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作为选择性的雌激素受体蛋白调节剂的环己基衍生物
技术领域
本发明涉及新型环己基衍生物，包含它们的药物组合物和它们在治疗或防止由雌激素受体蛋白介导的病症和疾病中的用途，所述病症和疾病如潮热，阴道干燥，骨质减少，骨质疏松症，血脂质过多，认知功能缺失，退化性脑疾病，心血管疾病，脑血管疾病，激素敏感性癌症和增生(在包括乳房、子宫内膜、和女性子宫颈及男性前列腺组织中)，子宫内膜异位，子宫纤维瘤，骨关节炎；以及单独或与孕激素类或者孕激素类拮抗剂结合作为避孕药。本发明的化合物是选择性的雌激素受体蛋白调节剂。
背景技术
雌激素是一组对生殖过程以及对子宫、乳房、及其他与青春发育期有关的物理变化来说不可缺少的雌性激素。雌激素对女性整个身体的各种组织都有影响，不仅是涉及到生殖过程的那些组织，如子宫、乳房、和外生殖器，而且还有中枢神经系统、骨骼、肝脏、皮肤、和泌尿道组织。卵巢产生女性身体中的大部分雌激素。
绝经被定义为由于卵巢毛囊功能损失和雌激素产生几乎终止而导致月经永久性停止。绝经期的中年过渡特征是雌激素减少，这不仅会引起血管舒缩、泌尿生殖器、心血管、骨胳和中枢神经系统的短期症状，也会引起这些系统的长期症状，如热潮红，泌尿生殖器萎缩，增加的心血管疾病风险，骨质疏松症，认知和心理损伤(包括认知病症风险增加)，以及阿尔茨海默氏病(AD)。
所有女性中，有百分之七十五的都要经历与绝经期开始相关的某些血管舒缩症状，如身体出汗和热潮红。这些抱怨可能在绝经期开始若干年以前就出现，在某些女性中持续时间可能会在10年以上，它们在没有确定的激怒原因情况下，或者是相对固定的，或者是瞬时发作。
与绝经期开始有关的涉及到阴道的泌尿生殖器症状包括干涩、灼烧、发痒、性交时疼痛的感觉，表面出血，以及萎缩、狭窄。涉及到泌尿道的症状包括小便灼热、尿频而急、周期性尿路感染、和尿失禁。已经有人报道，在接近绝经期的所有女性中，有高达50％的会出现这些症状，并且在绝经期后几年会更频繁。如果不进行治疗，这一问题会变成永久性的。
在年纪较大的女性当中，心脏病发作和中风是发病与死亡的主要原因。女性在绝经期后，这些疾病的发病率迅速增加。比起年龄类似的还有月经的女性来，那些早期绝经的女性冠状病发病的危险更大。血浆雌激素的存在对于血浆脂质有积极的效果。激素促进了血管的舒张，并增强了新血管的形成。因此，绝经后的女性血浆雌激素水平降低会对心血管产生相反的作用。另外，已经有理论称，血液凝结能力的差异可能是观察到在绝经期前后出现心脏病差异的原因。
骨骼处于连续的骨退化和再生过程中，其中骨细胞间存在小心调节的相互作用。这些细胞直接受到雌激素的影响。雌激素的缺失导致骨结构损失，骨骼强度降低。在绝经期后紧接着的一年中，骨骼物质的快速损失导致经绝期后骨质疏松，并且骨折风险增加。
雌激素缺失也是中枢神经系统中退行性病变的原因之一，并且可能会导致阿尔茨海默氏病和认知能力的减退。新近的证据表明，在雌激素、绝经期和认知能力之间存在一定的联系。更具体地讲，已经有报道说，雌激素替代治疗和在女性中使用雌激素可以预防AD的发展，并改善认知功能。
通常，医生开出激素替代治疗(HRT)-更具体地说是雌激素替代治疗(ERT)-的处方时，旨在以预防和治疗方式解决与绝经期有关的药物问题，同时也有助于预防骨质疏松症和原发性心血管并发症(如冠状动脉病)。因而，HRT被认为是一种用于延长绝经后女性的平均寿命和提供较好生活质量的药物疗法。
ERT有效地减轻更年期症状和泌尿生殖器症状，并且对于在绝经后的女性中预防和治疗心脏病已经表现出明显的效果。临床报告显示，相对于没有接收ERT的类似的人群而言，接收了ERT的那些人群中，ERT降低了心脏病的发作率和死亡率。在绝经期后不久开始用ERT也可能有助于将骨骼物质保持几年。控制性研究已经表明，用ERT进行治疗甚至在年龄高达75岁的年长女性中也具有积极的效果。
但是，存在许多与ERT有关的不希望的作用，它们会降低的患者适应性。静脉血栓栓塞，胆囊疾病，月经恢复，乳腺痛，和有可能增加的产生子宫和/或乳腺癌的危险，这些都是与ERT有关的危险。医生为其开出ERT处方的女性中，有高达30％的不完全执行这一处方，中止率在38％-70％之间，其中安全性和副作用(肿胀和突然出血)是最主要的中止理由。
一类新的被称为选择性的雌激素受体蛋白调节剂或SERM的药理学试剂已经被设计出来并开发用作HRT地备选方案。一种非甾族benzothiophere SERM，雷洛昔芬，以商标Evista^在美国和欧洲上市，用于预防和治疗骨质疏松症。雷洛昔芬已经表明能减少骨骼损失和预防骨折，而不会不利地刺激子宫内膜和乳腺组织，但是，雷洛昔芬用于防止骨骼损失的效果比ERT稍微有些差。雷洛昔芬是独特的，它与ERT的明显不同之处在于，它不会刺激子宫内膜，并且有预防乳腺癌的潜能。雷洛昔芬还显示对心血管危险因子有益的雌激素拮抗剂作用，更具体地说，它是通过快速而持续地降低用雷洛昔芬治疗的患者中总胆固醇含量和低密度脂蛋白胆固醇含量来起作用的。此外，雷洛昔芬已经显示能降低同型半胱氨酸的细粒物质凝取消物，一种独立的用于动脉粥样硬化和血栓栓塞性疾病的危险因子。
但是，已经报道称，雷洛昔芬可使与绝经期相关的症状，如热潮红和阴道干燥加剧，并且不会改善年长患者的认知功能。已经有报道称，使用雷洛昔芬的患者与使用安慰剂或ERT的患者相比，热潮红的比率更高，并且小腿抽筋的比率比使用安慰剂的患者更高，然而，使用ERT的女性比起使用雷洛昔芬或者安慰剂的患者来，具有更高的阴道出血发病率和乳房不适感。
迄今为止，不管是雷洛昔芬，还是任何其他的现行SERM化合物，都不能在不产生不良副作用，如增加的子宫内膜和乳腺癌危险和出血的情况下，显示具有提供所有现行ERT所示优点的能力，比如控制绝经后综合症和预防AD。因此，需要这样的化合物，其不仅是选择性的雌激素受体蛋白调节剂，而且还能提供所有的ERT优点，同时也能解决涉及到与绝经期有关的全身性雌激素减少的血管舒缩、泌尿生殖器和认知病症的问题。
发明概述
本发明涉及通式(I)的化合物：

其中：
＝＝＝表示单键或双键；
R^1a选自氢和低级烷基；
R¹选自烷基，羟基取代的烷基，烯基，羟基取代的烯基，炔基，羟基取代的炔基，烷氧基烷基，烷氧基-羰基，烷基-羰基，芳基-羰基，杂芳基-羰基，杂环烷基-羰基，烷基-羰基-烷基，NR^AR^B-羰基和NR^AR^B-烷氧基-烷基；
R^A和R^B彼此独立地选自氢和烷基；或者R^A和R^B与它们所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环烷基；
R²选自氢，羧基，烷基，羟基取代的烷基，烯基，羟基取代的烯基，炔基，羟基取代的炔基，烷氧基烷基，烷氧基-羰基，烷基-羰基，芳基-羰基，杂芳基-羰基，杂环烷基-羰基，烷基-羰基-烷基，NR^AR^B-羰基和NR^AR^B-烷氧基-烷基；
或者R¹和R²与其所连接的原子一起形成下式的5-8元饱和环状结构：

其中：n是1-4的整数；
其中，R^C和R^D独立地选自氢，羟基，烷基，烯基，炔基或烷氧基；或者R^C和R^D与其所连接的碳原子一起形成桥氧基；
再或者，R¹和R²与其所连接的原子一起形成包含杂原子的下式饱和环状结构：

其中m是1-3的整数；
R³选自氢和烷基；
(A)选自芳基，芳烷基和杂芳基；其中，杂芳基基团通过碳原子连接在核结构上；和其中，芳基、芳烷基或杂芳基基团任选被一个或多个独立地选自羟基、烷氧基、芳烷基、芳烷氧基或NR^AR^B-烷氧基的取代基取代；
(B)选自芳基，芳烷基和杂芳基；其中，杂芳基基团通过碳原子连接在核结构上；和其中，芳基、芳烷基或杂芳基基团任选被一个或多个独立地选自羟基、烷氧基、芳烷基、芳烷氧基或NR^AR^B-烷氧基的取代基取代；
条件是：
当＝＝＝是双键，R^1a是氢，R²是氢，R³是氢，(A)和(B)相同且选自苯基或取代的苯基，其中苯基上的取代基是一到两个选自烷氧基的基团时，R¹不是羟基取代的低级烷基或烷氧羰基；
另外，当＝＝＝是双键，R^1a是氢或低级烷基，(A)是苯基，(B)是苯基时，R¹选自NR^AR^B-羰基和NR^AR^B-烷氧基-烷基；
另外，当＝＝＝是单键，R^1a是氢，R²是氢或低级烷基，R³是氢，(A)和(B)相同并且是苯基时，R¹不是低级烷基，羟基取代的低级烷基，烷基羰基或烷氧基羰基；
另外，当＝＝＝是单键，R¹是低级烷基，R^1a是氢，R²是氢，R³是氢，(A)是苯基时，(B)不是苯并咪唑基；
另外，当＝＝＝是单键或双键，R^1a是低级烷基，R³是氢，R¹和R²与它们所连接的原子一起形成环己基或3-羟基苯基，(A)是4-羟基苯基时，(B)不是4-(NR^AR^B-低级烷氧基)-苯基，其中，R^A和R^B彼此独立地选自氢和烷基，或者R^A和R^B与它们所连接的N原子一起形成哌啶基；
另外，当＝＝＝是单键或双键，R^1a是氢，R³是氢，R¹和R²与它们所连接的原子一起形成下式的基团时：

那么，(A)和(B)不相同并且不为苯基；
另外，当＝＝＝是双键，R^1a是低级烷基，R³是氢，R¹和R²与它们所连接的原子一起形成下式的五元饱和环结构时：

其中，R^C选自羟基或烷氧基，那么，(A)和(B)不是苯基或取代的苯基，其中苯基上的取代基是一或多个独立地选自羟基、烷氧基、芳烷基、芳烷氧基或NR^AR^B-烷氧基的基团；
或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及下式(II)的化合物：

其中：
X选自C(O)和CH₂；
R⁴选自氢和低级烷基；
R⁵选自烷基；
R⁶选自-(芳烷基)-Q-(烷基)-NR^AR^B；
Q选自O和S；
R^A和R^B彼此独立地选自氢和烷基，或者R^A和R^B与它们所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环烷基；
(C)选自芳基，芳烷基，杂芳基和杂环烷基；其中，杂芳基或杂环烷基基团通过碳原子连接在核结构上；和其中，芳基、芳烷基、杂芳基或杂环烷基基团任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷氧基、芳烷氧基、或NR^AR^B-烷氧基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及下式(III)的化合物：

其中：
＝＝＝表示单或双键；
X选自C(O)和CH₂；
R⁴选自氢和低级烷基；
R⁵选自烷基；
R⁶选自-(芳烷基)-Q-(烷基)-NR^AR^B；
Q选自O和S；
R^A和R^B彼此独立地选自氢和烷基，或者R^A和R^B与它们所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环烷基；
或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及选自以下所述的化合物：3-(4-苄氧基-苄基)-2-甲基-4-氧杂-环己-2-烯羧酸乙酯；4-{4-羟甲基-5-甲基-6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-环己-1-烯基}-苯酚和其药学上可接受的盐。
本发明的示例是包括药学上可接受的载体和任何一种上述化合物的药物组合物。本发明的一个例子是通过将任何一种上述化合物和药学上可接受的载体混合制备的药物组合物。本发明的示例是用于制备药学组合物的方法，其包括将任何一种上述化合物和药学上可接受的载体混合。
本发明的示例还有在需要治疗的患者中治疗由一种或多种雌激素受体蛋白介导的病症的方法，其包括给予患者治疗有效量的任何一种上述化合物或药学组合物。
本发明的示例还有避孕方法，其包括给予需要避孕的患者共疗法，所述共疗法为治疗有效量的式(I)化合物和孕激素类或孕激素类拮抗剂的组合。
本发明的另一个实例是本发明中所述任何一种化合物在制备用于治疗以下病症的药物中的用途：(a)热潮红，(b)阴道干燥，(c)骨质减少，(d)骨质疏松症，(e)血脂质过多，(f)认知功能缺失，(g)退化性脑病，(h)心血管疾病，(i)脑血管疾病，(j)乳腺癌，(k)子宫内膜癌症，(I)子宫颈癌症，(m)前列腺癌症，(n)良性的前列腺增大，(o)子宫内膜异位，(p)子宫纤维肌瘤，(q)骨关节炎和(r)用于需要避孕的患者的避孕。
发明详述
本发明涉及式(I)、(II)和(III)的化合物：

其中，＝＝＝、R¹、R^1a、R²、R³、(A)、(B)、X、R⁴、R⁵、R⁶和(C)如本发明中定义。
本发明的化合物是雌激素受体蛋白调节剂，可用于治疗和预防与雌激素贫化有关的病症(包括但不限于热潮红，阴道干燥，骨质减少，骨质疏松症，血脂质过多，认知功能缺失，退化的脑疾病，心血管和脑血管疾病；可用于治疗激素敏感性癌症和增生(对女性来说在包括乳房、子宫内膜、和子宫颈的组织中，对男性来说是前列腺组织)；可用于治疗和预防子宫内膜异位，子宫纤维肌瘤，和骨关节炎；以及单独或与孕激素类或者孕激素类拮抗剂结合作为避孕药。
在本发明的一个实施方案中，＝＝＝是单键。
在本发明的另一个实施方案中，＝＝＝是双键。
在本发明的一个实施方案中，R^1a选自氢和低级烷基。优选，R^1a选自氢和甲基。
在本发明的一个实施方案中，R¹选自低级烷基，羟基取代的低级烷基，低级烯基，羟基取代的低级烯基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基-羰基，低级烷基-羰基，苯基-羰基，低级烷基-羰基-低级烷基，NR^AR^B-羰基和NR^AR^B-低级烷氧基-低级烷基。在本发明的另一个实施方案中，R¹选自低级烷基，羟基取代的低级烷基，羟基取代的低级烯基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基-羰基，低级烷基-羰基-低级烷基，NR^AR^B-低级烷氧基-低级烷基和NR^AR^B-羰基。优选，R¹选自甲基，羟甲基，1-羟基-丙炔-2-基，1-羟基-正丙基，甲氧基甲基，甲氧基羰基，甲基羰基甲基，二甲氨基-乙氧基-甲基，吗啉基-乙氧基-甲基，吗啉基羰基和二乙氨基羰基。
在本发明的一个实施方案中，R^A和R^B彼此地选自氢和低级烷基；或者R^A和R^B与它们所连接的N原子一起形成5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基。优选，R^A和R^B独立地选自氢和甲基或者与它们所连接的N原子一起形成吗啉基。
在本发明的一个实施方案中，R²选自氢，羧基，低级烷基，羟基取代的低级烷基，低级烯基，羟基取代的低级烯基，低级烷氧基低级烷基，低级烷氧基-羰基，低级烷基-羰基，苯基-羰基，低级烷基-羰基-低级烷基，NR^AR^B-羰基和NR^AR^B-低级烷氧基-低级烷基；在本发明的另一个实施方案中，R²选自氢，羧基，低级烷基，羟基取代的低级烷基，低级烷基-羰基，低级烷氧基低级烷基，低级烷基-羰基-低级烷基，和NR^AR^B-低级烷氧基-低级烷基。优选，R²选自氢，羧基，甲基，羟甲基，甲氧基羰基，甲氧基甲基，甲基羰基甲基和二甲氨基-乙氧基-甲基。
在本发明的一个实施方案中，R¹和R²与它们所连接的原子一起形成下式的饱和环结构：

其中，n是1-4的整数。
在本发明的另一个实施方案中，R¹和R²与它们所连接的原子一起形成下式的含杂原子的饱和环结构：

其中，m是1-2的整数。
优选，R¹和R²与它们所连接的原子一起形成选自如下所述的环结构：3-羟基-3-乙炔基-环戊基，3-羟基-环戊基，3-氧代-环戊基，3-羟基-环己基，3-氧代-环己基，3-氧代-环辛基，和二氢-呋喃-4-基；其中，R¹+R²通过呈顺时针方向计数的1，2-位置连接到核结构上。
在本发明的一个实施方案中，R^C和R^D独立地选自氢，羟基，低级烷基，低级炔基和低级烷氧基；或者R^C和R^D与其所连接的碳原子一起形成桥氧基；在本发明的另一个实施方案中，R^C和R^D独立地选自氢，羟基和低级炔基；或者R^C和R^D与其所连接的碳原子一起形成桥氧基。
在本发明的一个实施方案中，R³选自氢和低级烷基。优选，R³选自氢和乙基。
在本发明的一个实施方案中，(A)选自芳基和杂芳基；其中，杂芳基基团通过碳原子连接在核结构上；和其中，芳基或杂芳基基团任选被一个到两个独立地选自羟基、低级烷氧基、芳烷基、芳烷氧基或NR^AR^B-低级烷氧基的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，(A)选自芳基；其中该芳基基团任选被选自羟基、低级烷氧基和芳烷氧基的取代基取代。优选，(A)选自苯基，4-羟基苯基，4-甲氧基苯基和4-苄氧基苯基。
在本发明的另一个实施方案中，(A)是芳基；其中该芳基基团任选被选自羟基或低级烷氧基的取代基取代。优选，(A)选自苯基，4-羟基苯基和4-甲氧基苯基。
在本发明的一个实施方案中，(B)选自芳基和杂芳基；其中，杂芳基基团通过碳原子连接在核结构上；和其中，芳基或杂芳基基团任选被一个到两个独立地选自羟基、低级烷氧基、芳烷基、芳烷氧基或NR^AR^B-低级烷氧基的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，(B)选自芳基；其中该芳基基团任选被一个到两个独立地选自羟基、低级烷氧基、芳烷基和NR^AR^B-低级烷氧基的取代基取代。优选，(B)选自苯基，4-羟基苯基，4-甲氧基苯基，4-二甲氨基乙氧基-苯基，4-羟基-3-苄基-苯基和4-(哌啶基-乙氧基)-苯基。
在本发明的另一个实施方案中，(B)是芳基；其中该芳基基团任选被选自低级烷氧基的取代基取代。优选，(B)选自苯基和4-甲氧基苯基。
在本发明的一个实施方案中，X选自C(O)和CH₂。优选，X是C(O)。
在本发明的一个实施方案中，R⁴选自氢和低级烷基。在本发明的另一个实施方案中，R⁴选自低级烷基。优选，R⁴是乙基。
在本发明的一个实施方案中，R⁵选自低级烷基。优选，R⁵是甲基。
在本发明的一个实施方案中，R⁶选自-(苄基)-Q-(低级烷基)-NR^AR^B。在本发明的另一个实施方案中，R⁶选自-(苄基)-O-(低级烷基)-NR^AR^B。优选，R⁶选自4-(二甲氨基-乙氧基)-苄基，4-(吗啉基-乙氧基)-苄基，4-(哌啶基-乙氧基)-苄基，和4-(吡咯烷基-乙氧基)-苄基。
在本发明的一个实施方案中，Q选自O和S，优选，Q是O。
在本发明的一个实施方案中，R^A和R^B彼此独立地选自氢和低级烷基；或者R^A和R^B与它们所连接的N原子一起形成5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基。在本发明的另一个实施方案中，R^A和R^B彼此独立地选自低级烷基；或者R^A和R^B与它们所连接的N原子一起形成5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基。优选，R^A和R^B均为甲基，或与它们所连接的N原子一起形成吗啉基、哌啶基或吡咯烷基。
在本发明的一个实施方案中，(C)选自芳基，芳烷基和杂芳基；其中，杂芳基基团通过碳原子连接在核结构上；和其中，芳基、芳烷基或杂芳基基团任选被一到两个独立地选自卤素、羟基、烷氧基、芳烷氧基、或NR^AR^B-烷氧基的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，(C)选自芳基和杂芳基；其中，杂芳基基团通过碳原子连接在核结构上；和其中，芳基或杂芳基基团任选被选自卤素、羟基或低级烷氧基的取代基取代。优选，(C)选自4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基和5-吲哚基。
在本发明的一个实施方案中，为选自以下所述的化合物：3-(4-(苄氧基-苄基)-2-甲基-4-氧代-环己-2-烯羧酸乙酯和4-{4-羟甲基-5-甲基-6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-环己-1-烯基}-苯酚。
在本发明的另一个实施方案中，为选自表1所列的化合物。在本发明的另一个实施方案中，为选自表2所列的式(I)化合物。在本发明的另一个实施方案中，为选自表3所列的式(I)化合物。
在本发明的另一个实施方案中，为选自表4所列的式(II)化合物。在本发明的另一个实施方案中，为选自表5所列的式(III)化合物。
本发明有代表性的化合物列于表1、2、3、4和5中。除非另有说明，在下表中，用符号“＝＝＝”打头的栏中，注释2应当表示双键，而注释1则应当表示单键。
                             表1

                           表2

表2(续)

  20  H  羟甲基  甲基  乙基  4-甲氧基苯  基  4-羟基苯  基  21  H  甲氧基甲基  羟甲基  H  4-羟基苯基  苯基  22  H  甲氧基羰基  甲氧基羰  基  H  苯基  苯基  23  H  羟甲基  H  H  苯基  苯基  24  H  甲基  甲基  H  4-羟基苯基  苯基  25  甲基  羟甲基  H  H  4-羟基苯基  H  26  H  羟甲基  羟甲基  H  4-甲氧基苯  基  4-甲氧基  苯基  27  甲基  羟甲基  H  H  4-羟基苯基  4-羟基苯  基  28  H  二甲氨基乙氧  基-甲基  羟甲基  H  4-苄氧基苯  基  苯基  29  甲基  羟甲基  H  H  4-甲氧基苯  基  4-甲氧基  苯基  30  甲基  羟甲基  H  H  4-甲氧基苯  基  4-羟基-3-  芐基－苯基  31  H  甲基  甲基  H  4-苄氧基苯  基  苯基  32  H  羟甲基  羟甲基  H  4-羟基苯基  苯基  33(#)  H  羟甲基  羟甲基  H  苯基  苯基  34  H  羟甲基  甲基  H  苯基  苯基  35  H  二乙氨基-羰基  羧基  H  苯基  苯基  36  甲基  羟甲基  甲基  H  苯基  苯基  75  H  羟甲基  甲基  乙基  4-羟基苯基  4-(哌啶基  -乙氧基)-  苯基
(*)表示R¹和R²基团相对于彼此处于顺式方向；
(#)表示R¹和R²基团相对于彼此处于反式方向。
                              表3

表3(续)  65  1  H  3-羟基-环戊基  4-羟基苯基  羟基  66  2  H  3-羟基-环戊基  4-羟基苯基  H  67  2  H  3-氧代-环戊基  苯基  苯基
(**)表示在其中R¹和R²与其所连接的碳原子一起形成环结构的取代基中，2位和3位碳原子上的立体化学呈顺式；
(##)表示在其中R¹和R²与其所连接的碳原子一起形成环结构的取代基中，2位和3位碳原子上的立体化学呈反式。
                        表4

                        表5

作为制备式(I)、(II)或(III)化合物的中间体而制备得到的本发明另外的化合物包括：

其中，化合物#74，在环己烯核上的羟甲基、甲基和哌啶基-乙氧基-苄基取代基全部处于顺式构型。
本发明使用的“卤素”将意指氯、溴、氟和碘。
这里使用的术语″烷基″，不论是单独使用还是作为取代基的一部分，都包括直链和支链，优选，包含1-8个碳原子的链。例如，烷基包括，但是不局限于甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基。除非另有说明，当与烷基一起使用时，″低级″意指1-4个碳原子组成的碳链。
这里使用的术语″烯基″，除非另有说明，不论是单独使用还是作为取代基的一部分，将包括包含至少一个不饱和双键的直链和支链。例如，乙烯基，丙烯基或烯丙基，丁烯基，丁烯-2，丁烯-3-基，2-甲基-丁烯-2-基，等。优选，烯基基团包含2-8个碳原子。除非另有说明，当与烯基一起使用时，″低级″意指2-4个碳原子组成的碳链。
这里使用的术语″炔基″，除非另有说明，不论是单独使用还是作为取代基的一部分，将包括包含至少一个不饱和三键的直链和支链。例如，乙炔基，丙炔基，丁炔-2-基，等。优选，炔基基团包含2-8个碳原子。除非另有说明，当与炔基一起使用时，″低级″意指2-4个碳原子组成的碳链。
这里使用的″烷氧基″，除非另有说明，将表示以上描述的直链或支链烷基的氧醚基团。例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正己氧基等。除非另有说明，当与烷氧基一起使用时，″低级″意指包括1-4个碳原子的烷氧基。
这里使用的″芳基″，除非另有说明，将指未取代的碳环芳族基团，如苯基，萘基，等。
这里使用的″芳烷基″，除非另有说明，将意指被芳基基团如苯基、萘基等取代的任何低级烷基。例如，苄基，苯乙基，苯丙基，萘甲基，等。
这里使用的术语″芳烷氧基″，除非另有说明，将意指芳烷基-O-基团，其中芳烷基定义如上，和其中芳烷氧基基团通过O原子连接。适当的实例包括，但是不局限于苄氧基，苯基乙氧基，等。
这里使用的术语″环烷基″，除非另有说明，将意指任何稳定的3-8元单环饱和环系，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
这里使用的″杂芳基″，除非另有说明，将表示任何包含至少一个选自O、N和S的杂原子的5或6元单环芳香环结构，其任选包含1-3个另外的独立地选自O、N和S的杂原子；或包含至少一个选自O、N和S的杂原子的9或10元双环芳香环结构，其任选包含1-4个另外的独立地选自O、N和S的杂原子。杂芳基基团可以在环的任何杂原子或碳原子上连接以使得到稳定的结构。
适当的杂芳基基团的实例包括，但是不局限于，吡咯基，呋喃基，噻嗯基，噁唑基，咪唑基，卟唑基(purazolyl)，异噁唑基，异噻唑基，三唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡喃基，呋咱基，吲嗪基，吲哚基，异吲哚烷基，吲唑基，苯并呋喃基，苯并噻嗯基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，喹嗪基，喹啉基，异喹啉基，异噻唑基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，喋啶基，等。
这里使用的术语″杂环烷基″，表示任何包含至少一个选自O、N和S的杂原子的5-7元单环、饱和或部分不饱和的环状结构，其任选包含1-3个另外的独立地选自O、N和S的杂原子；或包含至少一个选自O、N和S的杂原子的9-10元饱和的、部分不饱和或部分芳族的双环系统，其任选包含1-4个另外的独立地选自O、N和S的杂原子。杂环烷基基团可以在环的任何杂原子或碳原子上连接以使得到稳定的结构。
适当的杂芳基基团的实例包括，但是不局限于，吡咯啉基，吡咯烷基，二噁烷基(dioxalanyl)，咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，哌啶基，二氧六环基，吗啉基，二噻烷基，硫代吗啉基，哌嗪基，三噻烷基，吲哚啉基，色烯基，3，4-亚甲基二氧苯基，2，3-二氢苯并呋喃基，二氢呋喃基，等。优选的杂环烷基基团包括二氢呋喃基，吗啉基，哌啶基，和吡咯烷基。
当特定的基团是″取代的″时(如，Ph，芳基，杂芳基，杂芳基)，那些基团上可以带有一个或多个取代基，优选1-5个取代基，更优选1-3个取代基，最优选1-2个取代基，这些取代基独立地选自取代基的列表。
至于取代基，术语″独立地″意思指当可能有一个以上的这种取代基时，这种取代基可以彼此相同或不同。
除非另有说明，当命名其中R¹和R²与其所连接的碳原子一起形成环状结构的取代基时，所述取代基-式(Iaa)或(Iab)化合物中双环结构最右面的环状结构：
或
应该命名得使桥碳原子是1和2位，和任何的R^C和/或R^D取代基连接在3位碳原子上。其中R¹和R²与其所连接的碳原子一起形成环状结构的取代基中，其余的碳和/或氧原子将以顺时针方向顺次编号。
在整个文件中使用的标准命名中，首先描述所命名的侧链的末端部分，随后朝着连结点的方向描述相邻的官能团。因此，例如，″苯基C₁-C₆烷基氨基羰基C₁-C₆烷基取代基是指下式的基团：

说明书中，特别是流程图和实施例中使用的缩写如下： Bu₃SnH＝ 氢化三丁基锡 DCM＝ 二氯甲烷 DIBAL-H＝ 二异丁基氢化铝 DIPEA＝ 二异丙基乙基胺 DMEM＝ Dulbecco′s改性的Eagle介质(Gibco) DMF＝ N，N-二甲基甲酰胺 DMSO＝ 二甲基亚砜 DTT＝ 二硫苏糖醇
 Et₂O＝  二乙醚 EtOH＝  乙醇 HEPES＝  4-(2-羟乙基)-1-哌啶乙烷磺酸 HPLC＝  高压液相色谱 KHMDS＝  二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾 KOtBu＝  三丁氧基钾 LAH＝  氢化铝锂 LDA＝  二异丙基酰胺锂 LHMDS＝  二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂 MeOH＝  甲醇 nBuLi＝  正丁基锂 NMR＝  核磁共振 PBS＝  磷酸盐缓冲的盐水 Pd(dppf)Cl₂＝  二氯[1，1′-双(二苯基-膦基)  -二茂铁]钯(II) Pd₂Cl₂(PPh₃)₂＝  双(三苯基膦)氯化钯 Pd(PPh₃)₄＝  四(三苯基磷)钯(O) TBS＝  叔丁基二甲基硅烷 TBSCl＝  叔丁基二甲基氯硅烷 tBuOH＝  叔丁醇 TEA＝  三乙胺 THF＝  四氢呋喃 TIPS＝  三异丙基硅烷CORRECT？？？ TLC＝  薄层色谱 TMSCl＝  三甲基甲硅烷基氯化物 TsCl＝  氯代甲苯
这里使用的术语″患者″是指已经成为治疗、观察或实验目标的动物，优选哺乳动物，最优选人。
这里使用的术语″治疗有效量″意思指在被研究人员、兽医、药剂师或其他临床医师研究的组织系统、动物或人中引起生物学或医学应答的活性化合物或药学试剂的量，其包括减轻待治疗疾病或病症的症状。其中在本发明涉及包括给以一种或多种式(I)的化合物、式(II)的化合物和/或式(III)的化合物与孕激素或孕激素类拮抗剂的共疗法中，″治疗有效量″将意指导致引起希望的生物学或医学应答综合效应的试剂的组合量。例如，包括给以式(I)化合物和孕激素的共疗法中的治疗有效量将是，产生治疗有效的综合效应的在一起或顺序给药的式(I)化合物的量与孕激素的量。另外，本领域技术人员将会认识到，在治疗有效量的共疗法情况下，例如以上实例中所述的共疗法情况下，式(I)化合物的量和/或孕激素或孕激素类拮抗剂的量独立地可以是或可以不是治疗有效的。
这里使用的术语″共疗法″将意指通过给以一种或多种式(I)的化合物、式(II)的化合物和/或式(III)的化合物与孕激素或孕激素类拮抗剂而对需要治疗的患者所进行的治疗，其中式(I)的化合物、式(II)的化合物和/或式(III)的化合物与孕激素或孕激素类拮抗剂通过任何合适的方法，同时、顺序地、独立地或在单一药学制剂中给药。当式(I)的化合物、式(II)的化合物和/或式(III)的化合物与孕激素或孕激素类拮抗剂以分别的剂型给药时，对于每一化合物来说，给药剂量的数目可以相同或不同。式(I)的化合物、式(II)的化合物和/或式(III)的化合物与孕激素或孕激素类拮抗剂可以通过相同或不同的给药途径给药。适当的给药方法的实例包括，但是不局限于，口服、静脉内(iv)、肌内(im)、皮下(sc)、经皮、和直肠给药。化合物也可以直接给药到神经系统，包括但不限于，在有或没有泵类设备的情况下，通过颅内或脊柱内探针和/或导管而递送的脑内、心室内、intracerebroventricular、鞘内、脑池内、脊柱内和/或周围脊骨的给药途径。式(I)的化合物、式(II)的化合物和/或式(III)的化合物与孕激素或孕激素类拮抗剂可以根据同时或交替疗法，在所述疗法过程中在相同的或不同的时间点，一并以分别或单一的形式给药。
这里使用的术语″组合物″用来包括以指定量包含指定成分的产物，以及直接或间接地由指定量的指定成分的组合得到的任何产物。
这里使用的术语″由雌激素受体蛋白调节的疾病或病症″将意指由雌激素蛋白介导的任何疾病或病症，由雌激素受体蛋白介导的任何疾病或病症或同时由雌激素蛋白和雌激素受体蛋白介导的任何疾病或病症。例如，热潮红，阴道干燥，骨质减少，骨质疏松症，血脂质过多，认知功能缺失，退化的脑病，心血管疾病，脑血管疾病，乳腺癌，子宫内膜癌，子宫颈癌，前列腺癌，良性的前列腺肥大(BPH)，子宫内膜异位，子宫纤维肌瘤，骨关节炎和避孕。
这里使用的术语″退化的脑疾病″将包括不论什么原因的认知方面的病症，痴呆，和阿尔茨海默氏病。
这里使用的术语″心血管疾病″将包括血脂水平增加，冠状关节硬化和冠心病。
这里使用的术语″脑血管疾病″将包括区域性脑血流量异常和缺血性脑损伤。
其中R¹和R²不与它们所连接的原子一起形成环状结构，且其中R¹选自羟甲基和NR^AR^B-烷氧基-甲基的式(I)化合物可以根据流程图1中列出的方法制备：

                         流程1
因此，适当取代的式(IV)化合物，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与适当取代的式(V)化合物，其中Y是氢、低级烷基(如甲基，乙基)或低级烷氧基(如甲氧基，乙氧基)，一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在路易斯酸如BF₃醚合物、四氯化锡、四氯化钛、溴化镁等的存在下，优选在约-78-约0℃的温度下，在如二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯等的有机溶剂中反应，形成相应的式(VI)化合物。
通过与适当的还原剂如LAH、BH₃、硼氢化锂、硼氢化钠、DiBAL-H等反应，式(VI)化合物被还原形成相应的式(Ia)化合物。
式(Ia)化合物任选进一步与适当取代的式(VII)化合物，一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在强碱如NaH、LiHMDS、NaHMDS、正丁基锂等的存在下，在如THF、二氧六环等的有机溶剂中反应，形成相应的式(Ib)化合物。
其中R¹选自烷基、羟基取代的烷基、烯基、羟基取代的烯基、炔基、羟基取代的炔基、烷氧基烷基、烷氧基-羰基、烷基-羰基、芳基-羰基、杂芳基-羰基、杂环烷基羰基、烷基-羰基-烷基、NR^AR^B-羰基、NR^AR^B-烷氧基-烷基的式(I)化合物，可以通过使其中Y是H或低级烷基的适当取代的式(VI)化合物与适当取代的亲核试剂，一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在如THF、二氧六环等的有机溶剂中反应制备。
本领域技术人员将认识到，其中R³是烷基的式(I)化合物可以类似地根据以上流程图1中所述的方法，用适当取代的式(IVa)的化合物：

替代式(IV)化合物制备得到。
其中R³是烷基的式(I)化合物可以任选根据流程图2所列出的方法制备。

                       流程2
因此，适当取代的式(XX)化合物，一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在如乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇等的有机溶剂中，在催化剂如Pd/碳的存在下，被适当的还原剂如氢气还原形成相应的式(XXI)化合物。
式(XXI)化合物与还原剂如LAH、DiBAL-H、硼烷或硼烷源等，在如THF、二氧六环等的有机溶剂中反应，生成相应的式(XXII)化合物。
本领域技术人员将认识到，可以选择性地根据除本发明中所述方法以外的那些已知方法，以任何顺序和/或在一个或多个步骤中完成式(XX)化合物上双键、羰基和酯基的还原，形成相应的式(XXII)化合物。
根据已知的方法，式(XXII)化合物与适当的保护基反应物反应，生成相应的式(XXIII)化合物，其中PG是相应的保护基如TBS、TIPS等。例如，式(XXII)化合物可以与TBSCl在碱如TEA、DIPEA、吡啶等的存在下反应，生成相应的其中PG²是TBS的式(XXIII)化合物。
根据已知的方法，将式(XXIII)化合物氧化，生成相应的式(XXIV)化合物。例如，对式(XXIII)化合物可以通过与(COCl)₂在DMSO中、在TEA的存在下反应进行Swern氧化，生成相应的式(XXIV)化合物。
式(XXIV)化合物与适当取代的其中W¹是Br或Cl的式(XXV)化合物，一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在无水有机溶剂如THF、二氧六环等中反应，形成相应的式(XXVI)化合物。
通过与酸，如三氟乙酸、对甲苯磺酸等反应对式(XXVI)化合物进行脱水，生成相应的式(XXVII)化合物。
式(XXVII)的化合物分两步反应，首先与硼烷或硼烷源如BH₃.S(CH₃)₂，Catecol硼烷，9-BBN，等在如THF、二氧六环、乙醚等的有机溶剂中反应；然后与过氧化物在碱如NaOH、LiOH、KOH等存在下，在如THF/水混合物、乙醇、甲醇等的有机溶剂中反应，生成相应的式(XXVIII)化合物。
根据已知的方法，将式(XXVIII)化合物氧化，得到相应的式(XXIX)化合物。例如，对式(XXVIII)化合物可以通过与(COCl)₂在DMSO中、在TEA的存在下反应进行Swern氧化，生成相应的式(XXIX)化合物。
式(XXIX)化合物与其中W²是Br或Cl的适当取代的式(VII)化合物，一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在无水有机溶剂如THF、二氧六环等中反应，生成相应的式(XXXI)化合物。
式(XXXI)化合物通过与酸如三氟乙酸、对甲苯磺酸等反应而进行脱水，得到式(XXXII)化合物的式(le)化合物的混合物。
优选，根据已知的方法将式(XXXII)化合物的式(le)化合物的混合物分离，分离出式(le)化合物。
其中R¹和R²与它们所连接的原子一起形成5-8元饱和环状结构、其中所述饱和环状结构不包含选自O、N或S的杂原子，的式(I)化合物可以根据流程图3列出的方法制备：

                         流程3
因此，适当取代的式(IV)化合物，一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，与其中n是1-4的整数的适当取代的式(VIII)化合物，一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在路易斯酸如BF.醚合物、四氯化锡、四氯化钛、溴化镁等的存在下，优选在约-78-约0℃的温度范围内，在如二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯等的有机溶剂中反应，形成相应的式(Ic)化合物。
本领域技术人员将认识到，式(Ic)化合物上的羰基可以任选进一步与适当取代的亲核试剂发生反应。例如，式(Ic)的化合物可以与乙烯基氯化镁或乙烯基溴化镁反应，形成相应的式(Id)化合物。

其中R¹和R²与它们所连接的原子一起形成下式所示结构的式(1)化合物：

可以根据流程图4中列出的方法制备。

                        流程4
因此，适当取代的式(IX)化合物，一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，根据已知的方法反应(例如式(IX)化合物与米基氯化物或甲苯磺酰氯在碱如TEA、DIPEA＜吡啶等存在下反应)，生成相应的、其中L²是适当的离去基团如甲磺酰基、甲苯磺酰基等的式(X)化合物。
式(X)化合物通过与碱如K₂CO₃、NaOH、NaOCH₃等反应而进行闭环，生成相应的式(XI)化合物。
本领域技术人员将认识到，其中＝＝＝是单键的式(I)化合物可以通过用已知的方法还原相应的其中＝＝＝是双键的式(I)化合物而制备，例如通过与氢气在催化剂如10％的钯/碳，铂等存在下反应来完成还原，其中加入氢气的压力范围为约5-约50psi，优选约30psi，还原在有机溶剂如乙醇、乙酸乙酯等中进行。
其中R⁴是氢、＝＝＝是双键的式(III)化合物可以根据流程图5中列出的方法制备。

                          流程5
因此，适当取代的式(L)化合物(其中C_1-4烷基，优选乙基)与其中X是氯、碘或溴的适当取代的式(LI)化合物，一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在碱如叔丁氧基钾、乙醇钠、叔丁氧基钠等的存在下，在有机溶剂如叔丁醇、乙醇等中反应，形成相应的式(IIIa)化合物。
本领域技术人员将认识到，式(IIIa)化合物可以进一步任选用已知的方法还原，例如用氢气，在催化剂如10％的钯/碳，铂等存在下，在有机溶剂如乙醇、乙酸乙酯等中进行还原(其中加入氢气的压力范围为约5-约50psi，优选约30psi)，形成相应的式(IIIb)化合物。

即，其中＝＝＝是单键的式(III)化合物。
本领域技术人员还将认识到，式(IIIa)化合物或式(IIIb)化合物可以任选进一步根据已知的方法反应(例如与强碱如NaOH、LiOH等，在溶剂混合物如THF/水、乙醇/水、等中反应)，将酯部分(即，-C(O)-O-(C_1-4烷基)部分)转化为相应的羧基(即-C(O)OH基团)。
式(II)化合物可以根据流程图6中列出的方法制备。

                         流程6
因此，适当地取代的其中R⁴选自氢和低级烷基的式(IIIc)化合物，根据上述任一方法制备的化合物，与适当的活化试剂，如三氟乙酸酐、N-苯基三氟甲烷磺酰胺、N，N-二(三氟甲基反应磺酰基)氨基-5-氯吡啶等，在碱如LHMDS、KHMDS、LDA等的存在下，在非质子溶剂如THF、乙醚、1，4-二氧六环、等中反应，形成相应的式(LIII)化合物，其中AG1是与活化试剂相应的活化基团。(例如，当活化试剂是三氟乙酸酐时，OAG¹是三氟乙酸根)。
式(LIII)化合物与适当取代的硼酸，式(LIV)化合物，一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，或者与适当取代的三烷基锡，式(LV)化合物，一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在催化剂如Pd(PPh₃)₄、Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(dppf)Cl₂等的存在下，在碱如K₃PO₄、TEA、DIPEA等的存在下，在有机溶剂如1，4-二氧六环、THF、DMF、甲苯等中反应，形成相应的式(II)化合物。
列出的以下实施例用于帮助理解本发明，它们不计划也不应该被视为以任何方式限定随后列出的权利要求所示出的发明。
                       实施例1
4-(4-羟基-苯基)-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-甲基-环己-3-烯羧酸乙酯，化合物#38

通过向三氟乙酸乙烯酯(70毫克，0.1309毫摩尔)和K₃PO₄(42毫克，0.1946毫摩尔)的1，4-二氧六环(2毫升)溶液中鼓氩气(气体)15分钟而对其进行脱气。然后，向脱气后的溶液中加入4-羟苯基硼酸(20毫克，0.1440毫摩尔)和Pd(PPh₃)₄(4毫克，3.27×10^-3毫摩尔)，反应混合物在80℃下加热16小时。然后，将反应混合物浓缩并通过制备TLC纯化，用5％的MeOH/CH₂Cl₂洗脱，得到标题化合物，泡沫状物。
MS(M+1)478.1
                        实施例2
4-(4-羟甲基-4-甲基-环己-1-烯基)-苯酚，化合物#25

将4-苄氧基碘代苯(193克，0.625摩尔)，乙炔基-三甲基-硅烷(75克，0.76摩尔)，CuI(2g，10.5毫摩尔)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(1克，1.0毫摩尔)在0℃下加入到二乙胺(880mL)中。将反应混合物升温到25℃，然后搅拌6小时。将反应混合物浓缩并在H₂O/乙酸乙酯(100毫升/100毫升)中分配。反应混合物进一步用乙酸乙酯(300毫升×2)萃取。合并的有机层用水(300毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，和真空浓缩。将粗产物溶于甲醇(400毫升)中，并与KOH(28克，0.5摩尔)一起在25℃下搅拌1小时。通过硅胶柱色谱(5％的乙酸乙酯/己烷)浓缩和纯化，得到4-苄氧基苯基乙炔，液体。
向NaI(70克，0.46摩尔)和4-苄氧基苯基乙炔(40g，0.0956摩尔)的悬浮液中加入水(26毫升)。然后，将反应混合物冷却到0℃。慢慢地加入TMSCI(60毫升，0.475摩尔)以将温度保持在0℃。然后再将反应混合物在0℃下搅拌3小时。通过加入饱和的NaHCO₃水溶液(200毫升)而将反应混合物猝灭，随后用乙酸乙酯(60毫升)稀释。合并的有机层用NaHCO₃溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在SiO₂(2％-5％的乙酸乙酯/己烷)上纯化，得到1-苄氧基-4-(1-碘代乙烯基)-苯。
将1-苄氧基-4-(1-碘代乙烯基)-苯(12.0克，0.035摩尔)，乙烯基三丁基锡(16.0毫升，0.056摩尔)和PdCl₂(CH₃CN)₂(150毫克，0.0579毫摩尔)溶于DMF(300毫升)中。反应混合物在25℃下搅拌16小时，然后在乙酸乙酯(800毫升)和水(400毫升)之间进行分配。有机层用盐水洗涤，浓缩并在SiO₂上纯化(15％的乙酸乙酯/己烷)，得到1-苄氧基-4-(1-亚甲基-烯丙基)-苯。
MS(m/z)：237(MH⁺)，235(MH^-).
将处于DCM(10毫升)中的1-苄氧基-4-(1-亚甲基-烯丙基)-苯(0.40克，1.694毫摩尔)和2-甲基丙烯醛(0.355毫升)冷却到-10℃。加入BF₃OCH₂CH₃(0.322毫升，1.778毫摩尔)，并将反应混合物搅拌3小时。然后通过饱和NaHCO₃水溶液猝灭混合物。用乙酸乙酯(2×100毫升)提取后，反应混合物经MgSO₄干燥，在SiO₂上纯化，得到4-(4-苄氧基苯基)-1-甲基-环己-3-烯醛。
MS(m/z)：307(MH⁺)，305(MH^-).
向冷却的4-(4-苄氧基苯基)-1-甲基-环己-3-烯甲醛(0.41克，1.33毫摩尔)的THF(10.0毫升)溶液中加入LAH(0.100克，2.70毫摩尔)，将反应混合物在0℃搅拌3小时。然后通过加入甲醇随后加入盐酸水溶液(1N，2毫升)猝灭反应混合物，直到黑色/棕色沉淀物溶解。所得混合物用乙酸乙酯萃取(2×30毫升)。对合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并通过SiO₂纯化(50％的乙酸乙酯/己烷)，得到[4-(4-苄氧基苯基)-1-甲基环己-3-烯基]-甲醇，液体。
MS(m/z)：309(MH⁺)，307(MH^-)
在-78℃下，向[4-(4-苄氧基苯基)-1-甲基环己-3-烯基]-甲醇(102毫克，0.331毫摩尔)的DCM(5.0毫升)溶液中加入BCl₃(1.0M的己烷溶液，0.5毫升)。然后，将反应混合物在-78℃下搅拌3小时。混合物随后用饱和NaHCO₃水溶液(30毫升)猝灭，用乙酸乙酯萃取(60毫升)，经MgSO₄干燥，并通过SiO₂纯化(50-70％的乙酸乙酯/己烷)，得到4-(4-羟甲基-4-甲基-环己-1-烯基)-苯酚，液体。
MS(m/z)：219(MH⁺)，217(MH^-).
                    实施例3
4-{2-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-4-羟甲基-4-甲基-环己-1-烯基}-苯酚，化合物#27和#3

和

将1-苄氧基-4-乙炔基-苯(70克，0.3365摩尔)，Bu₃SnH(59毫升，0.3365摩尔)和Ph(PP₃)₂Cl₂(120毫克，0.1718毫摩尔)在THF中在25℃下搅拌16小时，然后回流1小时。所得溶液经浓缩，然后在SiO₂上纯化(2％-5％乙酸乙酯/己烷)，得到三丁基-[1-(4-苄氧基-苯基)-乙烯基]-氢化锡。
在0℃下，向冷却的三丁基-[1-(4-苄氧基-苯基)-乙烯基]-氢化锡(26.2克，52.6毫摩尔)的DMF(180毫升)溶液中加入CuCl(8.6g，87.7毫摩尔)和CuCl₂(1.00克，8.13毫摩尔)，然后在25℃搅拌2小时。然后把反应混合物用乙酸乙酯(500毫升)稀释，并用盐水洗涤(3×300毫升)。之后，反应混合物经MgSO₄干燥，并通过SiO₂纯化(20％的乙酸乙酯/己烷)，得到2，3-二(4-苄氧基苯基)-1，3-丁二烯。
MS(m/z)：419(MH⁺)，417(MH^-).
在-10℃下，向2，3-二(4-苄氧基苯基)-1，3-丁二烯(1.2克，2.8毫摩尔)和2-甲基丙烯醛(0.602克，8.4毫摩尔)的DCM(10.5毫升)溶液中加入BF₃OCH₂CH₃(0.596毫升，4.2毫摩尔)。在-10℃下3小时之后，反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液(10毫升)猝灭。然后，对反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×10毫升)，经MgSO₄干燥并通过SiO₂纯化两次(15％的乙酸乙酯/己烷)，生成1-甲基-3，4-二(4-苄氧基苯基)-环己-3-烯甲醛。
MS(m/z)：489(MH⁺)，487(MH^-).
在-10℃下，向1-甲基-3，4-二(4-苄氧基苯基)-环己-3-烯甲醛(200毫克，0.409毫摩尔)的甲醇(10.0毫升)溶液中加入NaBH₄(100毫克，过量)。反应混合物搅拌30分钟，然后用51％的HCl溶液(5毫升)猝灭，用乙酸乙酯(50毫升)萃取并用MgSO₄干燥。然后，将反应混合物浓缩并在SiO₂上纯化(50％的乙酸乙酯/己烷)，得到(1-甲基-3，4-二(4-苄氧基苯基)-环己-3-烯基)-甲醇。
MS(m/z)：491(MH⁺)，489(MH^-)
在-10℃下，向(1-甲基-3，4-二(4-苄氧基苯基)-环己-3-烯基)-甲醇(150毫克，0.306毫摩尔)的DCM(5.0毫升)溶液中加入TiCl₄(0.102毫升，3.0当量)，反应混合物在-10℃下搅拌3小时。然后用乙酸乙酯(20毫升)和水(10毫升)稀释。分离有机层，经MgSO₄干燥，并通过SiO₂纯化(50-100％的乙酸乙酯/己烷)，得到在较低的TLC斑点处的(1-甲基-3，4-二(4-羟基苯基)-环己-3-烯基)-甲醇。
MS(m/z)：311(MH⁺)，309(MH^-).
向(1-甲基-3，4-二(4-羟基苯基)-环己-3-烯基)-甲醇(30毫克，1当量)的DMF(1毫升)溶液中加入NaH(10毫克，1当量)，然后将反应混合物在25℃下搅拌2小时。随后向反应混合物中加入(2-氯乙基)-二甲基胺(12毫克，1当量)，将混合物搅拌16小时。然后，使反应混合物分配在H₂O/乙酸乙酯(5毫升/5毫升)之间。分离有机层，经MgSO₄干燥，浓缩并用HPLC纯化(20％-80％的CH₃CN/水，其中含0.1％的TFA)，得到4-{2-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-4-羟甲基-4-甲基-环己-1-烯基}-苯酚。
MS(m/z)：382(MH⁺)，380(MH^-).
                    实施例4
4-[6-乙基-4-羟甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-环己-1-烯基]-苯酚和4-[2-乙基-4-羟甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-环己-1-烯基]-苯酚，化合物#20和#4

和

向处于DMF(300毫升)中的2-乙基-4-羟甲基-3-甲基环己醇(30克，0.174摩尔)中加入TBSCl(26.01克，1.0当量)和咪唑(17.7克，1.5当量)。反应混合物在25℃下搅拌2小时。然后将其在H₂O(300毫升)和乙醚(600毫升)之间分配。有机层用盐水洗涤(2×300毫升)，经MgSO₄干燥，并在SiO₂上纯化(5％-30％的乙酸乙酯/己烷)，得到4-(叔丁基-二甲基硅烷基氧甲基)-2-乙基-3-甲基环己醇。
在-78℃下，向草酰氯的DCM(400毫升)溶液中加入DMSO(15.6毫升，3.0当量)，并将混合物搅拌30分钟。然后，向混合物中加入4-(叔丁基-二甲基硅烷基氧甲基)-2-乙基-3-甲基环己醇(21.1克，73.7毫摩尔)，并将反应混合物在-78℃搅拌3小时。在-78℃下加入Et₃N(30.7毫升)，并在2小时内将混合物升温到25℃。然后将反应混合物用水(400毫升)稀释。有机层经MgSO₄干燥，然后浓缩，得到2-乙基-3-甲基-4-三甲基硅烷基氧甲基-环己酮。
MS(m/z)：285(MH⁺)，283(MH^-).
将1-苄氧基-4-碘苯(5.70克，18.37毫摩尔)在-10℃下溶于无水THF(36毫升)中。加入异丙基氯化镁(1.0M，18.37毫升)，将混合物搅拌3小时。在30分钟内通过注射泵慢慢地加入2-乙基-3-甲基-4-三甲基硅烷基氧甲基-环己酮(12.0克，在50毫升THF中)的溶液。反应混合物在25℃搅拌30分钟，然后回流30分钟。之后，将反应混合物冷却到25℃，慢慢地加入HCl(1.0N，80毫升)，随后加入乙酸乙酯(100毫升)。有机层用水洗涤(100毫升)，经MgSO₄干燥，并在SiO₂上纯化(10％-15％的乙酸乙酯/己烷)，得到1-(4-苄氧基苯基)-2-乙基-4-羟甲基-3-甲基环己醇。
MS(m/z)：469(MH⁺)，467(MH^-)
向1-(4-苄氧基苯基)-2-乙基-4-羟甲基-3-甲基环己醇(7.8克，0.0166摩尔)中加入处于DCM(100毫升)中的pTSA(1.8克，1当量)。将反应混合物回流8小时。加入DCM(200毫升)，并将混合物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤(3×300毫升)。分离有机层，经MgSO₄干燥，并通过SiO₂纯化两次(50％的乙酸乙酯/己烷)，得到[4-(4-苄氧基苯基)-5-乙基-6-甲基环己-3-烯基]-甲醇。
MS(m/z)：337(MH⁺)，335(MH^-)
在0℃下，向[4-(4-苄氧基苯基)-5-乙基-6-甲基环己-3-烯基]-甲醇(3.1克，6.8毫摩尔)的THF(50毫升)溶液中加入BH₃S(CH₃)₂溶液(1.0M的THF溶液，10.3毫升，1.5当量)。反应混合物回流4小时，然后冷却到0℃。在0℃下，加入NaOH(20％的水溶液，30毫升)和H₂O₂(50％的水溶液，21毫升)。然后，反应混合物在0-25℃搅拌4小时。之后，用乙酸乙酯/水稀释(400毫升/200毫升)。分离有机层，经MgSO₄干燥，并通过SiO₂纯化(50％-100％的乙酸乙酯/己烷)，得到2-(4-苄氧基苯基)-3-乙基-5-羟甲基-4-甲基环己醇。
MS(m/z)：353(MH⁺)，351(MH^-)
在0℃下，向2-(4-苄氧基苯基)-3-乙基-5-羟甲基-4-甲基环己醇(2.31克)的DMF(20毫升)溶液中加入咪唑(1.17克，1.5当量)和TBSCl(1.4克，1.5当量)，混合物在25℃下搅拌3小时。然后用水/乙醚稀释(200/300毫升)。有机层用盐水洗涤(3×200毫升)，在SiO₂上纯化(10％的乙酸乙酯/己烷)，得到2-(4-苄氧基苯基)-5-(叔丁基-二甲基硅烷基氧甲基)-3-乙基-4-甲基环己醇。
MS(m/z)：469(MH⁺)，467(MH^-)
向2-(4-苄氧基苯基)-5-(叔丁基-二甲基硅烷基氧甲基)-3-乙基-4-甲基环己醇的DCM(100毫升)溶液中加入NaHCO₃(1.0克)，以形成悬浮液。在0℃下加入Dess-Martin高碘酸盐(3.2g，1.0当量)。反应混合物在25℃搅拌3小时，然后过滤并在SiO₂上纯化(20％的乙酸乙酯/己烷)，得到3-乙基-4-甲基-2-(4-苯氧基苯基)-5-三甲基硅烷基氧甲基-环己酮。
MS(m/z)：467(MH⁺)，465(MH^-)
在-10℃下，向3-乙基-4-甲基-2-(4-苯氧基苯基)-5-三甲基硅烷基氧甲基-环己酮(1.8g，3.8rn摩尔)的THF(10毫升)溶液中加入格低试剂(1.0M，7.5毫升)。反应混合物在25℃搅拌1小时，然后回流30分钟。之后将反应混合物冷却并用饱和NH₄Cl水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)稀释。分离有机层，经MgSO₄干燥，并在SiO₂上纯化(100％的乙酸乙酯)，得到3-乙基-1-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-(4-苯氧基苯基)-5-三甲基硅烷基氧甲基-环己醇的粗产物。NMR表明S∶R的产品比例为2∶1。进一步纯化得到纯的3-乙基-1-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-(4-苯氧基苯基)-5-三甲基硅烷基氧甲基-环己醇。
MS(m/z)：575(MH⁺)，573(MH^-)
向3-乙基-1-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-(4-苯氧基苯基)-5-三甲基硅烷基氧甲基-环己醇(400毫克)的CHCl₃(8.0毫升)溶液中加入pTSA(400毫克)，将反应混合物回流8小时。之后用CH₃Cl(50毫升)稀释并用饱和NaHCO₃水溶液(10毫升)洗涤。有机层经干燥和在SiO₂上纯化(50％的乙酸乙酯/己烷)，得到4-[6-乙基-4-羟甲基-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基环己-1-烯基]-酚和4-[6-乙基-4-羟甲基-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基环己-2-烯基]-酚，在用TLC测定时是两个非常近的斑点。
MS(m/z)：443(MH⁺)，441(MH^-).
在-10℃下，向处于DCM(10毫升)中的4-[6-乙基-4-羟甲基-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基环己-1-烯基]-酚和4-[6-乙基-4-羟甲基-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基环己-2-烯基]-酚的上述混合物(380毫克)中加入TiCl₄(0.180毫升)，并将混合物在-10℃搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯/水(200/100毫升)稀释。有机层经干燥和在SiO₂上纯化得到两种产物：4-[6-乙基-4-羟甲基-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基环己-1-烯基]-酚和4-[2-乙基-4-羟甲基-6-(4-甲氧基苯基)-3-甲基环己基]-酚。
MS(m/z)：353(MH⁺)，351(MH^-)
                   实施例5
4-{6-乙基-4-羟甲基-5-甲基-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-环己-1-烯基}-苯酚，化合物#75

在-78℃下，向处于THF(1毫升)中的碘化物((66毫克，0.2毫摩尔)中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.080毫升，0.2毫摩尔)，反应混合物搅拌10分钟。然后，向反应混合物中滴加TBS(3-乙基-4-甲基-2-(4-苯氧基苯基)-5-三甲基硅烷基氧甲基-环己酮)的THF(1毫升)溶液。之后，用饱和NH₄Cl水溶液(2毫升)把反应混合物猝灭，用乙醚稀释(5毫升)。有机层用盐水洗涤两次，干燥和浓缩，得到粗的2-(4-苄氧基苯基)-3-乙基-4-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5-三甲基硅烷基氧甲基环己醇，不经进一步纯化直接使用。
MS(m/z)：672(MH⁺)，670(MH^-)
向2-(4-苄氧基苯基)-3-乙基-4-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5-三甲基硅烷基氧甲基环己醇的DCM(1毫升)溶液中加入TiCl₄(0.033毫升，3当量)，并将混合物搅拌直到反应结束。反应混合物用乙酸乙酯(10毫升)稀释，并先用5％的NaHCO₃水溶液，然后用盐水洗涤。粗产物在HPLC上纯化，得到4-{6-乙基-4-羟甲基-5-甲基-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-环己-1-烯基}-苯酚。
MS(m/z)：450(MH⁺)，448(MH^-).
                    实施例6
[6-羟甲基-3，4-二-(4-甲氧基苯基)-环己-3-烯基]-甲醇，化合物#26

步骤1：
向4-甲氧基苯基乙炔(10克，0.075摩尔)和4-碘代苯甲醚(17.65克，1.0当量)的二乙胺(150毫升)溶液中加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(2.65克，0.05当量)，反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后，向反应混合物中加入CuI(1.43克，0.1当量)，将混合物在0-25℃下搅拌6小时。然后把反应混合物浓缩并分配在醋酸乙酯/H₂O之间(200/600毫升)。分离有机层，干燥并在SiO₂上纯化(1-5％的乙酸乙酯/己烷)，得到1，2-二(4-甲氧基苯基)-乙炔。
步骤2：
把氢化钠(1.53克，2.2当量)加入到DMSO(150毫升)中，然后加热到75℃直到溶液变清。把反应混合物冷却到0℃。然后加入1，2-二(4-甲氧基苯基)-乙炔(7.0克，1当量)，并把反应混合物加热到90℃，加热12小时。然后把反应混合物倾入到碎冰中并通过乙醚(500毫升)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并在SiO₂上纯化，得到2，3-二(4-甲氧苯基)-1，3-丁二烯，NMR检测纯度为80％。
MS(m/z)：267(MH⁺)，265(MH^-).
步骤3：
向2，3-二(4-甲氧苯基)-1，3-丁二烯(2.1克)的甲苯(30毫升)溶液中加入马来酸酐(3.8克，5.0当量)，将反应混合物回流6小时。然后，用乙酸乙酯(500毫升)稀释反应混合物，并用水洗涤(3×200毫升)。有机层经干燥和浓缩，得到5，6-二-(4-甲氧基苯基)-3a，4，7，7a-四氢化异苯并呋喃-1，3-二酮。
MS(m/z)：365(MH⁺)，363(MH^-).
步骤4：
在0℃下，向冷却的5，6-二-(4-甲氧基苯基)-3a，4，7，7a-四氢化异苯并呋喃-1，3-二酮(2.95g)的THF(30毫升)溶液中加入LAH(1.0M的THF溶液，20毫升)，将反应混合物在25℃搅拌16小时。之后，用甲醇(20毫升)和HCl水溶液(10％，30毫升)把反应混合物猝灭，然后用乙醚萃取(2×300毫升)。有机层经干燥和浓缩，得到[6-羟甲基-3，4-二-(4-甲氧基苯基)-环己-3-烯基]-甲醇。
MS(m/z)：355(MH⁺)，353(MH^-)
                     实施例7
5，6-二苯基-2，3，3a，4，7，7a-六氢化茚-1-酮，化合物#67

将2，3-二苯基-1，3-丁二烯(2.772克，13.44毫摩尔)和环戊-2-烯酮(1当量)的混合物在甲苯(26毫升)中回流48小时。然后，将反应混合物浓缩并在SiO₂上纯化(20％的乙酸乙酯/己烷)，得到5，6-二苯基-2，3，3a，4，7，7a-六氢化茚-1-酮。
MS(m/z)：289(MH⁺)，287(MH^-).
                      实施例8
5，6-二-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-茚-1S-醇和5，6-二-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-茚-1R-醇，化合物#61和#57

在-10℃下，向5，6-二-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，7，7a-六氢化茚-1-酮(50.0毫克，0.143毫摩尔)的THF(5.0毫升)溶液中加入LAH(36毫克，0.91m毫升)，并将反应混合物在-10℃下搅拌1小时。之后用甲醇(2毫升)和HCl水溶液(1N，2毫升)将反应混合物猝灭，用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。合并的有机层经干燥和在SiO₂上纯化，得到5，6-二-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-茚-1S-醇和5，6-二-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-茚-1R-醇的混合物。
MS(m/z)：351(MH⁺)，349(MH^-).
                     实施例9
6，7-二苯基-3，4，4a，5，8，8a-六氢-2H-萘-1-酮，化合物#56

将2，3-二苯基-1，3-丁二烯(2.772g，13.44毫摩尔)和环己-2-烯酮(1当量)的混合物在甲苯(26毫升)中回流48小时。然后将反应混合物浓缩并在SiO₂上纯化(20％的乙酸乙酯/己烷)，得到6，7-二苯基-3，4，4a，5，8，8a-六氢-2H-萘-1-酮。
MS(m/z)：303(MH⁺)，301(MH^-)
                     实施例10
6-羟甲基-3，4-二苯基-环己-3-烯基)-甲醇，化合物#34

根据以上实施例6(步骤3)描述的方法，用2，3-二(4-甲氧苯基)-1，3-丁二烯代替2，3-二苯基-1，3-丁二烯，制备得到(6-羟甲基-3，4-二苯基-环己-3-烯基)-甲醇。
MS(m/z)：295(MH⁺)，293(MH^-)
在-78℃下，向冷却的(6-羟甲基-3，4-二苯基-环己-3-烯基)-甲醇(100毫克，0340毫摩尔)的THF(3.5毫升)溶液中加入正丁基锂(2.5M，0.136毫升)。反应混合物在-℃搅拌10分钟。向反应混合物中加入TsCl(77毫克，1.2当量)，并将混合物在-10℃-25℃下搅拌3小时。用饱和NaHCO₃水溶液(10毫升)把反应混合物猝灭，用乙酸乙酯萃取(3×10毫升)。合并的有机层经干燥和在SiO₂上纯化(10-50％的乙酸乙酯/己烷)，得到6-羟甲基-3，4-二苯基-环己-3-烯基)-甲醇。
MS(m/z)：449(MH⁺)，447(MH^-)
在-10℃(冰/丙酮)下，向(6-羟甲基-3，4-二苯基-环己-3-烯基)-甲醇(89毫克，0.189毫摩尔)THF(10毫升)溶液中加入LAH(1.0M的THF溶液，5毫升)，将反应混合物在25℃搅拌12小时。然后用甲醇(10毫升)猝灭反应混合物，之后搅拌10分钟。向反应混合物中加入HCI水溶液(10％，10毫升)。然后用乙醚萃取反应混合物(300毫升)。有机层用盐水洗涤，经干燥和纯化，得到6-羟甲基-3，4-二苯基-环己-3-烯基)-甲醇和副产物5，6-二苯基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异苯并呋喃。
MS(m/z)：277(MH⁺)，275(MH^-).
                        实施例11
4-{4-羟甲基-5-甲基-6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-环己-1，5-二烯基}-S-苯酚，化合物#74

步骤1：
在25℃下，向KOtBu溶液(1.0M的t-BuOH溶液，10.7毫升)中加入Hagemann酯(1.0毫升，5.324毫摩尔)。混合物在25℃搅拌10分钟，然后向混合物中加入1-[2-(4-氯甲基-苯氧基)乙基]哌啶盐酸盐(1.54克，5.324摩尔)。混合物回流3小时。蒸出t-BuOH，然后将反应混合物用水和乙醚稀释。分离各层，水层用乙醚萃取。有机萃取液用1NHCl(100毫升)酸化。分离各层，丢弃乙醚层。然后，用10％的NaOH(水溶液)将水层碱化到pH值＝11，并用乙醚萃取，得到2-甲基-4-氧代-3-[4-((2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-环己-2-烯羧酸乙酯，深琥珀色油。
MS(m/z)：400(MH⁺).
步骤2：
使2-甲基-4-氧代-3-[4-((2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-环己-2-烯羧酸乙酯(612.0毫克，1.534毫摩尔)的EtOH(100毫升)溶液与10％的Pd/C(25毫克)在25℃下，在H₂(气体)下(25psi)反应21小时。然后将反应混合物过滤并浓缩，得到4-乙基过氧甲基-3-甲基-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-环己-2-烯酮。
MS(m/z)：402(MH⁺).
步骤3：
在-78℃下，向KHMDS(0.5M的甲苯溶液，5.9毫升)的THF(20毫升)溶液中加入4-乙基过氧甲基-3-甲基-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-环己-2-烯酮(0.985毫克，2.453毫摩尔)的THF(3毫升)溶液，反应混合物在-78℃下搅拌1小时。然后向反应混合物中加入2-[N，N-二(三氟甲基磺酰)氨基]-5-氯吡啶的THF(2毫升)溶液，混合物在-78℃下搅拌1.5小时。然后将反应混合物用水猝灭，用Et₂O萃取，干燥和在硅胶上纯化(2％的MeOH/CH₂Cl₂)，随后通过制备TLC纯化(5％的甲醇/DCM)，得到6-甲基-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基)-4-三氟甲烷磺酰氧基-环己-3-烯羧酸乙酯，白色泡沫状固体。
MS(m/z)：534(MH⁺).
步骤4：
向三氟甲烷磺酸4-乙基过氧甲基-5-甲基-6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-环己-1，5-二烯基酯(118.5毫克，0.2219毫摩尔)，Pd(PPh₃)₄(6.4毫克，0.025当量)和K₃PO₄(70.7毫克，1.5当量)的1，4-二氧六环(5毫升)混合物中鼓N₂10分钟。然后向反应混合物中加入4-甲氧基苯硼酸(37.1毫克，0.2441毫摩尔)。所得混合物加热到8℃，加热16小时，通过硅胶塞过滤，浓缩和用制备TLC纯化(10％的MeOH/DCM)，得到4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-环己-3-烯羧酸乙酯，鹅黄色油状物。
MS(m/z)：492(MH⁺).
根据上述方法，用4-羟基苯硼酸代替步骤4中的4-甲氧基苯硼酸，类似地制备4-{4-乙基过氧甲基-5-甲基-6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-环己-1，5-二烯基}苯酚。
MS(m/z)：478(MH⁺).
根据上述方法，用4-氟苯硼酸代替步骤4中的4-甲氧基苯硼酸，类似地制备1-(2-{4-[3-乙基过氧甲基-6-(4-氟苯基)-2-甲基-环己-1，5-二烯基甲基]-苯氧基}-乙基)-哌啶。
MS(m/z)：480(MH⁺).
根据上述方法，用5-吲哚基硼酸代替步骤4中的4-甲氧基苯硼酸，类似地制备5-(4-{4-乙基过氧甲基-5-甲基-6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-环己-1，5-二烯基}-苯基)-1-吲哚。
MS(m/z)：501(MH⁺).
步骤5：
在0℃下，把DIBAL(1.5M的甲苯溶液，0.215毫升)加入到处于DCM(2毫升)中的4-(4-羟基苯基)-6-甲基-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]环己-3-烯羧酸乙酯(38.4毫克，0.0803毫摩尔，1.0当量)中，并在0℃下搅拌10分钟，然后在25℃下搅拌30分钟。在0℃下，将反应混合物用盐水猝灭，用DCM萃取，经MgSO₄干燥，然后在SiO₂上纯化(15％的甲醇/DCM)，得到4-[4-羟甲基-5-甲基-6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-环己-3-烯基]-苯酚，微黄色泡沫状物。
MS(m/z)：436(MH⁺).
                   实施例12
雌激素受体蛋白α闪烁盘试验
该试验监测的是放射性标记的雌激素与雌激素受体蛋白的结合。它在BioMek 2000(Beckman)上进行。在闪烁计数器(Packard TopCount)中读盘，计数降低表示化合物与受体发生了结合。该试验根据Allan等人在Anal.Biochem.(1999)，275(2)，243-247中描述的方法运行。
在第一天，将100μL含有5mM二硫苏糖醇(DTT，PanveRA)的雌激素筛选缓冲剂(ESB，PanveRA)，0.5μg的小鼠抗雌激素受体蛋白单克隆抗体(SRA-1010，Stressgen)和50ug纯化的人体雌激素受体蛋白a(PanveRA)加入到96孔闪烁盘以及与山羊抗小鼠抗体(NEN LifeSciences)交联的的盘的每一孔中。将所述盘密封并在4℃下培养过夜。
第二天，把每一个孔都用200μL处于室温、pH值＝7.2的PBS洗涤三次。然后，向每一孔中加入在ESB中稀释的98μL放射性标记的雌激素(0.5nM，对120Ci/毫摩尔批次来说等于6nCi，Amersham)，和5mM二硫苏糖醇(DTT)。然后，向每一孔中加入2.5μL试验化合物，所述试验化合物稀释在30％(v/v)的二甲亚砜/50mM pH值为7.5的HEPES中。通过抽吸将这些孔混合三次，将所述盘密封并在室温下培养1小时。然后，将各孔在TopCount闪烁计数器(Packard)中计数。
                       实施例13
雌激素受体β荧光偏振试验
该试验监测的是雌激素的荧光类似物(Fluormone ES2，PanveRA)与雌激素受体蛋白的结合。在可以设置为偏振模式的荧光计中读盘。相对于赋形剂对照物来说荧光性的降低表明化合物与受体之间的结合。
在整个方法进行中，在96孔盘的每一孔中避免将空气泡引入到反应中是至关紧要的。(反应表面上的气泡会破坏光通量，影响偏振读数)。但是，在加料到孔中时使反应组分有效混合也是至关紧要的。
在冰上制备试验缓冲剂(PanveRA)，10nM DTT和40nM ES2的2X标准混合物。在冰上，还制备试验缓冲剂(PanveRA)，20nM hER-β(PanveRA)和40nM ES2的2X反应混合物。
将试验化合物在30％(v/v)的二甲亚砜/50mM pH值为7.5的HEPES中稀释。此时，稀释度是最终所需浓度的40X。
然后，向每一孔中加入50μL的标准混合物。向所有的孔中都加入48μL的反应混合物。将2.5μL稀释化合物加入到适当的孔中。使用手工移液管将反应混合物混合，把一卷铝箔橡皮盖置于盘上，并将所述盘在室温下培养1小时。
然后，对盘上的每一孔都在激发波长为265纳米、发射波长为538纳米的LjL Analyst中进行读数。
根据上述用于雌激素受体α和雌激素受体β的结合的方法，对本发明代表性的化合物进行试验，结果列于表6。
                 表6  ID No.  ERα结合  IC₅₀(μM)  ERβ结合  IC₅₀(μM)  3  6.1  5.7  4  ＞10  1.6  18  ＞10  ＜10  20  1.85  0.10  25  0.45  0.35  26  ＞10  ＞10  27  0.5  1.5  36  ＞10  6.9  38  0.037，0.01  0.9，0.5  39  ＞10  ＞10  43  0.045  ＞10，8  45  4.5  ＞10  46  0.2  0.74  52  ＞10  5.7  57  ＞10  4.9  61  8.7  2.0  74  0.37  0.38
                    实施例14
MCF-7细胞增殖试验
进行该试验时根据的是Welshons等人在Breast CancerRes.Treat.，1987，10(2)，169-75中描述的方法，并对其进行了少许的改良。
简要地说，将MCF-7细胞(得自Dr.C.Jordan，NorthwesternUniversity)保持在RPMI 1640酚红游离介质(Gibco)中，其中该介质处于10％的FBS(Hyclone)中，其中补充有牛胰岛素制剂和非必需氨基酸(Sigma)。细胞最初用4-羟基三苯氧胺(10^-8M)处理，之后在37℃静置24小时。用三苯氧胺培养之后，将细胞用各种浓度的化合物进行处理。
把呈激动剂模式的试验化合物以不同的浓度加入培养介质中。类似地制备以拮抗剂模式进行处理的化合物，并且在培养介质中还加入10nM的17β-雌二醇。细胞在37℃下培养24小时。之后，把0.1μCi¹⁴C-胸苷(56mCi/毫摩尔，Amersham)加入到培养介质中，并且细胞在37℃下再培养24小时。然后，用Hank′s缓冲盐溶液(HBSS)(Gibco)将细胞洗涤两次，并用闪烁计数器计数。相对于赋形剂对照细胞来说，用化合物处理过的细胞中，¹⁴C-胸苷的增加记录为细胞增殖的增加％。
                   实施例15
在人体子宫内膜的Ishikawa细胞中的碱性磷酸酶试验
该试验的运行根据Albert等人在Cancer Res，(9910)，50(11)，330-6-10中描述的方法进行，其中有些许的改良。
将Ishikawa细胞(来自ATCC)保持在补充有10％小牛血清(Hyclone)的DMEM/F12(1∶1)酚红游离介质(Gibco)中。试验前24小时，把介质变成包含2％小牛血清的DMEM/F12(1∶1)酚红游离介质。
把呈激动剂模式的试验化合物以不同的浓度加入培养介质中。类似地制备以拮抗剂模式进行处理的化合物，并且在培养介质中还加入10nM的17β-雌二醇。然后将细胞在37℃培养3天。第四天时，除去介质，把1体积稀释1X的缓冲剂(Clontech)加入到孔中，随后加入1体积试验缓冲剂(Clontech)。然后将细胞在在室温下培养5分钟。加入1体积新近制备的化学发光缓冲剂(1体积的化学发光基质(CSPD)在19体积的化学发光增强剂中，使CSPD的最后浓度为1.25mM；Sigma ChemicalCo.)。然后将细胞在室温下培养10分钟，然后在光度计中量化。相对于赋形剂对照物来说化学发光的增加用来计算碱性磷酸酶活性的增加。
根据上述实施例14和15描述的方法，对本发明代表性的化合物进行试验，结果列于表7。
                         表7  ID No．  MCF7  激动剂  EC₅₀(nM)  MCF7  拮抗剂  IC₅₀(nM)  Ishikawa  激动剂  EC₅₀(nM)  Ishikawa  拮抗剂  IC₅₀(nM)  4  ＞10,000  ＞10,000  ＞10,000  ＞10,000  18  ＞10,000  ＞10,000  ＞10,000  ＞10,000  20  480  ＞10,000  700  4,500  25  200  ＞10,000  100  10,000  26  ＞10,000  ＞10,000  ＞10,000  ＞10,000  27  ＞10,000  ＞10,000  ＞10,000  ＞10,000  38  ＞10,000  5000  ＞10,000  2100  39  ＞10,000  ＞10,000  ＞10,000  ＞10,000  43  ＞10,000  5000  ＞10,000  2700  45  ＞10,000  ＞10,000  ＞10,000  7000  46  ＞10,000  ＞10,000  ＞10,000  ＞10,000  52  ＞10,000  ＞10,000  ＞10,000  ＞10,000  56  ＞10,000  ＞10,000  ＞10,000  ＞10,000  61  ＞10,000  ＞10,000  ＞10,000  ＞10,000
                     实施例16
作为口服组合物的特定的实施方案，将100毫克化合物#43与充分细分散的乳糖一起配制，使得总量为580-590毫克，用于填充O形硬胶囊。
虽然上述说明书已经通过为举例说明的目的而提供的实施例教导出了本发明的原则，但是，很清楚，本发明的实践包括归入以下权利要求中的所有常见的变化，改型和/或改良，以及它们的等同方案。