制备噻唑衍生物的方法 发明领域
本发明涉及中间体噻唑化合物和制备2-氯-5-氯甲基-噻唑的方法，该化合物是用于制备杀虫剂的已知化合物。
发明的背景技术
已知2-氯-5-氯甲基-噻唑是制备杀虫剂的中间体。参见Beck等人，欧洲专利申请号192,060,USP4,748,243，和EP 448,913，其中描述了通过使某些烯丙基异氰酸酯与氯进行反应制备2-氯-5-氯甲基-噻唑的方法。
发明综述
出人意料的是，现已发现2-氯-5-氯甲基噻唑通常可由2-氯-5-羟甲基噻唑、2-羟基-5-羟甲基噻唑或5-羟甲基噻唑-2-重氮盐化合物制备。这些方法避免了使用烯丙基异氰酸酯与氯的成本问题和危险性。此外，现已发现2-氯-5-羟甲基噻唑和2-羟基-5-羟甲基噻唑可通过5-羟甲基噻唑-2-重氮鎓中间体制备。出人意料之外地是，现已发现2-氯-5-羟甲基噻唑、2-羟基-5-羟甲基噻唑或5-羟甲基噻唑-2-重氮盐可由已知化合物2-氨基-5-羟甲基噻唑衍生制备。
发明的详细描述
本发明的一个实施方案是下式的2-羟基-5-羟甲基-噻唑：(和其酸加成盐)也可以用于制备2-氯-5-氯甲基-噻唑
可以理解的是，2-羟基-5-羟甲基噻唑的盐也可以类似的用作中间体，并且是即将公开的本发明的一部分。例如，2-氯-5-羟甲基噻唑和2-羟基-5-羟甲基噻唑的盐酸盐也可用作制备2-氯-5-氯甲基噻唑的中间体。
本发明另一实施方案是下式的5-羟甲基噻唑-2-重氮盐：
(和其酸加成盐)，其中A-是由酸HA衍生的平衡的阴离子，所述的HA是有机酸或无机酸。有机酸例如是甲酸、乙酸或苯甲酸。无机酸例如是卤酸、硫酸、硝酸或磷酸。优选A-是卤素阴离子、式-OSO2R1阴离子，其中R1是C1-C4烷基、苯基、C7-C10-烷基-芳基或C5-C10-环烷基；或式-OOC-R2阴离子，其中R2是C1-C4-卤代烷基或R1。重氮盐用于制备2-氯-5-羟甲基噻唑、2-羟基-5-羟甲基噻唑和2-氯-5-氯甲基噻唑。
本发明的另一实施方案是制备2-氯-5-氯甲基噻唑(和其酸加成盐)的方法，该方法包括使已知的2-氯-5-羟甲基噻唑、或2-羟基-5-羟甲基噻唑、或5-羟甲基噻唑-2-重氮盐在酸存在下与氯阴离子源反应地步骤。氯离子源选自但不限于下述来源：无机酸、氯化物盐、酰基氯和磺酰氯。起氯离子源作用的无机酸例如是HCl、SOCl2、PCl3、POCl3或PCl5。氯化物盐例如是NaCl，KCl，CaCl2，氯化铵或一、二、三、四-烷基氯化铵。酰基氯例如可以是乙酰氯或苯甲酰氯；或者例如是氯甲酸酯或硫代氯甲酸酯，例如氯甲酸乙酯或硫代氯甲酸乙酯。磺酰氯例如可以是甲磺酰氯或甲苯磺酰氯。可以理解的是，当起始试剂是盐酸的加成盐或是5-羟甲基噻唑-2-氯化重氮盐时，起始试剂本身也可以作为氯化物阴离子源。
熟练技术人员知道在适当的氯阴离子源与2-氯-5-羟甲基噻唑、2-羟基-5-羟甲基噻唑或存在于反应介质中的任何羟基化的溶剂在原处反应，可能会在反应介质中产生所存在的酸。反应介质中酸的存在也可以由加入有机酸或无机酸来提供。有机酸例如是甲酸、乙酸或苯甲酸。无机酸例如是卤酸、硫酸、硝酸、三氧化硫、磷酸或五氧化磷。
本发明的方法优选在溶剂中进行。溶剂的实例可以是己烷、环己烷、氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、甲苯、或水，或它们的混合物。在有水存在时，由于水解有可能会产生其它副产物。本发明的方法在回流条件下进行可能会更有利。
本发明另一实施方案是制备2-氯-5-羟甲基噻唑(和其酸加成盐)的方法，该方法包括使已知的2-氨基-5-羟甲基噻唑(和其酸加成盐)与碱金属的亚硝酸盐在酸存在下或在氯阴离子源存在下进行反应的步骤。碱金属亚硝酸盐可以是亚硝酸钠或亚硝酸钾。氯阴离子源的存在可以通过加入上述的氯阴离子源而获得。在反应介质中酸的存在可以与上文所讨论的2-氯-5-氯甲基噻唑的制备的类似方式达到。可以理解的是，在适当的反应条件下(例如温度、压力、浓度、反应时间等)，2-氯-5-氯甲基噻唑可由2-氨基-5-羟基甲基噻唑直接制备，中间体2-氯-5-羟基甲基噻唑可以不进行分离和纯化。
本发明的另一实施方案是制备2-氯-5-羟基甲基噻唑(和其酸加成盐)的方法，该方法包括在酸存在下，使5-羟甲基噻唑-2-重氮盐与氯阴离子源进行反应的步骤。与氯阴离子源和所存在的酸有关的反应条件与上文关于2-氯-5-氯甲基噻唑的制备所讨论的相同或类似。可以理解的是，在使用5-羟甲基噻唑-2-氯化重氮(或其盐酸盐)时，它的作用也是氯阴离子源。
本发明的另一实施方案是制备2-羟基-5-羟基甲基噻唑(和其酸加成盐)的方法，该方法包括使2-氨基-5-羟甲基噻唑(和其酸加成盐)与碱金属亚硝酸盐在水存在下进行反应的步骤。碱金属亚硝酸盐可以是亚硝酸钠或亚硝酸钾。加入水或进行前述制备2-氨基-5-羟甲基噻唑的各步反应可以得到系统所需要的水。因此，可以理解的是，在酸存在下，进一步加入氯阴离子源可由2-氨基-5-羟基甲基噻唑直接制备2-氯-5-氯甲基噻唑，中间体2-羟基-5-羟基甲基噻唑可以不进行分离和纯化。
本发明的另一实施方案是制备2-羟基-5-羟基氯甲基噻唑(和其酸加成盐)的方法，该方法包括使5-羟甲基噻唑-2-重氮盐与水进行反应的步骤。
本发明另一实施方案是制备式(I)的5-羟甲基噻唑-2-重氮盐(和其酸加成盐)的方法，该方法包括使2-氨基-5-羟甲基噻唑与碱金属的亚硝酸盐在酸存在下进行反应的步骤。碱金属亚硝酸盐可以是亚硝酸钠或亚硝酸钾。在反应介质中的酸可以与上文所讨论的制备2-氯-5-氯甲基噻唑的类似方式实现。可以理解的是，加入氯阴离子源和采用其它适当的反应条件(例如温度、压力、浓度、反应时间等)，2-氯-5-氯甲基噻唑可由2-氨基-5-羟基甲基噻唑直接制备，中间体5-羟甲基噻唑-2-重氮盐可以不进行分离和纯化。可以理解的是，5-羟甲基噻唑-2-氯化重氮盐(或其盐酸盐)也可以作为氯阴离子源。
本发明的另一方面是2-氨基-5-羟噻唑(和其酸加成盐)用碱金属亚硝酸盐水溶液进行重氮化反应的产物。式(I)的5-羟甲基噻唑-2-重氮盐或重氮化反应的产物(重氮化的程度不同)两者均是本发明要公开的特征。关于本文所公开的重氮盐和制备式(I)化合物的方法的保护范围不受关于配位、平衡、用于制备重氮盐或最后产物的组分的反应或酸碱化学的特定化学理论的限制。本发明的另一方面是式(I)的5-羟甲基噻唑-2-重氮盐，该盐进行化学反应，得到盐的另一变化形式，或与其它化学组分相互之间进行反应，形成其它更稳定的化合物或其酸加成盐。相应的，本发明包括适当组分的基本稳定的组合物，以及化学结合组合物。所述的“稳定组合物(Static composition)”是指1)该组合物由基本不会由于与其它组合物组分结合或相互反应而改变的组分组成，或2)该组合物已经反应至相对稳定的点。“化学结合组合物(Chemically Integrated composition)”是指来自任何平衡、配位、离解或其它化学转化(如果有的话)的组合物，这些作用可以发生在用于制备产物组合物的试剂结合之后，所述的组合物含有式(I)的盐，并且基本是在用于制备2-氯-5-羟甲基噻唑、2-氯-5-氯甲基噻唑和2-羟基-5-羟甲基噻唑之前。因此，本发明所定义的“化学结合组合物”包括不变的“稳定组合物”的情况，以及以介于最初进行制备和最后进行应用之间任意一点上存在的平衡或半平衡的组合物。总而言之，本发明公开所涉及的重氮盐不限于化学上是不变构成组分的稳定的组合物。
本发明的另一实施方案是制备2-氨基-5-羟甲基噻唑(和其酸加成盐)的方法，该方法包括使环氧丙醛与硫脲反应的步骤，该反应优选在含水溶剂系统中进行。环氧丙醛是已知的化合物，并可用例如使丙烯醛与环氧化试剂进行反应来制备，所述反应优选在含水溶剂系统中进行。可作为环氧化试剂的环氧化物是已知的，包括过氧化氢、烷基过氧化氢、二烷基过氧化物、过酸和过酸的酐。过酸的实例包括过乙酸和过苯甲酸。
本发明的另一方面是通过使丙烯醛与过氧化物反应，接着再与硫脲反应可直接制备2-氨基-5-羟噻唑，而无须分离出中间体环氧丙醛。反应优选在含水溶剂系统中进行。
所述的“加成盐”是指与无机酸或有机酸相互作用而产生的本发明化合物(或盐)。酸加成盐也可以是与有机溶剂或水的加合物。
由无机酸衍生的酸加成盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、硝酸盐和硫氰酸盐。由有机酸衍生的酸加成盐的实例包括羧酸盐、磺酸盐和膦酸盐。由羧酸衍生的酸加成盐的实例包括甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、邻苯二甲酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、烟酸盐、扁桃酸盐和氨基酸的盐。由磺酸衍生的酸加成盐的实例包括烷基磺酸盐(例如甲磺酸盐)、苯磺酸盐(例如甲苯磺酸盐)、萘磺酸盐和樟脑磺酸盐。由；膦酸衍生的酸加成盐的实例包括烷基膦酸盐(例如甲基膦酸盐)和苯膦酸盐(例如苯基膦酸盐)。
本文中的“烷基”是指直链或支链的C1-C10烷基基团。适当的烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、正己基、正辛基和正癸基。
下面的流程1为本发明的各个实施方案和它们之间的相互关系作了进一步的说明。
流程1：制备2-氯-5-氯甲基噻唑的合成路线
下面的实施例进一步说明了本发明的某些特定特征，但并不限制本发明的保护范围。在整个说明书和权利要求书中，除非另有说明，其中的温度是指摄氏度。
实施例1
制备环氧丙醛：
将800ml水和119g 30％过氧化氢(1.04mol)的溶液的pH调节至8.0-8.5，冷却至10℃。使pH保持在8-8.5，温度保持在10-20℃，滴加56g(1.00mol)丙烯醛。环氧丙醛水溶液在直接用于制备2-氨基-5-羟甲基噻唑之前需要在冷却下保存。产物也可以用已知方法分离。
实施例2
制备2-氨基-5-羟甲基噻唑：
将实施例1得到的环氧丙醛溶液冷却至0℃，在剧烈搅拌下分批加76g(1.00mol)硫脲。加完后，在旋转蒸发器中真空除去水，分离出的油即为产物(91.3g)。
实施例3
制备5-羟甲基噻唑-2-氯化重氮盐：
在反应容器中加入2-氨基-5-羟甲基噻唑(1.0mol，浓盐酸溶液)，使该溶液冷却至0℃，在剧烈搅拌下向反应器中滴加亚硝酸钠(1.1当量，浓盐酸溶液)，使温度保持在0-20℃。加入完成后，使反应介质保持0℃，搅拌3小时。然后，过量的亚硝酸通过加入硫脲使其停止反应。用已知的萃取和溶剂分离方法可分离出产物5-羟甲基噻唑-2-重氮盐，或者将该反应产物直接用于制备2-氯-5-羟甲基噻唑、2-羟基-5-羟甲基噻唑和2-氯-5-氯甲基噻唑。
实施例4
制备2-氯-5-羟甲基噻唑：
将1L实施例2产物(含有差不多0.6mol的氨基-羟甲基噻唑)的水溶液与35ml浓盐酸混合，此时pH达到3。将溶液冷却至0℃，分批加入亚硝酸钠(30g，0.45mol)。使温度保持在0℃，同时再滴加15ml浓盐酸。加入氯化亚铜(35g)，混合物在48℃加热1小时。冷却后过滤溶液，加入乙酸酐(100g)和脲(10g)。该溶液用丁醇萃取得到2-氯-5-羟甲基噻唑。
实施例5
制备2-氯-5-氯甲基噻唑。
如上述实施例2所述在水中制备一批1.0mol的2-氨基-5-羟甲基噻唑。用旋转蒸发器除去水，残余物溶解于500ml浓盐酸。使该溶液冷却至-5至5℃之间，然后分批加入1.0mol亚硝酸钠。在放热反应之后，反应温度提高至11℃。搅拌该溶液2小时。加入20g脲，接着再加入50ml浓盐酸。将该溶液冷却至0℃，加入8g金属铜，搅拌该溶液过夜。混合物用甲基丁基酮萃取3次。用旋转蒸发器除去溶剂，得到油(18g)。经GCMS鉴定为2-氯-5-氯甲基噻唑。
总之，可以看出本发明提供了用于制备2-氯-5-氯甲基噻唑的新中间体，所述的2-氯-5-氯甲基噻唑是已知的制备农药的中间体。本发明还包括用于制备2-氯-5-氯甲基噻唑的中间体的制备方法。在比例、步骤和材料上可以有变化，但不会脱离本发明的权利要求书所定义的范围。