作为α2-拮抗剂的三环Δ3-哌啶 本发明涉及具有中枢α2-肾上腺素受体拮抗剂活性的三环Δ3-哌啶。本发明另外涉及它们的制备方法、包含它们的组合物和它们作为药物的用途。
已知中枢α2-肾上腺素受体拮抗剂通过阻断突触前α2-受体增加去甲肾上腺素释放，该受体发挥抑制对释放神经递质的控制作用。通过增加去甲肾上腺素的浓度，α2-拮抗剂临床上能够用于治疗或预防抑郁症、认知障碍、帕金森病、糖尿病、性功能障碍和阳痿、升高的眼内压力和与紊乱的肠蠕动有关的疾病，因为所有这些疾病都与在中枢或外周神经系统中的去甲肾上腺素缺乏有关。
本发明化合物是新的并对α2-肾上腺素受体的不同的已知亚型即α2A、α2B和α2C-肾上腺素受体具有特异性和选择性结合亲和力。
本发明涉及下式化合物、它们的N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体形式，其中：Alk为C1-6链烷二基；n为1或2；X1为-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；每个R1独立为氢、卤素、C1-6烷基、硝基、羟基或C1-4烷氧基；D为下式的基团：其中每个m独立为0、1或2；X2为-O-或-NR11-；每个X3独立为-O-、-S-或-NR11-；X4为-O-、-S-、-CH2-S-或-NR12-；X5和X6每个独立为-CH2-、-O-、-S-或-NR11-；R2为氢、C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基；R3为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基或单-或二(C1-6烷基)氨基；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R15每个独立为氢或C1-6烷基；R12为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或吡啶基C1-6烷基；R13、R14和R16每个独立为卤代或C1-6烷基；R3和R4一起可形成下式的二价基团-R3-R4-：
-CH2-CH2-CH2- (a-1)；
-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2)；
-CH＝CH-CH2- (a-3)；
-CH2-CH＝CH- (a-4)或
-CH＝CH-CH＝CH- (a-5)；其中所述基团(a-1)至(a-5)地一个或两个氢原子每个可独立由卤代、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、三氟甲基、氨基、羟基、C1-6烷氧基或C1-10烷基羰基氧基替代；或者可能的话，两个成对的氢原子可由C1-6亚烷基或芳基C1-6亚烷基替代；或者-R3-R4-也可为：
-S-CH2-CH2- (a-6)；
-S-CH2-CH2-CH2- (a-7)；
-S-CH＝CH- (a-8)；
-NH-CH2-CH2- (a-9)；
-NH-CH2-CH2-CH2- (a-10)；
-NH-CH＝CH- (a-11)；
-NH-CH＝N- (a-12)；
-S-CH＝N- (a-13)或
-CH＝CH-O- (a-14)；其中在所述基团(a-6)至(a-14)中的一个或可能的话两个或三个氢原子每个可独立由C1-6烷基或芳基替代；并且芳基为苯基或为用一个、二个或三个选自卤代、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巯基、氨基、单-和二(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基羰基的取代基取代的苯基。
如在先前定义中使用的那样，术语卤素是对氟、氯、溴和碘的总称。术语C1-4烷基定义为具有1至4个碳原子的直链和支链的饱和烃，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、2-甲基丙基等。术语C1-6烷基意欲包括C1-4烷基和它们的具有5或6个碳原子的更高级的同系物，例如，戊基、己基等。术语C1-10烷基意欲包括C1-6烷基和它们的具有7至10个碳原子的更高级的同系物，例如，庚基、辛基、壬基、癸基等。术语C1-5链烷二基定义为具有1至5个碳原子的二价的直链或支链的链烷二基，例如，亚甲基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基、1，5-戊烷二基等。C1-6链烷二基意欲包括C1-5链烷二基和具有6个碳原子的它们更高级的同系物，例如，1，6-己烷二基等。术语C1-6亚烷基定义为具有1至6个碳原子的二价的直链或支链的亚烷基，例如，亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、1-亚丁基、1-亚戊基、1-亚己基等。
如在此提及的加成盐意欲包括式(I)化合物能够与以下适宜的酸形成的治疗活性的加成盐形式，例如无机酸如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等酸。
如在上文提及的药学上可接受的加成盐也意欲包括治疗活性的非毒性碱，尤其是式(I)化合物能够形成的金属或者胺加成盐形式。通过用适宜的有机和无机碱处理含有酸性氢原子的式(I)化合物，能够便利地得到所述盐，例如铵盐、碱金属和碱土金属盐，如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱的盐如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)盐和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。
通过用适宜的碱或酸处理，能够将所述盐形式逆转化为其游离酸或碱形式。
如在上文使用的术语加成盐也包括式(I)化合物能够形成的溶剂合物并且所述溶剂合物意欲包括在本发明范围内。这样的溶剂合物的实例为例如水合物、醇合物等。
式(I)化合物的N-氧化物形式意欲包括其中一个或几个氮原子被氧化为所谓N-氧化物的那些式(I)化合物。
如在此使用的术语立体化学异构体形式定义为其中式(I)化合物可存在的所有可能的异构体形式。除非另外提及或指明，化合物的化学名称指的是所有可能的立体化学异构体形式的混合物，所述混合物包括基本分子结构的所有非对映体和对映体。
一些式(I)化合物也可以它们的互变异构体形式存在。尽管不在以上式中明确指出，这样的形式意欲包括在本发明范围内。
如同在下文使用的那样，当提到R1取代基的位置时，使用以下编号方法：
无论在下文中何时使用，术语式(I)化合物也意欲包括N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和所有的立体异构体形式。
特别的化合物为那些式(I)化合物，其中D为式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)或(l)基团；m为0；并且芳基为苯基或为卤代或C1-6烷基取代的苯基。
一组令人感兴趣的化合物为那些其中n为1且R1为氢、氯、氟、甲基、甲氧基或硝基，特别是R1为氢、氯、氟、甲基或甲氧基的式(I)化合物。
在R1不为氢的情况下，那么R1适宜在6或7位上连接到三环环系上。
另一组令人感兴趣的化合物为那些其中Alk为亚甲基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基或1，5-戊烷二基的式(I)化合物。
又一组令人感兴趣的化合物为那些式(I)化合物，其中D为其中R2为芳基或甲基并且其中R3和R4一起形成式(a-5)或(a-8)二价基团的式(a)基团；或者D为其中R5和R6为C1-6烷基，R5和R6优选为甲基的式(b)基团；或者D为其中R7为氢的式(c)基团；或者D为其中X2为-NR11-且R11为氢的式(d)基团；或者D为式(e)基团；或者D为其中X3为-S-和R8为氢或C1-6烷基，R8优选为甲基的式(f)基团；或者D为其中X4为-CH2-S-或-NR12-且R12为C1-6烷氧基C1-6烷基或吡啶基C1-6烷基，R12优选为乙氧基乙基或吡啶基甲基的式(g)基团；或者D为其中X5为-O-或-S-和R10为氢的式(h)基团；或者D为式(j)基团；或者D为其中m优选为1和R13为卤代的式(k)基团。
特别的化合物为那些其中X1为-O-或-S-的式(I)化合物。
优选的化合物为那些其中n为1，R1为氢、氯、氟、甲氧基或甲基，X1为-O-或-S-和D为式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(j)或(k)基团的式(I)化合物。
更优选的化合物为那些其中D为式(a)、(c)、(d)、(f)和(h)的基团；X1为O或S；n为1；R1为氢、卤代或甲基并在6位被取代；且Alk为1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基或1，4-丁烷二基的式(I)化合物。
最优选的化合物为以下描述的化合物或它们的N-氧化物形式、它们的药学上可接受的加成盐和立体化学异构体形式：
按照在EP-A-0,037,265、EP-A-0,070,053、EP-A-0,196,132中和在EP-A-0,378,255中描述的方法，通过用式(III)烷基化试剂将式(II)中间体N-烷基化，通常能制备式(I)化合物。尤其可在碱例如三乙胺、碳酸钠或碳酸氢钠存在下和任选在催化剂例如碘化钾存在下，在反应惰性溶剂例如甲基异丁基酮、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中，进行所述N-烷基化。
在中间体(III)中，W1表示适宜的反应离去基团，例如卤代如氯、溴或碘；磺酰氧基如甲磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基。
在这个反应和以下的反应中，可从反应介质中分离反应产物，并且如果必要，按照本领域通常已知的方法如提取、结晶、研磨和层析进一步纯化。
通过用其中W2为适宜的反应离去基团如卤素的式(V)中间体将式(IV)的胺N-烷基化，可制备其中D为由式(I-f)表示的式(f)基团的式(I)化合物。
制备其中D为式(j)基团和Alk为其中Alk’为C1-5链烷二基和p为0或1的-(Alk’)p-CH2-的式(I)化合物的特别方法，所述化合物由式(I-j)表示，包括用式(VI)的醛衍生物将式(II)中间体还原性N-烷基化。
按照本领域已知的还原性N-烷基化方法，通过在适宜的反应惰性溶剂中还原反应物的混合物，可便利地进行所述还原性N-烷基化反应。为提高反应速率，尤其可搅拌和/或加热反应混合物。适宜的溶剂为例如水、甲醇、乙醇、2-丙醇等。用氰基硼氢化钠、硼氢化钠、甲酸或它的盐和类似的还原剂，或者在氢气氛下，任选在升高的温度和/或压力下，在适宜的催化剂例如披钯炭、披铂炭等存在下，便利地进行该反应。为防止在反应物和反应产物中的某些官能团的不合乎需要的进一步氢化，向反应混合物中加入适宜的催化剂毒物例如噻吩、喹啉-硫等可为有利的。在一些情况下，向反应混合物中加入碱金属盐例如氟化钾、乙酸钾等盐也可为有利的。
按照本领域已知的官能团转化反应，可将式(I)化合物彼此相互转化。
按照本领域已知的把三价氮转化为它的N-氧化物形式的方法，也可将式(I)化合物转化为相应的N-氧化物形式。通过使式(I)的原料与适当的有机或无机过氧化物反应，通常可进行所述N-氧化反应。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括过氧酸如过氧苯甲酸或卤代过氧苯甲酸如3-氯过氧苯甲酸、过氧链烷酸如过乙酸、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢。适宜的溶剂为例如水、低级链烷醇如乙醇等、烃如甲苯、酮如2-丁酮、卤代烃如二氯甲烷和这些溶剂的混合物。
多种中间体和原料是市场上可得到的或者为可按照本领域已知方法制备的已知化合物。
例如，在EP-A-0,037,265、EP-A-0,070,053、EP-A-0,196,132中和在EP-A-0,378,255中描述一些式(III)中间体和它们的制备方法。
如同在Syn Comm.(1995)，第3883-3900页和J.Chem.Soc.，1965，第4939-4953页中描述的那样和使用本领域已知的方法，可制备其中X1为-O-的式(II)中间体。通法描述于流程1中。
流程1
按照J.Med.Chem.，1992，35(7)，第1176-1182页和使用本领域已知的方法，可制备其中X1为-S-的式(II)中间体。通法描述于流程2中。
流程2
或者，按照Synth.Comm.，1995，第3883-3900页和使用本领域已知的方法，可制备式(II)中间体。通法描述于流程3中。
流程3
通过在催化剂例如碘化钾存在下，使其中W3为适宜的离去基团如卤素的式(VII)的苯并异噁唑或苯并异噻唑与式(VIII)氨基-醇衍生物反应，可制备其中D为式(h)基团的式(III)中间体，所述中间体由式(III-h)表示。在升高的温度下，便利地搅拌反应混合物。随后，使用本领域已知技术，例如在溶剂如氯仿中使所述醇与亚硫酰氯反应，能够在由此形成的醇衍生物中引入适宜的离去基团例如卤素如氯。
在本发明中的一些式(I)化合物和一些中间体包含至少一个不对称碳原子。通过应用本领域已知的方法，能够得到所述化合物和所述中间体的纯的立体化学异构体形式。例如，通过物理方法如选择性结晶或层析技术如逆流分布、液相色谱等方法，能够分离非对映异构体。通过首先用适宜的拆分试剂如手性酸将所述外消旋混合物转化为非对映体盐或化合物的混合物；然后通过例如选择性结晶或层析技术例如液相色谱等方法物理上分离所述非对映体盐或化合物的混合物；最后把所述已分离的非对映体盐或化合物转化为相应的对映体，能够从外消旋混合物中得到对映体。
从适当的中间体和原料的纯的立体化学异构体形式，也可得到式(I)化合物的纯的立体化学异构体形式，条件是中间反应以立体特异性发生。式(I)化合物的纯的和混合的立体化学异构体形式意欲包括在本发明范围内。
式(I)化合物、它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体形式阻断在中枢去甲肾上腺素能神经元上突触前α2-受体，因此增加去甲肾上腺素的释放。阻断所述受体将抑制或缓解多种与在中枢或外周神经系统中的去甲肾上腺素缺乏有关的症状。使用本发明化合物治疗的适应症为抑郁症、认知障碍、帕金森病、糖尿病、性功能障碍和阳痿及升高的眼内压力。
阻断在中枢神经系统中的α2受体也已显示增强可增加对抑郁症治疗作用的5-羟色胺的释放(Maura等，1992，Naunyn-Schmiedeberg’sArch Pharmacol.，345：410-416)。
也已显示阻断α2受体可诱导为多巴胺和去甲肾上腺素的代谢物的胞外DOPAC(3，4-二氢-苯乙酸)的增加。
鉴于主题化合物在治疗与中枢神经系统中去甲肾上腺素缺乏有关的疾病尤其是抑郁症和帕金森病中的用途，本发明提供治疗患有这样疾病特别是抑郁症和帕金森病的温血动物的方法，所述方法包括全身给予治疗有效量的式(I)化合物或它们的药学上可接受的加成盐。
本发明化合物也在治疗阿尔茨海默氏病和痴呆症中是潜在有用的，因为已知α2-拮抗剂促进乙酰胆碱释放(Tellez等，1997，J.Neurochem.68：778-785)。
一般估计每天的有效治疗量将为大约0.01mg/kg至大约4mg/kg体重。
因此本发明也涉及如在上文定义用作药物的式(I)化合物。另外，本发明也涉及式(I)化合物用于制备治疗抑郁症或帕金森病药物的用途。
来自体内以及体外受体信号传导和受体结合研究能够用来评价本发明化合物的α2肾上腺素受体拮抗机制。作为体内中枢α2肾上腺素受体阻断指数，可以使用静脉注射赛拉嗪后在大鼠上观察到的翻正反射作用丧失的逆转和抑制利舍平诱导的大鼠震颤。
本发明化合物也具有迅速渗透到中枢神经系统中的能力。
对于给药而言，主题化合物可配制成多种包含药学上可接受的载体和作为活性成分的，治疗有效量的式(I)化合物的药用组合物。为制备本发明药用组合物，以加成盐或以游离酸或碱形式存在的有效量的具体化合物作为活性成分与药学上可接受的载体混合成紧密的混合物，依给药所需要的制剂形式而定其可采用广泛的形式。这些药用组合物最好为适宜于优选为口服、皮下或经非肠道注射给药的单位剂型。例如，在制备口服剂型的组合物中，可使用任何常规药用介质，例如在口服液体制剂如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂的情况中可使用例如水、二元醇、油类、醇类等；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况中可使用如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等固体载体。由于它们易于给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂型，在此情况中，明显使用固体药用载体。对非肠道组合物而言，所述载体通常包含灭菌水，至少大部分，尽管可包括其它的成分，例如有助于溶解的成分。例如，可制备其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物的注射液。可在延长作用的油中，配制含有式(I)化合物的注射液。用于该目的的适当的油为例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、豆油、合成长链脂肪酸甘油酯和这些油与其它油的混合物。也可制备注射混悬剂，在此情况中可使用适宜的液体载体、悬浮剂等。在适宜于皮下给药的组合物中，载体任选包含渗透增强剂和/或适宜的润湿剂，任选与以最小比例存在的适宜的任何性质的添加剂混合，所述添加剂对皮肤不引起任何明显的有害作用。所述添加剂可促进皮肤给药和/或可有助于制备所需要的组合物。这些组合物可以多种途径例如作为经皮贴剂、作为滴剂(spot-on)或作为软膏剂给药。由于它们的增加的水溶解性超过相应的游离碱或游离酸形式，(I)的加成盐在含水组合物制剂中明显更加适合。
配制上文所提及的以易于给药和均匀剂量的单位剂型的药用组合物是特别有利的。如在此说明书和权利要求书中使用的单位剂型指的是适宜于作为单位剂量的物理单独单位，每单位包含与要求的药用载体一起的、计算产生所需的治疗作用的预先确定量活性成分。这样的单位剂型的实例为片剂(包括刻痕的或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉剂、糯米纸囊剂、注射液或混悬剂、茶匙剂、汤匙剂等和它们的分开的多剂量形式。
以下实施例打算阐明本发明。实验部分
在下文中，术语‘RT’意指室温，‘THF’意指四氢呋喃和‘DIPE’意指二异丙基醚。A.制备中间体化合物实施例A1a)在80℃下，将3-氯-1，2-苯并异噁唑(0.08mol)、4-氨基-1-丁醇(0.24mol)和KI(1g)搅拌4天。冷却反应混合物，溶于CH2Cl2中并经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 95/5)纯化。收集纯的部分并蒸发溶剂，得到15.4g(93％)的4-(1，2-苯并异噁唑-3-基氨基)-1-丁醇(中间体1)。b)将亚硫酰氯(0.048mol)冷却至0℃。滴加中间体(1)(0.048mol)在CHCl3(20ml)中的溶液并在室温下把反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂。用水洗涤残余物。用CH2Cl2提取反应混合物。干燥(MgSO4)分离的有机层，过滤，并蒸发溶剂，得到10.4g的N-(4-氯-丁基)-1，2-苯并异噁唑-3-胺(中间体2)。实施例A2a)在N2气氛下反应。在THF(350ml)中搅拌NaH 60％(0.17mol)。在±20分钟内滴加二乙基(氰基甲基)膦酸酯(0.17mol)在THF(150ml)中的溶液。(放热温度升至30℃)。在室温下把混合物搅拌20分钟，然后冷却至0℃。在0℃下，于30分钟内，滴加5-甲基-3-苯并呋喃酮(0.15mol)在THF(350ml)中的溶液。在室温下把反应混合物搅拌过夜，然后倒入水(1500ml)中并搅拌。用乙醚、DIPE(2x)提取该混合物，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/己烷50/50)纯化残余物。收集所要求的部分并蒸发溶剂，得到21.2g(82％)的5-甲基-3-苯并呋喃乙腈(中间体3)。b)用兰尼镍(3g)作为催化剂，将在NH3/CH3OH(400ml)中的中间体(3)(0.12mol)的混合物氢化。在吸H2(2当量)后，滤除催化剂并蒸发滤液。经玻璃滤器上的硅胶(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2-96/4)纯化残余物。收集所要求的部分并蒸发溶剂。将残余物(±2.1g)溶于2-丙醇(500ml)中，并用HCl/2-丙醇转化为其盐酸盐(1∶1)。在室温下搅拌混合物。蒸发溶剂。在DIPE中搅拌残余物，滤出并干燥，得到24.4g(96％)的5-甲基-3-苯并呋喃乙胺盐酸盐(1∶1)(中间体4)。c)在100℃下，将在H2O(2ml)中的中间体(4)(0.0024mol)、乙酸(2ml)和缩甲醛37％(2ml)的混合物搅拌1小时。冷却反应混合物并倒入到1M NaOH(50ml)中。滤出沉淀，用水洗涤，然后溶于1N HCl(100ml)中。在温水浴(80℃)上搅拌混合物15分钟。蒸发溶剂。加入2-丙醇。蒸发溶剂。在沸腾的2-丙酮中搅拌残余物，然后搅拌下使之冷却至室温。滤出沉淀并干燥，得到0.40g的1，2，3，4-四氢-6-甲基苯并呋喃并[2，3-c]吡啶单盐酸盐单水合物(中间体5)。实施例A3a)将1，2，3，4-四氢-[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶(0.02mol)、Na2CO3(5g)、KI(0.1g)和4-氯丁腈(0.025mol)在乙腈(50ml)和甲基苯(150ml)中的混合物搅拌并回流过夜，然后冷却，过滤并蒸发滤液。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 98/2)纯化残余物(油)。收集纯的部分并蒸发溶剂，得到5.2g的3，4-二氢苯并噻吩并[2，3-c]吡啶-2(1H)-丁腈(中间体6)。b)在噻吩溶液(4ml)存在下，用兰尼镍(4g)作为催化剂，将在NH3/CH3OH(200ml)中的中间体(6)(0.0195mol)的混合物氢化。在吸H2(2当量)后，经dicalite滤除催化剂并蒸发滤液，得到3.9g的3，4-二氢苯并噻吩并[2，3-c]-吡啶-2(1H)-丁胺(中间体7)。实施例A4a)将6-氯-1，2，3，4-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶(0.02mol)、1，1-二甲基乙基(4-氯丁基)氨基甲酸酯(0.02mol)、Na2CO3(3.5g)和KI(0.1g)在4-甲基-2-戊酮(300ml)中的混合物搅拌并回流过夜。冷却反应混合物，过滤并蒸发滤液。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 96/4)纯化残余物。收集所要求的部分并蒸发溶剂，得到5.2g的1，1-二甲基乙基[4-(6-氯-3，4-二氢苯并[1]噻吩并[2，3-c]吡啶-2(1H)-基)丁基]氨基甲酸酯(中间体8)。b)将在HCl/2-丙醇(50ml)和2-丙醇(100ml)中的中间体(8)(0.013mol)的混合物搅拌并回流30分钟。冷却反应混合物。滤出沉淀(HCl盐)并用NH4OH转化为游离碱。用CH2Cl2提取该混合物。干燥分离的有机层，过滤并蒸发溶剂。在CH3CN/DIPE中研磨残余物，滤出并干燥，得到2.2g的6-氯-3，4-二氢苯并[1]噻吩并[2，3-c]吡啶-2(1H)-丁胺(中间体9)。实施例A5a)在-10℃下，搅拌甲醛37％(31g)和ZnCl2(10g)在乙酸乙酯(90ml)和HCl 12N(190ml)中的混合物。将HCl(气体)鼓泡通入混合物中直到饱和(在-10℃下)。在＜0℃下，滴加5-氟苯并[b]噻吩(0.35mol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。加入甲苯(200ml)并剧烈搅拌混合物。分离有机层，用NaHCO3水溶液和水洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。在己烷中研磨残余物，滤出并干燥，得到58g的3-(氯甲基)-5-氟苯并[b]噻吩(82.6％)(中间体10)。b)在30℃下，搅拌氰化钠(0.33mol)和八氢二苯并[b，k][1，4，7，10，13，16]-hexaoxacyclooctadecin(0.050g)在二甲基亚砜(110ml)中的混合物。在30分钟内，加入中间体(10)(0.29mol)。搅拌下，使混合物冷却至室温。然后，在冰水中搅拌反应混合物。滤出沉淀，用水洗涤，然后溶于CH2Cl2中。干燥有机溶液，过滤并蒸发溶剂，得到5-氟苯并[b]噻吩-3-乙腈(中间体11)。c)在噻吩溶液(10ml)存在下，在14℃下，用兰尼镍(5g)作为催化剂，将在NH3/CH3OH(700ml)中的中间体(11)(0.29mol)的混合物氢化。在吸收H2(2当量)后，经dicalite滤除催化剂并蒸发滤液。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)96/4)纯化残余物。收集所要求的部分并蒸发溶剂。将残余物溶于DIPE中并用HCl/2-丙醇转化为盐酸盐(1∶1)。滤出沉淀，用DIPE洗涤，并干燥，得到48.5g的5-氟苯并[b]噻吩-3-乙胺盐酸盐(1∶1)(中间体12)。d)将在H2O(190ml)中的中间体(12)(0.21mol)、乙酸(190ml)和甲醛37％(190ml)的混合物搅拌并回流1小时。使混合物冷却至室温，然后在搅拌下倒入到4N NaOH(1200ml)中。滤除沉淀并在CH3CN中研磨，滤出，用DIPE洗涤并干燥，得到21g的1，1’-亚甲基双[6-氟-1，2，3，4-四氢-[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶(中间体13)。e)将在水(1700ml)和HCl 12N(285ml)中的(中间体13)(0.049mol)的混合物搅拌并回流1小时。滤出沉淀，用CH3CN和DIPE洗涤，并干燥，得到17.7g的6-氟-1，2，3，4-四氢-[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶盐酸盐(中间体14)。实施例A6
在N2气氛下反应。在-60℃下，搅拌1，2-乙二酰二氯(0.026mol)在CH2Cl2(60ml)中的溶液。在-60℃下，滴加二甲基亚砜(3.8ml)并将混合物搅拌10分钟。在-60℃下，滴加中间体(1)(0.024mol)在CH2Cl2(120ml)中的溶液并在-60℃下把混合物搅拌1小时。滴加N，N-二乙基乙胺(13.7ml)并在-60℃下把反应混合物搅拌10分钟，然后使之温热至室温。把混合物倾入到水(250ml)中。搅拌混合物10分钟。干燥分离的有机层，过滤并蒸发溶剂。在己烷中研磨残余物，滤出并干燥，得到3.9g的4-(1，2-苯并异噁唑-3-基氨基)丁醛(80％)(中间体15)。B.制备最终化合物实施例B1
将1，2，3，4-四氢-苯并呋喃并[2，3-c]吡啶盐酸盐(1∶1)(0.007mol)、3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(0.012mol)、Na2CO3(0.015mol)和KI(催化量)在2-丁酮(100ml)中的混合物搅拌并回流过夜。把反应混合物热过滤并蒸发滤液。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)从98/2至97/3)纯化残余物。收集最纯的部分并蒸发溶剂。将残余物溶于2-丙醇中并加入(E)-2-丁烯二酸(1g)。煮沸混合物，然后在室温下搅拌。滤出沉淀并干燥，得到2.00g(61％)的3-[2-(3，4-二氢-苯并呋喃并[2，3-c]吡啶-2(1H)-基)乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)(化合物1)。实施例B1b
将6-氯-1，2，3，4-四氢-[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶盐酸盐(1∶1)(0.01mol)、1-(4-氯丁基)-1，3-二氢-3-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮(0.01mol)、Na2CO3(3.5g)和KI(0.1g)在2-丁酮(200ml)中的混合物搅拌并回流过夜，然后冷却，过滤并蒸发滤液。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)纯化残余物。收集所要求的部分并蒸发溶剂。在沸腾的HCl/2-丙醇中搅拌残余物。加入DIPE并搅拌混合物。滤出沉淀，用DIPE洗涤并干燥。将该部分转化为游离碱，然后用CH2Cl2提取。干燥分离的有机层，过滤并蒸发溶剂。把残余物溶于2-丙酮中并转化为(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。滤出沉淀，用DIPE洗涤，并干燥，得到0.82g的1-[4-(6-氯-3，4-二氢苯并噻吩并[2，3-c]吡啶-2(1H)-基)丁基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(化合物21)。实施例B2
在100℃下，将1，2，3，4-四氢-[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶盐酸盐(1∶1)(0.00057mol)、7-(2-氯乙基)-1，3-二甲基-7H-嘌呤-2，6-(1H，3H)-二酮(0.100g)和Na2CO3(0.100g)在2-丁酮(2ml)中的混合物搅拌过周末。分离所要求的化合物并经Kromasil Spherical非衍生化的硅胶(55g，60，5μm)上的高效液相色谱法(柱：2cm I.D.；洗脱液：CH2Cl2/(CH2Cl2/CH3OH 90/10)/CH3OH(0分钟)100/0/0，(10.50分钟)0/100/0，(12.50分钟)50/0/50，(14.00分钟)0/0/100，(15.01-20.00分钟)100/0/0)纯化。收集纯的部分并蒸发溶剂，得到0.070g的7-[2-(3，4-二氢苯并噻吩并[2，3-c]吡啶-2(1H)-基)乙基]-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(化合物7)。实施例B3
将中间体(9)(0.007mol)、2-氯苯并噻唑(0.01mol)和Na2CO3(2g)在2-乙氧基乙醇(50ml)中的混合物搅拌并回流3小时。冷却反应混合物，过滤并蒸发滤液。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 96/4)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂。在DIPE/CH3CN中研磨残余物，滤出，用DIPE洗涤并干燥，得到1.75g的N-2-苯并噻唑基-6-氯-3，4-二氢-苯并[1]噻吩并[2，3-c]吡啶-2(1H)-丁胺(58.3％)(化合物64)。实施例B4
在120℃(熔融)下，将3，4-二氢-7-甲氧基苯并呋喃并[2，3-c]吡啶-2(1H)-丁胺(0.0055mol)、3-氯-1，2-苯并异噻唑(0.0089mol)和NaHCO3(0.01mol)的混合物搅拌1.5小时。加入1-丁醇(0.5ml)。冷却反应混合物，然后溶于CH2Cl2中并经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)纯化。收集所要求的部分并蒸发溶剂。将残余物溶于2-丙酮中并用HCl/2-丙醇转化为盐酸盐(1∶2)。在室温下，搅拌混合物。滤出沉淀并干燥，得到1.60g的N-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-3，4-二氢-7-甲氧基苯并呋喃并[2，3-c]吡啶-2(1H)-丁胺单盐酸盐单水合物(61％)(化合物55)。实施例B5
将乙酸(0.005mol)加入到在1，2-二氯乙烷(30ml)中的1，2，3，4-四氢-7-甲氧基苯并呋喃并[2，3-c]吡啶盐酸盐单水合物(0.005mol)中。加入中间体(15)(0.005mol)并搅拌混合物直到完全溶解。加入NaBH(OAc)3(0.005mol)并在室温下搅拌反应混合物过周末。用CH2Cl2(100ml)稀释反应混合物，用10％NaOH水溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)纯化残余物。收集所要求的部分并蒸发溶剂。将残余物溶于2-丙酮中并用(E)-2-丁烯二酸(0.8g)将其转化成为(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)。煮沸混合物，然后搅拌下使之冷却至室温。滤出沉淀并干燥，得到1.50g的N-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-3，4-二氢-7-甲氧基苯并呋喃并[2，3-c]吡啶-2(1H)-丁胺(68％)(化合物65)。实施例B6
将中间体(7)(0.015mol)、2-氯苯并噻唑(0.015mol)、Na2CO3(3g)和KI(催化量)在甲苯(150mol)中的混合物搅拌并回流过夜，然后冷却至50℃。过滤反应混合物并蒸发滤液。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 95/5)纯化残余物。收集纯的部分并蒸发溶剂。将残余物从CH3CN中结晶，滤出并干燥，得到2.4g的N-2-苯并噻唑基-3，4-二氢苯并噻吩并[2，3-c]吡啶-2(1H)-丁胺(化合物25)。实施例B7
用CH2Cl2/H2O.NH4OH将1，2，3，4-四氢苯并呋喃并[2，3-c]吡啶盐酸盐(1∶1)(0.01mol)转化为其游离碱。在70℃下，将所述游离碱、中间体(2)(0.019mol)和三乙胺(0.015mol)在N，N-二甲基乙酰胺(50ml)中的混合物搅拌48小时。蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)纯化残余物。收集所要求的部分并蒸发溶剂。将残余物溶于2-丙醇中并用(E)-2-丁烯二酸(1g)处理。将混合物煮沸，然后在室温下搅拌。蒸发溶剂。将残余物溶于2-丙酮中，煮沸，然后于室温下搅拌。蒸发溶剂。将残留物溶于2-丙醇中，用HCl/2-丙醇酸化，搅拌并滤出生成的沉淀且干燥，得到0.70g(16％)的N-1，2-苯并异噁唑-3-基-3，4-二氢苯并呋喃并[2，3-c]吡啶-2(1H)-丁胺单盐酸盐(化合物36)。实施例B8
将原料1，2，3，4-四氢苯并呋喃并[2，3-c]吡啶盐酸盐(1∶1)(0.01mol)碱化，提取并蒸发溶剂，得到游离碱(1.4g，0.008mol)。在噻吩4％(1ml)存在下，用Pd/C 10％(1g)作为催化剂，将所述游离碱和4-苯氧基苯甲醛(0.01mol)在甲醇(150ml)中的混合物氢化。吸收H2(1当量)后，滤除催化剂并蒸发滤液。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)纯化残余物。收集所要求的部分并蒸发溶剂。将残余物溶于2-丙醇中并用(E)-2-丁烯二酸(1.2g)将其转化为(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。把混合物煮沸，然后搅拌下使之冷却至室温。滤出沉淀并干燥，得到1.80g(49％)的1，2，3，4-四氢-2-[(4-苯氧基-苯基)甲基]苯并呋喃并[2，3-c]吡啶(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(化合物33)。实施例B9
在乙酸钾(2g)和噻吩4％(1ml)存在下，用Pd/C 10％(1g)作为催化剂，在50℃下，将1，2，3，4-四氢-[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶盐酸盐(1∶1)(0.01mol)和苯氧基苯甲醛(0.01mol)在甲醇(150ml)中的混合物氢化。吸收H2(1当量)后，滤除催化剂并蒸发滤液。将残余物从CH3CN中结晶，滤出并干燥。将该部分(3g)在含有少量NH4OH的水中搅拌，并用CH2Cl2提取混合物。干燥(MgSO4)分离的有机层，过滤并蒸发溶剂。将残余物从CH3CN中结晶，滤出并干燥，得到2.7g的1，2，3，4-四氢-2-[(4-苯氧基-苯基)甲基]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶(化合物34)。
表1列出式(I)化合物，它们可按照以上实施例之一的方法制备。C.药理实施例实施例C.1：对α2受体体外结合亲和力
在体外放射配基结合实验中，评价式(I)化合物与α2受体的相互作用。
对特定受体具有高结合亲和力的低浓度的放射配基一般与在特定受体中富集的组织制品的样品一起孵育或者与在缓冲培养基中表达克隆的人受体细胞的制品一起孵育。孵育期间，放射配基结合到受体上。当结合达到平衡时，将受体结合放射性与未结合放射性分离，并且对受体结合活性计数。在竞争性结合实验中，评价试验化合物与该受体的相互作用。将多种浓度的试验化合物加入到含有受体制品和放射配基的孵育混合物中。按它的结合亲和力和它的浓度的比例的试验化合物抑制放射配基的结合。
用于α2A、α2B和α2C受体结合的放射配基为3H-箩芙素并且所使用受体制品为表达克隆的人α2A、α2B和α2C受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。
在10-6M和10-9M之间的实验浓度范围内，从所试验的化合物中，化合物1，5，7，8，11，12，13，16，17，19，24，28，29，20，32，33和36号产生对三个受体中每一个大于50％的抑制作用。D.组合物实施例
如同在所有这些实施例中使用的“活性成分”(A.I.)涉及式(I)化合物、它们的药学上可接受的加成盐或立体化学异构体形式。实施例D.1：胶囊剂
将20g的A.I.、6g十二烷基硫酸钠、56g淀粉、56g乳糖、0.8g胶态二氧化硅和1.2g硬脂酸镁一起剧烈搅拌。随后将生成的混合物填充到1000粒适宜的硬明胶胶囊中，每粒含有20mg的A.I.。实施例D.2：薄膜包衣片剂制备片芯
将100g的A.I.、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，然后用5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮在大约200ml水中的溶液润湿。把潮湿的粉末混合物过筛，干燥并再次过筛。然后加入100g微晶纤维素和15g氢化植物油。将整体充分混合并压制成片剂，得到10,000片，每片含有10mg活性成分。包衣
向10g甲基纤维素在75ml变性乙醇中的溶液中加入5g乙基纤维素在150ml二氯甲烷中的溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml的1，2，3-丙三醇。把10g聚乙二醇熔融并溶解于75ml二氯甲烷中。把后者溶液加入到前者溶液中，然后加入2.5g硬脂酸镁、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓的着色悬浮液且使整体均化。在包衣装置中，用由此得到的混合物把片芯包衣。实施例D.3：口服溶液剂
将9g的4-羟基苯甲酸甲酯和1g的4-羟基苯甲酸丙酯溶于4l沸腾的纯化水中。在3l该溶液中，首先溶解10g的2，3-二羟基丁二酸，然后溶解20g的A.I.。把后者溶液与前者溶液的剩余部分混合且向其中加入12l的1，2，3-丙三醇和3l山梨醇的70％溶液。把40g糖精钠溶于0.5l水中并加入2ml覆盆子和2ml醋栗香精。将后者溶液与前者溶液混合，适量加水至20l的体积，提供包含每茶匙(5ml)5mg活性成分的口服溶液。将生成的溶液填充到适宜的容器中。实施例D.4：注射溶液剂
将1.8g的4-羟基苯甲酸甲酯和0.2g的4-羟基苯甲酸丙酯溶于大约0.51沸腾的注射用水中。冷却到大约50℃后，伴随搅拌下加入4g乳酸、0.05g丙二醇和4g的A.I.。将所述溶液冷却至室温并用适量注射用水补充，加至1l体积，得到包含4mg/ml A.I.的溶液。将该溶液过滤灭菌并填充到灭菌容器中。