳酸钾(105mg，0.76mmol)、2-溴乙基苯(58μl，0.43mmol)、碘化钠(89mg，0.59mol)，于90℃进行反应。反应结束后，用二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，浓缩后，用硅胶薄层色谱纯化。然后，于乙醚溶剂中使用4M-HCl乙酸乙酯溶液，得到作为盐酸盐的实施例38化合物(13mg)。
以4-氯苯乙酰氯和实施例31的步骤5所得胺化合物(41)的盐酸盐为原料，按与实施例31中步骤6同样的方法，合成实施例33化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.76-0.83(1H，m)，0.95-1.02(1H，m)，1.17(3H，s)，1.19(3H，s)，1.60-1.66(1H，m)，3.65(2H，s)，6.94(1H，d，J＝9.1Hz)，7.03(2H，d，J＝8.7Hz)，7.34-7.42(4H，m)，7.59(2H，d，J＝8.7Hz)，8.05(1H，dd，J＝9.1，3.8Hz)，8.30(1H，d，J＝3.8Hz)，10.20(1H，s).MS(ESI)m/z 450(M+H)+.实施例34
以4-甲氧基苯乙酰氯和实施例31的步骤5所得胺化合物(41)的盐酸盐为原料，按与实施例31中步骤6同样的方法，合成实施例34化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.72-0.76(1H，m)，1.17-1.22(7H，m)，1.38-1.49(1H，m)，3.69(2H，s)，3.81(3H，s)，6.79-6.90(4H，m)，6.99(2H，d，J＝8.7Hz)，7.26-7.33(2H，m)，7.40(2H，d，J＝8.7Hz)，7.64(1H，s)，8.06(1H，s).MS(ESI)m/z 446(M+H)+.实施例35
以3，4-二甲氧基苯乙酰氯和实施例31的步骤5所得胺化合物(41)的盐酸盐为原料，按与实施例31中步骤6同样的方法，合成实施例35化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.79-0.83(1H，m)，0.989(1H，t，J＝4.5Hz)，1.16(6H，d，J＝6.5Hz)，1.66(1H，t，6.5Hz)，3.55(2H，s)，3.62(3H，s)，3.77(6H，s)，6.65(2H，s)，6.93(1H，d，J＝9.2Hz)，7.02(2H，dd，J＝2.1，6.5Hz)，7.60(2H，d，J＝6.5Hz)，8.04(1H，dd，J＝2.7，9.2Hz)，8.30(1H，d，J＝2.7Hz)，10.2(1H，s)，10.4(1H，s).MS(ESI)m/z 506(M+H)+实施例36
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.78-0.84(1H，m)，0.94-1.00(1H，m)，1.15(3H，s)，1.18(3H，s)，1.63-1.68(1H，m)，2.90-3.00(4H，m)，7.02(1H，d，J＝9.2Hz)，7.15(2H，d，J＝8.0Hz)，7.29-7.32(7H，m)，8.09(1H，d，J＝9.2Hz)，8.36(1H，d，J＝2.8Hz)，10.7(1H，s).MS(ESI)m/z 402(M+H)+，400(M-H)-.实施例39
以3-苯基丙基溴和实施例31中步骤5所得胺化合物(41)的盐酸盐为原料，按与实施例38同样的方法，合成实施例39化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.78-0.84(1H，m)，0.94-1.00(1H，m)，1.14(3H，s)，1.16(3H，s)，1.63-1.68(1H，m)，1.92-2.00(2H，m)，2.68-2.71(2H，m)，3.21-3.28(2H，m)，7.04(1H，d，J＝8.7Hz)，7.13-7.23(5H，m)，7.29(2H，d，J＝7.0Hz)，7.46(2H，d，J＝7.0Hz)，8.10(1H，dd，J＝2.8，8.7Hz)，8.35(1H，d，J＝2.8Hz)，10.3(1H，s).MS(ESI)m/z 416(M+H)+，414(M-H)-.实施例40
在实施例31的步骤5所得胺化合物(41)盐酸盐(111mg，0.3mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入三乙胺(101mg，1mmol)、异氰酸苯酯(60mg，0.5mmol)，室温下搅拌20小时。过滤收集生成的沉淀，得到实施例40脲化合物(23mg，18％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.76-0.82(1H，m)，0.97-1.00(1H，m)，1.14(3H，s)，1.16(3H，s)，1.62-1.66(1H，m)，6.92-7.05(4H，m)，7.28(2H，t，J＝8.7Hz)，7.45(4H，d，J＝8.7Hz)，8.05(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，8.30(1H，d，J＝2.4Hz)，8.64(1H，s)，8.66(1H，s)，10.20(1H，s).MS(ESI)m/z 415(M-H)-.实施例41
在实施例31的步骤5所得胺化合物(41)的盐酸盐(111mg，0.3mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入三乙胺(101mg，1mmol)、异氰酸苯酯(68mg，0.5mmol)，室温下搅拌20小时。反应结束后，浓缩，用二氯甲烷萃取，再用常规方法洗涤、干燥、浓缩后，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯、己烷)纯化，得到实施例41化合物(83mg，64％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.79-0.83(1H，m)，0.97-1.00(1H，m)，1.14(3H，s)，1.17(3H，s)，1.62-1.67(1H，m)，6.98(1H，d，J＝8.7Hz)，7.05(2H，d，J＝8.7Hz)，7.13(1H，t，J＝7.5Hz)，7.33(2H，t，J＝8.1Hz)，7.45-7.51(4H，，m)，8.07(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，8.32(1H，d，J＝2.7Hz)，9.76(2H，broad s)，10.22(1H，s).MS(ESI)m/z 431(M-H)-.实施例42
在实施例31的步骤5所得胺化合物(41)的盐酸盐(111mg，0.3mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入三乙胺(202mg，2mmol)、苯磺酰氯(88mg，0.5mmol)，室温下搅拌20小时。反应结束后，浓缩，用二氯甲烷萃取，再用常规方法洗涤、干燥、浓缩后，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯、己烷)纯化，得到实施例42化合物(43mg，33％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.78-0.82(1H，m)，0.96-1.00(1H，m)，1.13(3H，s)，1.16(3H，s)，1.61-1.66(1H，m)，6.90-6.97(3H，m)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)，7.50-7.65(3H，m)，7.75(2H，d，J＝8.1Hz)，8.04(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，8.27(1H，d，J＝2.4Hz)，10.20(2H，s).MS(ESI)m/z 438(M+H)+.实施例43
按与实施例1同样的方法，在步骤2中使用(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰氯，合成实施例43化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.75-0.83(2H，m)，0.96-1.01(2H，m)，1.13-1.18(12H，m)，1.60-1.68(2H，m)，6.93(1H，d，J＝8.7Hz)，7.00(2H，d，J＝8.7Hz)，7.60(2H，d，J＝8.7Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，8.31(1H，d，J＝2.7Hz)，10.07(1H，s)，10.20(1H，s).[α]D＝+123.7°(c＝0.3，MeOH).实施例44
按与实施例31同样的方法，在步骤4中使用(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰氯，再于步骤6中使用(R)-2，2-二甲基环丙烷甲酰氯，合成实施例44化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.75-0.82(2H，m)，0.96-1.01(2H，m)，1.13-1.18(12H，m)，1.61-1.68(2H，m)，6.93(1H，d，J＝8.7Hz)，7.00(2H，d，J＝8.7Hz)，7.60(2H，d，J＝8.7Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，8.31(1H，d，J＝2.7Hz)，10.07(1H，s)，10.21(1H，s).实施例45
按与实施例31同样的方法，在步骤4中使用(R)-2，2-二甲基环丙烷甲酰氯，再于步骤6中使用(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰氯，合成实施例45化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.75-0.82(2H，m)，0.96-1.01(2H，m)，1.13-1.18(12H，m)，1.61-1.68(2H，m)，6.93(1H，d，J＝8.7Hz)，7.00(2H，d，J＝8.7Hz)，7.60(2H，d，J＝8.7Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，8.30(1H，d，J＝2.7Hz)，10.07(1H，s)，10.20(1H，s).实施例46
按与实施例1同样的方法，在步骤2中使用(R)-2，2-二甲基环丙烷甲酰氯，合成实施例46化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.75-0.82(2H，m)，0.96-1.00(2H，m)，1.13-1.18(12H，m)，1.61-1.68(2H，m)，6.92(1H，d，J＝8.7Hz)，6.98(2H，d，J＝8.7Hz)，7.58(2H，d，J＝8.7Hz)，8.03(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，8.29(1H，d，J＝2.7Hz)，10.06(1H，s)，10.19(1H，s).[α]D＝-146.5°(c＝0.17，MeOH).以下，示出实施例1～实施例46中合成的化合物。实施例47评估对NF-kappaB的抑制作用将由SV40最小启动子驱动的大肠菌β-半乳糖苷酶(β-gal)基因稳定地导入用SV40大型T抗原永生化的人正常脐带静脉内皮细胞(HUVEC)后，作为试验用细胞。上述SV40最小启动子是与来源于免疫球蛋白kappa轻链增强子的NF-kappaB结合序列6串联体融合的启动子。将该细胞用添加了10％FBS的RPMI培养基进行传代培养，并于实验开始前一天，以1×104/孔的浓度接种到96孔培养板中。本发明化合物以适当浓度溶解于DMSO后，在96孔培养板中添加到使DMSO的最终浓度为1％以下。添加化合物30分钟后，向各孔中加入1ng/ml的IL-1β，使其最终浓度至50ng/ml，以诱导NF-kappaB的转录活性，并在16小时后测定β-gal活性。β-gal的测定用化学生色底物(Galacton-Light-Plus：Boehringer Mannheim公司)，根据该试剂所附方案进行，测定使用Luminescence检测器(ATTO公司)。本评估体系中，已知为NF-kappaB抑制剂的糖皮质激素，大体上可以完全抑制由IL-1β诱导的β-gal活性。
依据上述评估，说明本发明化合物具有抑制效果。
表1示出本发明化合物的评估结果表1 试验化合物 NFkB抑制活性IC50(μg/ml) 实施例1 0.5 实施例2 0.3 实施例3 0.8 实施例4 1 实施例5 0.9 实施例6 0.4 实施例7 1.5 实施例8 1.5 实施例9 0.7 实施例14 0.015 实施例22 0.15 实施例26 0.15 实施例29 1 实施例31 1.5 实施例32 0.1 实施例33 0.2 实施例34 0.3 实施例37 0.09 实施例38 0.05 实施例39 0.035 实施例43 0.25 实施例44 0.1 实施例45 1实施例48评估对AP-1的抑制
将由SV40最小启动子驱动的大肠菌β-半乳糖苷酶(β-gal)基因稳定地导入用SV40大型T抗原永生化的人正常脐带静脉内皮细胞(HUVEC)后，作为试验用细胞。上述SV40最小启动子是与来源于人MMP-1基因增强子的AP-1结合序列4串联体融合的启动子。将该细胞用添加了10％FBS的RPMI培养基进行传代培养，并于实验开始前一天，以1×104/孔的浓度接种到96孔培养板中。本发明化合物以适当浓度溶解于DMSO后，在96孔培养板中添加到使DMSO的最终浓度为1％以下。添加化合物30分钟后，向各孔中加入大戟二萜醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(PMA)，使其最终浓度至50ng/ml，16小时后测定β-gal活性。β-gal的测定用化学生色底物(Galacton-Light-Plus：Boehringer Mannheim公司)，根据该试剂所附方案进行，测定应用Luminescence检测器(ATTO公司)。本评估体系中，已知为AP-1抑制剂的糖皮质激素，大体上可以完全抑制由PMA诱导的β-gal活性。
依据上述评估，说明本发明化合物具有抑制效果。实施例49抑制抗体效价实验和抑制延迟性过敏反应实验
猕猴(雌，4～6岁)在肌肉注射氯胺酮使之麻醉后，分别于背部皮下和大腿肌肉内注射TTx(Tetanus Toxoid；破伤风类毒素)6Lf致敏。被检药物在给药量是50mg/kg×2次/天、介质用0.5％Tween80水溶液、给药方式为经口灌胃、给药次数为每日2次(上午7点和下午7点)的条件下，自TTx致敏日起给药4周。对照组只是将介质按与待测物质组同样的方法进行给药。一周2次，由大腿静脉取血1ml，所得血清用ELISA法测定TTx抗体效价。抗体效价是将血清做100倍～2倍的系列稀释后，以达到免疫前抗体效价的平均+2×SD的稀释度数来求得。第28天上午最后一次给药1小时后，作为致敏剂，将TTx在胸部皮下给药一次(10，3，1，0.3，0.1，0.03Lf/ml、10μl/部位)。TTx给药24以及48小时后，观察给药部位的皮肤反应，根据Draize的皮肤损伤判定标准，评估延迟性过敏反应的程度。
上述评估表明，实施例43化合物具有抑制抗体效价和延迟性过敏反应的作用。
上述结果还表明，本发明的化合物对于AP-1和NF-K APPAB活化具有抑制活性，并对于由这些转录因子介导的炎症性疾病有治疗作用。即，抑制多数炎症性细胞因子、基质金属蛋白酶及炎症性粘着因子等基因的转录，并且没有类固醇类所见的激素性副作用，为有效的抗炎剂、抗风湿剂、免疫反应抑制剂、癌转移抑制剂、抗病毒剂、或动脉硬化治疗药。