5－二氟甲氧基－2－3,4－二甲氧基－2－吡啶基甲基亚硫酰基－1H－苯并咪唑泮托拉唑钠水络合物的固态形式.pdf

5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基] 亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(泮托拉唑)钠水络合物的固态形式
本申请要求2003年5月19日申请的在先美国临时申请No.60/472,034的利益，该篇临时申请在此全文引作参考。
发明领域
本发明公开内容涉及5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠水络合物的新的固态形式及其制备方法。本申请还涉及含有这些固体形式的药物组合物，并且涉及使用这种固体形式的治疗方法。
发明背景
泮托拉唑是具有下面化学结构的一种不可逆质子泵抑制剂：

在胃溃疡的治疗中，泮托拉唑通常以其钠盐形式用作活性药物成分。欧洲专利申请No.EP-A-0166287描述了这一点。
已知泮托拉唑钠盐可以以一水合物(欧洲专利No.0533790)或倍半水合物(欧洲专利No.0589981)存在。
发明概述
本发明公开内容部分涉及5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠水络合物的新的固态形式。
在一个实施方案中，该固态形式是没有有机溶剂的泮托拉唑的六配位八面体钠水络合物，固态形式N。
在另一个实施方案中，该固态形式是泮托拉唑的丙酮溶剂合物六配位八面体钠水络合物，固态形式A1。
在另一个实施方案中，该固态形式是泮托拉唑的丙酮溶剂合物五配位正方锥形钠水络合物，固态形式A2。
在另一个实施方案中，该固态形式是泮托拉唑的丙酮溶剂合物钠水络合物，固态形式A3。
在另一个实施方案中，该固态形式是泮托拉唑的丙酮溶剂合物钠水络合物，固态形式A4。
在另一个实施方案中，该固态形式是泮托拉唑的乙酸甲酯六配位八面体钠水络合物，固态形式B1。
在另一个实施方案中，该固态形式是泮托拉唑的乙酸甲酯钠水络合物，固态形式B2。
在另一个实施方案中，该固态形式是泮托拉唑的乙酸甲酯钠水络合物，固态形式B3。
在另一个实施方案中，该固态形式是泮托拉唑的甲基乙基酮溶剂合物六配位八面体钠水络合物，固态形式C1。
在另一个实施方案中，该固态形式是泮托拉唑的甲基乙基酮溶剂合物钠水络合物，固态形式C2。
在另一个实施方案中，该固态形式是泮托拉唑的二乙基酮溶剂合物六配位八面体钠水络合物，固态形式D1。
在另一个实施方案中，该固态形式是泮托拉唑的去溶剂化钠水络合物，固态形式E1。
本说明书还涉及新的固态形式N，A1，A2，A3，A4，B1，B2，B3，C1，C2，D1和E1的制备方法。
另一个实施方案是本发明的泮托拉唑的固态八面体钠水络合物作为制备下面的物质的原料的用途：(i)泮托拉唑钠的一水合物和倍半水合物形式，(ii)本发明的泮托拉唑六配位八面体钠水络合物和泮托拉唑五配位正方锥形水络合物，和(iii)其他药学可接受泮托拉唑盐，例如但不限于泮托拉唑镁盐。
还有，本发明另一个实施方案涉及含有一种或几种本发明的泮托拉唑钠水络合物固态形式的药物组合物。
其他实施方案提供一种通过给予需要这样的治疗的患者治疗有效量的一种或几种本发明的泮托拉唑钠水络合物固态形式，或含有有效量的一种或几种这些固态形式的组合物来抑制胃酸分泌、保护胃和肠，和治疗胃溃疡的方法。
图1是没有溶剂的泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态形式，N形式的晶体堆积图。
图2是泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态丙酮溶剂合物形式，A1形式的晶体堆积图。
图3是泮托拉唑五配位正方锥形钠水络合物新固态丙酮溶剂合物形式，A2形式的晶体堆积图。
图4是泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态乙酸甲酯溶剂合物形式，B1形式的晶体堆积图。
图5是泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态甲基乙基酮溶剂合物形式，C1形式的晶体堆积图。
图6是泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态二乙基酮溶剂合物形式，D1形式的晶体堆积图。
本发明的一个目的是提供泮托拉唑钠水络合物新固态形式。
固态形式N
根据本发明方法制备的没有有机溶剂的泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态形式N，具有有着流动性性质的可流动晶体粉末形式，即以非静电的(not statically chargeable)“自由流动”形式获得。
根据这里提出的方法制备新固态形式N的单晶，并且使用BrukerNonius FR591/KappaCCD衍射仪利用CuKα辐射收集单晶x-射线衍射数据。表1代表新固态形式N的基础结晶学数据。
表1.没有有机溶剂的泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态形式N的基础结晶学数据。

  形式N  化学式  分子量  温度  晶体大小  晶系，空间群  晶胞尺寸  体积  Z  计算密度  [Na₂(C₁₆H₁₄F₂N₃O₄S)₂(OH₂)₃]  863.74  100(2)K  0.05×0.15×0.70mm  正交晶的，P bca  a＝17.10(2)  b＝13.49(1)  c＝33.15(2)  α＝β＝γ＝90°    7647.5(1)³  8  1.50gcm^-3
新固态形式N具有通过对没有有机溶剂的N形式的粉末样品的x-射线衍射获得的特征x-射线粉末花样。
新固态形式N具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射线粉末衍射峰：5.3±0.2°，13.1±0.2°，16.9±0.2°，20.5±0.2°，21.6±0.2°和25.1±0.2°。使用Philips X′PertPRO粉末衍射仪利用CuKα辐射收集x-射线粉末花样。
通过从泮托拉唑钠盐的有机溶剂和水的溶液中结晶能获得新固态形式N。没有有机溶剂的泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态形式N的制备方法包括：
(i)将泮托拉唑钠盐悬浮于有机溶剂或有机溶剂的混合物中；
(ii)将泮托拉唑钠盐溶解于有机溶剂或有机溶剂的混合物中；
(iii)任选地将泮托拉唑钠盐和有机溶剂或有机溶剂的混合物地溶液过滤；
(iv)加入水；
(v)结晶没有有机溶剂的泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态形式N；
(vi)分离如此获得的晶体；和
(vii)干燥晶体。
适合该方法的有机溶剂包括但不限于脂肪族酯，例如乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，乙酸仲丁酯和乙酸叔丁酯和它们的混合物。
例如，对于新固态形式N的制备，使用的有机溶剂可以是脂肪族酯，选自但不限于，乙酸乙酯和乙酸丁酯，或者它们的混合物。
在新固态形式N的制备方法的步骤(ii)的一个实施方案中，将泮托拉唑钠盐和有机溶剂的悬浮液加热至大约30℃至大约回流的温度，持续足以获得澄清溶液的时间。
在新固态形式N的制备方法的步骤(iv)的一个实施方案中，能以有机溶剂或溶剂混合物体积的大约0.1％至大约5％的量、例如以有机溶剂或溶剂混合物体积的大约2.5％的量加入水。
在新固态形式N的制备方法的步骤(v)的一个实施方案中，将溶液冷却至大约70℃至大约-10℃，例如，冷却至大约室温。
在新固态形式N的制备方法的步骤(v)的另一个实施方案中，在大约15分钟至大约24小时内诱发结晶。结晶可以在搅拌混合物或不搅拌混合物下进行。
在新固态形式N的制备方法的步骤(vii)的一个实施方案中，在大约大气压至大约5毫巴的压力下和在大约室温至大约100℃的温度下将分离的结晶干燥大约1小时至大约24小时的时间。
发现利用本发明方法不发生新固态形式N的转化，并且N形式产物具有大于大约95.0％、大于大约99.0％、大于大约99.9％的固态纯度，或者是固态纯。
还发现利用本发明方法不发生新固态形式N的分解，并且N形式产物具有大于大约98.0％、大于大约99.0％、大于大约99.5％或大于大约99.9％的化学纯度。
还发现新固态形式N在普通贮存条件下(典形式地、但是不限于大约20℃至大约30℃的温度，和大约30％至大约60％的相对湿度)是稳定的，并且在压碎或压制下不转化为其他已知的泮托拉唑钠的固态形式。
没有有机溶剂的泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态形式N能被转化成泮托拉唑钠盐的固态一水合物和倍半水合物形式，即，它可以用作制备泮托拉唑钠盐的固态一水合物和倍半水合物形式的原料。
利用本发明方法，能将新固态形式N转化为这里描述的泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态溶剂合物形式，和泮托拉唑五配位正方锥形钠水络合物新固态溶剂合物形式。
利用常规方法，根据本发明方法制备的新固态形式N能被转化为泮托拉唑的其他药学可接受盐，例如，它可以用作制备泮托拉唑镁盐的原料。
固态形式A1
本发明的另一个目的是提供泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态丙酮溶剂合物形式，固态形式A1。
根据本发明方法制备的新固态丙酮溶剂合物形式A1，具有有着流动性性质的可流动晶体粉末形式，即以非静电的“自由流动”形式获得。
根据这里提出的方法制备新固态丙酮溶剂合物形式A1的单晶，并且使用Bruker Nonius FR591/KappaCCD衍射仪利用CuKα辐射收集单晶x-射线衍射数据。表2代表新固态丙酮溶剂合物形式A1的基础结晶学数据。
表2.泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态丙酮溶剂合物形式A1的基础结晶学数据。  形式A1  化学式  分子量  温度  晶体大小  晶系，空间群  晶胞尺寸  体积  Z  计算密度  [Na₂(C₁₆H₁₄F₂N₃O₄S)₂(OH₂)₄]·(C₃H₆O)₂  998.92  100(2)K  0.01×0.20×0.50mm  单斜晶的，P 21  a＝13.58(2)  b＝10.63(1)  c＝15.72(2)  β＝90.5(3)°    α＝γ＝90°    2269.9(2)³  2  1.46gcm^-3
新固态丙酮溶剂合物形式A1具有通过对A1形式的粉末样品的x-射线衍射获得的特征x-射线粉末花样。使用Philips X′PertPRO粉末衍射仪利用CuKα辐射收集x-射线粉末花样。
泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态丙酮溶剂合物形式A1具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射线粉末衍射峰：5.6±0.2°，11.9±0.2°，12.9±0.2°，13.8±0.2°，15.4±0.2°，16.4±0.2°和26.1±0.2°。
通过从泮托拉唑钠盐和丙酮的溶液中结晶能获得新固态丙酮溶剂合物形式A1。泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态丙酮溶剂合物形式A1的制备方法包括：
(i)将泮托拉唑钠盐悬浮于丙酮中；
(ii)将泮托拉唑钠盐溶解于丙酮中；
(iii)任选地将泮托拉唑钠盐和丙酮的溶液过滤；
(iv)结晶泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态丙酮溶剂合物形式A1；
(v)分离如此获得的晶体；和
(vi)干燥晶体。
在新固态丙酮溶剂合物形式A1的制备方法的步骤(ii)的一个实施方案中，将泮托拉唑钠盐和丙酮的悬浮液加热至大约30℃至大约回流的温度，持续足以获得澄清溶液的时间。
在新固态丙酮溶剂合物形式A1的制备方法的步骤(iv)的一个实施方案中，将溶液冷却至大约70℃至大约-10℃，例如，冷却至大约室温。
在新固态丙酮溶剂合物形式A1的制备方法的步骤(iv)的另一个实施方案中，在大约15分钟至大约24小时内诱发结晶。在一个实施方案中，结晶在不搅拌混合物下进行。
在新固态丙酮溶剂合物形式A1的制备方法的步骤(vi)的一个实施方案中，在大约大气压下和在大约室温下将分离的结晶干燥大约1小时至大约24小时的时间，例如，干燥大约12小时。
发现利用本发明方法不发生新固态丙酮溶剂合物形式A1的分解，并且A1形式产物具有大于大约98.0％、大于大约99.0％、大于大约99.5％或大于大约99.9％的化学纯度。
还发现新固态丙酮溶剂合物形式A1在普通贮存条件下(典形式地、但是不限于大约20℃至大约30℃的温度和大约30％至大约60％的相对湿度)是稳定的，并且在压碎或压制下不转化为其他已知的泮托拉唑钠的固态形式。
新固态丙酮溶剂合物形式A1能被转化成泮托拉唑钠盐的固态一水合物和倍半水合物形式，即它可以用作制备泮托拉唑钠盐的固态一水合物和倍半水合物形式的原料。
利用本发明方法，能将新固态丙酮溶剂合物形式A1转化为这里描述的泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态溶剂合物形式，和泮托拉唑五配位正方锥形钠水络合物新固态溶剂合物形式。
利用常规方法，能将新固态丙酮溶剂合物形式A1转化为泮托拉唑的其他药学可接受盐，例如，它可以用作制备泮托拉唑镁盐的原料。
固态形式A2
本发明的另一个目的是提供泮托拉唑五配位正方锥形钠水络合物新固态丙酮溶剂合物形式，固态形式A2。
根据本发明方法制备的新固态丙酮溶剂合物形式A2，具有有着流动性性质的可流动晶体粉末形式，即以非静电的“自由流动”形式获得。
根据本发明方法制备新固态丙酮溶剂合物形式A2的单晶，并且使用Bruker Nonius FR591/KappaCCD衍射仪利用CuKα辐射收集单晶x-射线衍射数据。表3代表泮托拉唑五配位正方锥形钠水络合物新固态丙酮溶剂合物形式A2的基础结晶学数据。
表3.泮托拉唑五配位正方锥形钠水络合物新固态丙酮溶剂合物形式A2的基础结晶学数据。  形式A2  化学式  分子量  温度  晶体大小  晶系，空间群  晶胞尺寸  体积  Z  计算密度  [Na(C₁₆H₁₄F₂N₃O₄S)(OH₂)]·(C₃H₆O)  481.45  100(2)K  0.10×0.40×0.60mm  单斜晶的，P 2₁/a  a＝13.18(1)  b＝10.27(1)  c＝17.28(2)  β＝109.1(1)°    α＝γ＝90°    2209.4(1)³  4  1.45gcm^-3
新固态丙酮溶剂合物形式A2具有通过对A2形式的粉末样品的x-射线衍射获得的特征x-射线粉末花样。使用Philips X′PertPRO粉末衍射仪利用CuKα辐射收集x-射线粉末花样。
新固态丙酮溶剂合物形式A2具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射线粉末衍射峰：5.4±0.2°，11.3±0.2°，13.8±0.2°，17.1±0.2°，23.3±0.2°，和27.1±0.2°。
通过从泮托拉唑钠盐和丙酮的溶液中结晶能获得本发明新固态丙酮溶剂合物形式A2。泮托拉唑五配位正方锥形钠水络合物新固态丙酮溶剂合物形式A2的制备方法包括：
(i)将泮托拉唑钠盐悬浮于丙酮中；
(ii)将泮托拉唑钠盐溶解于丙酮中；
(iii)任选地将泮托拉唑钠盐和丙酮的溶液过滤；
(iv)结晶泮托拉唑五配位正方锥形钠水络合物新固态丙酮溶剂合物形式A2；
(v)分离如此获得的晶体；和
(vi)干燥晶体。
在新固态丙酮溶剂合物形式A2的制备方法的步骤(ii)的一个实施方案中，将泮托拉唑钠盐和丙酮的悬浮液加热至大约30℃至大约回流的温度，持续足以获得澄清溶液的时间。
在新固态丙酮溶剂合物形式A2的制备方法的步骤(iv)的一个实施方案中，将溶液冷却至大约70℃至大约-10℃，例如，冷却至大约室温。
在新固态丙酮溶剂合物形式A2的制备方法的步骤(iv)的另一个实施方案中，在大约15分钟至大约24小时内诱发结晶。在一个实施方案中，结晶在不搅拌混合物下进行。
在新固态丙酮溶剂合物形式A2的制备方法的步骤(vi)的一个实施方案中，在大约大气压下和在大约室温下将分离的结晶干燥大约1小时至大约24小时的时间，例如，干燥大约12小时。
发现利用本发明方法不发生泮托拉唑五配位正方锥形钠水络合物新固态丙酮溶剂合物形式A2的分解，并且它具有大于大约98.0％、大于大约99.0％、大于大约99.5％或大于大约99.9％的化学纯度。
还发现新固态丙酮溶剂合物形式A2在普通贮存条件下(典形式地、但是不限于大约20℃至大约30℃的温度和大约30％至大约60％的相对湿度)是稳定的，并且在压碎或压制下不转化为其他已知的泮托拉唑钠的固态形式。
泮托拉唑五配位正方棱锥形钠水络合物新固态丙酮溶剂合物形式A2能被转化成泮托拉唑钠盐的固态一水合物和倍半水合物形式，即，它可以用作制备泮托拉唑钠盐的固态一水合物和倍半水合物形式的原料。
利用本发明方法，能将泮托拉唑五配位正方锥形钠水络合物新固态丙酮溶剂合物形式A2转化为这里描述的泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态溶剂合物形式，和泮托拉唑五配位正方锥形钠水络合物新固态溶剂合物形式。
利用常规方法，能将泮托拉唑五配位正方锥形钠水络合物新固态丙酮溶剂合物形式A2转化为泮托拉唑的其他药学可接受盐，例如，它可以用作制备泮托拉唑镁盐的原料。
固态形式A3
本发明的另一个目的是提供新固态丙酮溶剂合物泮托拉唑钠水络合物，固态形式A3。
根据本发明方法制备的新固态丙酮溶剂合物形式A3，具有有着流动性性质的可流动晶体粉末形式，即以非静电的“自由流动”形式获得。
新固态丙酮溶剂合物形式A3具有通过对A3形式的粉末样品的x-射线衍射获得的特征x-射线粉末花样。使用Philips X′PertPRO粉末衍射仪利用CuKα辐射收集x-射线粉末花样。
新固态丙酮溶剂合物形式A3具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射线粉末衍射峰：5.4±0.2°，11.2±0.2°，16.9±0.2°，17.6±0.2°，19.5±0.2°和26.2±0.2°。
通过从泮托拉唑钠盐和丙酮的溶液中结晶能获得本发明新固态丙酮溶剂合物形式A3。泮托拉唑钠水络合物新固态丙酮溶剂合物形式A3的制备方法包括：
(i)将泮托拉唑钠盐悬浮于丙酮中；
(ii)将泮托拉唑钠盐溶解于丙酮中；
(iii)任选地将泮托拉唑钠盐和丙酮的溶液过滤；
(iv)结晶泮托拉唑钠水络合物新固态丙酮溶剂合物形式A3；
(v)分离如此获得的晶体；和
(vi)干燥晶体。
在新固态丙酮溶剂合物形式A3的制备方法的步骤(ii)的一个实施方案中，将泮托拉唑钠盐和丙酮的悬浮液加热至大约30℃至大约回流的温度，持续足以获得澄清溶液的时间。
在新固态丙酮溶剂合物形式A3的制备方法的步骤(iv)的一个实施方案中，将溶液冷却至大约70℃至大约-10℃，例如，冷却至大约室温。
在新固态丙酮溶剂合物形式A3的制备方法的步骤(iv)的另一个实施方案中，在大约15分钟至大约10小时、例如，大约5小时内诱发结晶。在一个实施方案中，结晶在搅拌混合物下进行。
在新固态丙酮溶剂合物形式A3的制备方法的步骤(vi)的一个实施方案中，在大约大气压下和在大约室温下将分离的结晶干燥大约1小时至大约24小时的时间，例如，干燥大约12小时。
发现利用本发明方法不发生新固态丙酮溶剂合物形式A3的分解，并且A3形式产物具有大于大约98.0％、大于大约99.0％、大于大约99.5％或大于大约99.9％的化学纯度。
还发现新固态丙酮溶剂合物形式A3在普通贮存条件下(典形式地、但是不限于大约20℃至大约30℃的温度和大约30％至大约60％的相对湿度)是稳定的，并且在压碎或压制下不转化为其他已知的泮托拉唑钠的固态形式。
新固态丙酮溶剂合物形式A3能被转化成泮托拉唑钠盐的固态一水合物和倍半水合物形式，即它可以用作制备泮托拉唑钠盐的固态一水合物和倍半水合物形式的原料。
利用本发明方法，能将新固态丙酮溶剂合物形式A3转化为这里描述的泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态溶剂合物形式，和泮托拉唑五配位正方锥形钠水络合物新固态溶剂合物形式。
利用常规方法，能将新固态丙酮溶剂合物形式A3转化为泮托拉唑的其他药学可接受盐，例如，它可以用作制备泮托拉唑镁盐的原料。
固态形式A4
本发明的另一个目的是提供泮托拉唑的新固态丙酮溶剂合物钠水络合物，固态形式A4。
根据本发明方法制备的新固态丙酮溶剂合物形式A4，具有有着流动性性质的可流动晶体粉末形式，即以非静电的“自由流动”形式获得。
新固态丙酮溶剂合物形式A4具有通过对A4形式的粉末样品的x-射线衍射获得的特征x-射线粉末花样。使用Philips X′PertPRO粉末衍射仪利用CuKα辐射收集x-射线粉末花样。
新固态丙酮溶剂合物形式A4具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射线粉末衍射峰：5.6±0.21°，15.4±0.21°，16.8±0.21°，17.3±0.21°，19.6±0.21°，20.9±0.21°，24.5±0.21°，30.1±0.21°，和30.6±0.21°。
通过从泮托拉唑钠盐、丙酮和水的溶液中结晶能获得新固态丙酮溶剂合物形式A4。泮托拉唑钠水络合物新固态丙酮溶剂合物形式A4的制备方法包括：
(i)将泮托拉唑钠盐悬浮于丙酮中；
(ii)将泮托拉唑钠盐溶解于丙酮中；
(iii)任选地将泮托拉唑钠盐和丙酮的溶液过滤；
(iv)加入水；
(v)结晶泮托拉唑钠水络合物新固态丙酮溶剂合物形式A4；
(vi)分离如此获得的晶体；和
(vii)干燥晶体。
根据新固态丙酮溶剂合物形式A4的制备方法的步骤(ii)，将泮托拉唑钠盐和丙酮的悬浮液加热至大约30℃至大约回流的温度，持续足以获得澄清溶液的时间。
在新固态丙酮溶剂合物形式A4的制备方法的步骤(iv)的一个实施方案中，能以丙酮体积的大约0.1％至大约5％的量、例如以丙酮体积的大约2.5％的量加入水。
在新固态丙酮溶剂合物形式A4的制备方法的步骤(v)的一个实施方案中，将溶液冷却至大约70℃至大约-10℃，例如，冷却至大约室温。
在新固态丙酮溶剂合物形式A4的制备方法的步骤(v)的另一个实施方案中，在大约15分钟至大约10小时、例如，大约5小时内诱发结晶。在一个实施方案中，结晶在搅拌混合物的同时进行的。
在新固态丙酮溶剂合物形式A4的制备方法的步骤(vii)的一个实施方案中，在大约大气压下和在大约室温下将分离的结晶干燥大约1小时至大约24小时的时间，例如，干燥大约12小时。
发现利用本发明方法不发生新固态丙酮溶剂合物形式A4的分解，并且A4形式产物具有大于大约98.0％、大于大约99.0％、大于大约99.5％或大于大约99.9％的化学纯度。
还发现新固态丙酮溶剂合物形式A4在普通贮存条件下(典形式地、但是不限于大约20℃至大约30℃的温度和大约30％至大约60％的相对湿度)是稳定的，并且在压碎或压制下不转化为其他已知的泮托拉唑钠的固态形式。
新固态丙酮溶剂合物形式A4能被转化成泮托拉唑钠盐的固态一水合物和倍半水合物形式，即它可以用作制备泮托拉唑钠盐的固态一水合物和倍半水合物形式的原料。
利用本发明方法，能将新固态丙酮溶剂合物形式A4转化为这里描述的泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态溶剂合物形式，和泮托拉唑五配位正方锥形钠水络合物新固态溶剂合物形式。
利用常规方法，能将新固态丙酮溶剂合物形式A4转化为泮托拉唑的其他药学可接受盐，例如，它可以用作制备泮托拉唑镁盐的原料。
固态形式B1
本发明的另一个目的是提供泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态乙酸甲酯溶剂合物，固态形式B1。
根据本发明方法制备的新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B1，具有有着流动性性质的可流动晶体粉末形式，即以非静电的“自由流动”形式获得。
根据本发明方法制备新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B1的单晶，并且使用Bruker Nonius FR591/KappaCCD衍射仪利用CuKα辐射收集单晶x-射线衍射数据。表4代表新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B1的基础结晶学数据。
表4.泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B1的基础结晶学数据。  形式B1  化学式  分子量  温度  晶体大小  晶系，空间群  晶胞尺寸  体积  Z  计算密度  [Na(C₁₆H₁₄F₂N₃O₄S)(OH₂)]·(C₃H₆O₂)  497.45  293(2)K  0.15×0.20×0.40mm  单斜晶的，P 2₁/a  a＝13.31(1)  b＝10.47(1)  c＝17.68(2)  β＝109.9(1)°    α＝γ＝90°    2316.8(1)³  4  1.43gcm^-3
新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B1具有通过对新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B1的粉末样品的x-射线衍射获得的特征x-射线粉末花样。使用Philips X′PertPRO粉末衍射仪利用CuKα辐射收集x-射线粉末花样。
新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B1具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射线粉末衍射峰：5.3±0.21°，9.9±0.21°，11.1±0.21°，13.3±0.21°，15.8±0.21°，19.8±0.21°，21.4±0.21°，26.1±0.21°，26.5±0.21°，28.9±0.21°，和30.5±0.21°。
通过从泮托拉唑钠盐和乙酸甲酯的溶液中结晶能获得本发明的新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B1。泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B1的制备方法包括：
(i)将泮托拉唑钠盐悬浮于乙酸甲酯中；
(ii)将泮托拉唑钠盐溶解于乙酸甲酯中；
(iii)任选地将泮托拉唑钠盐和乙酸甲酯的溶液过滤；
(iv)结晶泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B1；
(v)分离如此获得的晶体；和
(vi)干燥晶体。
在新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B1的制备方法的步骤(ii)的一个实施方案中，将泮托拉唑钠盐和乙酸甲酯的悬浮液加热至大约30℃至大约回流的温度，持续足以获得澄清溶液的时间。
在新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B1的制备方法的步骤(iv)的一个实施方案中，将溶液冷却至大约70℃至大约-10℃，例如，冷却至大约室温。
在新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B1的制备方法的步骤(iv)的另一个实施方案中，在大约15分钟至大约24小时内诱发结晶。在一个实施方案中，结晶在不搅拌混合物下进行。
在新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B1的制备方法的步骤(vi)的一个实施方案中，在大约大气压下和在大约室温下将分离的结晶干燥大约1小时至大约24小时的时间，例如，干燥大约12小时。
发现利用本发明方法不发生新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B1的分解，并且B1形式产物具有大于大约98.0％、大于大约99.0％、大于大约99.5％或大于大约99.9％的化学纯度。
还发现新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B1在普通贮存条件下(典形式地、但是不限于大约20℃至大约30℃的温度和大约30％至大约60％的相对湿度)是稳定的，并且在压碎或压制下不转化为其他已知的泮托拉唑钠的固态形式。
新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B1能被转化成泮托拉唑钠盐的固态一水合物和倍半水合物形式，即它可以用作制备泮托拉唑钠盐的固态一水合物和倍半水合物形式的原料。
利用本发明方法，还能将新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B1转化为这里描述的泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态溶剂合物形式，和泮托拉唑五配位正方锥形钠水络合物新固态溶剂合物形式。
利用常规方法，能将新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B1转化为泮托拉唑的其他药学可接受盐，例如，它可以用作制备泮托拉唑镁盐的原料。
固态形式B2
本发明的另一个目的是提供泮托拉唑新固态乙酸甲酯溶剂合物钠水络合物，固态形式B2。
根据本发明方法制备的新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B2，具有有着流动性性质的可流动晶体粉末形式，即以非静电的“自由流动”形式获得。
新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B2具有通过对新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B2的粉末样品的x-射线衍射获得的特征x-射线粉末花样。使用Philips X′PertPRO粉末衍射仪利用CuKα辐射收集x-射线粉末花样。
新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B2具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射线粉末衍射峰：5.4±0.21°，11.2±0.21°，13.3±0.21°，16.8±0.21°，20.5±0.21°，22.4±0.21°和26.6±0.21°。
通过从泮托拉唑钠盐和乙酸甲酯的溶液中结晶能获得本发明的新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B2。泮托拉唑新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B2钠水络合物的制备方法包括：
(i)将泮托拉唑钠盐悬浮于乙酸甲酯中；
(ii)将泮托拉唑钠盐溶解于乙酸甲酯中；
(iii)任选地将泮托拉唑钠盐和乙酸甲酯的溶液过滤；
(iv)结晶泮托拉唑新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B2钠水络合物；
(v)分离如此获得的晶体；和
(vi)干燥晶体。
在新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B2的制备方法的步骤(ii)的一个实施方案中，将泮托拉唑钠盐和乙酸甲酯的悬浮液加热至大约30℃至大约回流的温度，持续足以获得澄清溶液的时间。
在新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B2的制备方法的步骤(iv)的一个实施方案中，将溶液冷却至大约70℃至大约-10℃，例如，冷却至大约室温。
在新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B2的制备方法的步骤(iv)的另一个实施方案中，在大约15分钟至大约10小时、优选大约5小时内诱发结晶。
在新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B2的制备方法的步骤(vi)的一个实施方案中，在大约大气压下和在大约室温下将分离的结晶干燥大约1小时至大约24小时的时间，例如，干燥大约12小时。在一个实施方案中，结晶在搅拌混合物的同时进行。
发现利用本发明方法不发生新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B2的分解，并且B2形式产物具有大于大约98.0％、大于大约99.0％、大于大约99.5％或大于大约99.9％的化学纯度。
还发现新固态形式B2在普通贮存条件下(典形式地，但是不限于、大约20℃至大约30℃的温度和大约30％至大约60％的相对湿度)是稳定的，并且在压碎或压制下不转化为其他已知的泮托拉唑钠的固态形式。
新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B2能被转化成泮托拉唑钠盐的固态一水合物和倍半水合物形式，即它可以用作制备泮托拉唑钠盐的固态一水合物和倍半水合物形式的原料。
利用本发明方法，还能将新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B2转化为这里描述的泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态溶剂合物形式，和泮托拉唑五配位正方锥形钠水络合物新固态溶剂合物形式。
利用常规方法，能将新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B2转化为泮托拉唑的其他药学可接受盐，例如，它可以用作制备泮托拉唑镁盐的原料。
固态形式B3
本发明的另一个目的是提供泮托拉唑的新固态乙酸甲酯溶剂合物钠水络合物，固态形式B3。
根据本发明方法制备的新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B3，具有有着流动性性质的可流动晶体粉末形式，即以非静电的“自由流动”形式获得。
本发明的新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B3具有通过对新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B3的粉末样品的x-射线衍射获得的特征x-射线粉末花样。使用Philips X′PertPRO粉末衍射仪利用CuKα辐射收集x-射线粉末花样。
新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B3具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射线粉末衍射峰：5.5±0.21°，9.5±0.21°，11.9±0.21°，15.3±0.21°，19.2±0.21°，23.9±0.2°，和33.0±0.2°。
通过从泮托拉唑钠盐、乙酸甲酯和水的溶液中结晶能获得本发明新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B3。泮托拉唑新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B3钠水络合物的制备方法包括：
(i)将泮托拉唑钠盐悬浮于乙酸甲酯中；
(ii)将泮托拉唑钠盐溶解于乙酸甲酯中；
(iii)任选地将泮托拉唑钠盐和乙酸甲酯的溶液过滤；
(iv)加入水；
(viii)结晶泮托拉唑新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B3钠水络合物；
(ix)分离如此获得的晶体；和
(x)干燥晶体。
在新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B3的制备方法的步骤(ii)的一个实施方案中，将泮托拉唑钠盐和乙酸甲酯的悬浮液加热至大约30℃至大约回流的温度，持续足以获得澄清溶液的时间。
在新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B3的制备方法的步骤(iv)的一个实施方案中，能以乙酸甲酯体积的大约0.1％至大约5％的量、例如以乙酸甲酯的大约2.5％的量加入水。
在新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B3的制备方法的步骤(v)的一个实施方案中，将溶液冷却至大约70℃至大约-10℃，例如，冷却至室温。
在新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B3的制备方法的步骤(v)的另一个实施方案中，在大约15分钟至大约10小时、例如，大约5小时内诱发结晶。在一个实施方案中，结晶在搅拌混合物的同时进行的。
在新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B3的制备方法的步骤(vii)的一个实施方案中，在大约大气压下和在大约室温下将分离的结晶干燥大约1小时至大约24小时的时间，例如，干燥大约12小时。
发现利用本发明方法不发生新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B3的分解，并且B3形式产物具有大于大约98.0％、大于大约99.0％、大于大约99.5％或大于大约99.9％的化学纯度。
还发现新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B3在普通贮存条件下(典形式地、但是不限于大约20℃至大约30℃的温度，和大约30％至大约60％的相对湿度)是稳定的，并且在压碎或压制下不转化为其他已知的泮托拉唑钠的固态形式。
新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B3能被转化成泮托拉唑钠盐的固态一水合物和倍半水合物形式，即它可以用作制备泮托拉唑钠盐的固态一水合物和倍半水合物形式的原料。
利用本发明方法，还能将新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B3转化为这里描述的泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态溶剂合物形式，和泮托拉唑五配位正方锥形钠水络合物新固态溶剂合物形式。
利用常规方法，能将新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B3转化为泮托拉唑的其他药学可接受盐，例如，它可以用作制备泮托拉唑镁盐的原料。
固态形式C1
本发明的另一个目的是提供泮托拉唑的新固态甲基乙基酮溶剂合物六配位八面体钠水络合物，固态形式C1。
根据本发明方法制备的新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C1，具有有着流动性性质的可流动晶体粉末形式，即以非静电的“自由流动”形式获得。
根据本发明方法制备新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C1的单晶，并且使用Bruker Nonius FR591/KappaCCD衍射仪利用CuKα辐射收集单晶x-射线衍射数据。表5代表新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C1的基础结晶学数据。
表5.泮托拉唑新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C1六配位八面体钠水络合物的基础结晶学数据。  形式C1  化学式  分子量  温度  晶体大小  晶系，空间群  晶胞尺寸  体积  Z  计算密度  [Na(C₁₆H₁₄F₂N₃O₄S)(OH₂)₂]×CH₃CH₂COCH₃  513.49  293(2)K  0.05×0.1×0.20mm  单斜晶的，P 2₁/a  a＝13.51(1)  b＝10.66(1)  c＝16.16(2)  β＝92.3(1)°    α＝γ＝90°    2324.8(10)³  4  1.47gcm^-3
本发明的新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C1具有通过对新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C1的粉末样品的x-射线衍射获得的特征x-射线粉末花样。使用Philips X′PertPRO粉末衍射仪利用CuKα辐射收集x-射线粉末花样。
新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C1具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射线粉末衍射峰：5.5±0.2°，10.4±0.2°，10.9±0.2°，19.2±0.2°，20.5±0.2°，21.4±0.2°，24.6±0.2°，29.7±0.2°，33.0±0.2°和33.9±0.2°。
通过从泮托拉唑钠盐和甲基乙基酮的溶液中结晶能获得本发明新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C1。泮托拉唑新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C1六配位八面体钠水络合物的制备方法包括：
(i)将泮托拉唑钠盐悬浮于甲基乙基酮中；
(ii)将泮托拉唑钠盐溶解于甲基乙基酮中；
(iii)任选地将泮托拉唑钠盐和甲基乙基酮的溶液过滤；
(iv)任选地加入水；
(v)结晶泮托拉唑新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C1六配位八面体钠水络合物；
(vi)分离如此获得的晶体；和
(vii)干燥晶体。
在新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C1的制备方法的步骤(ii)的一个实施方案中，将泮托拉唑钠盐和甲基乙基酮的悬浮液加热至大约30℃至大约回流的温度，持续足以获得澄清溶液的时间。
在新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C1的制备方法的步骤(iv)的一个实施方案中，能以甲基乙基酮体积的大约0.1％至大约5％的量、例如以甲基乙基酮的大约2.5％的量加入水。
在新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C1的制备方法的步骤(v)的一个实施方案中，将溶液冷却至大约70℃至大约-10℃，例如，冷却至大约室温。
在新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C1的制备方法的步骤(v)的另一个实施方案中，在大约15分钟至大约10小时内诱发结晶。在一个实施方案中，结晶在不搅拌混合物下进行的。
在新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C1的制备方法的步骤(vii)的一个实施方案中，在大约大气压下和在大约室温下将分离的结晶干燥大约1小时至大约24小时的时间，例如，干燥大约12小时。
发现利用本发明方法不发生新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C1的分解，并且C1形式产物具有大于大约98.0％、大于大约99.0％、大于大约99.5％或大于大约99.9％的化学纯度。
还发现新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C1在普通贮存条件下(典形式地、但是不限于大约20℃至大约30℃的温度，和大约30％至大约60％的相对湿度)是稳定的，并且在压碎或压制下不转化为其他已知的泮托拉唑钠的固态形式。
新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C1能被转化成泮托拉唑钠盐的固态一水合物和倍半水合物形式，即它可以用作制备泮托拉唑钠盐的固态一水合物和倍半水合物形式的原料。
利用本发明方法，还能将新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C1转化为这里描述的泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态溶剂合物形式，和泮托拉唑五配位正方锥形钠水络合物新固态溶剂合物形式。
利用常规方法，能将新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C1转化为泮托拉唑的其他药学可接受盐，例如，它可以用作制备泮托拉唑镁盐的原料。
固态形式C2
本发明的另一个目的是提供泮托拉唑的新固态甲基乙基酮溶剂合物钠水络合物，固态形式C2。
根据本发明方法制备的新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C2，具有有着流动性性质的可流动晶体粉末形式，即以非静电的“自由流动”形式获得。
本发明的新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C2具有通过对新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C2的粉末样品的x-射线衍射获得的特征x-射线粉末花样。使用Philips X′PertPRO粉末衍射仪利用CuKα辐射收集x-射线粉末花样。
新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C2具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射线粉末衍射峰：5.4±0.2°，10.7±0.2°，12.3±0.21°，15.8±0.2°，16.7±0.2°，20.1±0.2°，和22.5±0.2°。
通过从泮托拉唑钠盐和甲基乙基酮的溶液中结晶能获得本发明新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C2。泮托拉唑新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C2钠水络合物的制备方法包括：
(i)将泮托拉唑钠盐悬浮于甲基乙基酮中；
(ii)将泮托拉唑钠盐溶解于甲基乙基酮中；
(iii)任选地将泮托拉唑钠盐和甲基乙基酮的溶液过滤；
(iv)结晶泮托拉唑新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C2钠水络合物；
(v)分离如此获得的晶体；和
(vi)干燥晶体。
在新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C2的制备方法的步骤(ii)的一个实施方案中，将泮托拉唑钠盐和甲基乙基酮的悬浮液加热至大约30℃至大约回流的温度，持续足以获得澄清溶液的时间。
在新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C2的制备方法的步骤(iv)的一个实施方案中，将溶液冷却至大约70℃至大约-10℃，例如，冷却至室温。
在新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C2的制备方法的步骤(iv)的另一个实施方案中，在大约15分钟至大约10小时、例如大约5小时内诱发结晶。在一个实施方案中，结晶在搅拌混合物下进行的。
在新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C2的制备方法的步骤(vi)的一个实施方案中，在大约大气压下和在大约室温下将分离的结晶干燥大约1小时至大约24小时的时间，例如，干燥大约12小时。
发现利用本发明方法不发生新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C2的分解，并且C2形式产物具有大于大约98.0％、大于大约99.0％、大于大约99.5％或大于大约99.9％的化学纯度。
还发现新固态形式C2在普通贮存条件下(典形式地、但是不限于大约20℃至大约30℃的温度，和大约30％至大约60％的相对湿度)是稳定的，并且在压碎或压制下不转化为其他已知的泮托拉唑钠的固态形式。
新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C2能被转化成泮托拉唑钠盐的固态一水合物和倍半水合物形式，即它可以用作制备泮托拉唑钠盐的固态一水合物和倍半水合物形式的原料。
利用本发明方法，还能将新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C2转化为这里描述的泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态溶剂合物形式，和泮托拉唑五配位正方锥形钠水络合物新固态溶剂合物形式。
利用常规方法，能将新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C2转化为泮托拉唑的其他药学可接受盐，例如，它可以用作制备泮托拉唑镁盐的原料。
固态形式D1
本发明的另一个目的是提供泮托拉唑的新固态二乙基酮溶剂合物六配位八面体钠水络合物，固态形式D1。
根据本发明方法制备的新固态二乙基酮溶剂合物形式D1，具有有着流动性性质的可流动晶体粉末形式，即以非静电的“自由流动”形式获得。
制备新固态二乙基酮溶剂合物形式D1的单晶，并且使用BrukerNonius FR591/KappaCCD衍射仪利用CuKα辐射收集单晶x-射线衍射数据。
表6代表新固态二乙基酮溶剂合物形式D1的基础结晶学数据。
表6.泮托拉唑新固态二乙基酮溶剂合物形式D1六配位八面体钠水络合物的基础结晶学数据。  形式D1  化学式  分子量  温度  晶体大小  晶系，空间群  晶胞尺寸  体积  Z  计算密度  [Na(C₁₆H₁₄F₂N₃O₄S)(OH₂)]×(CH₃CH₂)₂CO  527.51  100(2)K  0.1×0.2×0.40mm  单斜晶的，P 2₁/a  a＝13.42(1)  b＝10.85(1)  c＝17.36(2)  β＝102.5(1)°    α＝γ＝90°    2469.0(1)³  4  1.42gcm^-3
新固态二乙基酮溶剂合物形式D1具有通过对新固态二乙基酮溶剂合物形式D1的粉末样品的x-射线衍射获得的特征x-射线粉末花样。使用Philips X′PertPRO粉末衍射仪利用CuKα辐射收集x-射线粉末花样。
新固态二乙基酮溶剂合物形式D1具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射线粉末衍射峰：5.2±0.2°，10.4±0.2°，12.3±0.2°，13.1±0.2°，15.1±0.2°，15.8±0.2°和25.0±0.2°。
通过从泮托拉唑钠盐和二乙基酮的溶液中结晶能获得本发明新固态二乙基酮溶剂合物形式D1。泮托拉唑新固态二乙基酮溶剂合物形式D1六配位八面体钠水络合物的制备方法包括：
(i)将泮托拉唑钠盐悬浮于二乙基酮中；
(ii)将泮托拉唑钠盐溶解于二乙基酮中；
(iii)泮托拉唑钠盐和二乙基酮的溶液过滤；
(iv)结晶泮托拉唑新固态二乙基酮溶剂合物形式D1六配位八面体钠水络合物；
(v)分离如此获得的晶体；和
(vi)干燥晶体。
在新固态二乙基酮溶剂合物形式D1的制备方法的步骤(ii)的一个实施方案中，将泮托拉唑钠盐和二乙基酮的悬浮液加热至大约30℃至大约回流的温度，持续足以获得澄清溶液的时间。
在新固态二乙基酮溶剂合物形式D1的制备方法的步骤(iv)的一个实施方案中，将溶液冷却至大约70℃至大约-10℃，例如，冷却至室温。
在新固态二乙基酮溶剂合物形式D1的制备方法的步骤(iv)的另一个实施方案中，在大约15分钟至大约24小时内诱发结晶。可以在搅拌下或不搅拌下进行结晶。
在新固态二乙基酮溶剂合物形式D1的制备方法的步骤(vi)的一个实施方案中，在大约大气压下和在大约室温下将分离的结晶干燥大约1小时至大约24小时的时间，例如，干燥大约12小时。
发现利用本发明方法不发生新固态二乙基酮溶剂合物形式D1的分解，并且D1形式产物具有大于大约98.0％、大于大约99.0％、大于大约99.5％或大于大约99.9％的化学纯度。
还发现新固态二乙基酮溶剂合物形式D1在普通贮存条件下(典形式地、但是不限于大约20℃至大约30℃的温度和大约30％至大约60％的相对湿度)是稳定的，并且在压碎或压制下不转化为其他已知的泮托拉唑钠的固态形式。
新固态二乙基酮溶剂合物形式D1能被转化成泮托拉唑钠盐的固态一水合物和倍半水合物形式，即它可以用作制备泮托拉唑钠盐的固态一水合物和倍半水合物形式的原料。
利用本发明方法，还能将新固态二乙基酮溶剂合物形式D1转化为这里描述的泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态溶剂合物形式，和泮托拉唑五配位正方锥形钠水络合物新固态溶剂合物形式。
利用常规方法，能将新固态二乙基酮溶剂合物形式D1转化为泮托拉唑的其他药学可接受盐，例如，它可以用作制备泮托拉唑镁盐的原料。
固态形式E1
本发明的另一个目的是提供泮托拉唑的去溶剂化钠水络合物，固态形式E1。
根据本发明方法制备的去溶剂化形式E1，具有有着流动性性质的可流动晶体粉末形式，即以非静电的“自由流动”形式获得。
去溶剂化形式E1具有通过对去溶剂化形式E1的粉末样品的x-射线衍射获得的特征x-射线粉末花样。使用Philips X′PertPRO粉末衍射仪利用CuKα辐射收集x-射线粉末花样。
去溶剂化形式E1具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射线粉末衍射峰：5.4±0.2°，11.6±0.2°，12.4±0.21°，13.6±0.2°，16.0±0.2°，23.3±0.2°和28.7±0.2°。
通过干燥泮托拉唑钠水络合物的溶剂合物、包括但不限于这里描述的溶剂合物能获得本发明的去溶剂化形式E1。
去溶剂化形式E1的制备方法包括在大约20℃至大约120℃的温度下、例如在60℃下，在大约1毫巴至大约10毫巴的压力下、例如在大约5毫巴下，将泮托拉唑钠水络合物的溶剂合物干燥大约1小时至大约6小时的时间，例如干燥大约3小时。
获得的E1形式具有特征x-射线粉末衍射峰，以度表示的(2θ)如下：5.4±0.2，11.6±0.2，12.4±0.2，13.6±0.2，16.0±0.2，23.3±0.2和28.7±0.2。
发现利用本发明方法不发生去溶剂化形式E1的转化，并且E1形式产物具有大于大约95.0％、大于大约95.0％、大于大约99.9％的固态纯度，或者它是固态纯的。
还发现利用本发明方法不发生去溶剂化形式E1的分解，并且E1形式产物具有大于大约98.0％、大于大约99.0％、大于大约99.5％或大于大约99.9％的化学纯度。
还发现新固态形式E1在普通贮存条件下(典形式地、但是不限于大约20℃至大约30℃的温度和大约30％至大约60％的相对湿度)是稳定的，并且在压碎或压制下不转化为其他已知的泮托拉唑钠的固态形式。
去溶剂化形式E1能被转化成泮托拉唑钠盐的固态一水合物和倍半水合物形式，即它可以用作制备泮托拉唑钠盐的固态一水合物和倍半水合物形式的原料。
利用本发明方法，还能将去溶剂化形式E1转化为这里描述的泮托拉唑六配位八面体钠水络合物新固态溶剂合物形式，和泮托拉唑五配位正方锥形钠水络合物新固态溶剂合物形式。
利用常规方法，能将去溶剂化形式E1转化为泮托拉唑的其他药学可接受盐，例如，它可以用作制备泮托拉唑镁盐的原料。
泮托拉唑的新固态形式的组合物
在适合口服、直肠、肠胃外、经皮、颊、鼻、舌下、皮下或静脉内给药的快速、控释和缓释药物组合物的制备中可以使用本发明的泮托拉唑的钠水络合物的新固态形式N，A1，A2，A3，A4，B1，B2，B3，C1，C2，D1和E1。例如，组合物可以含有固态形式N和固态形式E1的一种或多种。
以快速或控释片剂、微颗粒、小片剂、胶囊、香囊和口服溶液或悬浮剂，或者用于制备这些制剂的粉末剂的形式可以口服施用组合物。除了作为活性物质的本发明的泮托拉唑的新固态形式之外，口服制剂可以任选地含有各种各样的标准药物载体和赋形剂，例如粘合剂、填充剂、缓冲剂、润滑剂、助流剂、染料、崩解剂、香味剂、增甜剂，表面活性剂，模释放剂、抗粘着剂和包衣。一些赋形剂可以在组合物中有多重作用，例如作为粘合剂和崩解剂。
用于本发明中使用的口服组合物的药学上可接受的崩解剂的例子包括但不限于淀粉，预凝胶化淀粉，羟乙酸钠淀粉，羧甲基纤维素钠，交联甲羧纤维素钠，微晶纤维素，藻酸盐，树脂，表面活性剂，泡腾组合物，含水的硅酸铝和交联聚乙烯吡咯烷酮。
用于本发明中使用的口服组合物的药学上可接受的粘合剂的例子包括但不限于阿拉伯胶；纤维素衍生物，例如甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素或羟乙基纤维素；明胶，葡萄糖，右旋糖，木糖醇，聚甲基丙烯酸酯，聚乙烯吡咯烷酮，山梨醇，淀粉，预凝胶化淀粉，黄蓍胶，苍耳烷树脂，藻酸盐，硅酸镁铝，聚乙二醇或膨润土。
用于口服组合物的药学上可接受填充剂的例子包括但不限于乳糖，脱水乳糖，乳糖一水合物，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，山梨醇，淀粉，纤维素(特别是微晶纤维素)，二水-或脱水-磷酸钙，碳酸钙和硫酸钙。
本发明组合物中使用的药学上可接受的润滑剂的例子包括但不限于硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，环氧乙烷聚合物，月桂基硫酸钠，月桂基硫酸镁，油酸钠，硬脂酰富马酸钠，DL-亮氨酸和胶态二氧化硅。
用于口服组合物的合适的药学上可接受的香味剂的例子包括但不限于合成香料和天然芳香油，例如油、花、果的提取物和它们的混合物。例子是香草和水果香料，包括香蕉、苹果、酸樱桃、桃和类似的香料。它们的使用取决于很多因素，最重要的是使服用该药物组合物的人感官上可接受。
用于口服组合物的合适的药学上可接受的着色剂的例子包括但不限于合成的和天然的染料，例如二氧化钛，β-胡萝卜素和葡萄柚皮(grapefruit peel)提取物。
典型地用来促进吞咽、改变释放性质、改进外观和/或掩饰组合物味道的用于口服组合物的有用的药学上可接受包衣的例子包括但不限于羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素和丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物。
用于口服组合物的药学上可接受的增甜剂的合适的例子包括但不限于阿司帕坦，糖精，糖精钠，环拉酸钠，木糖醇，甘露醇，山梨醇，乳糖和蔗糖。
药学上可接受的缓冲剂的合适的例子包括但不限于，柠檬酸，柠檬酸钠，碳酸氢钠，磷酸二氢钠，氧化镁，碳酸钙和氢氧化镁。
药学上可接受的表面活性剂的合适的例子包括但不限于月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯。
通过输注或注射，本发明泮托拉唑的固态形式的组合物也可以静脉内或腹膜内给药。也可以在象甘油、液体聚乙二醇、三醋精油和它们的混合物这样的液体载体或中间体中制备分散体。为了提高贮存稳定性，这样的制剂还可以含有防腐剂以防止微生物生长。
适合注射或输注的药物组合物可以是，如果需要，为了制备适合输注或注射的这样的无菌溶液或分散剂而被调节的含有活性成分的无菌水溶液、分散剂或无菌粉末剂形式。这可以任选地被包囊成脂质体。在所有的情况下，最终的制剂必须是无菌的液体，并且在生产和贮存条件下是稳定的。
液体载体或中间体可以是含有例如水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇等)，植物油，无毒甘油酯和它们的合适的混合物的溶剂或液体分散介质。通过制成脂质体、在分散剂情况下控制合适的粒度或者通过加入表面活性剂可以保持合适的流动性。通过加入各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇或山梨酸能实现防止微生物作用。在很多情况下，推荐等渗物质例如糖类、缓冲剂和氯化钠以保证相似于体液、特别是血液的渗透压。通过加入吸收-延迟剂，例如一硬脂酸铝或明胶能实现这样的可注射混合物的延长时间的吸收。
通过将泮托拉唑固态形式与合适的溶剂和一种或多种上述赋形剂混合、接着无菌过滤能制备无菌注射液。适合在制备无菌可注射液中使用的无菌粉末剂情况下，优选的制备方法包括真空干燥和冻干，其提供随后用于制备无菌溶液的同构假多晶型和期望的赋形剂的粉末样混合物。
本发明的泮托拉唑固态形式还可以用来制备局部作用的局部用组合物。这样的组合物还可以含有其他药学上可接受的赋形剂，例如聚合物，油，液体载体，表面活性剂，缓冲剂，防腐剂，稳定剂，抗氧化剂，增湿剂，润滑剂，着色剂和香味剂。
适合这样的局部用组合物的药学可接受聚合物的例子包括但不限于丙烯酸酯聚合物；纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素或羟丙基纤维素；天然聚合物，例如藻酸盐，黄蓍胶，果胶，黄原胶和(cytosan)。
有用的合适的药学可接受油的例子包括但不限于矿物油，硅油，脂肪酸，醇类和二醇类。
合适的药学上可接受的液体载体的例子包括但不限于水，醇类或二醇类，例如乙醇，异丙醇，丙二醇，己二醇，甘油和聚乙二醇，或假多晶型溶解或分散于其中的它们的混合物，任选地加入无毒阴离子、阳离子或非离子表面活性剂，以及无机或有机缓冲剂。
药学上可接受的防腐剂的合适的例子包括但不限于各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如乙醇，丙二醇，苄醇，氯丁醇，季铵盐和对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯等)。
药学上可接受的稳定剂和抗氧化剂的合适的例子包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)，硫脲，生育酚和丁基羟基苯甲醚。
药学上可接受的增湿剂的合适的例子包括但不限于甘油，山梨醇，脲和聚乙二醇。
药学可接受润滑剂的合适的例子包括但不限于，矿物油，肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯。
本发明局部用组合物中染料和香味剂的使用取决于很多因素，其中最重要的是使用该药物组合物的人群感官上可接受。
施用的本发明泮托拉唑固态形式的治疗可接受量根据选择的化合物、给药方式、患者或动物物种治疗条件、年龄和状态而变化，最后由监测治疗过程的医师或兽医决定。例如，泮托拉唑固态形式可以配制成每单位剂量含有大约5至大约300毫克活性物质的剂量形式。
本发明还涉及对需要这样治疗的患者抑制胃酸分泌、保护胃肠和治疗胃溃疡的方法，通过给予患者治疗有效量的N，A1，A2，A3，A4，B1，B2，B3，C1，C2，D1或E1形式泮托拉唑新固态形式钠水络合物的一种或多种，或者含有治疗有效量的N，A1，A2，A3，A4，B1，B2，B3，C1，C2，D1或E1形式泮托拉唑新固态形式钠水络合物的一种或多种的药物组合物。例如，所述方法涉及施用固态形式N和固态形式E1的一种或多种。
实施例
通过下面的实施例非限制性地说明本发明。
实施例1
泮托拉唑钠(0.4g)溶解于乙酸正丁酯(5ml)中。冷却至室温之后，将溶液过滤并且加入0.2ml去离子水。得到的混合物在相同的温度下静置24小时。抽吸分离获得的结晶并且干燥，得到0.29g的N形式晶体。
表1描述新固态形式N络合物的基础结晶学数据。
新固态形式N络合物具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射线粉末衍射峰：5.3±0.2°，13.1±0.2°，16.9±0.2°，20.5±0.2°，21.6±0.2°和25.1±0.2°。
实施例2
泮托拉唑钠(5.0g)溶解于乙酸正丁酯(190ml)中并且加入2.5ml水。冷却至室温之后，将溶液过滤，然后在相同温度下搅拌5小时。将得到的悬浮液过滤，分离，并且用乙酸正丁酯洗涤分离的晶体，并且在5毫巴真空60℃下干燥3小时。产率：4.6g N形式。
如此获得的样品的x-射线粉末花样相应于实施例1中获得的固态形式N产物的x-射线粉末花样。
实施例3
粗泮托拉唑钠(10.0g)溶解于乙酸乙酯(400ml)中并且加入2.0ml水。冷却至室温之后，将溶液过滤，然后在相同温度下搅拌5小时。将得到的悬浮液过滤，分离，并且用乙酸乙酯洗涤分离的晶体，并且在5毫巴真空80℃下干燥1小时。产率：8.7g N形式晶体。
如此获得的样品的x-射线粉末花样相应于实施例1中获得的固态形式N产物的x-射线粉末花样。
实施例4
泮托拉唑钠(0.40g)溶解于丙酮(10ml)中。冷却至室温之后，将溶液在相同的温度下静置12小时。抽吸分离获得的结晶并且在室温和大气压下干燥12小时，得到0.32g的A1形式晶体。
表2描述新固态丙酮溶剂合物形式A1的基础结晶学数据。
新固态丙酮溶剂合物形式A1具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射线粉末衍射峰：5.6±0.2°，11.9±0.2°，12.9±0.2°，13.8±0.2°，15.4±0.2°，16.4±0.2°和26.1±0.2°。
实施例5
粗泮托拉唑钠(0.40g)溶解于丙酮(7.5ml)中。冷却至室温之后，将溶液在相同的温度下静置24小时。抽吸分离获得的结晶并且在室温和大气压下干燥6小时，得到0.36g的A2形式晶体。
表3描述新固态丙酮溶剂合物形式A2的基础结晶学数据。
新固态丙酮溶剂合物形式A2具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射线粉末衍射峰：5.4±0.2°，11.3±0.2°，13.8±0.2°，17.1±0.2°，23.3±0.2°，和27.1±0.2°。
实施例6
粗泮托拉唑钠(5.0g)溶解于丙酮(50ml)中。冷却至室温之后，将溶液过滤并且在相同的温度下搅拌5小时。将得到的悬浮液过滤。将得到的晶体分离，用乙酸甲酯洗涤，在室温和大气压下干燥12小时，得到4.8g的A3形式晶体。
新固态丙酮溶剂合物形式A3具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射线粉末衍射峰：5.4±0.2°，13.8±0.2°，16.2±0.2°，和26.2±0.2°。
实施例7
粗泮托拉唑钠(5.0g)溶解于丙酮(50ml)中并且加入2.5ml水。冷却至室温之后，将溶液过滤并且在相同的温度下搅拌5小时。将得到的悬浮液过滤。用丙酮洗涤分离的晶体，在室温和大气压下干燥24小时，产率：4.9g的A4形式晶体。
新固态丙酮溶剂合物形式A4具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射线粉末衍射峰：5.6±0.2°，15.4±0.2°，16.8±0.2°，17.3±0.2°，19.6±0.2°，20.9±0.2°，24.5±0.2°，30.1±0.2°和30.6±0.2°。
实施例8
泮托拉唑钠(0.10g)溶解于乙酸甲酯(5ml)中。冷却至室温之后，将溶液过滤并且在相同的温度下静置24小时。抽吸分离获得的结晶并且在室温和大气压下干燥18小时，得到0.036g的B1形式晶体。
表4描述新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B1络合物的基础结晶学数据。
新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B1具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射线粉末衍射峰：5.3±0.2°，9.9±0.2°，11.1±0.2°，13.3±0.2°，15.8±0.2°，19.8±0.2°，21.4±0.2°，26.1±0.2°，26.5±0.2°，28.9±0.2°和30.5±0.2°。
实施例9
泮托拉唑钠(5.0g)溶解于乙酸甲酯(50ml)中。冷却至室温之后，将溶液过滤并且在相同的温度下搅拌5小时。将得到的悬浮液过滤。分离的结晶用乙酸甲酯洗涤并且在室温和大气压下干燥10小时。产率：4.7g B2形式晶体。
新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B2具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射线粉末衍射峰：5.4±0.2°，11.2±0.2°，13.3±0.2°，16.8±0.2°，20.5±0.2°，22.4±0.2°和26.6±0.2°。
实施例10
粗泮托拉唑钠(5.0g)溶解于乙酸甲酯(50ml)中。冷却至室温之后，将溶液过滤并且在相同的温度下搅拌5小时。将得到的悬浮液过滤。分离的结晶用乙酸甲酯洗涤并且在室温和大气压下干燥5小时。产率：4.4g B2形式晶体。
如此获得的样品的x-射线粉末花样相应于实施例9中获得的新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B2产物的x-射线粉末花样。
实施例11
泮托拉唑钠(5.0g)溶解于乙酸甲酯(50ml)中并且加入2.5ml水。冷却至室温之后，将溶液过滤并且在相同的温度下搅拌5小时。将得到的悬浮液过滤。分离的结晶用乙酸甲酯洗涤并且在室温和大气压下干燥10小时。产率：4.6g B3形式晶体。
新固态乙酸甲酯溶剂合物形式B3具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射线粉末衍射峰：5.5±0.2°，9.5±0.2°，11.9±0.2°，15.3±0.2°，19.2±0.2°，23.9±0.2°和33.0±0.2°。
实施例12
粗泮托拉唑钠(5.0g)溶解于乙酸甲酯(50ml)中并且加入2.5ml。冷却至室温之后，将溶液过滤并且在相同的温度下搅拌5小时。将得到的悬浮液过滤。分离的结晶用乙酸甲酯洗涤并且在室温和大气压下干燥16小时。产率：4.4g B3形式晶体。
如此获得的样品的x-射线粉末花样相应于实施例11中获得的固态乙酸甲酯溶剂合物形式B3产物的x-射线粉末花样。
实施例13
泮托拉唑钠(0.50g)溶解于甲基乙基酮(10ml)中。冷却至室温之后，将溶液过滤并且在相同的温度下静置24小时。抽吸分离获得的结晶并且在室温和大气压下干燥20小时，得到0.43g的C1形式晶体。
表5描述新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C1的基础结晶学数据。
新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C1具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射线粉末衍射峰：5.5±0.2°，10.4±0.2°，10.9±0.2°，19.2±0.2°，20.5±0.2°，21.4±0.2°，24.6±0.2°，29.7±0.2°，33.0±0.2°和33.9±0.2°。
实施例14
泮托拉唑钠(5.0g)溶解于甲基乙基酮(50ml)中并且加入2.5ml水。冷却至室温之后，将溶液过滤并且在相同的温度下混合5小时。将得到的悬浮液过滤，用甲基乙基酮洗涤分离的晶体，并且在室温和大气压下干燥24小时。产率：4.9g的C1形式晶体。
如此获得的样品的x-射线粉末花样相应于实施例13中获得的固态甲基乙基酮溶剂合物形式C1产物的x-射线粉末花样。
实施例15
泮托拉唑钠(5.0g)溶解于甲基乙基酮(50ml)中。冷却至室温之后，将溶液过滤并且在相同的温度下混合5小时。将得到的悬浮液过滤，用甲基乙基酮洗涤分离的晶体，并且在室温和大气压下干燥6小时。产率：4.7g的C2形式晶体。
新固态甲基乙基酮溶剂合物形式C2具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射线粉末衍射峰：5.4±0.2°，10.7±0.2°，12.3±0.2°，15.8±0.2°，16.7±0.2°，20.1±0.2°和22.5±0.2°。
实施例16
泮托拉唑钠(0.50g)溶解于二乙基酮(15ml)中。冷却至室温之后，将溶液过滤。将获得的溶液在相同的温度下静置24小时。抽吸分离获得的结晶并且在室温和大气压下干燥10小时，得到0.38g的D1形式晶体。
表6描述新固态二乙基酮溶剂合物形式D1的基础结晶学数据。
新固态二乙基酮溶剂合物形式D1具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射线粉末衍射峰：5.2±0.2°，10.4±0.2°，12.3±0.2°，13.1±0.2°，15.1±0.2°，15.8±0.2°和25.0±0.2°。
实施例17
粗泮托拉唑钠(5.0g)溶解于二乙基酮(50ml)中。冷却至室温之后，将溶液过滤并且搅拌6小时。将获得的悬浮液过滤。分离的晶体用二乙基酮洗涤并且在室温和大气压下干燥8小时。产率：2.8g的D1形式晶体。
如此获得的样品的x-射线粉末花样相应于实施例15中获得的新固态二乙基酮溶剂合物形式D1产物的x-射线粉末花样。
实施例18
60℃，5毫巳真空下将根据实施例6制备的2.3g泮托拉唑钠水络合物形式A3干燥3小时，得到2.0g形式E1。
去溶剂化形式E1具有如下2θ指明的并且以度表示的特征x-射线粉末衍射峰：5.4±0.2°，11.6±0.2°，12.4±0.2°，13.6±0.2°，16.0±0.2°，23.3±0.2°和28.7±0.2°。
实施例19
60℃、10毫巴真空下将根据实施例7制备的2.4g泮托拉唑钠水络合物形式A4干燥5小时，得到2.0g形式E1。
如此获得的样品的x-射线粉末花样相应于实施例18中获得的新固态去溶剂化形式E1产物的x-射线粉末花样。
实施例20
80℃、5毫巴真空下将根据实施例9制备的2.3g泮托拉唑钠水络合物形式B2干燥1小时，得到1.9g形式E1。
如此获得的样品的x-射线粉末花样相应于实施例18中获得的新固态去溶剂化形式E1产物的x-射线粉末花样。
实施例21
120℃、2毫巴真空下将根据实施例11制备的2.8g泮托拉唑钠水络合物形式B3干燥2小时，得到2.4g形式E1。
如此获得的样品的x-射线粉末花样相应于实施例18中获得的新固态去溶剂化形式E1产物的x-射线粉末花样。
实施例22
60℃、5毫巴真空下将根据实施例12制备的2.8g泮托拉唑钠水络合物形式B3干燥3小时，得到2.4g形式E1。
如此获得的样品的x-射线粉末花样相应于实施例18中获得的新固态去溶剂化形式E1产物的x-射线粉末花样。
实施例23
50℃、5毫巴真空下将根据实施例14制备的3.3g泮托拉唑钠水络合物形式C2干燥4小时，得到2.3g形式E1。
如此获得的样品的x-射线粉末花样相应于实施例18中获得的新固态去溶剂化形式E1产物的x-射线粉末花样。
实施例24
25℃、1毫巴真空下将根据实施例15制备的2.9g泮托拉唑钠水络合物形式C2干燥6小时，得到2.5g形式E1。
如此获得的样品的x-射线粉末花样相应于实施例18中获得的新固态去溶剂化形式E1产物的x-射线粉末花样。
实施例25
60℃、5毫巴真空下将根据实施例16制备的1.4g泮托拉唑钠水络合物形式D1干燥5小时，得到1.2g形式E1。
如此获得的样品的x-射线粉末花样相应于实施例18中获得的新固态去溶剂化形式E1产物的x-射线粉末花样。