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本申请要求于2010年8月20日提交的发明名称为“自分泌运动因子抑 制剂及其用途”的美国临时专利申请61/375,688的相关权益，在此将其全部 内容引入作为参考。
技术领域
本申请描述了化合物、制备所述化合物的方法、含有所述化合物的药 物组合物和药物以及使用所述化合物治疗、预防或诊断与自分泌运动因子 活性有关的疾病、障碍或病症的方法。
背景技术
自分泌运动因子(autotoxin,ATX)是一种对产生脂质信号分子溶血磷脂 酸(LPA)具有重要作用的分泌酶。分泌运动因子具有将溶血磷脂胆碱转化成 LPA的溶血磷脂酶D活性。LPA是一种脂质调节剂，针对许多细胞类型具 有例如分裂素、化学引诱物和存活因子的功能。ATX-LPA信号轴牵涉例如 血管发生、慢性炎症、自身免疫性疾病、纤维变性疾病、神经变性疾病、 再灌注损伤后中风或心肌缺血、再生和进行性肿瘤。
发明内容
在一方面，本申请披露了抑制自分泌运动因子活性的式(I)化合物。在 某些实施方案中，本申请描述的自分泌运动因子抑制剂可用作治疗或预防 其中ATX和/或LPA参与的、疾病病因或病理所牵涉的或者以其它方式与 该疾病至少一种症状有关的疾病或病症的药物。抑制ATX和/或LPA的生 理活性在各种疾病或病症中有用。ATX-LPA信号途径包括血管发生、慢性 炎症、自身免疫性疾病、纤维变性疾病、再生和进行性肿瘤。
在一方面，式(I)化合物可用于治疗纤维化、细胞增殖性疾病(癌症和癌 细胞侵入性转移等)、炎性疾病、自身免疫性疾病(例如关节炎)、生殖疾病、 与畸形血管发生相关的疾病(abnormalangiogenesis-associateddisease)、硬皮 病、大脑或心脏再灌注损伤(脑梗塞、脑出血等)、神经变性疾病、神经性疼 痛、外周神经病、眼病(与年龄相关的黄斑退行性改变(AMD)、糖尿病性视 网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、疤痕性类天疱疮、青光眼过滤手 术瘢痕形成(glaucomafiltrationsurgeryscarring)等)。
在一方面，本申请描述了式(I)化合物、可药用盐、可药用溶剂化物及 其前药。
式(I)化合物用于治疗其中自分泌运动因子活性对疾病、障碍或病症消 除或恶化具有作用的疾病或病症。这些疾病、障碍或病症可由一种或多种 遗传性、医源性、免疫性、传染性、代谢性、肿瘤学性、毒性、外科和/或 创伤性病因引起。在一方面，本申请所述的方法、化合物、药物组合物和 药物包括自分泌运动因子抑制剂。
在一方面，本申请提供了具有式(I)结构的化合物、其可药用盐、可药 用溶剂化物或前药：
其中，
R1是H、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6氟代 烷基、取代的或未取代的C1-C6杂烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、 取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的单环杂芳基，或-L1-R4；
L1是取代的或未取代的C1-C6亚烷基、取代的或未取代的亚苯基或者取 代的或未取代的单环亚杂芳基；
R4是取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的苯基、取代 的或未取代的苄基、取代的或未取代的萘基或者取代的或未取代的单环杂 芳基；
R2是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
X是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2-、-CH2O-、 -SCH2-、-CH2S-、-C(=O)-、-C(=O)CH2-或-CH2C(=O)-；
L2不存在或者是C1-C6亚烷基或C3-C6亚环烷基；
RA是-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-B(OH)2、- C(=O)NHSO2R9、-C(=O)N(R10)2、-C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2、- C(=O)NHCH2CH2N(CH3)3、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、- NHSO2C(=O)R9、-CN、四唑基或者羧酸生物电子等排体；
R3和R5各自独立地是H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧 基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基和C1-C4杂烷基；
R6是H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、 -S(=O)2N(R10)2、-NR10S(=O)2R9、-C(=O)R9、-OC(=O)R9、-CO2R10、- OCO2R9、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-OC(=O)N(R10)2、-NHC(=O)R9、- NHC(=O)OR9、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、-S(O)2-C1-C4烷基、 C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4杂烷基、C3-C6环烷基、取代的或 未取代的苯基，或者取代的或未取代的单环杂芳基；
R9是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的或未取代的苯基或者取代的或 未取代的单环杂芳基；
每个R10独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的或未取代的 苯基或者取代的或未取代的单环杂芳基；或者
与同一N原子相连的与相同N原子连接的两个R10基团与它们所连接 的N原子一起形成取代的或未取代的杂环。
对于任意以及所有的实施方案，取代基选自所列举的可选项之一。例 如在某些实施方案中，RA是-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-OH、-CN、- B(OH)2、-C(=O)NHSO2R9、-C(=O)N(R10)2、-C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2、- C(=O)NHCH2CH2N(CH3)3、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、- NHSO2C(=O)R9、-CN、四唑基或者羧酸生物电子等排体。在某些实施方案 中，RA是-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-B(OH)2、-C(=O)NHSO2R9、- C(=O)N(R10)2、-C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2、-C(=O)NHCH2CH2N(CH3)3、- NHSO2C(=O)R9、-CN、四唑基或者羧酸生物电子等排体。在某些实施方案 中，RA是-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)或-B(OH)2。在某些实施方案中，RA是- CO2H或-CO2(C1-C6烷基)。在某些实施方案中，RA是-CO2H。
在某些实施方案中，R1是C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、取代的或未取代 的C3-C6环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的单环杂芳基， 或-L1-R4；L1是C1-C4亚烷基、取代的或未取代的亚苯基或者取代的或未取 代的单环亚杂芳基；R4是取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取 代的苯基、取代的或未取代的萘基，或者取代的或未取代的单环杂芳基； R2是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；R6是卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基或C1-C4杂 烷基；X是-O-或-S-。
在某些实施方案中，X是-O-或-S-。在某些实施方案中，X是-S-。在某 些实施方案中，X是-O-。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代 的单环杂芳基。在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的苯基或者取代 的或未取代的杂芳基环中具有至少1个N原子的单环杂芳基。在某些实施 方案中，R1是取代的或未取代的杂芳基环中具有至少1个N原子的单环杂 芳基。
在某些实施方案中，R2是H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、- CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-C(CH3)3或-CF3。在某些实施方案中，R2是 H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-CF3。在某些实施方案中，R2是-CH3或 -CF3。在某些实施方案中，R2是-CH3。
在某些实施方案中，L2不存在或者是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、 -CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、C(CH3)2-、-C(CH2CH3)2-、环丙-1,1-二基、环 丁-1,1-二基或环戊-1,1-二基。在某些实施方案中，L2不存在或者是-CH2-或- CH2CH2-。在某些实施方案中，L2不存在。
在某些实施方案中，L2不存在或者是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、 -CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、C(CH3)2-、-C(CH2CH3)2-、环丙-1,1-二基、环 丁-1,1-二基或环戊-1,1-二基；R6是F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CH3、- CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3、-S-CH3或-S(O)2- CH3。
在某些实施方案中，R2是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、 -CH2CH2CH2CH3、-C(CH3)3或-CF3；L2不存在或者是-CH2-、-CH2CH2-、- CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、C(CH3)2-、-C(CH2CH3)2-、环丙 -1,1-二基、环丁-1,1-二基或环戊-1,1-二基；R6是F、Cl、Br、I、-CN、-OH、 -CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3、-S-CH3或-S(O)2-CH3。
在某些实施方案中，R3和R5各自独立地是H、卤素、-CN、-OH、C1- C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基和C1-C4氟代烷氧基。
在某些实施方案中，R3是H、F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；R5是H、F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。
在某些实施方案中，R6不是H。在某些实施方案中，R5不是H。
在某些实施方案中，R5是H。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有以下结构：
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(II)结构：
在某些实施方案中，RA是-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-B(OH)2或四唑基； X是-S-。
在某些实施方案中，R2是-CH3、-CH2CH3或-CF3；L2不存在或者是- CH2-或-CH2CH2-；RA是-CO2H或-CO2(C1-C6烷基)。
在某些实施方案中，R1是C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、取 代的或未取代的苯基、取代的或未取代的单环杂芳基，或-L1-R4；L1是- CH2-、取代的或未取代的亚苯基或者取代的或未取代的单环亚杂芳基；R4是C3-C6环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基，或者取 代的或未取代的单环杂芳基。
在某些实施方案中，R1是C1-C6烷基、C1-C6杂烷基，或-L1-R4；L1是- CH2-；R4是取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基，或者取代的 或未取代的单环杂芳基。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的 单环杂芳基，或-L1-R4；L1是取代的或未取代的亚苯基或者取代的或未取代 的单环亚杂芳基；R4是取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基， 或者取代的或未取代的单环杂芳基。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的苯基，或者取代的或未取 代的单环杂芳基。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的 呋喃基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或 未取代的噻唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、 取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的四唑基、取代的或未取代的 异噁唑基、取代的或未取代的异噻唑基、取代的或未取代的噁二唑基、取 代的或未取代的噻二唑基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的 嘧啶基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的哒嗪基或者取代的 或未取代的三嗪基。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的苯基。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的单环5-元杂芳基。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代 的噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的 或未取代的吡唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的异噁唑 基、取代的或未取代的异噻唑基、取代的或未取代的噁二唑基或者取代的 或未取代的噻二唑基。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的单环6-元杂芳基。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代 的嘧啶基、取代的或未取代的吡嗪基或者取代的或未取代的哒嗪基。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的单环杂芳基；R2是H或 C1-C4烷基；X是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；L2不存在或者是C1-C6亚烷基 或C3-C6亚环烷基；RA是-CO2H；R3和R5各自独立地是H、卤素、-CN、- OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基和C1-C4氟 代烷氧基；R6是卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷 基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基或C1-C4杂烷基。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的单环杂芳基；R2是C1-C4烷基；X是-S-；L2不存在或者是C1-C4亚烷基；RA是-CO2H；R3是H、卤 素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷基；R5是H或卤素；R6是卤 素。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(III)结构：
其中
R1是取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的单环杂芳基；
L2不存在或者是-CH2-或-CH2CH2-；
RA是-CO2H或-CO2(C1-C6烷基)；
R3是H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、 C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基和C1-C4杂烷基；
R6是H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、 C1-C4氟代烷基或C1-C4氟代烷氧基；
每个被取代的基团被1个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、- CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1- C4氟代烷氧基和C1-C4杂烷基。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的单环5-元杂芳基。在某些 实施方案中，R1是取代的或未取代的杂芳基环中具有至少1个N原子的单 环5-元杂芳基。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的单环6-元杂芳基。在某些 实施方案中，R1是取代的或未取代的杂芳基环中具有至少1个N原子的单 环6-元杂芳基。
在某些实施方案中，L2不存在或者是-CH2-；RA是-CO2H。
在某些实施方案中，R6是F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、 -OCH2CH3、-CF3、-OCF3或-S-CH3。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(IV)结构：
其中，
R1是取代的或未取代的单环杂芳基；
L2不存在或者是-CH2-或-CH2CH2-；
R3是H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、 C1-C4氟代烷基或C1-C4氟代烷氧基；
R5是H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、 C1-C4氟代烷基或C1-C4氟代烷氧基；
R6是H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、 C1-C4氟代烷基或C1-C4氟代烷氧基；
每个被取代的基团被1个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、- CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1- C4氟代烷氧基和C1-C4杂烷基。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的单环5-元杂芳基；L2不存 在或者是-CH2-；R3是H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、- OCH2CH3、-CF3、-OCF3或-S-CH3；R5是H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、- CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3或-S-CH3；R6是F、Cl、Br、I、- CN、-OH、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3或-S-CH3。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代 的噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的 或未取代的吡唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的异噁唑 基、取代的或未取代的异噻唑基、取代的或未取代的噁二唑基或者取代的 或未取代的噻二唑基；每个被取代的基团被1个或多个独立地选自下述的 基团取代：卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷基；L2不 存在或者是-CH2-；R3是H、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3或-S-CH3； R5是H、F或Cl；R6是Cl。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的吡唑基；每个被取代的基 团被C1-C4烷基取代；R3是H、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3或-S- CH3；R5是H、F或Cl；R6是Cl。在某些实施方案中，R1是取代的或未取 代的吡唑基；每个被取代的基团被C1-C4烷基取代；R3是H、F或Cl；R5是H、F或Cl；R6是Cl。
本申请包括前面对不同变量所描述的基团的任意组合。在本说明书上 下文中，各种基团及其取代基均由本领域技术人员来选择，以得到稳定的 基团和化合物。
在一方面，式(I)化合物包括表1、表2、表3和表4中列出的化合物或 其可药用盐。
在一方面，式(I)化合物或其可药用盐是自分泌运动因子抑制剂。
在某些实施方案中，本申请披露了选自式(I)化合物的活性代谢物、互 变异构体、可药用溶剂化物、可药用盐或前药中的化合物。
在某些实施方案中，提供了含有式(I)化合物或其可药用盐以及至少一 种可药用非活性成分的药物组合物。在某些实施方案中，所述药物组合物 含有治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。在某些实施方案中，所述药 物组合物被配制用于静脉内注射、皮下注射、口服给药、吸入、鼻内给药、 局部给药、眼科给药或耳科给药。在某些实施方案中，所述药物组合物是 片剂、丸剂、胶囊剂、液体制剂、吸入剂、鼻腔喷雾溶液剂、栓剂、混悬 剂、凝胶、胶体、分散剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、软膏剂、透皮贴剂、 洗剂、滴眼剂或滴耳剂。
在某些实施方案中，所述药物组合物进一步包括一种或多种其他治疗 活性剂，选自：皮质激素、免疫抑制剂、镇痛剂、抗癌剂、抗炎剂、非类 固醇抗炎剂、二元环氧合酶-1和-2抑制剂、环氧合酶-2选择性抑制剂、 TNFα阻断剂、激酶抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张剂、白细胞 三烯受体拮抗剂、白细胞三烯形成抑制剂、前列腺素受体拮抗剂、前列腺 素形成抑制剂、单酰基甘油激酶抑制剂、磷脂酶A1抑制剂、磷脂酶A2抑 制剂、溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自分泌运动因子抑制剂和LPA受 体拮抗剂。
本申请所述的药物组合物以不同方式通过多种给药途径给药，包括但 不限于口服、非肠道(例如静脉内、皮下、肌内)、鼻内、口腔、局部或经皮 给药途径。本申请所述的药物制剂包括但不限于水液体分散剂、自乳化分 散剂、固体溶液剂、脂质体分散剂、气溶剂、固体剂型散剂、即释制剂、 控释制剂、速融制剂、片剂、胶囊剂、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制 剂、脉冲式释放制剂、多微粒制剂和混合型即释和控释制剂。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐通过口服给药。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐通过局部给药。在这类 实施方案中，将式(I)化合物或其可药用盐配制成各种局部给药的组合物形 式，例如溶液剂、混悬剂、洗剂、凝胶剂、糊剂、洗发剂、擦洗剂、摩擦 剂、涂片、药物棒、药物绷带、香膏、乳膏或软膏剂。这类药物组合物可 以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。在一方面，将式(I) 化合物或其可药用盐向皮肤局部给药。
在另一方面，将式(I)化合物或其可药用盐通过吸入给药。在一实施方 案中，将式(I)化合物或其可药用盐通过吸入给药直接靶向作用于肺系。
在另一方面，将式(I)化合物或其可药用盐配制用于鼻内给药。这类制 剂包括鼻腔喷雾、鼻腔喷雾剂等。
在另一方面，将式(I)化合物或其可药用盐配制成滴眼剂。
在另一方面，涉及式(I)化合物或其可药用盐在治疗或预防疾病、障碍 或病症中的用途，其中所述疾病或病症的病理学和/或症状由自分泌运动因 子和/或至少一种LPA受体的活性引起。在一方面，所述疾病或病症是本申 请所述的任意一种疾病或病症。
在前述任一方面，其它实施方案包括其中：(a)将有效量的式(I)化合物 或其可药用盐全身给药至哺乳动物；和/或(b)将有效量的所述化合物口服给 药至哺乳动物；和/或(c)将有效量的所述化合物静脉内给药至哺乳动物；和 /或(d)将有效量的所述化合物通过吸入给药；和/或(e)将有效量的所述化合 物通过鼻内给药；或者和/或(f)将有效量的所述化合物注射给药至哺乳动物； 和/或(g)将有效量的所述化合物局部给药至哺乳动物；和/或(h)将有效量的 所述化合物通过眼科给药；和/或(i)将有效量的所述化合物直肠给药至哺乳 动物；和/或(j)将有效量的所述化合物通过非全身或局部给药至哺乳动物。
在前述任一方面，其它实施方案包括单纯施用有效量的所述化合物， 进一步包括其中(i)将所述化合物给药一次；(ii)将所述化合物在一天的时间 长度内向哺乳动物多次给药；(iii)频繁给药(continually)；或(iv)连续给药 (continuously)。
在前述任一方面，其它实施方案包括多次施用有效量的所述化合物， 进一步包括其中(i)将所述化合物以单剂量形式连续或间歇性给药；(ii)多次 给药之间的时间为每隔6小时；(iii)将所述化合物每隔8小时施用至哺乳动 物；(iv)将所述化合物每隔12小时施用至哺乳动物；(v)将所述化合物每隔 24小时施用至哺乳动物。在其他或替代实施方案中，所述方法包括休药期， 其中化合物的给药临时中断或所施用化合物的剂量临时减少；在休药期结 束后，恢复所述化合物的剂量。在一实施方案中，休药期的长度为2天至1 年。
在某些实施方案中，提供了治疗或预防其病因学与自分泌运动因子的 活性相关的疾病或病症的方法，包括将式(I)化合物或其可药用盐施用至有 该需要的人。在某些实施方案中，所述人已经正在接受除式(I)化合物或其 可药用盐以外的一种或多种其他治疗活性剂的治疗。在某些实施方案中， 所述方法进一步包括施用除式(I)化合物或其可药用盐以外的一种或多种其 他治疗活性剂。
在某些实施方案中，所述除式(I)化合物或其可药用盐以外的一种或多 种其他治疗活性剂选自：皮质激素、免疫抑制剂、镇痛剂、抗癌剂、抗炎 剂、非类固醇抗炎剂、二元环氧合酶-1和-2抑制剂、环氧合酶-2选择性抑 制剂、TNF-α阻断剂、激酶抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张剂、 白细胞三烯受体拮抗剂、白细胞三烯形成抑制剂、前列腺素受体拮抗剂、 前列腺素形成抑制剂、单酰基甘油激酶抑制剂、磷脂酶A1抑制剂、磷脂酶 A2抑制剂、溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自分泌运动因子抑制剂和 LPA受体拮抗剂。
另外还提供了抑制哺乳动物ATX生理活性的方法，包括将治疗有效量 的式(I)化合物或其可药用盐施用至有该需要的哺乳动物。
在某些实施方案中，本申请所述化合物用于治疗或预防哺乳动物中受 溶血磷脂酸水平升高或自分泌运动因子活化调节或依赖于溶血磷脂酸水平 升高或自分泌运动因子活化调节的疾病或病症。
在某些实施方案中，本申请所述化合物用于抑制哺乳动物自分泌运动 因子的生理活性。
在某些实施方案中，本申请所述化合物用于控制哺乳动物溶血磷脂酸 的异常生成。
在某些实施方案中，本申请所述化合物用于治疗或预防哺乳动物其特 征在于溶血磷脂酸生成异常的疾病或病症。在某些实施方案中，所述疾病 或病症涉及过度纤维化、血管发生、炎症或细胞增殖。
在某些实施方案中，本申请所述化合物用于治疗或预防哺乳动物的纤 维化、炎症、癌症、血管发生或疼痛。
在某些实施方案中，本申请所述化合物用于治疗或预防哺乳动物的肺 纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肾纤维化、急性肾损伤、慢性肾 病、肝纤维化、皮肤纤维化、肠纤维化、乳癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺 癌、恶性胶质瘤、骨癌、结肠癌、肠癌、头和颈癌、黑素瘤、多发性骨髓 瘤、慢性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、癌疼痛、瘤转 移、移植器官排斥、硬皮病、眼纤维化、与年龄相关的黄斑变性(AMD)、 糖尿病性视网膜病、胶原血管病、动脉粥样硬化、雷诺现象、类风湿性关 节炎、骨关节炎或者神经性疼痛。
在某些实施方案中，本申请所述化合物用于减轻或抑制哺乳动物的血 管发生。在某些实施方案中，减轻或抑制哺乳动物中血管发生可以治疗动 脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、炎症、类风湿关节炎、湿型黄斑变性、 脉络膜新生血管、视网膜新生血管形成或糖尿病性视网膜病。
在某些实施方案中，本申请所述化合物用于治疗或预防哺乳动物的炎 性疾病或病症。在某些实施方案中，所述炎性疾病或病症是银屑病、类风 湿性关节炎、血管炎、炎性肠病、皮炎、骨关节炎、哮喘、炎性肌病、过 敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、湿疹、红斑狼疮、皮肌炎、 斯耶格伦综合征、甲状腺炎、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、多发 性硬化、膀胱纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁肝硬化、变应性结膜 炎或特应性皮炎。
在一方面，提供了用于治疗哺乳动物的ATX-依赖性或ATX-介导性疾 病或病症的药物，其中含有治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。在某 些实施方案中，本申请所披露的化合物抑制了哺乳动物中ATX-介导LPA 的生成。在某些情形下，本申请披露了式(I)化合物或其可药用盐治疗或预 防LPA-依赖性或LPA-介导性疾病或病症的用途。在某些实施方案中，所 述LPA-依赖性或LPA-介导性疾病或病症包括但不限于器官或组织纤维化、 瘢痕形成、肝病、皮肤病、癌症、心血管疾病、呼吸性疾病或病症、炎性 疾病、自身免疫性疾病、胃肠道疾病、肾病、泌尿道有关疾病、下泌尿道 炎性疾病、排尿困难、尿频、生殖疾病、胰脏疾病、动脉阻塞、脑梗塞、 脑出血、疼痛、外周神经病、肌痛性脑脊髓炎(myalgicencephylitis)和纤维 肌痛。
在一方面，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗或预防哺乳动物的呼吸 疾病或病症。在某些实施方案中，所述呼吸疾病或病症是哮喘、慢性阻塞 性肺病(COPD)、间质性肺病、肺纤维化、肺动脉高血压或急性呼吸窘迫综 合征。
在一方面，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗或预防哺乳动物的自身 免疫性疾病或病症。在某些实施方案中，所述自身免疫性疾病是类风湿性 关节炎、青少年骨关节炎、椎关节炎、强直性脊柱炎、风湿性多发性肌痛、 银屑病、巨细胞动脉炎、斯耶格伦综合征或全身性红斑狼疮。
在一方面，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗或预防哺乳动物的疼痛。 在一方面，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗或预防哺乳动物的神经性疼 痛。在某些实施方案中，所述疼痛病症与类风湿性关节炎、青少年骨关节 炎、椎关节炎、强直性脊柱炎、下腰痛、颈痛、神经性疼痛、镰状细胞疼 痛、腕管综合征、肌痛性脑脊髓炎或纤维肌痛有关。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗或预防特发性 肺纤维化；具有不同病因的其它弥漫性实质性肺病包括医源性药物诱发的 纤维化、职业和/或环境诱发的纤维化、肉芽肿病(肉样瘤病、过敏性肺炎)、 胶原血管病、肺泡蛋白沉积症、兰格-汉斯细胞肉样肿病、淋巴管肌瘤病、 遗传疾病(赫-普综合征、结节性硬化、神经纤维瘤病、代谢性蓄积障碍、家 族性间质性肺病)；辐射诱发的纤维化；慢性阻塞性肺病(COPD)；硬皮病； 博来霉素诱发的肺纤维化；宿哮；矽肺；石棉诱发的肺纤维化；急性呼吸 窘迫综合征(ARDS)；肾纤维化；肾小管间质纤维化；肾小球肾炎；局部肾 小球硬化；IgA肾病；高血压；奥尔波特综合征；肠纤维化；肝纤维化；肝 硬化；酒精诱发的肝纤维化；毒物/药物诱发的肝纤维化；血色素沉着病； 非酒精性脂肪肝(NASH)；胆管损伤；原发性胆汁肝硬化；感染诱发的肝纤 维化；病毒诱发的肝纤维化；和自身免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥厚性 瘢痕形成；杜普伊特伦病、瘢痕瘤、皮肤纤维化；皮肤性硬皮病；全身性 硬化病、脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；血管再狭窄；动脉粥样硬化；血 管硬化；韦格纳氏肉芽肿病；佩伦涅氏征、慢性淋巴细胞性白血病、瘤转 移、移植器官排斥、子宫内膜异位、新生儿呼吸窘迫综合征或神经性疼痛。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗或预防癌症。 在某些实施方案中，所述癌症是骨癌(骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑干 神经胶质瘤、脑肿瘤、脑和脊髓瘤、乳癌、伯基特淋巴瘤、前列腺癌、B 细胞淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌和结肠癌。在某些实施方案中，所述癌症是 本申请中所述的癌症。
在一方面，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗或预防本申请所述的疾 病或病症。
在一方面，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗或预防哺乳动物的纤维 化。在某些实施方案中，所述纤维化包括肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化 或皮肤纤维化。
在一方面，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗或预防哺乳动物的器官 纤维化。在一方面，所述器官纤维化包括肺纤维化、肾纤维化或肝纤维化。
在一方面，提供了改善哺乳动物肺功能的方法，包括向有该需要的哺 乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。在一方面，所述哺乳 动物已被诊断患有肺纤维化。
在一方面，本申请所披露的化合物用于治疗哺乳动物的特发性肺纤维 化(通常也叫间质性肺炎)。
在某些实施方案中，本申请所披露的化合物用于治疗哺乳动物的弥漫 性实质性间质性肺病：医源性药物诱发的、职业/环境诱发的肺病(农夫肺)、 肉芽肿病(肉样瘤病、过敏性肺炎)、胶原血管病(硬皮病及其他)、肺泡蛋白 沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿病、淋巴管肌瘤病、赫-普综合征、结节性硬 化、神经纤维瘤病、代谢性蓄积障碍、家族性间质性肺病。
在某些实施方案中，本申请所披露的化合物用于治疗哺乳动物的与慢 性排斥反应有关的移植后纤维化：肺移植后梗阻性细支气管炎。
在某些实施方案中，本申请所披露的化合物用于治疗哺乳动物的皮肤 纤维化：皮肤性硬皮病、杜普伊特伦病、瘢痕瘤。
在一方面，本申请所披露的化合物用于治疗哺乳动物的伴有或不伴有 肝硬化的肝纤维化：毒物/药物诱发的肝纤维化(血色素沉着病)、酒精性肝 病、病毒性肝炎(乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、HCV)、非酒精性肝病 (NASH)、代谢性和自身免疫性肌纤维化。
在一方面，本申请所披露的化合物用于治疗哺乳动物的肾纤维化：肾 小管间质纤维化、肾小球硬化。
在上述涉及LPA依赖性疾病或病症治疗的任意方面，其他的实施方案 包括除施用具有式(I)结构的化合物、或其可药用盐以外，还施用至少一种 其他的药剂。在不同实施方案中，每种药剂按照任意顺序包括同时给药。
在本申请所披露的任意实施方案中，所述哺乳动物是人。
在某些实施方案中，将本申请所提供的化合物施用至人。
在某些实施方案中，将本申请所提供的化合物口服给药。
提供了用于抑制自分泌运动因子活性，或者用于治疗、预防或缓解得 益于自分泌运动因子活性被抑制的疾病或病症的一种或多种症状的产品， 其中含有包装材料、容纳于包装材料中的式(I)化合物或其可药用盐以及对 该化合物或组合物或者其可药用盐、互变异构体、可药用N-氧化物、药物 活性代谢物、可药用前药或可药用溶剂化物进行说明的标签。
根据下面的详细描述，本申请所述化合物、方法和组合物的其它目的、 特征和优势将更加显而易见。然而应该理解，在对具体实施方案进行说明 的同时，这些详细描述和具体实例仅仅是以举例方式给出的，这是因为落 入本说明书主旨和范围内的各种变型和改进，对于本领域技术人员结合这 些详细描述而言都是显而易见的。
具体实施方式
自分泌运动因子(ATX或NPP2)是最初由黑色素瘤细胞分离得到的分泌 核苷焦磷酸酶/膦酰二酯酶(NPP)。ATX作为～120kDa糖蛋白，因具有溶血 磷脂酶D(lysoPLD)功能而在NPPs中具有唯一性，溶血磷脂酶D负责将细 胞外的溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化成LPA。利用mRNA检测，发现ATX广 泛表达在很多组织中，例如大脑、卵巢、肺、肠和肾中。ATX的表达受到 生长因子的控制，后者通过自分泌运动因子基因的转录激活发挥作用。
溶血磷脂例如溶血磷脂酸(LPA)、鞘氨基醇1-磷酸盐(S1P)、溶血磷脂 胆碱(LPC)和鞘氨醇磷脂酰胆碱(SPC)属于细胞膜衍生的生物活性脂质调节 剂，后者可以影响基本的细胞功能，包括细胞增殖、分化、存活、迁移、 吸附、侵入和形态发生。这些功能影响了多种生物学过程，包括神经发生、 血管发生、创伤愈合、再生、发炎、免疫和癌发生。
LPA具有生物学效应分子作用，因而具有不同的生理学作用，例如但 不限于影响血小板激活、血压和平滑肌收缩，以及具有各种不同的细胞效 应，包括细胞生长、细胞变圆、神经突缩进和肌动蛋白张力纤维形成和细 胞迁移。LPA的效应主要通过受体调节。
LPA以自分泌和旁分泌方式通过不同组合的特异性G蛋白偶联受体 (GPCRs)发挥作用。与其同源GPCRs(LPA1,LPA2,LPA3,LPA4,LPA5,LPA6, LPA7,LPA8)结合的LPA激活细胞外信号途径，从而产生各种生理学响应。
经LPA激活的LPA受体(LPA1,LPA2,LPA3,LPA4,LPA5,LPA6,,LPA7, LPA8)可以对多个下游信号途径进行调节。这些下游信号途径包括但不限于 细胞分裂素活化蛋白激酶(MAPK)激活、腺苷酶环化酶(AC)抑制/激活、磷 脂酶C(PLC)激活/Ca2+动员、花生四烯酸释放、Akt/PKB激活以及小GTP 酶、Rho、ROCK、Rac和Ras的激活。受LPA受体激活影响的其他途径包 括但不限于细胞分裂周期42/GTP-结合蛋白(Cdc42)、原癌基因丝氨酸/苏氨 酸-蛋白激酶Raf(c-RAF)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶Src(c-src)、细胞外信 号调节激酶(ERK)、黏着斑激酶(FAK)、鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)、糖 原合成酶3b(GSK3b)、c-junN-末端激酶(JNK)、MEK、肌球蛋白轻链II (MLCII)、核因子kB(NF-kB)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体激活、磷 脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)、ras-相关 C3肉毒杆菌毒素底物1(RAC1)。实际途径和实现终点依赖于各种变化因素， 包括受体用途、细胞类型、受体或信号蛋白的信号水平以及LPA浓度。几 乎所有哺乳动物细胞、组织和器官都共表达几种LPA受体亚型，后者以协 同方式指示LPA受体信号。
LPA在细胞和生理液体中都有产生，在那里发生了复杂的合成反应。 在血清或血浆中，LPA主要由称作自分泌运动因子(ATX)的血浆酶生成。 ATX是一种多功能细胞外酶，因此涉及很多病理生理学病症，例如但不限 于癌症、神经性疼痛、炎症、自身免疫性疾病(例如关节炎)、纤维化、淋巴 结中的淋巴细胞示踪、肥胖和胚胎血管形成。
ATX对于血管形成很重要，被发现过表达在不同的人类癌症中。在某 些情形下，在小鼠模型中，ATX或单独的LPA受体的强迫过度表达加速了 肿瘤的形成，而某些LPA受体的缺乏则阻止了癌症。除了在癌症中的作用 以外，ATX-LPA信号还与淋巴细胞归巢和(慢性)炎症、纤维变性疾病和血 栓症有关。
由于经常在肿瘤组织中观察到ATX表达的增强，因此ATX与肿瘤细 胞的转移和侵入电压有关。在某些情形下，ATX以LPA1-依赖方式刺激了 小鼠成纤维细胞和不同癌细胞的迁移。ATX大量出现在血液中，生成LPA。 在某些情形下，ATX和LPA水平高度相关。此外，在ATX耗尽的血清和 血浆中完全没有LPA产物。因此，ATX被认为负责LPA至少在血液中生 成。
ATX和LPA在动物和人的各种生理学液体例如血清、血浆、脑脊液、 精液、尿和唾液中都已经被检测到，这说明它们是预测某些疾病的潜在生 物标记。在某些情形下，血清ATX浓度和活性在患有慢性肝病的患者和孕 妇中有所升高。在某些情形下，ATX浓度由于手术后损伤或营养状况不良 而在术后癌症患者中有所降低。此外，ATX出现在肾病患者的尿中。另外， 还发现ATX活性在处于妊娠末三月的正常孕妇中有所升高，甚至在可能早 产的孕妇中更高。A.Tokumura,Biochim.Biophys.Acta(2002),1582(1-3),18- 25。在某些情形下，lysoPLD在患有卵巢癌、卵巢良性畸胎瘤或粘蛋白囊腺 瘤(mucinouscystademnoma)的患者的腹膜液中显著升高。
血管发生
在某些情形下，ATX-缺乏的小鼠因在卵黄囊和胚胎中具有明显的血管 缺陷而在胚胎第9.5天死亡。此外，在胚胎第8.5天，ATX-缺乏的胚胎显示 出尿囊畸形、神经管缺陷以及头褶不对称。这些异常情形的出现同时伴随 着ATX和LPA受体在正常胚胎中表达过高。LPA对上皮细胞具有多重作 用，包括刺激细胞迁移和侵入，后者是血管发生过程中的关键事件，以及 增强内皮单层的渗透性。LPA对血管平滑肌细胞还具有迁移和收缩作用。 因此，在某些情形下，受ATX-调节的LPA生成以及接下来的LPA信号可 以通过刺激内皮细胞的迁移和侵入以及调节细胞外基质和平滑肌细胞的粘 连作用进而对血管形成产生作用。在ATX-缺乏小鼠中所观察到的血管缺陷 与缺乏与细胞迁移和吸附有关的基因(例如纤维连接蛋白和黏着斑激酶)的小 鼠中观察到的血管缺陷相似。L.A.vanMeeteren等人,Mol.Cell.Biol.(2006) 26(13),5015-5022。因此，ATX抑制剂在某些涉及血管发生失调的疾病中 可能有用。
在某些情形下，血管内皮生长因子(VEGF)刺激了ATX和LPA受体 LPA1在人类脐动脉内皮细胞中的表达。ATX表达的敲击明显降低了受体 LPA1、LPA2、S1P1、S1P2、S1P3和VEGFR2的mRNA水平以及阻止了向 LPC、LPA、重组体ATX和VEGF的迁移。向鞘氨醇磷脂酰胆碱 (sphingosylphosphorylcholine)和鞘氨醇-1-磷酸盐的迁移在ATX敲击细胞中 也有所降低，然而向血清的迁移却保持不变。此外，ATX敲击降低了Akt2 mRNA水平，而LPA处理明显刺激了Akt2的表达。在某些情形下，VEGF 通过诱导ATX的表达刺激了LPA的形成。VEGF还增强了LPA1信号，后 者进而增强了Akt2的表达。Akt2与癌的演进、细胞迁移和上皮-间质过渡 的促进显著相关。在某些情形下，ATX在维持VEGF和溶血磷脂加快血管 发生所需的受体表达中具有重要作用。M.M.Ptaszynska等人,Mol.Cancer Res.(2010)8(3),309-321。
在一方面，如果调节血管发生的过程失去调节，将导致动脉粥样硬化、 高血压、肿瘤生长、炎症、类风湿关节炎、湿型黄斑变性、脉络膜新生血 管、视网膜新生血管形成和糖尿病性视网膜病。在某些实施方案中，自分 泌运动因子抑制剂可用于治疗或预防前述疾病或病症。
在一方面，本申请所述的自分泌运动因子抑制剂被用于治疗或预防哺 乳动物的心血管疾病。本申请中使用的术语“心血管疾病”是指影响心脏或 血压或者两者的疾病，包括但不限于：心律失常(前房或心室或者两者心律 失常)；动脉粥样硬化及其后遗症；心绞痛；心律紊乱；心肌缺血；心肌梗 塞；心或血管动脉瘤；血管炎、中风；四肢、器官或组织的外周梗阻性动 脉病；大脑、心脏、肾脏或其它器官组织局部缺血引起的再灌注损伤；内 毒素、手术引起或者外伤性休克；高血压、心脏瓣膜疾病、心衰竭、血压 异常；休克；血管收缩(包括与偏头痛有关的血管收缩)；血管异常、炎症、 限于单一器官或组织的机能不全。
炎症
在不同生理学液体包括血清、唾液和支气管肺泡灌洗液(BALF)中都已 检测到显著含量的LPA。LPA最显著的作用似乎是激活G-蛋白偶联受体 LPA1-8。LPA通过激活多种转录因子例如核因子κB(NF-κb)、AP-1和 C/EBPβ来调节基因的表达。除GPCRs以外，LPA受体和受体酪氨酸激酶 (RTKs)之间的相互干扰也部分调节了LPA-诱发的细胞内信号和细胞响应。 气道上皮细胞通过释放出细胞因子、趋化因子、脂质调节剂、其它炎症介 质以及响应于各种吸入刺激物的屏障功能来参与先天的免疫过程。在气道 上皮细胞中已证实了LPA受体的表达。Y.Zhao,LysophophatidicAcid SignalinginAirwayEpithelium:RoleinAirwayInflammationandRemodeling, CellSignal.(2009)21(3),367-377。
在某些情形下，ATX-LPA轴在各种炎症中是正向调节的。在人类类风 湿性关节炎(RA)中，自分泌运动因子基因在RA患者的成纤维细胞中正向 调节。此外，在RA患者的滑液中存在ATX蛋白，且LPA1在RA患者的 滑液成纤维细胞中正向调节。此外，自分泌运动因子属于在多发性硬化患 者中正向调节的四种蛋白之一。在某些情形下，血浆和气囊LPA在大鼠气 囊模型中被ATX抑制剂降低，这表明在炎症中ATX是LPA的主要来源。 在发炎位置和体外全血中，抑制血浆ATX的活性与抑制ATX有关联。J. Gierse,ANovelAutotaxinInhibitorReducesLysophosphatidicAcidLevelsin PlasmaandtheSiteofInflammation,JPET(2010)。
在某些情形下，ATX高度表达于淋巴样器官的高内皮小静脉(HEVs)中， 并且隐藏起来。受趋化因子激活的淋巴细胞表达ATX的加强受体，这为分 泌ATX靶向作用于复原后的淋巴细胞提供了作用机理。LPA诱发了T-细胞 中的化学激活。在某些情形下，静脉注射酶失活的ATX降低了T-细胞对淋 巴组织的寻靶作用，这与与内源性ATX竞争进而产生显性负效应相似。在 某些情形下，ectozymeATX促进了淋巴细胞进入淋巴样器官。H.Kanda等 人,Autotaxin,aLysophosphatidicAcid-producingectozyme,promotes lymphocyteentryintosecondarylymphoidorgans,Nat.Immunol.(2008)9(4), 415-423。因此，ATX抑制剂可以阻止淋巴细胞迁移入次级淋巴器官，从而 可用于自身免疫性疾病。
在一方面，式(I)化合物或其可药用盐被用于治疗或预防哺乳动物的炎 症。在一方面，式(I)化合物或其可药用盐可用于治疗或预防哺乳动物的炎 性/免疫障碍。
炎性/免疫障碍的实例包括银屑病、类风湿性关节炎、血管炎、炎性肠 病、皮炎、骨关节炎、哮喘、炎性肌病、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀 胱炎、硬皮病、湿疹、同种移植或异种移植(器官、骨髓、干细胞以及其它 细胞和组织)排斥、移植物抗宿主反应疾病、红斑狼疮、炎性疾病、I型糖 尿病、肺纤维化、皮肌炎、斯耶格伦综合征、甲状腺炎(例如Hashimoto′s和 自身免疫性甲状腺炎)、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化、 膀胱纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁肝硬化、变应性结膜炎和特异 性皮炎。
纤维变性疾病和病症
在一方面，式(I)化合物或其可药用盐被用于治疗或预防哺乳动物的纤 维化。在一方面，所述式(I)化合物或其可药用盐被用于治疗哺乳动物的器 官或组织纤维化。在一方面，提供了预防哺乳动物纤维化的方法，所述方 法包括向存在发展成一种或多种纤维化可能性的哺乳动物施用治疗有效量 的式(I)化合物或其可药用盐。在一方面，所述哺乳动物已被曝露于一种或 多种已知增加了出现器官或组织纤维化可能性的环境条件下。在一方面， 所述哺乳动物已被曝露于一种或多种已知增加了出现肺、肝或肾纤维化可 能性的环境条件下。在一方面，所述哺乳动物具有发展成器官或组织纤维 化的遗传倾向。在一方面，将式(I)化合物或其可药用盐施用至哺乳动物以 预防或减轻其在损伤后形成瘢痕。在一方面，损伤包括手术。
本申请所用的术语“纤维化”或“纤维化障碍”是指与细胞和/或纤维结合 素和/或胶原蓄积异常和/或成纤维细胞复原增强有关的病症，包括但不限于 单个器官或组织纤维化，例如心脏、肾、肝、关节、肺、胸膜组织、腹膜 组织、皮肤、角质层、视网膜、骨骼肌和消化道。
涉及纤维化的示例性疾病、障碍或病症包括但不限于：与纤维化有关 的肺病例如自发性肺纤维化、续发于全身性炎性疾病的肺纤维化例如类风 湿性关节炎、硬皮病、狼疮、隐源性纤维化肺泡炎、辐射诱发的纤维化、 慢性阻塞性肺病(COPD)、硬皮病、慢性哮喘、硅肺病、石棉诱发的肺或胸 膜纤维化、急性肺损伤和急性呼吸窘迫(包括细菌性肺炎诱发的、损伤诱发 的、病毒性肺炎诱发的、通风机诱发的、非肺脓毒症诱发的以及抽吸诱发 的)；与损伤/纤维化有关的慢性肾病(肾纤维化)，例如续发于全身性炎性疾 病的肾小球肾炎如狼疮和硬皮病、糖尿病、肾小球肾炎、局部肾小球硬化、 IgA肾病、高血压、同种异体移植排斥和奥尔波特综合征；肠纤维化，例如 硬皮病和辐射诱发的肠纤维化；肝纤维化，例如肝硬化、酒精诱发的肝纤 维化、非酒精性脂肪肝(NASH)、胆管损伤、原发性胆汁肝硬化、感染或病 毒诱发的肝纤维化(例如慢性HCV感染)和自身免疫性肝炎；头与颈纤维化， 例如辐射诱发的；角膜瘢痕形成，例如LASIK(激光辅助的原位屈光性角膜 成形术)、角膜移植和小梁切除术；肥厚性瘢痕和瘢痕瘤，例如烧伤诱发的 或手术诱发的；以及其它纤维变性疾病，例如肉样瘤病、硬皮病、脊髓损 伤/纤维化、骨髓纤维化、血管再狭窄、动脉粥样硬化、血管硬化、韦格纳 氏肉芽肿病、混合型结缔组织病和佩伦涅氏征。
在某些情形下，LPA刺激肝星形细胞增殖，同时抑制肝细胞中的DNA 合成。LPA水平和血清ATX活性在患有慢性丙型肝炎的患者中有所升高。 在具有不同肝损伤的兔血液中，血浆LPA浓度和血清ATX活性在四氯化 碳诱发的肝纤维化中相对高于纤维化等级，在二甲基亚硝胺诱发的急性肝 损伤中相对高于血清丙氨酸转氨酶水平，或者手术后3小时的肺切除术的 70%。在患有慢性和急性肝损伤的兔中，血浆LPA水平与血清ATX活性有 关。肝中的ATXmRNA在四氯化碳诱发的肝纤维化中没有变化。血浆LPA 浓度和血清ATX活性在不同肝损伤中随其严重程度有所升高。N.Watanabe, Plasmalysophosphatidicacidlevelandserumautotaxinareincreasedinliver injuryinratsinrelationtoitsseverity,LifeSci.(2007)81(12),1009-1015。
在一方面，将式(I)化合物或其可药用盐与一种或多种用于治疗纤维化 的其它药剂施用至患有器官或组织纤维化或者具有发展成器官或组织纤维 化的遗传因素的哺乳动物。在一方面，所述一种或多种药剂包括皮质激素。 在一方面，所述一种或多种药剂包括免疫抑制剂。在一方面，所述一种或 多种药剂包括B-细胞拮抗剂。在一方面，所述一种或多种药剂包括子宫珠 蛋白。
在一方面，罹患下述非限制示例性疾病、障碍或病症之一的哺乳动物 可以受益于使用式(I)化合物或其可药用盐进行治疗：动脉粥样硬化、血栓 症、心脏病、血管炎、瘢痕组织形成、再狭窄、静脉炎(phlobitis)、COPD (慢性阻塞性肺病)、肺高血压、肺纤维化、硬皮病、肺炎、肠粘连、膀胱纤 维化和膀胱炎、鼻道纤维化、鼻窦炎、由中性粒细胞介导的炎症以及由成 纤维细胞介导的纤维化。
在一方面，式(I)化合物或其可药用盐被用于治疗哺乳动物的皮肤病。 本申请所用的术语“皮肤病”是指皮肤障碍。这类皮肤病包括但不限于皮肤 的增殖性或炎性障碍，例如特异性皮炎、大袍障碍、胶原病、银屑病、银 屑病样皮损(psoriaticlesion)、皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、酒渣鼻、 硬皮病、创伤愈合、瘢痕形成、肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、川畸病、酒渣鼻、 舍-拉综合征、荨麻疹。
在某些实施方案中，提供了减轻哺乳动物的肺损伤、脉管泄漏、炎症 和/或纤维化的方法，包括向该哺乳动物施用式(I)化合物或其可药用盐。在 某些实施方案中，提供了减轻哺乳动物的肺损伤、脉管泄漏、炎症和纤维 化的方法，包括向该哺乳动物施用式(I)化合物或其可药用盐。在某些实施 方案中，提供了衰减哺乳动物的纤维化的方法，包括施用式(I)化合物或其 可药用盐。在某些实施方案中，提供了衰减哺乳动物中组织再塑和纤维化 的方法，包括施用式(I)化合物或其可药用盐。
在某些实施方案中，提供了减少哺乳动物中细胞因子生成的方法，包 括施用式(I)化合物或其可药用盐。在某些实施方案中，所述减少哺乳动物 中细胞因子生成的方法包括施用式(I)化合物或其可药用盐，使得哺乳动物 的组织损伤和纤维化减轻。
在某些实施方案中，提供了治疗哺乳动物的纤维化的方法，包括向该 哺乳动物施用式(I)化合物或其可药用盐。
呼吸系统和变应性疾病和病症
ATX生成LPA，在某些实施方案中，LPA是呼吸系统疾病发病的始作 俑者。LPA的促炎作用包括肥大细胞的脱粒、平滑肌细胞的收缩和由树状 突细胞释放细胞因子。气道平滑肌细胞、上皮细胞和肺成纤维细胞均显示 出对LPA的响应。LPA诱导了IL-8由人支气管上皮细胞分泌出来。在来自 哮喘、慢性阻塞性肺病、肺肉样瘤病和急性呼吸窘迫综合征患者的BAL液 体中，发现IL-8浓度升高，且IL-8显示加重了哮喘的气道炎症和气道再塑。
由血小板释放的LPA在损伤位置上活化，并且其具有促进成纤维细胞 增殖和收缩的能力，这些都是LPA作为伤口修复调节剂的特征。在气道疾 病上下文中，哮喘是一种由不当的气道“修复”过程导致气道结构性“再 塑”的炎性疾病。在哮喘中，气道细胞因为各种破坏遭遇损伤，包括变应 原、污染源、其他的吸入环境因素、细菌和病毒，从而导致出现其特征在 于哮喘的慢性炎症。
在一方面，在哮喘个体中，正常修复调节剂包括LPA的释放被加剧， 或者修复调节剂的作用被不适当地延长，从而引起气道再塑不当。在哮喘 中观察到的再塑后气道的主要结构特征包括网状板增厚(气道上皮细胞正下 方的基底类膜结构)、成肌纤维细胞的数量和活化作用增加、平滑肌层增厚、 粘液腺的数量和粘液分泌增加以及遍及气道壁的连接组织和毛细血管床改 变。在一方面，ATX和/或LPA引起了气道的上述结构性变化。在一方面， ATX和/或LPA跟哮喘中的急性气道高反应性有关。再塑后的哮喘气道内 腔由于气道壁增厚而变窄，从而削弱了气流。在一方面，LPA促成了哮喘 气道长期的结构性再塑和急性高反应性。在一方面，LPA促成了高反应性， 这是哮喘急性加重的主要特征。
在一方面，由LPA刺激引起的成纤维细胞增殖和收缩以及细胞外基质 分泌促成了其它气道疾病的增殖特征，例如存在于慢性支气管炎中的细支 气管周纤维化、肺气肿和间质性肺病。肺气肿还与肺泡壁的轻度纤维化有 关，该特征据信也代表了对修复肺泡损伤的尝试。在另一方面，LPA在纤 维化间质性肺病和闭塞性细支气管炎中具有一定作用，其中胶原和成肌纤 维细胞都有所增强。在另一方面，LPA还涉及构成慢性阻塞性肺病不同综 合征中的几种。
体内施用LPA诱发了气道高反应性、瘙痒-抓痕反应、嗜酸性粒细胞和 中性粒细胞的渗透和激活、血管再塑以及受伤害屈肌反应。LPA还诱发了 由小鼠和兔肥大细胞释出组胺。在急性变应性反应中，组胺诱发了各种响 应例如平滑肌收缩、血浆渗出和粘液产生。血浆渗出在气道中很重要，因 为泄漏以及接下来的气道壁水肿促成了气道的高反应性。血浆渗出可发展 成视觉变应性障碍中的结膜溶胀和过敏性鼻炎中的鼻阻塞(Hashimoto等人, JPharmacolSci100,82-87,2006)。
在一方面，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗哺乳动物的各种变应性 障碍。在一方面，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗哺乳动物的呼吸性疾 病、障碍或病症。在一方面，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗哺乳动物 的哮喘。在一方面，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗哺乳动物的慢性哮 喘。
在某些实施方案中，提供了治疗哺乳动物的呼吸系统疾病的方法，包 括向该哺乳动物施用式(I)化合物或其可药用盐。
本申请所用的术语“呼吸系统疾病”是指影响与呼吸相关的器官的疾病， 例如鼻、咽、喉、咽鼓管、气管、支气管、肺、相关组织(如横膈膜 (diaphragm)和肋间肌(intercostals))和神经。呼吸系统疾病包括但不限于哮喘、 成人呼吸窘迫综合症和变应性(外源性)哮喘、非变应性(内源性)哮喘、急 性严重哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、变应原诱发的哮喘、对阿 司匹林敏感的哮喘、运动诱发的哮喘、二氧化碳过度通气(isocapnic hyperventilation)、儿童发病的哮喘、成人发病的哮喘、咳嗽变型哮喘、职 业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、多年性 过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病包括慢性支气管炎或肺气肿、肺高血压、间 质性肺纤维化和/或气道炎症和膀胱纤维化以及缺氧。
本申请所用的术语“哮喘”是指其特征在于与因任何原因(内源性、外源 性或者两者；变应性或非变应性)所引起气道狭窄相关的肺气流变化的肺部 任何障碍。在描述病因时，术语哮喘可使用一个或多个形容词。
在一方面，本发明为式(I)化合物或其可药用盐在治疗或预防哺乳动物 的慢性阻塞性肺病中的用途，包括向该哺乳动物施用至少一次有效量的至 少一种式(I)化合物或其可药用盐。此外，慢性阻塞性肺病包括但不限于慢 性支气管炎或肺气肿、肺高血压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤 维化。
癌症
溶血磷脂受体信号传导在癌症病因学中发挥作用。溶血磷脂酸(LPA)及 其G蛋白偶联受体(GPCR)LPA1、LPA2和/或LPA3在数种癌症的恶化过程 中发挥作用。癌症的引发、恶化和转移涉及多个同时发生和先后发生的步 骤，包括细胞增殖和生长、存活和抗脱噬、细胞迁移、外来细胞渗入指定 组织和/或器官以及促进血管发生。在生理和病理条件下通过PLA信号控制 上述每个步骤，构成了调节LPA信号途径治疗癌症的潜在治疗用途，特别 是借助LPA受体拮抗作用或ATX/lysoPLD酶抑制作用。自分泌运动因子是 一种起初由人类黑素瘤细胞的条件培养基分离得到的前转移酶(prometastatic enzyme)，人类黑素瘤细胞刺激了无数的生理学活性，包括通过生成LPA刺 激血管发生和对细胞生长、迁移、存活和分化的促进(MolCancerTher 2008;7(10):3352-62)。
LPA通过其GPCRs传导信号，后者可以激活多个下游效应子途径。这 种下游效应子途径在癌症中发挥作用。LPA及其GPCRs通过主要的致癌信 号途径与癌症相关联。
LPA通过增强细胞活力和侵袭力促成了肿瘤生成。LPA牵涉卵巢癌的 引发或恶化。LPA以明显浓度(2-80μM)存在于卵巢癌患者的腹水中。卵巢 癌细胞在结构上产生含量高于正常卵巢表面上皮细胞的LPA，正常卵巢表 面上皮细胞是卵巢上皮细胞癌的先兆。相对于对照而言，LPA水平升高也 可以在早期卵巢癌患者的血浆中检测到。LPA还牵涉前列腺癌、乳癌、黑 素瘤、头与颈癌、肠癌(结肠直肠癌)、甲状腺癌、恶性胶质瘤、滤泡性淋巴 瘤及其它癌症的引发或恶化(Gardell等人,TrendsinMolecularMedicine,vol. 12,no.2,p65-75,2006;Ishii等人,Annu.Rev.Biochem,73,321-354,2004; Mills等人,Nat.Rev.Cancer,3,582-591,2003;Murph等人,Biochimicaet BiophysicaActa,1781,547-557,2008;Kishi等人,J.Biol.Chem.,281,17492- 17500,2006)。
在某些情形下，ATX牵涉肿瘤细胞的侵入和转移过程，这是因为经常 在恶性肿瘤组织例如乳癌、肾癌、霍杰金淋巴瘤、肝细胞癌和恶性胶质瘤 中观察到ATX的异位过表达。
发现ATX在各种肿瘤例如恶性黑素瘤、畸胎瘤、成神经细胞瘤、非小 细胞肺癌、肾细胞肺癌中过表达。MJJGStassar等人,Br.J.Cancer(2001) 85(9),1371-1382。
此外，癌细胞表达的ATX控制了溶骨转移的形成。在某些情形下， LPA直接刺激癌生长和转移以及破骨细胞分化。在某些情形下，靶向作用 于ATX/LPA途径改善了骨转移患者的结果。M.David等人(2010),PLoS One,5(3),e9741。
在某些情形下，抑制ATX生成或活性可以阻断LPC-诱发的人类乳癌 和黑素瘤细胞转移。单独的LPC不能刺激MDA-MB-231乳癌细胞的转移， 后者生成少量ATX和MDA-MB-435黑素瘤细胞，后者分泌出显著水平的 ATX，除非存在ATX。阻断ATX的分泌或者抑制其催化活性通过阻止 LPA的生成以及随后LPA受体的激活，可以阻断细胞的迁移。在某些情形 下，抑制ATX生成或活性为在其肿瘤中具有高ATX表达的患者的化学治 疗提供了有益的辅助手段。C.B.Gaetano等人,Inhibitionofautotaxin productionoractivityblockslysophosphatidylcholine-inducedmigrationof humanbreastcancerandmelanomacells,Mol.Carcinog.(2009)48(9)801-809。
ATX和LPA受体的迷乱表达出现在乳癌的形成和演变过程中。此外， 在转基因鼠的乳腺中表达ATX或LPA足以诱发高频率侵入性转移乳腺癌 的形成。N.Panupinthu等人,Lysophosphatidicacidproductionandaction: criticalnewplayersinbreastcancerinitiationandprogression,Br.J.Cancer (2010)102(6),941-946。
在某些情形下，代谢上稳定的LPA类似物减少了细胞迁移和侵入，从 而引起常位乳腺肿瘤在体内的退行。在某些情形下，与ATX作为全-LPA GPCR拮抗剂和钠摩尔(nanomolar)抑制剂的作用一样，所述类似物减轻了裸 小鼠中建立的常位乳癌异种移植的肿瘤负担，因而在降低肿瘤的血管密度 方面优于紫杉醇。H.Zhang等人,Dualactivitylysophosphatidicacidreceptor pan-antagonist/autotaxininhibitorreducesbreastcancercellmigrationinvitro andcausestumorregressioninvivo,CancerRes.(2009)69(13)5441-5449。
在某些情形下，LPC在MCF-7乳癌细胞中对于紫杉醇诱发的脱噬作用 没有影响，后者不会分泌明显含量的ATX。加入来自MDA-MB-435黑素 瘤细胞的培养基，后者分泌ATX或重组ATX，可以实现LPC抑制MCF-7 细胞的紫杉醇脱噬作用。抑制ATX活性阻断了对脱噬作用的保护。在某些 情形下，LPC在保护MCF-7细胞对抗紫杉醇治疗中没有明显效果，除非将 其通过ATX转化成LPA。通过刺激磷脂酰肌醇3-激酶和抑制神经酰胺形成， LPA显著拮抗了紫杉醇诱发的脱噬作用。在细胞周期的G2/M相，LPA还 部分地逆转了紫杉醇诱发的停止相。N.Samadi等人,Autotaxinprotects MCF-7breastcancerandMDA-MB-435melanomacellsagainstTaxol-induced apoptosis,Oncogene(2009)28(7),1028-1039。
在某些情形下，霍杰金淋巴瘤细胞感染Epstein-Barr病毒(EBV)将导致 ATX的诱导。ATX的增量调节促进了LPA的生成，导致霍杰金淋巴瘤细 胞的生成和存活增加，而与此相反，特定的ATX减量调节降低了LPA水 平，从而降低了细胞生成和存活。在淋巴瘤组织中，ATX表达主要受限于 CD30+还原大细胞淋巴瘤和霍杰金淋巴瘤；对于后者，高水平的ATX与 EBV积极程度显著相关。在某些情形下，诱导ATX及随后生成LPA是调 节EBV诱发的霍杰金淋巴瘤细胞生长和存活的关键性分子事件。K.R.N. Baumforth等人,InductionofautotaxinbytheEpstein-Barrviruspromotesthe growthandsurvivalofHodgkinlymphomacells,Blood(2005)106,2138-2146。
在某些情形下，在评价来自人类肝细胞癌(HCC)和正常对照对象的组 织中的ATX表达时，主要是检测组织切片中肿瘤细胞的ATX，并且ATX 在HCC中的过度表达与炎症和肝硬化特别相关。此外，在测量正常人类肝 细胞和肝癌细胞系中的ATX表达时，肝癌Hep3B和Huh7细胞显示出比肝 毒细胞瘤HepG2细胞和正常肝细胞更强的ATX表达水平。致炎细胞肿瘤 坏死因子α(TNF-α)选择性地促进Hep3B和Huh7细胞中的ATX表达，从 而导致lysoPLD活性相应降低。此外，在肝瘤细胞中，核因子-κ(NF-κB)在 基底和TNF-α诱导的ATX表达中的关键作用得到确定。在某些情形下， ATX在与肝肿瘤发生相关的炎症中具有重要作用，这是因为TNF-α/NF-κB 轴和ATX-LPA信号途径之间存在一定关联。J.-M.Wu等人,Autotaxin expressionanditsconnectionwiththeTNF-alpha-NF-κBaxisinhuman hepatocellularcarcinoma,Mol.Cancer2010),9,71。
在某些情形下，ATX高度表达在恶性胶质瘤multiforme(GBM)中。此 外，LPA1作为负责受LPA驱动的细胞运动性的LPA受体，主要表达在 GBM中。显示出最高ATX表达(SNB-78)的恶性胶质瘤之一以及ATX稳定 转染子在博伊登室和创伤愈合测试中均显示出响应于LPA的LPA1依赖性 细胞迁移。这些表达ATX的细胞还显示出对LPC的趋化响应。此外，在 SNB-78细胞中使用小型干扰RNA技术敲击ATX水平，可以抑制其对LPC 的迁移响应。在某些情形下，LPA经由癌细胞衍生ATX和外源性LPC的 自分泌生成促成了癌细胞的侵袭。Y.Kishi,AutotaxinisOverexpressedin GlioblastomaMultiformeandContributestoCellMotilityofGlioblastomaby ConvertingLysophosphatidylcholinetoLysophosphatidicAcid,J.Biol.Chem. (2006),281(25),17492-17500。
在某些情形下，ATX在卵巢癌细胞中显示出由卡铂诱导的脱噬作用。 ATX在OVCAR-3细胞中的稳定异位表达导致脱噬作用延迟。当取出血清 除去外源性LPA时，ATX的小分子抑制剂2-羧酸磷脂酸在表达ATX的细 胞中对有卡铂诱导的脱噬作用起到了明显的增强作用。ATX.S.Vidot等人, Autotaxindelaysapoptosisinducedbycarboplatininovariancancercells,Cell Signal.(2010)22(6),926-935。
在某些情形下，ATX经常表达在前列腺癌细胞和癌前期上皮内瘤形成 中。ATX的高表达水平预示了恶化的趋势和不好的结果。M.A.Nouh, Expressionofautotaxinandacylglycerolkinaseinprostatecancer:association withcancerdevelopmentandprogression,CancerSci.(2009)100(9),1631-1638。
在某些情形下，设计的A549肺肿瘤在响应于LPA受体拮抗作用和 ATX抑制作用的维管性有所退化和消失。X.Xu等人,InhibitionofTumor GrowthandAngiogenesisbyaLysophosphatidicAcidAntagonistina EngineeredThree-dimensionalLungCancerXenograftModel,Cancer(2010) 116(7),1739-1750。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐用于治疗哺乳动物的癌 症。本申请所用的术语“癌症”是指倾向于以不受控的方式增殖的细胞的异 常生长，以及在某些情形下是指转移(扩散)。癌症类型包括但不限于处于任 意疾病阶段的已转移或未转移的实体瘤(例如膀胱癌、肠癌、脑癌、乳癌、 子宫内膜癌、心癌(heart)、肾癌、肺癌、淋巴组织癌(淋巴瘤)、卵巢癌、胰 腺癌或其它内分泌器官(甲状腺)癌、前列腺癌、皮肤癌(黑素瘤或基底细胞 癌))或血液性肿瘤(例如白血病)。
癌症的非限制性实例包括急性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤(atypicalteratoid/rhabdoidtumor)、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑干神经胶质瘤、脑瘤、脑和脊髓瘤、乳癌、支气管瘤、伯基特淋巴瘤(Burkittlymphoma)、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、胚组织瘤(embryonaltumor)、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤(ependymoblastoma)、室管膜细胞瘤(ependymoma)、食管癌、肿瘤的尤因肉瘤家族(ewingsarcomafamilyoftumor)、眼癌、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃(gastric)(胃部(stomach))癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤(GIST)、胃肠道基质细胞瘤、生殖细胞瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝脏)癌症、霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma)、咽喉癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤(Kaposisarcoma)、肾癌症、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、白血病、极性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症macroglobulinemia)、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、间皮瘤、口腔癌、慢性骨髓性白血病、髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低度恶性潜能肿瘤(ovarianlowmalignantpotentialtumor)、胰腺癌、乳头状瘤病、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、中分化松果体细胞瘤(pinealparenchymaltumorsofintermediatedifferentiation)、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤(supratentorialprimitiveneuroectodermaltumor)、垂体瘤、浆细胞新生物/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾脏)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、肿瘤的尤因肉瘤家族、肉瘤、卡波西肉瘤、Sézary综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃部(胃)癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、原发性巨球蛋白血症、维尔姆斯瘤(Wilmstumor)。
其它疾病、障碍或病症
LPA诱导神经性疼痛，以及通过LPA1诱导脱髓鞘作用和与疼痛有关 的蛋白表达变化。在某些情形下，相对于野生型小鼠而言，ATX杂合的切 除小鼠显示出大约50%的由神经损伤诱导的神经性疼痛痊愈率。溶血磷脂 胆碱(LPC)也称作溶血卵磷脂，已知其诱导了神经性疼痛。在某些情形下， LPC诱导的神经性疼痛在ATX杂合的切除小鼠中部分减轻。上述结果支持 了LPA系由导致神经性疼痛的ATX所生成的观点。
通过向小鼠气囊中注射入活性鹿角菜胶，LPA和ATX的活性被诱导。 上述模型被用于开发抗炎药物，包括关节炎的环氧合酶抑制剂。ATX抑制 剂降低了注射活性鹿角菜胶后小鼠气囊中的LPA和PGE2，同时还减轻了炎 性疼痛。上述结果支持了ATX抑制剂在关节炎治疗中是有益的观点。
ATX还牵涉肥胖和糖尿病。在某些情形下，ATX负责由脂肪细胞释出 的lysoPLD活性，从而通过LPA依赖性机理对preadipocyte生长发挥旁分 泌控制作用。此外，ATX在脂肪细胞分化和遗传性肥胖症中呈正向调节。 在某些情形下，ATXmRNA在来自db/db小鼠的脂肪细胞中呈正向调节， 这表明ATX的正向调节作用与严重的2型糖尿病和脂肪细胞胰岛素耐受性 相关。在某些情形下，脂肪细胞ATX的正向调节与人类2型糖尿病有关。 J.Boucher等人,J.Biol.Chem.(2003)278(20),18162-18169。
在某些情形下，ATX的转基因过表达提高了循环LPA水平，诱导了小 鼠血栓症的出血素质和减毒作用。血管内施用外源性LPA使得可以在 ATX-Tg小鼠中观察到出血时间延长。ATX+/-小鼠具有～50%的正常血浆 LPA水平，更容易形成血栓。血浆ATX在动脉血栓的聚集和浓缩过程中与 血小板有关，前者被激活但并不以依赖于干扰素的方式终止血小板结合重 组体ATX。在某些情形下，经由ATX生成LPA调节了鼠科的止血和血栓 形成，且ATX与激活血小板的结合为局部化LPA的生成提供了机理。Z. Pamuklar等人,Autotaxin/lysopholipaseDandlysophosphatidicacidregulate murinehemostasisandthrombosis,J.Biol.Chem.(2009)284,7385-7394。
化合物
在一方面，本申请提供了式(I)化合物、其可药用盐、可药用溶剂化物 或前药:
其中，
R1是H、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6氟代 烷基、取代的或未取代的C1-C6杂烷基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、 取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的单环杂芳基，或-L1-R4；
L1是取代的或未取代的C1-C6亚烷基、取代的或未取代的亚苯基或者取 代的或未取代的单环亚杂芳基；
R4是取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的苯基、取代 的或未取代的苄基、取代的或未取代的萘基或者取代的或未取代的单环杂 芳基；
R2是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
X是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2-、-CH2O-、 -SCH2-、-CH2S-、-C(=O)-、-C(=O)CH2-或-CH2C(=O)-；
L2不存在或者是C1-C6亚烷基或C3-C6亚环烷基；
RA是-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-B(OH)2、- C(=O)NHSO2R9、-C(=O)N(R10)2、-C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2、- C(=O)NHCH2CH2N(CH3)3、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、- NHSO2C(=O)R9、-CN、四唑基或者羧酸生物电子等排体；
R3和R5各自独立地是H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧 基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基和C1-C4杂烷基；
R6是H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、 -S(=O)2N(R10)2、-NR10S(=O)2R9、-C(=O)R9、-OC(=O)R9、-CO2R10、- OCO2R9、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-OC(=O)N(R10)2、-NHC(=O)R9、- NHC(=O)OR9、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、-S(O)2-C1-C4烷基、 C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4杂烷基、C3-C6环烷基、取代的或 未取代的苯基，或者取代的或未取代的单环杂芳基；
R9是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的或未取代的苯基或者取代的或 未取代的单环杂芳基；
每个R10独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的或未取代的 苯基或者取代的或未取代的单环杂芳基；或者
两个R10基团一起和与它们相连的同一N原子形成取代的或未取代的 杂环；
对于任意以及所有的实施方案，取代基选自所列举的可选取代基的亚 组。例如在某些实施方案中，RA是-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-OH、-CN、 -B(OH)2、-C(=O)NHSO2R9、-C(=O)N(R10)2、-C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2、- C(=O)NHCH2CH2N(CH3)3、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、- NHSO2C(=O)R9、-CN、四唑基或者羧酸生物电子等排体。在某些实施方案 中，RA是-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-B(OH)2、-C(=O)NHSO2R9、- C(=O)N(R10)2、-C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2、-C(=O)NHCH2CH2N(CH3)3、- NHSO2C(=O)R9、-CN、四唑基或者羧酸生物电子等排体。在某些实施方案 中，RA是-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)或-B(OH)2。在某些实施方案中，RA是- CO2H或-CO2(C1-C6烷基)。在某些实施方案中，RA是-CO2H。
在某些实施方案中，R2是H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基。在某些实 施方案中，R2是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基。在某些实施方案中，R2是 C1-C4烷基。
在某些实施方案中，R3是H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷 氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基或C1-C4杂烷基。 在某些实施方案中，R3是H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、 -S-C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基或C1-C4氟代烷氧基。在某些实施方案中，R3是H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、- OCF3或-S-CH3。在某些实施方案中，R3是H、F、Cl、-CN、-OH、-CH3、- OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3或-S-CH3。在某些实施方案中，R3是H、 F或Cl。
在某些实施方案中，R5是H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷 氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基或C1-C4杂烷基。 在某些实施方案中，R5是H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、 -S-C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基或C1-C4氟代烷氧基。在某些实施方案中，R5是H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、- OCF3或-S-CH3。在某些实施方案中，R5是H、F、Cl、-CN、-OH、-CH3、- OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3或-S-CH3。在某些实施方案中，R5是H、 F或Cl。
在某些实施方案中，R4是取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或 未取代的苯基、取代的或未取代的萘基或者取代的或未取代的单环杂芳基；
在某些实施方案中，R1是C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、取代的或未取代 的C3-C6环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的单环杂芳基， 或-L1-R4；L1是C1-C4亚烷基、取代的或未取代的亚苯基或者取代的或未取 代的单环亚杂芳基；R4是取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取 代的苯基、取代的或未取代的萘基，或者取代的或未取代的单环杂芳基； R2是C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；R6是卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基或C1-C4杂 烷基；X是-O-或-S-。
在某些实施方案中，R1是C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6杂烷基、 C3-C6环烷基、取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的单环杂芳基， 或-L1-R4；L1是C1-C4亚烷基、亚苯基或单环亚杂芳基；R4是取代的或未取 代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的苄基、取代 的或未取代的萘基或者取代的或未取代的单环杂芳基。
在某些实施方案中，R1是-L1-R4；L1是C1-C4亚烷基、亚苯基或单环亚 杂芳基；R4是取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的苯基、 取代的或未取代的苄基、取代的或未取代的萘基或者取代的或未取代的单 环杂芳基。
在某些实施方案中，R1是-L1-R4；L1是单环亚杂芳基；R4是取代的或 未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的苄基或 者取代的或未取代的单环杂芳基。
在某些实施方案中，R6是H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、-S(O)2-C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、 C1-C4氟代烷氧基、C1-C4杂烷基、C3-C6环烷基、取代的或未取代的苯基， 或者取代的或未取代的单环杂芳基。
在某些实施方案中，R6是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、-S(O)2-C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟 代烷氧基、C3-C6环烷基、取代的或未取代的苯基，或者取代的或未取代的 单环杂芳基。在某些实施方案中，R6是卤素。在某些实施方案中，R6是Cl。
在某些实施方案中，X是-O-或-S-。在某些实施方案中，X是-S-。在某 些实施方案中，X是-O-。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代 的单环杂芳基。在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的苯基或者取代 的或未取代的杂芳基环中具有至少1个N原子的单环杂芳基。在某些实施 方案中，R1是取代的或未取代的杂芳基环中具有至少1个N原子的单环杂 芳基。
在某些实施方案中，R2是H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、- CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-C(CH3)3或-CF3。在某些实施方案中，R2是 H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-CF3。在某些实施方案中，R2是-CH3或 -CF3。在某些实施方案中，R2是-CH3。
在某些实施方案中，L2不存在或者是C1-C6亚烷基。在某些实施方案中， L2不存在。在某些实施方案中，L2是C1-C6亚烷基。在某些实施方案中，L2是C3-C6亚环烷基。在某些实施方案中，L2不存在或者是-CH2-、-CH2CH2-、 -CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、C(CH3)2-、-C(CH2CH3)2-、环 丙-1,1-二基、环丁-1,1-二基或环戊-1,1-二基。在某些实施方案中，L2不存 在或者是-CH2-或-CH2CH2-。在某些实施方案中，L2不存在或者是-CH2-。 在某些实施方案中，L2是-CH2-。在某些实施方案中，L2不存在。
在某些实施方案中，L2不存在或者是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、 -CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-,C(CH3)2-、-C(CH2CH3)2-、环丙-1,1-二基、环丁 -1,1-二基或环戊-1,1-二基；R6是F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CH3、- CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3、-SCH3或-S(O)2- CH3。
在某些实施方案中，R2是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、 -CH2CH2CH2CH3、-C(CH3)3或-CF3；L2不存在或者是-CH2-、-CH2CH2-、- CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、C(CH3)2-、-C(CH2CH3)2-、环丙 -1,1-二基、环丁-1,1-二基或环戊-1,1-二基；R6是F、Cl、Br、I、-CN、-OH、 -CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3、-S-CH3或-S(O)2-CH3。
在某些实施方案中，R3和R5各自独立地是H、卤素、-CN、-OH、C1- C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基和C1-C4氟代烷氧基。
在某些实施方案中，R3是H、F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；R5是H、F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。
在某些实施方案中，R6不是H。在某些实施方案中，R5不是H。
在某些实施方案中，R5是H。
在某些实施方案中，是或在某些实施方案中，是
在某些实施方案中，式(I)化合物具有以下结构：
在某些实施方案中，式(I)化合物具有以下结构：
在某些实施方案中，RA是-CO2H；L2不存在或者是-CH2-；R2是-CH3； R3和R5各自独立地是H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、- S-C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基和C1-C4氟代烷氧基；R6是卤素。在某些实施 方案中，RA是-CO2H；L2不存在或者是-CH2-；R2是-CH3；R3和R5各自独 立地是H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、 C1-C4氟代烷基和C1-C4氟代烷氧基；R6是卤素；X是-S-。在某些实施方案 中，RA是-CO2H；L2不存在或者是-CH2-；R2是-CH3；R3是H、F、Cl、- CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；R5是H、F、Cl、-CN、-OH、- CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；R6是Cl。在某些实施方案中，RA是-CO2H； L2不存在或者是-CH2-；R2是-CH3；R3是H、F、Cl、-CN、-OH、-CH3、- OCH3、-CF3或-OCF3；R5是H、F或Cl；R6是Cl。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(II)结构：
在某些实施方案中，RA是-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-B(OH)2或四唑基； X是-S-。
在某些实施方案中，R2是-CH3、-CH2CH3或-CF3；L2不存在或者是- CH2-或-CH2CH2-；RA是-CO2H或-CO2(C1-C6烷基)。
在某些实施方案中，R1是C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、取 代的或未取代的苯基、取代的或未取代的单环杂芳基，或-L1-R4；L1是- CH2-、取代的或未取代的亚苯基或者取代的或未取代的单环亚杂芳基；R4是C3-C6环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基，或者取 代的或未取代的单环杂芳基。
在某些实施方案中，R1是C1-C6烷基、C1-C6杂烷基，或-L1-R4；L1是- CH2-；R4是取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基，或者取代的 或未取代的单环杂芳基。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的 单环杂芳基，或-L1-R4；L1是取代的或未取代的亚苯基或者取代的或未取代 的单环亚杂芳基；R4是取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基， 或者取代的或未取代的单环杂芳基。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的苯基，或者取代的或未取 代的单环杂芳基。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的 呋喃基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或 未取代的噻唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、 取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的四唑基、取代的或未取代的 异噁唑基、取代的或未取代的异噻唑基、取代的或未取代的噁二唑基、取 代的或未取代的噻二唑基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的 嘧啶基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的哒嗪基或者取代的 或未取代的三嗪基。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的苯基。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的单环5-元杂芳基。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代 的噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的 或未取代的吡唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的异噁唑 基、取代的或未取代的异噻唑基、取代的或未取代的噁二唑基或者取代的 或未取代的噻二唑基。在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的噁唑基、 取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的 吡唑基、取代的或未取代的异噁唑基。在某些实施方案中，R1是取代的或 未取代的吡唑基。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的单环6-元杂芳基。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代 的嘧啶基、取代的或未取代的吡嗪基或者取代的或未取代的哒嗪基。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的单环杂芳基；R2是H或 C1-C4烷基；X是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；L2不存在或者是C1-C6亚烷基 或C3-C6亚环烷基；RA是-CO2H；R3和R5各自独立地是H、卤素、-CN、- OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基和C1-C4氟 代烷氧基；R6是卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷 基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基或C1-C4杂烷基。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的单环杂芳基；R2是C1-C4烷基；X是-S-；L2不存在或者是C1-C4亚烷基；RA是-CO2H；R3是H、卤 素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟代烷基；R5是H或卤素；R6是卤 素。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(III)结构：
其中
R1是取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的单环杂芳基；
L2不存在或者是-CH2-或-CH2CH2-；
RA是-CO2H或-CO2(C1-C6烷基)；
R3是H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、 C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基和C1-C4杂烷基；
R6是H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、 C1-C4氟代烷基或C1-C4氟代烷氧基；
每个被取代的基团被1个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、- CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1- C4氟代烷氧基和C1-C4杂烷基。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的单环5-元杂芳基。在某些 实施方案中，R1是取代的或未取代的杂芳基环中具有至少1个N原子的单 环5-元杂芳基。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的单环6-元杂芳基。在某些 实施方案中，R1是取代的或未取代的杂芳基环中具有至少1个N原子的单 环6-元杂芳基。
在某些实施方案中，L2不存在或者是-CH2-；RA是-CO2H。
在某些实施方案中，R6是F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、 -OCH2CH3、-CF3、-OCF3或-S-CH3。在某些实施方案中，R6是Cl。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(IV)结构：
其中，
R1是取代的或未取代的单环杂芳基；
L2不存在或者是-CH2-或-CH2CH2-；
R3是H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、 C1-C4氟代烷基或C1-C4氟代烷氧基；
R5是H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、 C1-C4氟代烷基或C1-C4氟代烷氧基；
R6是H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、 C1-C4氟代烷基或C1-C4氟代烷氧基；
每个被取代的基团被1个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、- CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1- C4氟代烷氧基和C1-C4杂烷基。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的单环5-元杂芳基；L2不存 在或者是-CH2-；R3是H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、- OCH2CH3、-CF3、-OCF3或-S-CH3；R5是H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、- CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3或-S-CH3；R6是F、Cl、Br、I、- CN、-OH、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3或-S-CH3。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代 的噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的 或未取代的吡唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的异噁唑 基、取代的或未取代的异噻唑基、取代的或未取代的噁二唑基或者取代的 或未取代的噻二唑基；每个被取代的基团被1个或多个独立地选自下述的 基团取代：卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷基；L2不 存在或者是-CH2-；R3是H、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3或-S-CH3； R5是H、F或Cl；R6是Cl。
在某些实施方案中，R3是H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CH3、- OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3或-S-CH3；R5是H、F、Cl、Br、I、-CN、 -OH、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3或-S-CH3。在某些实施方案 中，R3是H、F、Cl、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3或-S-CH3； R5是H、F、Cl、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3或-S-CH3。在某 些实施方案中，R3是H、F、Cl、-CH3或-CF3；R5是H、F、Cl、-CH3或- CF3。在某些实施方案中，R3是H、F或Cl；R5是H、F或Cl。
在某些实施方案中，R1是取代的或未取代的吡唑基；每个被取代的基 团被C1-C4烷基取代；R3是H、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3或-S- CH3；R5是H、F或Cl；R6是Cl。在某些实施方案中，R1是取代的或未取 代的吡唑基；每个被取代的基团被C1-C4烷基取代；R3是H、F或Cl；R5是H、F或Cl；R6是Cl。
在某些实施方案中，R1如表1、表2、表3和/或表4中所述。
在某些实施方案中，R6如表1、表2、表3和/或表4中所述。
在某些实施方案中，L2如表1、表2、表3和/或表4中所述。
在某些实施方案中，RA如表2、表3和/或表4中所述。
在某些实施方案中，X如表1、表2和/或表3中所述。
本申请预期涵盖前面针对各种变量所述的基团的任意组合。在本说明 书通篇中，基团及其取代基由本领域普通技术人员进行选择，目的是得到 稳定的部分(moieties)和化合物。
示例性的式(I)化合物包括但不限于表1、表2、表3和表4中所述的化 合物。
表1.
表2.
表3.
表4.
在本说明书通篇中，基团及其取代基由本领域普通技术人员进行选择， 目的是得到稳定的部分和化合物。本申请涵盖前面针对各种变量所述的基 团的任意组合。
化合物的合成
使用标准合成技术或使用本申请所述方法合成本申请所述式(I)化合物 (参见例如March,ADVANCEDORGANICCHEMISTRY4thEd.,(Wiley1992);Carey andSundberg,ADVANCEDORGANICCHEMISTRY4thEd.,Vols.AandB(Plenum 2000,2001),和GreenandWuts,PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS3rdEd.,(Wiley1999))。为了引入本申请所述通式中的各种部分，可通过使用适 当的试剂和条件对制备化合物的一般方法进行改变。此外，也可以改变本 申请所提供的溶剂、温度和其它反应条件。
用于合成式(I)化合物的起始物质为合成的或者来自商业来源，例如但 不限于Sigma-Aldrich、Fluka、AcrosOrganics、AlfaAesar等。为了引入本 申请所述通式中的各种部分，可通过使用适当的试剂和条件对制备化合物 的一般方法进行改变。
在某些实施方案中，本申请所述化合物按照方案1制备。
方案1.
在某些实施方案中，本申请所述式(I)化合物的合成由芳基硫醇l-I与α- 卤代酮(例如1-II，其中X1=Br或Cl)反应开始，得到结构式1-III的化合物。 使用结构式1-III的化合物和结构式1-IV的取代苯肼进行Fischer吲哚合成， 得到结构式1-V的吲哚。将结构式1-V的吲哚使用一氧化碳在碱例如三乙 胺、甲醇和钯(II)催化剂存在下处理，得到结构式1-VI的酯。在某些实施方 案中，钯催化剂是PdCl2(dppf)。将化合物1-VI与芳基卤化物ArX1(其中X1是Br或I)进行铜介导的交叉耦合反应，得到结构1-VIII的N-芳基化吲哚。 结构式1-VIII的吲哚中的酯基水解得到式(I)化合物，为结构式1-IX的羧酸。
将芳基碘化物1-VII使用杂芳基卤化物置换，可以制备得到含有吲哚 N-杂芳基取代基的式(I)化合物。
用于合成吲哚式(I)化合物的合成策略的其它非限制性实例包括对吲哚 合成进行适当的修饰，包括但不限于：Batcho-Leimgruber吲哚合成、 Reissert吲哚合成、Hegedus吲哚合成、Fukuyama吲哚合成、Sugasawa吲哚 合成、Bischler吲哚合成、Gassman吲哚合成、Fischer吲哚合成、Japp- Klingemann吲哚合成、Buchwald吲哚合成、Larock吲哚合成、Bartoli吲哚 合成、Castro吲哚合成、Hemetsberger吲哚合成、Mori-Ban吲哚合成、 Madelung吲哚合成、Nenitzescu吲哚合成以及其它未命名反应。
在某些实施方案中，本申请所述化合物按照方案2制备。
方案2.
在某些实施方案中，本申请所述式(I)化合物的合成由结构2-I化合物与 α-卤代酮(例如2-II，其中X1为离去基团，例如Br或I)的反应开始，得到 结构2-III化合物。在某些实施方案中，X=S或O。将结构2-III化合物与 结构式2-IV的取代的苯肼反应，通过Fischer吲哚合成得到结构2-V化合物。 结构2-V的吲哚先后使用碱和R1-X1处理，得到式(I)化合物。在某些实施方 案中，R1是取代的或未取代的烷基。在某些实施方案中，R1是取代的或未 取代的苄基。在某些实施方案中，X1为离去基团。在某些实施方案中，X1是Br或I。
在其中RA是烷基酯的情形中，将结构2-VI的吲哚中的酯基水解得到 式(I)化合物，其中RA是羧酸。
在某些实施方案中，本申请所述化合物按照方案3制备。
方案3.
在某些实施方案中，式(I)化合物的合成由结构式3-I的吲哚的反应开始。 将化合物3-I使用二异丁基氢化铝处理，还原得到相应的结构式3-II的苄基 醇。在某些实施方案中，随后将结构式3-II的苄基醇氧化，得到结构式3- III的醛。在某些实施方案中，适宜的氧化剂包括但不限于四丙基铵过钌酸 盐和戴斯-马丁高碘剂(Dess-Martinperiodinane)。将结构3-III化合物使用 Horner-Wadsworth-Emmons反应条件转化为结构式3-IV的烯烃。在某些实 施方案中，将结构式3-II的苄基醇使用甲磺酰氯和碱例如许尼希碱处理， 得到相应的甲磺酸酯，后者使用氰化钠在适宜的溶剂中处理，得到结构式 3-V的化合物。在某些实施方案中，将结构式3-V化合物与三甲基硅烷基叠 氮化物在锡催化的成环反应条件下反应，得到四唑3-VI。
有关适用于创建和除去保护基的技术的详细描述在GreeneandWuts, ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEd.,JohnWiley&Sons,NewYork, NY,1999,andKocienski,ProtectiveGroups,ThiemeVerlag,NewYork,NY, 1994中有描述，在此将其全部内容引入作为参考。
在一方面，式(I)化合物按照实施例部分中概述的那样合成得到。
化合物的其它形式
在一方面，式(I)化合物可能具有一个或多个立体中心，并且每个立体 中心独立地以R或S构型存在。本申请所述化合物包括所有非对映异构、 对映异构、和差向异构形式以及它们适宜的混合物。本申请所提供化合物 和方法包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、顺式 (entgegen)(E)、和反式(zusammen)(Z)异构体以及它们适宜的混合物。在某些 实施方案中，通过以下方法将式(I)化合物作为它们的单独的立体异构体制 备：将化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应，形成一对非对映异 构化合物/盐，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体。在一些实施 方案中，对映异构体的拆分使用本申请所述化合物的共价非对映异构衍生 物进行。在另一实施方案中，非对映异构体通过基于溶解度差别的分离/拆 分技术分离。在其它实施方案中，立体异构体的分离通过色谱法实现，或 通过形成非对映异构的盐并通过重结晶或色谱法分离或者它们的任意组合 来实现。JeanJacques,AndreCollet,SamuelH.Wilen,“Enantiomers, RacematesandResolutions”,JohnWileyAndSons,Inc.,1981。在一方面，立 体异构体通过立体选择性合成获得。
本申请所述的方法和组合物包括使用无定型形式以及结晶形式(也称为 多晶型物)。在一方面，本申请所述化合物为可药用盐形式。同样，具有相 同活性类型的这些化合物的活性代谢物包含在本发明范围内。另外，本申 请所述化合物能够以非溶剂化形式以及与可药用溶剂如水、乙醇等的溶剂 化形式存在。本申请所提供化合物的溶剂化形式也被认为在本申请中披露。
在某些实施方案中，将本申请所述化合物作为前药制备。“前药”是指 在体内转化成母体药物的药物。前药通常是有用的，因为在某些情况下它 们比母体药物更易于给药。例如，它们通过口服给药为可生物利用，而母 体药物则不能。与母体药物相比，前药在药物组合物中还可具有改善的溶 解性。在某些实施方案中，前药的设计可以改善有效水溶性。前药的实例 (非限制性)为本申请所述化合物，将其作为酯(“前药”)给药以促进输送通过 细胞膜(在细胞膜中水溶性对移动有害)，但是其一旦进入水溶性为有益的细 胞内就被代谢水解成羧酸，即活性实体。前药的另一实例可为与酸基团结 合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以暴露活性部分。在某些实施方案中， 在体内给药后，前药被化学转化成所述化合物的生物学、药物学或治疗学 活性形式。在某些实施方案中，前药经由一个或多个步骤或过程被酶法代 谢成所述化合物的生物学、药物学或治疗学活性形式。
在一方面，将前药设计成改变药物的代谢稳定性或运输特征以掩蔽副 作用或毒性，从而改善药物的口感或改变药物的其它特征或性质。一旦知 道了药物活性化合物，则利用药代动力学、药效学方法和药物体内代谢的 知识就可设计所述化合物的前药。(参见例如Nogrady(1985)Medicinal ChemistryABiochemicalApproach,OxfordUniversityPress,NewYork,pages 388-392;Silverman(1992),TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrug Action,AcademicPress,Inc.,SanDiego,pages352-401,Rooseboom等人, PharmacologicalReviews,56:53-102,2004;AesopCho,“RecentAdvancesin OralProdrugDiscovery”,AnnualReportsinMedicinalChemistry,Vol.41,395- 407,2006;T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol. 14oftheA.C.S.SymposiumSeries)。
权利要求范围内包括本申请所述化合物的前药形式，其中前药在体内 代谢产生本申请所述的式(I)化合物。在某些情形下，某些本申请所述化合 物可为另一种衍生物或活性化合物的前药。
在某些实施方案中，在式(I)化合物的芳环部分上的位置对各种代谢反 应敏感。因此在芳环结构上结合适当的取代基可以降低、最小化或消除这 种代谢途径。在具体实施方案中，降低或消除芳环对代谢反应的敏感性的 适宜取代基为卤素或烷基(仅用于举例)。
在另一实施方案中，将本申请所述化合物用同位素(例如用放射性同位 素)或通过其它手段标记，所述其它手段包括但不限于使用生色团或荧光部 分、生物发光标记物或化学发光标记物。
本申请所述化合物包括同位素标记的化合物，其与本申请所提供各种 化学式和结构中列举的相同，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同 于通常存在于自然界中的原子质量或质量数的原子代替。可结合到本发明 化合物的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如2H、3H、 13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。在一方面，本申请所述的同位素 标记的化合物(例如结合放射性同位素如3H和14C的那些化合物)可用于药 物和/或底物组织分布测定中。在一方面，用同位素如氘取代得到由于较大 代谢稳定性而带来的某些治疗益处，例如体内半衰期降低或剂量需求减小。
在另外或其它实施方案中，本申请所述化合物在给药至需要的有机体 后被代谢以产生代谢物，所述代谢物随后用于产生希望的作用，包括希望 的治疗作用。
本申请所述化合物可以可药用盐形式形成和/或使用。可药用盐的类型 包括但不限于：(1)酸加合盐，其通过将游离碱形式的化合物与可药用无机 酸或有机酸反应形成，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、偏 磷酸等；所述有机酸例如为乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、 丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、 酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、 甲磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘- 2-磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基二-(3-羟 基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡 糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯基乙酸、 苯基丁酸、丙戊酸等；(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子如 碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土离子(例如镁离子或钙离子)或铝离子代 替时形成的盐。在某些实施方案中，当式(I)化合物具有酸性质子时，形成 式(I)化合物的钠盐。在某些情形下，本申请所述化合物可与有机碱配位， 例如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、 二环己基胺、三(羟基甲基)甲胺。在其它情形下，本申请所述化合物可与氨 基酸形成盐，所述氨基酸为例如但不限于精氨酸、赖氨酸等。用于与含酸 性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱，包括但不限于氢氧化铝、氢氧 化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
在一方面，式(I)化合物的可药用盐包括表1、表2、表3或表4中所述 化合物的可药用盐。
应该理解的是，提及的可药用盐包括其溶剂加合物形式或晶体形式， 特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的 溶剂，可在用可药用溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂为水时 形成水合物，或当溶剂为醇时形成醇合物。本申请所述化合物的溶剂化物 可在本申请所述的方法中便利地制备或形成。此外，本申请所提供化合物 可按非溶剂化以及溶剂化形式存在。通常，处于对于本申请所提供化合物 和方法的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
本申请所述化合物例如式(I)化合物可为各种形式，包括但不限于无定 型形式、粉碎形式和纳米微粒形式。另外，本申请所述化合物包括晶体形 式，也称为多晶型物。多晶型物包括相同元素组成的化合物的不同晶体堆 积排列。多晶型物通常具有不同的X-射线衍射图、熔点、密度、硬度、晶 体形状、光学性质、稳定性和溶解度。多种因素如重结晶溶剂、结晶速率 和贮存温度可导致单一晶体形式占优势。
某些术语
除非另有说明，在本申请(包括说明书和权利要求)中使用的下列术语具 有下面给出的定义。必须注意的是，当在说明书和所附权利要求中使用时， 单数形式“a”、“an”和“the”包括其复数形式，除非上下文以其它方式清楚地 指明。除非另有说明，使用质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、 重组DNA技术和药理学的常规方法。在本申请中，“或”或“和”的使用是指 “和/或”，除非另有说明。而且，术语“包括(including)”以及其它形式如“包 括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用是非限制性的。本 申请所用的章节的标题仅用于组织目的，不应将其视为限制所述主题。
“烷基”是指脂肪族烃基。烷基可以是饱和烷基(这意味着其不含任何碳- 碳双键或碳-碳叁键)，或者烷基也可以是不饱和烷基(这意味着其含有至少 一个碳-碳双键或碳-碳叁键)。烷基部分，无论是饱和还是不饱和的，都可 以是支链或直链的。
“烷基”可具有1-10个碳原子(当在本申请中出现时，数值范围如“1-10” 是指所给范围中的每个整数；例如“1-10个碳原子”是指烷基可由1个碳原 子、2个碳原子、3个碳原子等，最多且包括10个碳原子组成，不过本定 义也涵盖未指定数值范围的术语“烷基”的出现)。可将本申请所述化合物的 烷基指定为“C1-C6烷基”或类似指定。仅为举例来说，“C1-C6烷基”表示在烷 基链中具有1、2、3、4、5或6个碳原子。在一方面，烷基选自甲基、乙 基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。常见的烷基包括 但绝非限制于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁 基、戊基、新戊基、己基、烯丙基、丁-2-烯基、丁-3-烯基等。在一方面， 烷基为C1-C6烷基。
术语“亚烷基”是指二价烷基。通过从所述烷基中除去第二氢原子，可 将任意上述的一价烷基转变为亚烷基。在一方面，亚烷基为C1-C6亚烷基。 在另一方面，亚烷基为C1-C4亚烷基。典型的亚烷基包括但不限于-CH2-、- CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、- CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。
“烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基如本申请所定义。
术语“烷基胺”是指–N(烷基)xHy基团，其中x和y选自x=1，y=1以及 x=2，y=0。在某些实施方案中，当x=2和y=0时，烷基与它们连接的氮原 子一起形成环状环系。
术语“芳族”是指具有离域π电子体系的含有4n+2π电子的平面环，其中 n为整数。芳环可由5、6、7、8、9、10个或超过10个原子形成。芳族化 合物任选为被取代的。术语“芳族”包括碳环芳基(“芳基”，例如苯基)和杂环 芳基(或“杂芳基”或“杂芳族”)基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠和多环 (即共用相邻碳原子对的环)基团。
术语“碳环的”或“碳环”是指形成环骨架的原子全部为碳原子的环或环系。 因此，该术语将碳环区别于环骨架含有至少一个不同于碳的原子的杂环。
本申请所用的术语“芳基”是指形成环的每个原子均为碳原子的芳环。 芳基任选为被取代的。在一方面，芳基为苯基或萘基。在一方面，芳基为 苯基。在一方面，芳基为C6-C10芳基。取决于结构，芳基可为一价基团或 二价基团(即亚芳基)。示例性的亚芳基包括但不限于苯基-1,2-二基、苯基- 1,3-二基和苯基-1,4-二基。
术语“环烷基”是指单环或多环脂肪族、非芳族基团，其中每个成环原 子(即骨架原子)为碳原子。环烷基可为饱和或部分不饱和的。环烷基可与芳 环稠合，连接点在非芳环碳原子的碳处。环烷基包括具有3-10个环原子的 基团。在某些实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯 基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。环烷基可为取代的或非取代的。 取决于结构，环烷基可为一价基团或二价基团(即亚环烷基，例如但不限于 环丙烷-1,1-二基、环丁烷-1,1-二基、环戊烷-1,1-二基、环己烷-1,1-二基、环 己烷-1,4-二基、环庚烷-1,1-二基等)。在一方面，环烷基为C3-C6环烷基。
术语“卤代”或者可选择的“卤素”或“卤根”是指氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子代替的 烷基。在一方面，卤代烷基为C1-C4卤代烷基。
术语“卤代亚烷基”是指一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子代替 的亚烷基。在一方面，卤代亚烷基为C1-C6卤代亚烷基。在另一方面，卤代 亚烷基为C1-C4卤代亚烷基。
术语“氟代烷基”是指一个或多个氢原子被氟原子代替的烷基。在一方 面，氟代烷基为C1-C4氟代烷基。
术语“氟代亚烷基”是指一个或多个氢原子被氟原子代替的亚烷基。在 一方面，氟代亚烷基为C1-C6氟代亚烷基。在另一方面，氟代亚烷基为C1- C4氟代亚烷基。
术语“杂烷基”是指一个或多个烷基骨架原子选自碳以外的原子(例如， 氧、氮、硫、磷或其组合)的烷基。在一方面，杂烷基为C1-C6杂烷基。
术语″杂环″或“杂环的”是指杂芳环(也称为杂芳基)和杂环烷基环(也称为杂脂环族基团)，在环中含有1-4个杂原子，环中的每个杂原子选自O、S和N，其中每个杂环基在环系中具有4-10个原子，条件在于：任何环不含两个相邻的O或S原子。非芳族杂环基(也称为杂环烷基)包括在环系中仅具有3个原子的基团，但是芳族杂环基在环系中必须具有至少5个原子。杂环基包括苯并稠合环系。3元杂环基的实例为氮杂环丙基。4元杂环基的实例为氮杂环丁基。5元杂环基的实例为噻唑基。6元杂环基的实例为吡啶基，10元杂环基的实例为喹啉基。非芳族杂环基的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂基、二氮杂基、硫杂基、1,2,3,6-四氢吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二硫杂环己基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳族杂环基的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基和呋喃并吡啶基。在可能的情况下，前述基团可为C-连接或N-连接的。例如，衍生自吡咯的基团可为吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。此外，衍生自咪唑的基团可为咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-连接)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(全部为C-连接)。杂环基包括苯并稠合环系。非芳族杂环可取代有一个或两个氧代(=O)部分，例如吡咯烷-2-酮。
术语“杂芳基”或者可选择的“杂芳族”是指包含一个或多个选自氮、氧和 硫的环杂原子的芳基。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪 基、哒嗪基、三嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩 基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑 基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、 肉啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑 基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑 啉基、喹噁啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。单环杂芳基包括吡啶基、咪唑 基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁 唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、 噻二唑基和呋咱基。在一方面，杂芳基含有0-3个N原子。在另一方面， 杂芳基含有1-3个N原子。在另一方面，杂芳基含有0-3个N原子、0-1个 O原子和0-1个S原子。在另一方面，杂芳基为单环或二环杂芳基。在一方 面，杂芳基为C1-C9杂芳基。在一方面，单环杂芳基为C1-C5杂芳基。在一 方面，单环杂芳基为5元或6元杂芳基。在一方面，二环杂芳基为C6-C9杂 芳基。根据结构，杂芳基可为一价基团或二价基团(即亚杂芳基)。在某些实 施方案中，杂芳基为C-连接。
“杂环烷基”或“杂脂环族”基团是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原 子的环烷基。所述基团可与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基(也称为非芳族杂 环)的示例性实例包括：
等。在某些实施方案中，所述杂环烷基选自噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基和二氢吲哚基。术语杂脂环族也包括糖类的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和低聚糖。在一方面，杂环烷基为C2-C10杂环烷基。在另一方面，杂环烷基为C4-C10杂环烷基。在一方面，杂环烷基含有0-2个N原子。在另一方面，杂环烷基含有0-4个N原子、0-2个O原子或0-1个S原子。在某些实施方案中，杂环烷基为C-连接。在某些实施方案中，环中含有至少1个N原子的杂环烷基为N-连接。
术语“键”或“单键”是指在两个原子之间的化学键，或在两个部分之间的 化学键(此时通过键连接的原子被认为是较大子结构的部分)。在一方面，当 本申请所述基团为键时，则提及的基团不存在，由此允许在剩余的指定基 团之间形成键。
术语“…元环”包括任何环状结构。术语“元”表示组成环的骨架原子的数 目。因此，例如环己基、吡啶基、吡喃基和噻喃基为6元环，以及环戊基、 吡咯基、呋喃基和噻吩基为5元环。
术语“部分”是指分子的特定片段或官能团。通常将化学部分认为是嵌 入或附接(append)于分子的化学实体。
本申请所用“羧酸生物等排体”是指与羧酸部分呈现出相似的物理、生 物和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物等排体的实例包括但不限于
等。
术语“任选被取代的”或“被取代的”表示提及的基团可被一个或多个另外 的基团取代，所述另外的基团单独地和独立地选自烷基、环烷基、芳基、 杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷 基亚砜基、芳基亚砜基、烷基砜基、芳基砜基、氰基、卤素、硝基、卤代 烷基、氟代烷基、氟代烷氧基和氨基，包括单取代和二取代的氨基，及它 们受保护的衍生物。例如，任选的取代基可为卤素、-CN、-NO2，或LsRs， 其中每个Ls独立选自键、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S-、-S(=O)-、- S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、- OC(=O)NH-、-NHC(=O)O-或-(C1-C6亚烷基)-；以及每个Rs选自H、烷基、 氟代烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基。在某些实施方案 中，任选的取代基选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-N(CH3)2、烷基、氟代烷 基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳基氧基、烷 基硫基、芳基硫基、烷基亚砜基、芳基亚砜基、烷基砜基和芳基砜基。在 一些实施方案中，任选的取代基为卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、- N(CH3)2、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH、-C(=O)NH烷基、-C(=O)N(烷 基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟 代烷基、杂烷基、烷氧基、氟代烷氧基、-S-烷基或–S(=O)2烷基。在一些实 施方案中，任选的取代基为卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、 -CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3或-OCF3。在一些实施方案中， 任选的取代基为卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷 基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基和C1-C4杂烷基。在某些实施方案中， 被取代的基团被前述基团中的至少一种取代。在某些实施方案中，被取代 的基团被前述基团中的一种或两种取代。在某些实施方案中，被取代的基 团被前述基团中的一种取代。在某些实施方案中，在脂肪族碳原子(非环状 或环状的，饱和或不饱和的碳原子，不包括芳族碳原子)上的任选取代基包 括氧代(=O)。
在某些实施方案中，本申请所提供化合物具有一个或多个立构中心， 且每个中心独立地以R或S构型存在。本申请所提供化合物包括所有非对 映异构、对映异构和差向异构形式及它们适当的混合物。如果需要，通过 诸如立体选择性合成和/或手性色谱柱分离的方法得到立体异构体。
本申请所述方法和制剂包括使用具有式(I)结构的化合物的N-氧化物(如 果合适的话)、结晶形式(也称为多晶型物)或可药用盐以及这些化合物具有 相同活性类型的活性代谢物。在某些情形下，化合物可作为互变异构体存 在。所有互变异构体包括在本申请所提供的化合物的范围内。在具体实施 方案中，本申请所述化合物按与可药用溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存 在。在其它实施方案中，本申请所述化合物以非溶剂化形式存在。
本申请所用的关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”表示对接受 治疗的受试者的一般健康而言没有持久有害影响。
本申请所述“可药用”是指不会消除掉化合物生理活性或特性且相对无 毒性的材料例如载体或稀释剂，也就是说该材料可以施用至个体，不会引 起不希望的生理效应或者不会以有害的方式与组合物所包含的任意组分相 互影响。
术语“可药用盐”是指化合物不会给所施用的有机体带来明显的刺激性 并且不会消除掉化合物的生理活性和特性的制剂。在某些实施方案中，可 药用盐通过将式(I)化合物与酸反应得到。可药用盐还通过将式(I)化合物与 碱反应形成盐得到。
本申请所用的术语“调节”表示直接地或间接地与靶标相互作用，从而 改变靶标活性，包括(仅举例来说)增强靶标活性、抑制靶标活性、限制靶标 活性或扩展靶标活性。
本申请所用的术语“调节剂”是指直接或间接地与靶标相互作用的分子。 所述相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反相激动剂和拮抗剂的 相互作用。在一实施方案中，调节剂为拮抗剂。
本申请所用的术语“激动剂”是指与特定受体结合并触发细胞中的应答 的分子如化合物、药物、酶激活剂或激素调节剂。激动剂模拟与相同受体 结合的内源性配体(例如LPA、前列腺素、激素或神经递质)的作用。
本申请所用的术语“拮抗剂”是指减少、抑制或防止另一分子的作用或 受体位点的活性的分子如化合物。拮抗剂包括按不限于竞争性拮抗剂、非 竞争性拮抗剂、无竞争性拮抗剂、部分激动剂和反相激动剂。
本申请所用的术语“ATX-依赖性”是指在不存在ATX时不发生或不发生 至相同程度的病症或障碍。
本申请所用的术语“ATX-介导的”是指在不存在ATX时可能发生、但是 在存在ATX时可发生的病症或障碍。
本申请所用的术语“LPA-依赖性”是指在不存在LPA时不发生或不发生 至相同程度的病症或障碍。
本申请所用的术语“LPA-介导的”是指在不存在LPA时可能发生、但是 在存在LPA时可发生的病症或障碍。
本申请所用的术语“共同给药”等意在包括将选择的多种治疗药物给药 至单一患者，并且预期包括将所述药物通过相同或不同的给药途径或在相 同或不同的时间给药的治疗方案。
本申请所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指施用足量的药物或化合 物，其将在一定程度上缓解被治疗的疾病或病症的一种或多种症状。结果 可为疾病的征兆、症状或原因减少和/或减轻，或生物系统的任何其它希望 的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病症状的临床明显降低 所需要的包含本申请所披露化合物的组合物的量。在任何个体情形下，适 合的“有效”量可使用诸如剂量递增(doseescalation)研究的技术加以测定。
本申请所用的术语“增强(enhance)”或“提高(enhancing)”是指在效力或持 续时间上提高或延长希望的效果。因此，对于增强治疗药物的作用而言， 术语“增强”是指在效力或持续时间上提高或延长其它治疗药物对系统的作 用的能力。本申请所用的“增强有效量”是指足以增强另一治疗药物在需要 系统中的作用的量。
术语“试剂盒(kit)”和“制品(articleofmanufacture)”作为同义词使用。
本申请所披露化合物的“代谢物”为在化合物代谢时形成的化合物的衍 生物。术语“活性代谢物”是指在化合物代谢时形成的化合物的生物活性衍 生物。本申请所用的术语“代谢”是指过程(包括但不限于水解反应和酶催化 的反应)的总和，通过这些过程的总和，特定物质被有机体改变。因此，酶 可使化合物产生特异性结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还 原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸内酯转移酶催化经激活的葡糖醛酸分子转 化为芳族醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游离巯基。在某些实施方案中，含有 羧酸的化合物在体内形成牛磺酸轭合物。本申请所披露的化合物的代谢物 任选通过以下方法识别：将化合物给药至宿主并分析宿主的组织样品，或 将化合物与肝脏细胞一起体外孵育并分析所得化合物。
本申请所用的术语“药物组合”是指源于不止一种活性成分的混合或组 合所得的产物，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合” 是指将活性成分例如式(I)化合物和共同药物(co-agent)以单一实体或剂量的 形式同时给药至患者。术语“非固定组合”是指将活性成分例如式(I)化合物 和共同药物作为单独的实体同时地、共同地或按顺序给药至患者，无特定 间隔时间限制，其中所述给药在患者体内提供两种化合物的有效水平。后 者也适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
术语“对象”或“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括 但不限于哺乳动物纲的任意成员：人类、非人灵长类如黑猩猩和其它猿类 和猴类物类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜如兔、狗和猫； 实验动物包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一实施方案中，所 述哺乳动物为人类。
本申请所用的术语“治疗(treat)”或“处理(treatment)”包括包括以下任意一 种(或它们的组合)：缓解、减轻或改善疾病或病症的至少一种症状，预防另 外的症状，抑制疾病或病症例如阻止疾病或病症的发展，减轻疾病或病症， 使疾病或病症消退，减轻由疾病或病症导致的病症，或预防性地和/或治疗 性地终止疾病或病症的症状。
给药途径
适合的给药途径包括但不限于口服给药、静脉内给药、直肠给药、气 雾剂给药、肠胃外给药、眼部给药、肺部给药、透粘膜给药、透皮给药、 阴道给药、耳部给药、鼻部给药和局部给药。另外，仅举例来说，肠胃外 递送包括肌内注射、皮下注射、静脉内注射、髓内注射，以及鞘内注射、 直接心室内注射、腹膜内注射、淋巴管内注射和鼻内注射。
在某些实施方案中，本申请所述化合物以局部而非全身性的方式给药， 例如通常于埋入库制剂或持续释放制剂中经由直接注射化合物至器官。在 具体实施方案中，长效制剂通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射给药。 此外，在其它实施方案中，在靶向药物递送系统中例如在涂覆有器官特异 性抗体的脂质体中递送药物。在该实施方案中，所述脂质体靶向器官并被 所述器官选择性吸收。在其它实施方案中，将本申请所述化合物以快速释 放制剂形式、延长释放制剂形式或立即释放制剂(intermediaterelease formulation)形式提供。在其它实施方案中，本申请所述化合物局部给药。
药物组合物/制剂
在某些实施方案中，将本申请所述化合物配制成药物组合物。将药物 组合物以常规方式用一种或多种可药用非活性成分配制，所述可药用非活 性成分有利于将活性化合物加工成可药用制剂。适当的制剂取决于所选择 的给药途径。有关本申请所述药物组合物的概述可参见例如Remington:The ScienceandPracticeofPharmacy,NineteenthEd(Easton,Pa.:MackPublishing Company,1995);Hoover,JohnE.,Remington’sPharmaceuticalSciences,Mack PublishingCo.,Easton,Pennsylvania1975;Liberman,H.A.andLachman,L., Eds.,PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.,1980;and PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,SeventhEd. (LippincottWilliams&Wilkins1999)，在此将其全部内容引作参考。
本申请提供了药物组合物，其中包含式(I)化合物和至少一种可药用非 活性成分。在某些实施方案中，将本申请所述化合物作为药物组合物给药， 其中将式(I)化合物与其它活性成分混合用于联合治疗。在其它实施方案中， 药物组合物包含其它医用或药用药剂、载体、辅助剂、防腐剂、稳定剂、 湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。在其它实施 方案中，药物组合物包含其它有治疗价值的物质。
本申请所用的药物组合物是指式(I)化合物与其它化学组分(即可药用非 活性成分)的混合物，所述其它化学组分为如载体、赋形剂、粘合剂、填充 剂、助悬剂、矫味剂、增甜剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、 着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、湿润 剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或者它们的一种或多种的组合。所述药物 组合物可以促进化合物给药至有机体。在实践本申请所提供的治疗或使用 方法中，将治疗有效量的本申请所述化合物在药物组合物中给药至患有待 治疗的疾病、障碍或病症的哺乳动物。在某些实施方案中，所述哺乳动物 为人类。治疗有效量可根据以下因素在很宽范围内变化：疾病的严重程度、 受试者的年龄和相对健康、使用的化合物的效力和其它因素。化合物可单 独使用或与一种或多种治疗药物组合作为混合物的组分使用。
本申请所述药物制剂通过适当的给药途径给药至对象，包括但不限于 口服、肠胃外(例如静脉内、皮下、肌内)、鼻内、含服、局部、直肠、或透 皮给药途径。本申请所述药物制剂包括但不限于水性液体分散剂、液体制 剂、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、膏剂(slurries)、混悬剂、自乳化分散剂、固体 溶液剂、脂质体分散剂、气雾剂、固体口服剂型、散剂、立即释放制剂、 控制释放制剂、速熔制剂、片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、锭剂、泡腾制剂、 冻干制剂、延时释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、多颗粒制剂 和立即释放与控制释放的混合型制剂。
包含式(I)化合物的药物组合物以常规方式制备，例如(仅举例来说)通过 常规的混合、溶解、制粒、糖衣制备(dragee-making)、水飞、乳化、包胶、 包封(entrapping)或压制过程。
药物组合物将包含至少一种式(I)化合物作为活性成分，其为游离酸或 游离碱形式或为可药用盐形式。另外，本申请所述方法和药物组合物包括 使用N-氧化物(如果适合的话)、结晶形式、无定型相以及具有相同活性类 型的所述化合物的活性代谢物。在某些实施方案中，本申请所述化合物以 非溶剂化形式或以与可药用溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本申请 所提供的化合物的溶剂化形式也被认为在本申请中披露。
用于口服的药物制剂通过以下方法得到：将一种或多种固体赋形剂与 一种或多种本申请所述化合物混合，任选地研磨所得混合物，以及如果需 要的话，在添加适合的辅剂后加工颗粒混合物，得到片剂或糖锭剂核。适 合的赋形剂包括例如填料如糖包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素 制品例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、 甲基纤维素、微晶纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲纤维素钠；或其它 赋形剂如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要的话，添加崩 解剂例如交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其 盐如海藻酸钠。在某些实施方案中，将染料或色素添加至片剂或糖锭剂包 衣中，以辨认或表征活性化合物剂量的不同组合。
口服给药的药物制剂包括明胶制造的推入配合型胶囊及以及明胶和增 塑剂如甘油或山梨糖醇制造的软锁口胶囊剂。推入配合型胶囊含有活性成 分以及填料如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选 的稳定剂。在软胶囊剂中，将活性化合物溶解或悬浮在适合的液体例如脂 肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在某些实施方案中，添加稳定剂。
用于口服给药的所有制剂均为适合这种给药的剂型形式。
在一方面，固体口服剂型通过将式(I)化合物或其可药用盐与下述中的 一种或多种混合制备得到：抗氧化剂、矫味剂和载体物质如粘合剂、助悬 剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂和 稀释剂。
在某些实施方案中，本申请所披露的固体剂型为片剂(包括混悬片剂、 速溶片剂、咀嚼崩解片剂(bite-disintegrationtablet)、快速崩解片剂、泡腾片 剂或小胶囊(caplet))、丸剂、散剂、胶囊剂、固体分散剂、固体溶液剂、生 物蚀解剂型、控制释放制剂、脉冲式释放剂型、多颗粒剂型、珠子(beads)、 丸剂、颗粒剂形式。在其它实施方案中，药物制剂为散剂形式。在其它实 施方案中，药物制剂为片剂形式。在其它实施方案中，式(I)化合物或其可 药用盐的药物制剂为胶囊剂形式。
在某些实施方案中，固体剂型如片剂、泡腾片剂和胶囊剂通过以下方 法制备：将式(I)化合物或其可药用盐的颗粒与一种或多种药物赋形剂混合， 以形成散装共混组合物。所述散装共混物可被容易地细分为相等的有效单 位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。在某些实施方案中，所述单独单位剂 量包括膜包衣。这些制剂通过常规制剂技术制备。
常规制剂技术包括例如下述方法中的一种或它们的组合：(1)干混，(2) 直接压制，(3)研磨，(4)干法或非水性制粒，(5)湿法制粒，或(6)融合。其它 方法包括例如喷雾干燥、锅包衣、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包 衣(例如，沃斯特包衣法)、切向包衣(tangentialcoating)、顶部喷雾(top spraying)、压片、挤出等。
适合本申请所述固体剂型中使用的载体包括但不限于阿拉伯胶、明胶、 胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、糊精-麦芽糖复合剂、甘油、硅酸镁、 酪蛋白钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酰乳 酸钠(sodiumstearoyllactylate)、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀 粉、羟基丙基甲基纤维素、乙酸羟基丙基甲基纤维素硬脂酸酯、蔗糖、微 晶纤维素、乳糖、甘露醇等。
适合在本申请所述固体剂型中使用的填充剂包括但不限于乳糖、碳酸 钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、葡萄糖、葡 萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、 邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素、乙酸羟基丙基甲基纤维素硬脂酸酯 (HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二 醇等。
适合在本申请所述固体剂型中使用的崩解剂包括但不限于天然淀粉如 玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶化淀粉或淀粉羟乙酸钠，纤维素如甲基微晶 纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲纤维素，或交联纤维素，例 如交联羧甲纤维素钠、交联羧甲纤维素或交联的交联羧甲纤维素，交联淀 粉如淀粉羟乙酸钠、交联聚合物如交聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮，海藻 酸类(alginate)如海藻酸或海藻酸的盐如海藻酸钠，树胶如琼脂、瓜尔胶、 刺槐豆胶、卡拉胶、果胶或西黄蓍胶，淀粉羟乙酸钠、膨润土、月桂基硫 酸钠、与淀粉组合的月桂基硫酸钠(sodiumlaurylsulfateincombinationstarch) 等。
粘合剂使固体口服剂型制剂具有内聚性(cohesiveness)：对于粉末填充 的胶囊剂制剂，其有助于可填充到软或硬壳胶囊剂中的栓状物(plug)的形成， 以及对于片剂制剂，其确保片剂在压制后保持完整并帮助确保在压制或填 充步骤之前的共混均匀性。在本申请所述固体剂型中适于用作粘合剂的材 料包括但不限于羧甲纤维素、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、乙酸羟 基丙基甲基纤维素硬脂酸酯、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、乙基纤 维素和微晶纤维素、微晶右旋糖、直链淀粉、硅酸镁铝、多糖酸、膨润土、 明胶、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聚维酮、聚维酮、淀粉、预 胶化淀粉、西黄蓍胶、糊精、糖如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、 山梨糖醇、木糖醇、乳糖、天然或合成胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶、印度胶、 依莎贝果壳粘液(mucilageofisapolhusk)、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、落叶松 聚阿拉伯半乳糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等。
适合在本申请所述固体剂型中使用的润滑剂或助流剂包括但不限于硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠(sodiumstearylfumerate)、碱金属和碱土金属盐，例如铝、钙、镁、锌、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇如CarbowaxTM、PEG4000、PEG5000、PEG6000、丙二醇、油酸钠、甘油山嵛酸酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯(glycerylpalmitostearate)、甘油苯甲酸酯、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠等。
适合在本申请所述固体剂型中使用的稀释剂包括但不限于糖(包括乳糖、 蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和糊精-麦芽糖复合剂)、多元醇(包 括甘露醇、木糖醇和山梨糖醇)、环糊精等。
适合在本申请所述固体剂型中使用的湿润剂包括例如油酸、甘油单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯(polyoxyethylenesorbitanmonolaurate)、季铵化合物(例如)、油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、三醋汀、维生素ETPGS等。
适合在本申请所述固体剂型中使用的表面活性剂包括例如月桂基硫酸钠、失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯类、Polaxomers、胆汁盐类、甘油单硬脂酸酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如(BASF)等。
适合在本申请所述固体剂型中使用的助悬剂包括但不限于聚乙烯吡咯 烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮 K25或聚乙烯吡咯烷酮K30，聚乙二醇，例如所述聚乙二醇可具有约300 至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400的分子量，乙烯基 吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羟基-丙 基甲基纤维素、聚山梨醇酯80(polysorbate-80)、羟基乙基纤维素、海藻酸 钠、胶质，例如黄蓍胶和阿拉伯胶，瓜尔胶、黄原胶(xanthans)，包括黄原 胶(xanthangum)，糖、纤维素(cellulosics)，例如羧甲纤维素钠、甲基纤维素、 羧甲纤维素钠、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、聚山梨酯80、海 藻酸钠、聚乙氧基化失水山梨糖醇单月桂酸酯(polyethoxylatedsorbitan monolaurate)、聚乙氧基化失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮等。
应该理解的是，在本申请所述固体剂型中使用的添加剂之间存在大量 重叠。因此，上面列举的添加剂应被视为仅为示例性的，并且不限制在本 申请所述药物组合物的固体剂型中可包含的添加剂类型。所述添加剂的量 可由本领域技术人员根据需要的具体性质容易地确定。
压制片剂是通过压缩上述制剂的散装共混物制备得到的固体剂型。
在不同实施方案中，片剂包含一种或多种矫味剂。
在其它实施方案中，片剂包含包围最终压制片剂的膜。在某些实施方 案中，所述膜衣可使式(I)化合物或其可药用盐从所述制剂中延时释放。
胶囊剂可例如通过将上述化合物制剂的散装共混物置于胶囊中制备得 到。在某些实施方案中，将所述制剂(非水性混悬剂和溶液剂)置于软明胶胶 囊中。在其它实施方案中，将制剂置于标准明胶胶囊或非明胶胶囊如包含 HPMC的胶囊中。在其它实施方案中，将制剂置于喷撒式胶囊中，其中将 所述胶囊剂整个吞咽或在食用之前打开胶囊剂并将内容物喷撒在食物上。
在不同实施方案中，将式(I)化合物或其可药用盐和一种或多种赋形剂 的颗粒干混并压成块状物例如片剂，口服给药后，所述块状物的硬度足以 提供在少于约30分钟、少于约35分钟、少于约40分钟、少于约45分钟、 少于约50分钟、少于约55分钟或少于约60分钟内基本崩解，从而将制剂 释放至胃肠液中的药物组合物。
在其它实施方案中，配制得到包含式(I)化合物或其可药用盐的散剂， 以包含一种或多种药物赋形剂和矫味剂。这种散剂例如通过将式(I)化合物 或其可药用盐和任选的药物赋形剂混合形成散装共混组合物而制备得到。 其它实施方案也包含助悬剂和/或湿润剂。将这种散装共混物均匀分成单位 剂量包装或多剂量包装单位。
在其它实施方案中，还制备得到泡腾散剂。泡腾盐已被用于将药物分 散在水中用于口服给药。
在某些实施方案中，配制得到所述药物的固体口服剂型以控制释放式(I) 化合物或其可药用盐。控制释放是指根据需要的分布历时延长的时间从结 合的剂型中释放式(I)化合物或其可药用盐。控制释放分布包括例如持续释 放、延长释放、脉冲式释放和延时释放分布。与立即释放组合物相比，控 制释放组合物允许根据预定分布历时延长的时间递送药物至受试者。与常 规快速释放剂型相比，这种释放速率可在延长的时间内提供治疗有效水平 的药物并由此提供较长的药理学应答期，同时使副作用最小化。这种较长 应答期可以提供许多固有益处，这是采用相应的短效立即释放制剂所无法 获得的。
在某些实施方案中，将本申请所述固体剂型配制成肠溶包衣延时释放 口服剂型，即利用肠溶包衣影响在小肠或大肠中的释放的本申请所述药物 组合物的口服剂型。在一方面，肠溶包衣剂型为压制的或模制的或挤出的 片剂/模制片(mold)(包衣或未包衣的)，含有活性成分和/或其它组合成分的 颗粒、粉末、丸粒、珠粒或粒子，这些颗粒、粉末、丸粒、珠粒或粒子本 身为包衣的或未包衣的。在一方面，所述肠溶包衣口服剂型为胶囊剂形式， 含有包衣或未包衣的丸剂、珠粒或颗粒，这些丸剂、珠粒或颗粒包含式(I) 化合物或其可药用盐。
任何包衣应被施以足够的厚度，使得整个包衣不在pH低于约5的胃肠 液中溶解，而是在约5甚至更高的pH下溶解。包衣通常选自下列的任何包 衣：
虫胶-这种包衣溶解在pH>7的介质中；丙烯酸(酯)聚合物-适合的丙烯 酸(酯)聚合物实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。Eudragit 系列E、L、S、RL、RS和NE(RohmPharma)可按溶解在有机溶剂中的形式、 水分散体形式或干燥粉末形式得到。Eudragit系列RL、NE和RS在胃肠道 中不溶，但为可渗透的，主要用于结肠靶向。Eudragit系列E溶解在胃中。 Eudragit系列L、L-30D和S在胃中不溶，在肠中溶解；邻苯二甲酸聚乙酸 乙烯酯(PolyVinylAcetatePhthalate,PVAP)-PVAP在pH>5时溶解，并且其 对水蒸气和胃液为较低可渗透的。
使用常规包衣技术如喷雾或锅包衣来施加包衣。包衣厚度必须足以确 保口服剂型保持完整，直到达到在肠道中希望的局部递送位置。
在其它实施方案中，使用脉冲式剂型递送本申请所述的制剂。脉冲式 剂型能够在受控的滞后时间后的预定时间点或在特定位置提供一个或多个 立即释放脉冲。示例性脉冲式剂型及其制备方法披露在美国专利5,011,692、 5,017,381、5,229,135、5,840,329和5,837,284中。在一实施方案中，所述脉 冲式剂型包含至少两组颗粒(即多颗粒)，每组颗粒含有本申请所述的制剂。 第一组颗粒在哺乳动物摄入后提供大量即时剂量(immediatedose)的(I)化合 物或其可药用盐。第一组粒子可为未包衣的或包含包衣和/或密封层。在一 方面，第二组颗粒包含包衣的颗粒。在摄入后，在第二剂量释放之前，在 第二组颗粒上的包衣提供约2小时至约7小时的延迟。适于药物组合物的 包衣如本申请所述或者是本领域已知的。
在某些实施方案中，提供了包含式(I)化合物或其可药用盐的颗粒和至 少一种分散剂或助悬剂的药物制剂，用于口服给药至受试者。所述制剂可 为用于混悬的散剂和/或颗粒，在与水混合后，得到基本均匀的混悬剂。
在一方面，用于口服给药的液体制剂剂型为水性混悬剂形式，所述水 混悬剂选自(但不限于)可药用水性口服分散剂、乳剂、溶液剂、酏剂、凝胶 剂和糖浆剂。参见例如Singh等人,EncyclopediaofPharmaceutical Technology,2ndEd.,pp.754-757(2002)。除了式(I)化合物或其可药用盐的粒 子之外，液体剂型还包含添加剂例如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润剂； (d)至少一种防腐剂；(e)粘度增强剂；(f)至少一种增甜剂；以及(g)至少一种 矫味剂。在某些实施方案中，所述水性分散剂还可包含结晶抑制剂。
此外，药物组合物任选包含一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸如 乙酸、硼酸、枸橼酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸 钠、枸橼酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；和缓冲剂如枸橼酸 盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。这些酸、碱和缓冲剂以将组合物的pH维 持在可接受的范围内所需要的量存在。
再者，药物组合物任选包含一种或多种盐，其量为使组合物具有可接 受范围的渗透压所需的量。这种盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、 枸橼酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸 根或亚硫酸氢根阴离子的盐；适合的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、 亚硫酸氢钠和硫酸铵。
其它药物组合物任选包含一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。适合 的防腐剂包括含汞物质如硼酸苯汞和硫柳汞；稳定态二氧化氯；和季铵化 合物如苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵和西吡氯铵。
在一实施方案中，本申请所述水性混悬剂和分散剂保持在均质状态(如 在TheUSPPharmacists′Pharmacopeia(2005edition,chapter905)中所定义)达 至少4小时。在一实施方案中，将水性混悬剂通过持续少于1分钟的物理 搅动再次悬浮成均质混悬剂。在又一实施方案中，维持均匀水性分散剂不 需要搅动。
在水性混悬剂和分散剂中使用的崩解剂的实例包括但不限于淀粉，例 如天然淀粉如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶化淀粉或淀粉羟乙酸钠；纤维 素如甲基微晶纤维素、甲基纤维素、交联羧甲纤维素或交联纤维素，例如 交联羧甲纤维素钠、交联羧甲纤维素或交联的交联羧甲纤维素；交联淀粉 如淀粉羟乙酸钠；交联聚合物如交聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸 类如海藻酸或海藻酸盐如海藻酸钠；胶质如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、卡 拉胶、果胶或西黄蓍胶；淀粉羟乙酸钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂； 树脂如阳离子交换树脂；柑橘渣；月桂基硫酸钠；与淀粉组合的月桂基硫 酸钠等。
在某些实施方案中，适于本申请所述水性混悬剂和分散剂的分散剂包括例如亲水聚合物、电解质、60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮和基于碳水化合物的分散剂，例如羟基丙基纤维素和羟基丙基纤维素醚、羟基丙基甲基纤维素和羟基丙基甲基纤维素醚、羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟基丙基甲基纤维素硬脂酸酯、非晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊)、泊洛沙姆；和泊洛沙胺(poloxamine)。在其它实施方案中，所述分散剂选自不含下列物质中的一种的组：亲水聚合物；电解质；60或80；PEG；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羟基丙基纤维素和羟基丙基纤维素醚；羟基丙基甲基纤维素和羟基丙基甲基纤维素醚；羧甲纤维素钠；甲基纤维素；羟基乙基纤维素；羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；乙酸羟基丙基甲基纤维素硬脂酸酯；非晶纤维素；硅酸镁铝；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物；泊洛沙姆；或泊洛沙胺。
适于本申请所述水性混悬剂和分散剂的湿润剂包括但不限于鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如可商购的例如和)和聚乙二醇、油酸、甘油单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、三醋汀、维生素ETPGS、牛磺胆酸钠、二甲硅油、磷脂酰胆碱(phosphotidylcholine)等。
适于本申请所述水性混悬剂或分散剂的防腐剂包括例如山梨酸钾、对 羟基苯甲酸酯类(例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、苯甲酸及其 盐、对羟基苯甲酸的其它酯如对羟基苯甲酸丁酯、醇如乙基醇或苄基醇、 酚类化合物如苯酚，或季铵化合物(quaternarycompounds)如苯扎氯铵。将本 申请所用的防腐剂以足以抑制微生物生长的浓度掺入到所述剂型中。
适于本申请所述水性混悬剂或分散剂的粘度增强剂包括但不限于甲基纤维素、黄原胶、羧甲纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、S-630、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐、阿拉伯胶、壳多糖及其组合。粘度增强剂的浓度将取决于选择的试剂和希望的粘度。
在某些实施方案中，所述液体制剂还包含本领域中常用的惰性稀释剂， 例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂。示例性乳化剂为乙醇、异丙醇、碳 酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基 甲酰胺、月桂基硫酸钠、多库酯钠(sodiumdoccusate)、胆固醇、胆固醇酯、 牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、油如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖 麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、失水山梨糖醇脂肪酸酯或这 些物质的混合物等。
代表性鼻内制剂描述在例如美国专利4,476,116、5,116,817和6,391,452； Ansel,H.C.etal.,PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems, SixthEd.(1995);Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition, 2005中。适当载体的选择取决于希望的鼻用剂型，例如溶液剂、混悬剂、 软膏剂或凝胶剂的确切性质。除了活性成分之外，鼻用剂型一般还含有大 量的水。任选存在少量的其它成分如pH调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、 表面活性剂、凝胶剂或缓冲剂和其它稳定剂和增溶剂。优选地，鼻用剂型 应与鼻分泌物等渗。
为了吸入给药，将式(I)化合物或其可药用盐配制成气雾剂、喷雾剂 (mist)或散剂。通常以从加压包装或喷雾器呈递的气雾剂喷雾形式递送本申 请描述的药物组合物，使用适合的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、 二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。在加压气雾剂的情况中，可 通过提供用于递送经计量量的阀来确定剂量单位。可将在吸入剂或吹入器 中使用的例如明胶(仅示例性地)胶囊和药筒配制成含有本申请所述化合物和 适合粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
包含式式(I)化合物或其可药用盐的含服制剂通过本领域已知的多种制 剂给药。例如，这种制剂包括但不限于美国专利4,229,447、4,596,795、 4,755,386和5,739,136。另外，本申请所述含服剂型还可包含可生物蚀解的 (可水解的)聚合物载体，所述载体也用于将剂型粘附于颊粘膜上。为了含服 或舌下给药，组合物可采取以常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶剂形式。
在某些实施方案中，将式(I)化合物或其可药用盐作为透皮剂型制备。 在一实施方案中，本申请所述透皮制剂包含至少三种组分：(1)式(I)化合物 或其可药用盐的制剂；(2)渗透增强剂；和(3)水性助剂。在某些实施方案中， 所述透皮制剂包含另外的组分，例如但不限于凝胶剂、乳膏剂和软膏剂基 质等。在某些实施方案中，所述透皮制剂还包含纺织的或无纺的背衬材料， 以增强吸收和防止透皮制剂从皮肤脱除。在其它实施方案中，本申请所述 透皮制剂可维持饱和或过饱和状态以促进扩散到皮肤中。
在一方面，适于透皮给药本申请所述化合物的制剂利用透皮递送装置 和透皮递送贴剂，以及可为溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂乳剂 或缓冲水溶液。在一方面，构造这种贴片用于连续、脉冲式或按需递送药 物。此外，本申请所述化合物的透皮递送可通过离子电渗贴片等实现。在 一方面，透皮贴剂提供式(I)化合物或其可药用盐的控制递送。在一方面， 透皮装置为绷带的形式，包含背衬元件、含化合物和任选的载体的储库、 任选的速率控制隔栏(barrier)从而以控制和预定的速率历时延长的时间将化 合物递送至主体皮肤，和将装置固定至皮肤的设备(mean)。
在一方面，将式(I)化合物或其可药用盐配制成适于肌内、皮下或静脉 注射的药物组合物。在一方面，适于肌内、皮下或静脉注射的制剂包括生 理上可接受的无菌水性或非水性溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，以及用 于重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌粉末。适合的水性和非水载体、 稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、 甘油、克列莫佛(cremophor)等)、它们适合的混合物、植物油(例如橄榄油) 和可注射的有机酯如油酸乙酯。适当的流动性可例如通过以下方法维持： 使用包衣如卵磷脂，在分散剂的情况中维持需要的粒度，和使用表面活性 剂。在某些实施方案中，适于皮下注射的制剂也含有添加剂如防腐剂、湿 润剂、乳化剂和分散剂。可通过各种抗细菌和抗真菌剂确保防止微生物生 长，例如对羟苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。在某些情形下，期 望的是包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过使用延长吸收剂例如单硬 脂酸铝和明胶实现对可注射药用形式的延长吸收。
对于静脉注射，将本申请所述化合物配制成水性溶液剂，优选配制成 于生理可相容缓冲剂如汉克斯溶液(Hank’ssolution)、林格溶液(Ringer’s solution)或生理盐水缓冲液中的水性溶液剂。对于透膜给药，在所述制剂中 使用适于所要渗透过的屏障的渗透剂。这种穿透剂是本领域公知的。对于 其它肠胃外注射剂，适合的制剂包括水性或非水性溶液剂，优选含有生理 可相容缓冲剂或赋形剂。这种赋形剂是已知的。
肠胃外注射可包括推注或连续输注。注射用制剂可按单位剂型存在， 例如在添加有防腐剂的安瓿瓶中或在多剂量容器中。本申请所述药物组合 物可为适于肠胃外注射的形式，其为于油性或水性媒介物中的无菌混悬剂、 溶液剂或乳剂，以及可含有配制用试剂(formulatoryagents)如助悬剂、稳定 剂和/或分散剂。在一方面，活性成分为粉末形式，用于在使用之前用适合 的媒介物如灭菌无热原水构建(constitution)。
在某些实施方案中，可使用药物化合物的递送系统例如脂质体和乳剂。 在某些实施方案中，本申请所提供的组合物也可包含粘膜粘着剂聚合物， 所述粘膜粘着剂聚合物选自例如羧甲纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚 (甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、 海藻酸钠和葡聚糖。
在某些实施方案中，本申请所述化合物可以局部给药，且可配制成多 种可局部给药的组合物形式，例如溶液剂、混悬剂、洗剂、凝胶剂、糊剂、 药棒、药膏(balm)、乳膏剂或软膏剂。这种药物化合物可含有增溶剂、稳定 剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
在某些实施方案中，将式(I)化合物或其可药用盐配制成含有常规栓剂 基质如可可脂或其它甘油酯以及合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等的 直肠组合物形式，例如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、 栓剂、胶冻样栓剂或保留型灌肠剂(retentionenemas)。在栓剂形式的组合物 中，首先熔化的是任选组合有可可脂的低熔点蜡例如(但不限于)脂肪酸甘油 酯的混合物。
给药方法和治疗方案
在一实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐用于制备用于治疗受益于 抑制ATX活性的疾病或病症。此外，在需要该治疗的对象中治疗本申请所 述任何疾病或病症的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物， 所述药物组合物包含至少一种式(I)化合物或其可药用盐、药物活性代谢物、 可药用前药或可药用溶剂化物。
在某些实施方案中，施用含有本申请所述一种或多种化合物的组合物 进行预防性和/或治疗性处理。在某些治疗应用中，将组合物以足以治愈或 至少部分阻止疾病或病症的至少一个症状的量施用至已经患有所述疾病或 病症的患者。用于该用途的有效量依赖于所述疾病或病症的严重程度和病 程、之前的治疗、患者的健康状况、体重和对药物的应答及治疗医生的判 断。治疗有效量任选通过包括但不限于剂量递增临床试验的方法确定。
在预防性应用中，将含有本申请描述的化合物的组合物施用至易患有 特定疾病、障碍或病症的患者或处于特定疾病、障碍或病症风险中的患者。 这样的量被定义为″预防有效量或剂量″。在该用途中，精确量也依赖于患 者的健康情况、体重等。当在患者中使用时，用于该用途的有效量依赖于 疾病、障碍或病症的严重程度和病程、之前的治疗、患者的健康状况、体 重和对药物的应答及治疗医生的判断。在一方面，预防性处理包括向先前 经历过所治疗疾病的至少一个症状并且目前已缓解的哺乳动物施用包含式(I) 化合物或其可药用盐的药物组合物，以防止疾病或病症的症状的复发。
在患者的病症没有改善的某些实施方案中，经医生慎重考虑后，所述 化合物的给药为慢性给药，即保持延长的一段时间包括贯穿患者的整个生 命期，目的是改善或控制或限制患者疾病或病症的症状。
在患者的状况得到改善的某些实施方案中，可将给药的药物剂量暂时 减少或暂停一定长度的时间(即“休药期”)。在具体实施方案中，休药期的长 度为2天至1年，包括(仅举例来说)2天、3天、4天、5天、6天、7天、10 天、12天、15天、20天、28天或超过28天。在休药期中的剂量减少为(仅 举例来说)10%-100%，包括(仅举例来说)10%、15%、20%、25%、30%、 35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、 90%、95%和100%。
一旦患者病症得到改善，则根据需要给药维持剂量。随后，在具体实 施方案中，作为症状的函数，降低给药的剂量或频率，或同时降低二者， 达到维持经改善的疾病、障碍或病症的水平。然而，在某些实施方案中， 患者需要长期间歇治疗，以防止任何症状复发。
对应于这种量的给定化合物的量随以下因素如具体化合物、疾病病症 及其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特征(例如体重、性别)而改变， 但仍然可根据所述病例的具体情况来确定，包括例如给药的具体药物、给 药途径、治疗的病症和治疗的受试者或宿主。然而，大体上，用于成人治 疗的剂量通常为每日0.01mg-5000mg范围内。在一方面，用于成人治疗的 剂量为每日约1mg至约1000mg。在一实施方案中，所期望的剂量便利地 按单一剂量存在或按分份剂量存在，其中同时(或历时一段短的时间)或以适 当的间隔给予所述分份剂量，例如每天给予两次、三次、四次或更多次亚 剂量。
在一实施方案中，适于本申请所述式(I)化合物或其可药用盐的每日剂 量为约0.01至约10mg/kg体重。在具体实施方案中，在大型哺乳动物包括 但不限于人中的所指示的每日剂量范围为约0.5mg至约1000mg，便利地 按分份剂量给药，包括但不限于一天高至四次。在一实施方案中，以延长 释放形式给予所述每日剂量。在某些实施方案中，用于口服给药的适当单 位剂型包含约1至500mg活性成分。在其它实施方案中，所述每日剂量或 剂型中活性成分的量低于或高于本申请所示的范围，基于就单独治疗方案 而言的多个变量。在不同实施方案中，每日剂量和单位剂量随多种变量变 化，所述变量包括但不限于所用化合物的活性、所治疗的疾病或病症、给 药模式、个体受试者的需求、所治疗疾病或病症的严重程度和执业医师的 判断。
通过标准药学方法在细胞培养物或实验动物中确定所述治疗方案的毒 性和治疗效力，包括但不限于确定LD50和ED50。毒性作用与治疗作用之间 的剂量比例为治疗指数并且其被表达为LD50与ED50之间的比例。在某些实 施方案中，由细胞培养测定和动物研究获得的数据用在制定用于在哺乳动 物包括人中使用的每日治疗有效剂量范围和/或治疗有效单位剂量中。在某 些实施方案中，本申请描述的化合物的每日剂量位于包括具有最小毒性的 ED50的循环浓度范围内。在某些实施方案中，每日剂量范围和/或单位剂量 在该范围内根据所采用的剂型和所使用的给药途径而变化。
联合治疗
在某些情形下，将至少一种式(I)化合物或其可药用盐与其它治疗剂联 合给药是适当的。仅举例来说，如果患者接受本申请所述化合物后所经历 的副作用之一为炎症，则将抗炎药物与最初的治疗药物联合给药是适当的。
或者，在一实施方案中，本申请描述的化合物之一的治疗有效性通过 给予助剂而得到增强(即所述助剂自身可能具有微小的治疗益处，但当与其 它治疗剂联合时，对患者的整体治疗益处得到增强)。或者，在某些实施方 案中，通过给予本申请描述的化合物之一与同样具有治疗益处的其它治疗 药物(也包括治疗方案)使患者经历的益处得到增加。
在一具体实施方案中，将式(I)化合物或其可药用盐与第二治疗药物共 同给药，其中所述式(I)化合物或其可药用盐和第二治疗药物调节所治疗的 疾病、障碍或病症的不同方面，从而与单独给予任一种治疗药物相比提供 更大的总益处。
在任何情形下，不论所治疗的疾病、障碍或病症是什么，所述患者经 历的总益处可为两种治疗药物的简单叠加或所述患者可经历协同益处。
在某些实施方案中，在配制药物组合物和/或在本申请所披露的化合物 与一种或多种其它药物(例如额外的治疗有效药物、助剂等)被联合给药的治 疗方案中会使用不同治疗有效剂量的本申请描述的化合物。用于联合治疗 方案中的药物和其它试剂的治疗有效剂量可通过与本申请上面就活性成分 本身描述的那些手段类似的手段来确定。此外，本申请所述的预防/治疗方 法涵盖使用节律给药，即提供更频繁更低剂量，目的是使毒副作用最小。 在某些实施方案中，联合治疗方案涵盖以下治疗方案，其中在用本申请所 述的其它药物治疗前、治疗过程中或治疗后开始给药式(I)化合物或其可药 用盐并继续给药直到用所述其它药物治疗过程中的任意时间为止或直到用 所述其它药物治疗结束后的任意时间为止。还包括以下治疗，其中将联合 使用的式(I)化合物或其可药用盐和其它药物同时给药或在不同时间给药和/ 或在所述治疗过程中以降低或增加的间隔给药。联合治疗进一步包括在不 同时间开始和停止的周期治疗(periodictreatments)，从而有助于患者的临床 管理。
本申请提供了用于联合疗法的组合物和方法。根据一方面，本申请所 述的药物组合物用于治疗依赖于或者受ATX介导的疾病或病症。
应当理解的是，可以根据多种因素对治疗、预防或改善寻求得到缓解 的病症的剂量方案进行改变。这些因素包括所述受试者患有的疾病、障碍 或病症以及所述受试者的年龄、性别、饮食和医疗状况。因此，在某些情 形下，实际采用的剂量方案会发生变化并且在某些实施方案中偏离本申请 所述的剂量方案。
对于本申请描述的联合治疗，联合给药化合物的剂量随所采用的联合 药物的类型、所采用的具体药物、所治疗的疾病或病症等不同而变化。在 其它实施方案中，当与一种或多种其它治疗药物共同给药时，将本申请所 提供的化合物与所述一种或多种其它治疗药物同时给药或相继给药。
在联合治疗中，将多种治疗药物(其中之一为本申请描述的化合物)按任 意顺序或甚至是同时给药。如果同时给药，则仅举例来说，所述多种治疗 药物按单一的统一形式或按多种形式提供(例如为单一的丸剂或为两个单独 的丸剂)。在一实施方案中，所述治疗药物之一以多剂量形式给出并且另一 种、另两种(或者(如果存在)另外多种)以多剂量形式给出。在非同时给药的 一些实施方案中，多次剂量之间的时间在不止0周和小于4周内变化。此 外，所述联合方法、组合物和制剂并不限于仅使用两种药物；也可使用多 治疗组合。
在疾病或病症出现前、发病过程中或出现后施用式(I)化合物或其可药 用盐以及联合疗法，并且给予含有化合物的组合物的时间安排(timing)会发 生变化。因此在一实施方案中，本申请描述的化合物被用作预防药并被连 续给予至具有发展成病症或疾病倾向的受试者，目的是防止所述疾病或病 症的出现。在另一实施方案中，将所述化合物和组合物在所述症状过程中 或在所述症状开始后尽快给予至受试者。在具体实施方案中，将本申请描 述的化合物在检测或怀疑患有疾病或病症开始后尽可能快地给予，并且保 持治疗所述疾病所必需的一段时间。在某些实施方案中，治疗所需的时间 会发生变化并且对治疗时间进行调整以适应每位受试者的具体需要。例如， 在具体实施方案中，将本申请描述的化合物或含有所述化合物的制剂给予 至少2周、约1个月至约5年。
举例来说，本申请涵盖将式(I)化合物或其可药用盐与LPA合成抑制剂 或LPA受体拮抗剂(同时发挥作用或在LPA合成或信号传导途径中的其它 点发挥作用)联合的疗法，用于治疗本申请所述的疾病或病症。
与式(I)化合物联合的示例性药物
在本申请所述的其它实施方案中，治疗或预防诸如增殖性障碍(包括癌 症)的病症或疾病的方法包括向哺乳动物施用式(I)化合物或其可药用盐以及 至少一种另外的药物，所述另外的药物选自(仅举例来说)阿仑珠单抗 (alemtuzumab)、三氧化二砷(arsenictrioxide)、天冬酰胺酶 (asparaginase)(PEG化或非-PEG化)、贝伐单抗(bevacizumab)、基于铂的化 合物例如顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、柔红霉素(daunorubicin)/多 柔比星(doxorubicin)/伊达比星(idarubicin)、伊立替康(irinotecan)、氟达拉滨 (fludarabine)、5-氟尿嘧啶(5-氟uracil)、吉姆单抗(gemtuzumab)、甲氨蝶呤 (methotrexate)、PaclitaxelTM、紫杉醇(taxol)、替莫唑胺(temozolomide)、硫 鸟嘌呤(thioguanine)或以下药物类包括激素(雌激素对抗剂(antiestrogen)、抗 雄激素物质(antiandrogen)或促性腺素释放激素类似物(gonadotropinreleasing hormoneanalogue)、干扰素例如α-干扰素(alphainterferon)、氮芥类例如白 消安(busulfan)或美法仑(melphalan)或双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、类视 黄醇类例如维A酸(tretinoin)、拓扑异构酶抑制剂例如伊立替康(irinotecan) 或托泊替康(topotecan)、酪氨酸激酶抑制剂例如吉非替尼(gefinitinib)或伊马 替尼(imatinib)或治疗被所述疗法诱导的征兆或症状的药物，包括别嘌醇 (Allopurinol)、非格司亭(filgrastim)、格拉司琼(granisetron)/昂丹司琼 (ondansetron)/帕洛诺司琼(palonosetron)、屈大麻酚(dronabinol)。
在一方面，将式(I)化合物或其可药用盐与一种或多种抗癌药物联合给 药或配制。在某些实施方案中，一种或多种抗癌药物为促凋亡药物 (proapoptoticagents)。抗癌药的实例包括但不限于下述中的任意一种:棉酚 (gossypol)、Genasense、多酚E、Chlorofusin、全反式视黄酸(alltrans- retinoicacid)(ATRA)、苔藓抑素(bryostatin)；肿瘤坏死因子-相关凋亡-诱导 配体(TRAIL)、5-氮杂-2’-去氧胞苷、全反式视黄酸、多柔比星(doxorubicin)、 长春新碱(vincristine)、依托泊苷(etoposide)、吉西他滨(gemcitabine)、伊马 替尼(imatinib)、格尔德霉素(geldanamycin)、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基 格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平度(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米 (Bortezomib)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、BAY11-7082、PKC412或 PD184352、TaxolTM(紫杉醇(paclitaxel))和TaxolTM的类似物例如TaxotereTM。 具有紫杉烷骨架作为共同结构特征的化合物也被证明由于稳定化微管而具 有使处于G2-M期的细胞停滞的能力并可用于与本申请描述的化合物联合 治疗癌症。
用于与式(I)化合物或其可药用盐联合的其它抗癌药包括促分裂原活化 蛋白激酶信号传导抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、 PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼 青霉素(wortmannin)或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；和抗体(例 如Rituxan)。
用于与式(I)化合物或其可药用盐联合的其它抗癌药包括下述中的一种 或多种：阿比特龙(abiraterone)；阿巴瑞克(abarelix)；阿霉素(adriamycin)； 放线菌素D(dactinomycin)；阿西维辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；盐 酸阿考达唑(acodazole盐酸盐)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)； 阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波霉素(ambomycin)；醋 酸阿美蒽醌(ametantroneacetate)；氨鲁米特(aminoglutethimide)；安吖啶 (amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；蒽霉素(anthramycin)；天冬酰胺酶 (asparaginase)；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷(azacitidine)；阿扎替派 (azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；巴马司他(batimastat)；苯佐替派 (benzodepa)；比卡鲁胺(bicalutamide)；盐酸比生群(bisantrene盐酸盐)；甲磺 酸双萘法特(bisnafidedimesylate)；比折来新(bizelesin)；硫酸博来霉素；布 喹那钠(brequinarsodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安；放线菌素 C(cactinomycin)；卡普睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡贝替姆 (carbetimer)；卡铂；卡莫司汀(carmustine)；盐酸卡柔比星(carubicin盐酸盐)； 卡折来新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；西 罗霉素(cirolemycin)；克拉屈滨(cladribine)；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；阿糖胞苷(cytarabine)；达卡巴嗪 (dacarbazine)；盐酸柔红霉素(daunorubicin盐酸盐)；地西他滨(decitabine)； 右奥马铂(dexormaplatin)；地扎胍宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎胍宁 (dezaguaninemesylate)；地吖醌(diaziquone)；多柔比星；盐酸多柔比星；屈 洛昔芬(droloxifene)；枸橼酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；盐酸依氟鸟氨 酸(eflornithine盐酸盐)；依沙芦星(elsamitrucin)；恩洛铂(enloplatin)；恩普 氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星(epirubicin盐酸盐)； 厄布洛唑(erbulozole)；盐酸依索比星(esorubicin盐酸盐)；雌莫司汀 (estramustine)；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷 (etoposide)；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺(etoprine)；盐酸法倔唑(fadrozole盐 酸盐)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；氟脲嘧啶脱氧核苷 (floxuridine)；磷酸氟达拉滨(fludarabinephosphate)；氟尿嘧啶(fluorouracil)； 氟西他滨(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠(fostriecinsodium)； 吉西他滨(gemcitabine)；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星(idarubicin 盐酸盐)；异环磷酰胺(ifosfamide)；iimofosine；白细胞介素Il(包括重组白细 胞介素II或rlL2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3； 干扰素β-la；干扰素γ-lb；异丙铂；盐酸伊立替康(irinotecan盐酸盐)；醋 酸兰瑞肽(lanreotideacetate)；来曲唑(letrozole)；醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)；盐酸利阿唑(liarozole盐酸盐)；洛美曲索钠(lometrexolsodium)；洛 莫司汀(lomustine)；盐酸洛索蒽醌(losoxantrone盐酸盐)；马索罗酚 (masoprocol)；美坦生(maytansine)；盐酸双氯乙基甲胺(mechlorethamine盐 酸盐)；醋酸甲地孕酮(megestrolacetate)；醋酸美仑孕酮(melengestrol acetate)；美法仑；美诺立尔(menogaril)；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠； 氯苯氨啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米 托卡星(mitocarcin)；丝裂红素(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；米托马 星(mitomalcin)；丝裂霉素(mitomycin)；米托司培(mitosper)；米托坦 (mitotane)；盐酸米托蒽醌(mitoxantrone盐酸盐)；麦考酚酸(Mycophenolic Acid)；诺考达唑(nocodazoie)；诺拉霉素(nogalamycin)；奥马铂(ormaplatin)； 奥昔舒仑(oxisuran)；培门冬酶(pegaspargase)；培利霉素(peliomycin)；溴新 斯的明(pentamustine)；硫酸培洛霉素(peplomycinsulfate)；培磷酰胺 (perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；盐酸吡罗蒽 醌(piroxantrone盐酸盐)；普卡霉素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟 菲尔(porfimersodium)；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼莫司汀(prednimustine)； 盐酸丙卡巴肼(procarbazine盐酸盐)；嘌罗霉素(puromycin)；盐酸嘌罗霉素 (puromycin盐酸盐)；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；罗 谷亚胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；盐酸沙芬戈；司莫司汀(semustine)； 辛曲秦(simtrazene)；磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosatesodium)；司帕霉素 (sparsomycin)；盐酸锗螺胺(spirogermanium盐酸盐)；螺莫司汀 (spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；链黑菌素(streptonigrin)；链佐星 (streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉素(talisomycin)；替可加兰钠 (tecogalansodium)；替加氟(tegafur)；盐酸替洛蒽醌(teloxantrone盐酸盐)； 替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替罗昔隆(teroxirone)；睾内酪 (testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌呤(thioguanine)；塞替派 (thiotepa)；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；枸橼酸托瑞米芬 (toremifenecitrate)；乙酸曲托龙(trestoloneacetate)；磷酸曲西立滨(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡醛酸三甲曲沙；曲普瑞林(triptorelin)； 盐酸妥布氯唑(tubulozole盐酸盐)；乌拉莫司汀(uracilmustard)；乌瑞替派 (uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬(verteporfin)；硫酸长春碱 (vinblastinesulfate)；硫酸长春新碱(vincristinesulfate)；长春地辛(vindesine)； 硫酸长春地辛；硫酸长春匹定(vinepidinesulfate)；硫酸长春甘酯 (vinglycinatesulfate)；硫酸长春罗新(vinleurosinesulfate)；酒石酸长春瑞滨 (vinorelbinetartrate)；硫酸长春罗定(vinrosidinesulfate)；硫酸长春利定 (vinzolidinesulfate)；伏氯唑(vorozole)；折尼铂(zeniplatin)；净司他丁 (zinostatin)；唑来膦酸(zoledronicacid)；以及盐酸佐柔比星(zorubicin盐酸 盐)。
与式(I)化合物或其可药用盐联合使用的其它抗癌药物包括烷化剂、抗 代谢药、天然产物或激素，例如氮芥(例如mechloroethamine、环磷酰胺、 苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸酯类(例如白消安)、亚硝基脲类(例如卡莫司汀、 洛莫司汀(lomusitne)等)，或三氮烯(氨烯咪胺(decarbazine)等)。抗代谢药的 实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)，或嘧啶类似物(例如阿糖胞 苷)，嘌呤类似物(例如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁(pentostatin))。
与式(I)化合物或其可药用盐联合使用的天然产物的实例包括但不限于 长春花生物碱类(例如长春碱(vinblastin)、长春新碱)、表鬼臼毒素类 (epipodophyllotoxins)(例如依托泊甙)、抗生素类(例如柔红霉素、多柔比星、 博来霉素)、酶类(例如L-天冬酰胺酶)，或生物应答调节剂(例如干扰素α)。
与式(I)化合物或其可药用盐联合使用的烷化剂的实例包括但不限于氮 芥(例如Mechloroethamine、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑等)，乙撑亚胺 和甲基蜜胺(甲基melamine)(例如六甲蜜胺、噻替派)、烷基磺酸酯类(例如 白消安)、亚硝基脲类(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲菌素等)， 或三氮烯(氨烯咪胺等)。抗代谢药的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲 氨蝶呤)、或嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶、氟尿苷(floxouridine)、阿糖胞苷)、 嘌呤类似物(例如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
与式(I)化合物或其可药用盐联合使用的激素和拮抗剂的实例包括但不 限于肾上腺皮质类固醇类(例如泼尼松(prednisone))、黄体酮(progestins)(例 如己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesteroneacetate))、 雌激素类(例如己烯雌酚(diethlystilbestrol)、乙炔雌二醇(ethinylestradiol))、 抗雌激素药(例如他莫昔芬(tamoxifen))、雄激素类(例如丙酸睾酮 (testosteronepropionate)、氟甲睾酮(fluoxymesterone))、抗雄激素药(例如氟 他胺(flutamide))、促性腺激素释放激素类似物(例如亮丙瑞林(leuprolide))。 在本申请所述的用于治疗或预防癌症的方法和组合物中可使用的其它药物 包括铂配位络合物(例如顺铂、卡铂(carboblatin))、蒽二酮(例如米托蒽醌 (mitoxantrone))，取代的脲(例如羟基脲)、甲肼衍生物(例如丙卡巴肼 (procarbazine))、肾上腺皮质抑制剂(例如米托坦、氨鲁米特)。
通过使处于G2-M期的细胞由于稳定化微管而停滞来发挥作用的抗癌 药的实例包括但不限于以下市售药物和开发中的药物：厄布洛唑、多拉司 他汀10(Dolastatin10)、羟乙基磺酸米伏布林、长春新碱、NSC-639829、 盘皮海绵内酯(Discodermolide)、ABT-751、Altorhyrtins(例如AltorhyrtinA 和AltorhyrtinC)、海绵抑素类(spongistatins)(例如海绵抑素1、海绵抑素2、 海绵抑素3、海绵抑素4、海绵抑素5、海绵抑素6、海绵抑素7、海绵抑素 8和海绵抑素9)、盐酸西马多丁、埃坡霉素类(Epothilones)(例如埃坡霉素A、 埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、埃坡霉 素BN-氧化物、埃坡霉素AN-氧化物、16-氮杂-埃坡霉素B、21-氨基埃坡 霉素B、21-羟基埃坡霉素D、26-氟代埃坡霉素、AuristatinPE、Soblidotin、 硫酸长春新碱、隐藻素类52(Cryptophycin52)、Vitilevuamide、TubulysinA、 Canadensol、矢车菊黄素(Centaureidin)、OncocidinA1FijianolideB、 Laulimalide、那可丁(Narcosine)、那可汀(Nascapine)、哈米特林 (Hemiasterlin)、Vanadoceneacetylacetonate、IndanocineEleutherobins(例如 Desmethyleleutherobin、Desaetyleleutherobin、lsoeleutherobinA和Z- Eleutherobin)、Caribaeoside、Caribaeolin、软海绵素B、含氯环肽 A(DiazonamideA)、根薯酮内酯A(TaccalonolideA)、Diozostatin、(-)- Phenylahistin、MyoseverinB、Resverastatin磷酸钠。
在一方面，将式(I)化合物或其可药用盐与以下物质共同给药：血栓溶 解药(例如阿替普酶(alteplase)、阿尼普酶(anistreplase)、链激酶 (streptokinase)、尿激酶(urokinase)或组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tissue plasminogenactivator))、肝素、亭扎肝素(tinzaparin)、华法林(warfarin)、达 比加群(dabigatran)(例如达比加群酯(dabigatranetexilate))、因子Xa抑制剂 (例如磺达肝素(fondaparinux)、艾卓肝素(draparinux)、瑞瓦若西班 (rivaroxaban)、DX-9065a、奥米沙班(otamixaban)、LY517717或YM150)、 噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、CS-747(普拉雷格(prasugrel)、 LY640315)、希美加群(ximelagatran)或BIBR1048。
在某些实施方案中，将式(I)化合物或其可药用盐与治疗恶心或呕吐的 止吐药联合使用，所述恶心或呕吐可能是因为使用式(I)化合物或其可药用 盐的抗癌剂和/或放射治疗而引起的。止吐药包括但不限于：神经激肽-1受 体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂(例如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、帕洛 诺司琼和扎托司琼)、GABAB受体激动剂(例如巴氯芬)、皮质激素(例如地塞 米松、泼尼松、泼尼松龙或其它)、多巴胺拮抗剂(例如但不限于多潘立酮、 氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、异丙嗪、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺)、抗组胺 类(H1组胺受体拮抗剂，例如但不限于赛克力嗪、苯海拉明、茶苯海明、美 克洛嗪、异丙嗪、羟嗪)、大麻素类(例如但不限于大麻、屈大麻酚(marinol)、 屈大麻酚(dronabinol))以及其它(例如但不限于曲美苄胺、ginger、emetrol、 丙泊酚)。
在某些实施方案中，将式(I)化合物或其可药用盐与用于治疗贫血的药 物联合使用。这类贫血治疗药物为例如连续的eythropoiesis受体活化剂(例 如红细胞生成素-α)。
在某些实施方案中，将式(I)化合物或其可药用盐与用于治疗中性粒细 胞减少症的药物联合使用。用于治疗中性粒细胞减少症的药物实例包括但 不限于调节中性粒细胞生成和功能的造血生长因子，例如人类粒细胞集落 刺激因子(G-CSF)。G-CSF的实例包括非格司亭。
在某些实施方案中，将式(I)化合物或其可药用盐与放射疗法(或放射治 疗)联合使用。放射疗法是指使用电离放射治疗癌症和其它疾病。放射治疗 可用于治疗区域性实体瘤，例如皮肤癌、舌癌、喉癌、脑癌、乳腺癌、前 列腺癌、结肠癌、子宫癌和/或宫颈癌。还可以用于治疗白血球过多症和淋 巴瘤(分别为造血细胞癌和淋巴系统癌)。
向癌细胞递送放射治疗的技术为直接在肿瘤或体腔中放置放射性植入 物。这被称作内部放射治疗(近距离放射治疗、组织内照射和腔内照射都属 于内部放射治疗)。使用内部放射治疗，放射剂量不集中在一个小的区域， 患者在医院停留数天。内部放射治疗经常用于舌癌、子宫癌、前列腺癌、 结肠癌和宫颈癌。
术语“放射治疗”或“电离放射”包括所有类型的放射，包括但不限于α、 β和γ放射和紫外线。
免疫抑制剂
在一方面，将式(I)化合物或其可药用盐与一种或多种免疫抑制剂联合 给药。免疫抑制疗法临床用于治疗或预防移植器官和组织(例如骨髓、心脏、 肾脏、肝脏)排斥；治疗自身免疫性疾病或最可能起源于自身免疫的疾病(例 如类风湿性关节炎、重症肌无力、全身性红斑狼疮、克罗恩病(Crohn′s disease)和溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis))；和治疗一些其它非-自身免疫性 炎症性疾病(例如长期控制过敏性哮喘)和治疗纤维变性病症。
在某些实施方案中，将式(I)化合物或其可药用盐与皮质类固醇联合给 药。在某些实施方案中，将式(I)化合物或其可药用盐与选自下述的治疗药 物联合给药：钙依赖磷酸酶(Calcineurin)抑制剂(例如但不限于环孢素 (cyclosporin)、他罗利姆(tacrolimus))；mTOR抑制剂(例如但不限于西罗莫 司(sirolimus)、依维莫司(everolimus))；抗增殖药(例如但不限于硫唑嘌呤 (azathioprine)、霉酚酸)；皮质类固醇(例如但不限于泼尼松、醋酸可的松 (cortisoneacetate)、泼尼松龙(prednisolone)、甲基泼尼松龙(甲基 prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、曲安 西龙(triamcinolone)、倍氯米松(beclometasone)、醋酸氟氢可的松 (fludrocortisoneacetate)、醋酸脱氧皮质固酮(deoxycorticosteroneacetate)、醛 固酮(aldosterone)、氢化可的松(hydrocortisone))；抗体(例如但不限于单克隆 抗-IL-2Rα受体抗体(巴利昔单抗(basiliximab)、达珠单抗(daclizumab))、多克 隆抗-T-细胞抗体(抗胸腺细胞球蛋白(anti-thymocyteglobulin,ATG)、抗淋巴 细胞球蛋白(anti-lymphocyteglobulin,ALG))、B-细胞拮抗剂、利妥昔单抗 (rituximab)、那他珠单抗(natalizumab)。
其它治疗药物包括但不限于：环磷酰胺、青霉胺(penicillamine)、环孢素、亚硝基脲类、顺铂、卡铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巯嘌呤、嘧啶类似物、蛋白合成抑制剂、放线菌素D(dactinomycin)、蒽环类抗生素(anthracycline)、丝裂霉素C、博来霉素、光辉霉素(mithramycin)、巴利昔单抗、达珠单抗、环孢素、他克莫司、西罗莫司、干扰素(IFN-β，IFN-γ)、阿片样物质(opioids)、TNF结合蛋白(英夫利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿达木单抗(adalimumab)、戈利木单抗(golimumab))、来氟米特(leflunomide)、硫葡萄糖金(goldthioglucose)、硫代苹果酸金(goldthiomalate)、aurofin、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、羟氯喹(hydroxychloroquinine)、米诺环素(minocycline)、雷帕霉素(rapamicin)、麦考酚酸、麦考酚酸吗乙酯(mycophenolatemofetil)、FTY720，以及在US7,060,697中列举的那些药物。
在一实施方案中，将式(I)化合物或其可药用盐与环胞菌素A(CsA)或他 克莫司(FK506)联合给药。在一实施方案中，将式(I)化合物或其可药用盐与 抗炎药联合给药至哺乳动物，所述抗炎药包括但不限于非甾体抗炎药 (NSAID)和皮质类固醇(糖皮质激素类)。
NSAID包括但不限于阿司匹林、水杨酸、龙胆酸(gentisicacid)、水杨 酸胆碱镁(cholinemagnesiumsalicylate)、水杨酸胆碱、水杨酸胆碱镁、水杨 酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、二氟尼柳(diflunisal)、卡洛芬(carprofen)、 非诺洛芬(fenoprofen)、非诺洛芬钙、氟比洛芬(flurobiprofen)、布洛芬 (ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、nabutone、酮洛酸(ketolorac)、酮洛酸氨丁 三醇、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、双氯芬酸(diclofenac)、依 托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美丁 (tolmetin)、甲氯灭酸(meclofenamate)、甲氯灭酸钠、甲芬那酸(mefenamic acid)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、COX-2特异性抑制剂 (例如但不限于塞来考昔(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔 (valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、鲁米拉考昔 (lumiracoxib)、CS-502、JTE-522、L-745,337和NS398)。
皮质类固醇类包括但不限于倍他米松、泼尼松、阿氯米松 (alclometasone)、醛固酮、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松、倍他米松、布 地奈德(budesonide)、环索奈德(ciclesonide)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他 松(clobetasone)、氯可托龙(clocortolone)、氯泼尼醇(cloprednol)、可的松、 可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、去氧皮质酮、地奈德 (desonide)、去羟米松(desoximetasone)、去氧皮质酮、地塞米松、二氟拉松 (diflorasone)、二氟可龙(diflucortolone)、二氟泼尼酯(difluprednate)、氟氯缩 松(fluclorolone)、氟氢可的松、氟氢缩松(fludroxycortide)、氟米松 (flumetasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氟轻松(fluocinoloneacetonide)、醋酸 氟轻松(fluocinonide)、氟可丁(fluocortin)、氟可龙(fluocortolone)、氟米龙 (fluorometholone)、氟培龙(fluperolone)、氟泼尼定(fluprednidene)、氟替卡 松(fluticasone)、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、卤米松 (halometasone)、氢化可的松/皮质醇(cortisol)、醋丙氢化可的松、氢化可的 松丁丙酸酯、氢化可的松丁酸酯、氯替泼诺(loteprednol)、甲羟松 (medrysone)、甲泼尼松(meprednisone)、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、糠酸莫 米松(mometasonefuroate)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼卡酯 (prednicarbate)、泼尼松/泼尼松龙、利美索龙(rimexolone)、替可的松 (tixocortol)、曲安西龙和乌倍他索(ulobetasol)。
在一实施方案中，将式(I)化合物或其可药用盐与白三烯受体拮抗剂组 合给药，所述白三烯受体拮抗剂包括但不限于BAYu9773(参见EP 00791576；1997年8月27日公布)、DUO-LT(Tsuji等人,Org.Biomol. Chem.,1,3139-3141,2003)、扎鲁司特(zafirlukast)、孟鲁司特(montelukast)、 普仑司特(prankulast)及其衍生物或类似物。
其它联合治疗
在本申请所述的另一实施方案中，用于治疗本申请所述病症或疾病例 如动脉粥样硬化的方法，包括向患者联合施用本申请描述的化合物、药物 组合物或药物和至少一种额外药物，所述至少一种额外药物选自(仅举例来 说)HMG-CoA还原酶抑制剂(例如为它们内酯化形式或二羟基开放酸形式的 他汀类和它们的药用盐和酯，包括但不限于洛伐他汀(lovastatin)；辛伐他汀 (simvastatin)；二羟基开放酸辛伐他汀，特别是其铵盐或钙盐；普伐他汀 (pravastatin)，特别是其钠盐；氟伐他汀(fluvastatin)，特别是其钠盐；阿托 伐他汀(atorvastatin)，特别是其钙盐；尼伐他汀(nisvastatin)，也称作NK-104； 罗苏伐他汀(rosuvastatin))；具有脂质改变作用和其它药物活性的药物； HMG-CoA合酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂例如依泽替米贝(ezetimibe)；胆 固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂例如JTT-705和CP529、414；角鲨烯环氧酶 抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂(也称作角鲨烯合酶(squalenesynthase)抑制剂)； 酰基-辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂包括ACAT-1或ACAT-2的 选择性抑制剂和ACAT-1和-2的双重抑制剂；微粒体甘油三酯转移蛋白 (MTP)抑制剂；普罗布考(probucol)；烟酸(niacin)；胆汁酸多价螯合剂(bile acidsequestrant)；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；血小板聚集抑制剂，例 如糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林；人过氧化物酶体增殖 物活化受体γ(humanperoxisomeproliferatoractivatedreceptor gamma)(PPARγ)激动剂，包括通常被称作格列酮类(glitazone)的化合物例如 曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone)并 包括被称作噻唑烷二酮的结构类型所包括的那些化合物和除所述噻唑烷二 酮结构类型外的那些PPARγ激动剂；PPARα激动剂例如氯贝丁酯 (clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)包括微粒化非诺贝特和吉非贝齐 (gemfibrozil)；PPAR双重α/γ激动剂例如5-[(2,4-二氧代-噻唑烷-5-基)甲基]- 2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-苯甲酰胺(称作KRP-297)；维生素 B6(也称作维生素B6)及其药用盐例如HCl盐；维生素B12(也称作氰钴维他 命(cyanocobalamin))；叶酸或其药用盐或酯例如钠盐和甲基葡萄糖胺盐；抗 氧化剂维生素例如维生素C和E和β-胡萝卜素；β-阻断剂；血管紧张素II 拮抗剂例如氯沙坦(losartan)；血管紧张素转化酶抑制剂例如依那普利 (enalapril)和卡托普利(captopril)；钙通道阻断剂例如硝苯地平(nifedipine)和 地尔硫卓(diltiazam)；内皮素拮抗剂(endothelianantagonist)；增强ABC1基 因表达的药物；FXR和LXR配体包括抑制剂和激动剂；二膦酸盐化合物例 如阿仑膦酸钠(alendronatesodium)；和环氧合酶-2抑制剂例如罗非考昔和塞 来考昔。
在本申请描述的另一实施方案中，治疗本申请所述病症或疾病例如治 疗中风的方法，包括向患者联合施用本申请描述的化合物、药物组合物或 药物与至少一种额外的药物，所述额外的药物选自(仅举例来说)COX-2抑 制剂；一氧化氮合酶抑制剂例如N-(3-(氨基甲基)苄基)乙脒；Rho激酶抑制 剂例如法舒地尔(fasudil)；血管紧张素II1型受体拮抗剂包括坎地沙坦 (candesartan)、氯沙坦、厄贝沙坦(irbesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、替 米沙坦(telmisartan)和缬沙坦(valsartan)；糖原合酶激酶3抑制剂；钠或钙通 道阻断剂包括克罗奈汀(crobenetine)；p38MAP激酶抑制剂包括SKB 239063；血栓素AX-合成酶抑制剂包括伊波格雷(isbogrel)、奥扎格雷 (ozagrel)、利多格雷(ridogrel)和达唑氧苯(dazoxiben)；他汀类(HMGCoA还 原酶抑制剂)包括洛伐他汀、辛伐他汀、二羟基开放酸辛伐他汀、普伐他汀、 氟伐他汀、阿托伐他汀、尼伐他汀和罗苏伐他汀；神经保护剂包括自由基 清除剂、钙通道阻断剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、生长因子、抗氧化剂例如 依达拉奉(edaravone)、维生素C、TROLOXTM、胞磷胆碱(citicoline)和米诺 环素(minicycline)和反应性星形胶质细胞抑制剂(reactiveastrocyteinhibitor)例 如(2R)-2-丙基辛酸；β-肾上腺素能阻断剂(betaandrenergicblocker)例如普萘 洛尔(propranolol)、纳多洛尔(nadolol)、噻吗洛尔(timolol)、吲哚洛尔 (pindolol)、拉贝洛尔(labetalol)、美托洛尔(metoprolol)、阿替洛尔(atenolol)、 艾司洛尔(esmolol)和醋丁洛尔(acebutolol)；NMDA受体拮抗剂包括美金刚 (memantine)；NR2B拮抗剂，例如曲索罗地(traxoprodil)；5-HTlA激动剂； 受体血小板纤维蛋白原受体拮抗剂包括替罗非班(tirofiban)和拉米非班 (lamifiban)；凝血酶抑制剂；抗血栓药例如阿加曲班(argatroban)；抗高血压 药物例如依那普利；血管扩张药例如环扁桃酯(cyclandelate)；痛敏肽拮抗剂； DPIV拮抗剂；GABA5反相激动剂；和选择性雄激素受体调节剂。
在本申请所述的另一实施方案中，向患者联合施用本申请描述的自分 泌运动因子抑制剂和至少一种额外的药物，所述额外的药物选自(仅举例来 说)二甲基亚砜、奥马珠单抗(omalizumab)和戊聚糖多硫酸酯。
在本申请所述的再一实施方案中，与至少一种额外的药物联合施用的 本申请所述的自分泌运动因子抑制剂用于治疗呼吸病症。用于治疗呼吸病 症的药物包括但不限于支气管扩张药(例如拟交感神经药和黄嘌呤衍生物)、 白三烯受体拮抗剂、白三烯形成抑制剂、白三烯调节剂、鼻腔解充血药、 呼吸酶、肺表面活性剂、抗组胺药(例如美吡拉敏(mepyramine)(pyrilamine)、 安他唑啉(antazoline)、苯海拉明(diphenhydramine)、卡比沙明 (carbinoxamine)、多西拉敏(doxylamine)、氯马斯汀(clemastine)、茶苯海明 (dimenhydrinate)、非尼拉敏(pheniramine)、氯苯那敏(chlorphenamine)、右氯 苯那敏(dexchlorpheniramine)、溴苯那敏(brompheniramine)、曲普利啶 (triprolidine)、西替利嗪(cetirizine)、赛克力嗪(cyclizine)、氯环力嗪 (chlorcyclizine)、羟嗪(hydroxyzine)、美克洛嗪(meclizine)、氯雷他定 (loratadine)、desloratidine、异丙嗪(promethazine)、阿利马嗪 (alimemazine)(trimeprazine)、赛庚啶(cyproheptadine)、阿扎他定(azatadine)、 酮替芬(ketotifen)、阿伐斯汀(acrivastine)、阿司咪唑(astemizole)、西替利嗪 (cetirizine)、咪唑斯汀(mizolastine)、特非那定(terfenadine)、氮卓斯汀 (azelastine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、奥洛他定(olopatadine)、左西替利 嗪(levocetirizine)、非索非那定(fexofenadine))、粘液溶解药、皮质类固醇、 抗胆碱能药、镇咳药、镇痛药、祛痰药、沙丁胺醇(albuterol)、麻黄碱 (ephedrine)、肾上腺素(epinephrine)、fomoterol、奥西那林(metaproterenol)、 特布他林(terbutaline)、布地奈德、环索奈德、地塞米松、氟尼缩松、丙酸 氟替卡松(fluticasonepropionate)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、异丙 托溴铵(ipratropiumbromide)、伪麻黄碱(pseudoephedrine)、茶碱 (theophylline)、孟鲁司特、扎鲁司特、安贝生坦(Ambrisentan)、波生坦 (bosentan)、恩拉生坦(enrasentan)、塞塔生坦(sitaxsentan)、替唑生坦 (tezosentan)、伊洛前列素(iloprost)、treprostinil、吡非尼酮(pirfenidone)、5- 脂氧合酶-活化蛋白(FLAP)抑制剂、FLAP调节剂和5-LO抑制剂。
在本申请所述的一具体实施方案中，将本申请所述的自分泌运动因子 抑制剂与抗炎药联合给药。在某些实施方案中，本申请所述的自分泌运动 因子抑制剂与选自但不限于下述的至少一种额外的药物联合施用：肾上腺 素、异丙肾上腺素(isoproterenol)、奥西那林(orciprenaline)、支气管扩张药、 糖皮质激素、白三烯调节剂、肥大细胞稳定剂、黄嘌呤类、抗胆碱能药、 β-2激动剂、FLAP抑制剂、FLAP调节剂或5-LO抑制剂。β-2激动剂包括 但不限于短效β-2激动剂(例如沙丁胺醇(salbutamol)(albuterol)、levalbuterol、 特布他林(terbutaline)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、奥西那 林、非诺特罗(fenoterol)和甲磺酸比托特罗)和长效β-2激动剂(例如沙丁胺醇、 福莫特罗(formoterol)、班布特罗(bambuterol)和克仑特罗(clenbuterol))。
FLAP抑制剂和/或FLAP调节剂包括但不限于3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧 基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-2-基]-2,2-二甲基-丙酸、 3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧 基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸、MK-886、MK-0591、BAY-x1005和在 US2007/0225285、US2007/0219206、US2007/0173508、US2007/0123522 和US2007/0105866(将其分别引入作为参考)中找到的化合物。糖皮质激素 包括但不限于倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟替卡松和莫米松。抗胆 碱能药包括但不限于异丙托铵(ipratropium)和噻托铵(tiotropium)。肥大细胞 稳定剂包括但不限于色甘酸盐(cromoglicate)和奈多罗米(nedocromil)。黄嘌 呤类包括但不限于amminophylline、可可碱(theobromine)和茶碱。白三烯拮 抗剂包括但不限于孟鲁司特、托鲁司特(tomelukast)、普仑司特(pranlukast) 和扎鲁司特。5-LO抑制剂包括但不限于齐留通(zileuton)、VIA- 2291(ABT761)、AZ-4407和ZD-2138和在US2007/0149579、 WO2007/016784中找到的化合物。
在本申请所述的另一具体实施方案中，本申请所述的自分泌运动因子 抑制剂与选自下述的至少一种额外的药物联合施用：抗组胺药、白三烯拮 抗剂、皮质类固醇和解充血药。白三烯拮抗剂包括但不限于孟鲁司特、托 鲁司特、普仑司特和扎鲁司特。
在一方面，将本申请所述的自分泌运动因子抑制剂与包括但不限于下 述的一种或多种用于治疗哮喘的药物联合施用：联合吸入剂(氟替卡松与和 沙美特罗口腔吸入剂(例如Advair))；吸入性β-2激动剂(沙丁胺醇吸入剂； 沙丁胺醇喷雾溶液；福莫特罗；异丙肾上腺素口腔吸入剂；异丙肾上腺素； 奥西那林吸入剂；醋酸吡布特罗口腔吸入剂；沙美特罗气雾剂吸入剂；沙 美特罗粉末吸入剂；特布他林吸入剂)；吸入性皮质类固醇(倍氯米松 (beclomethasone)口腔吸入剂；布地奈德吸入溶液；布地奈德吸入剂；氟尼 缩松口腔吸入剂；氟尼缩松吸入性气雾剂；用于口腔吸入的氟尼缩松散剂； 莫米松吸入性散剂；曲安西龙口腔吸入剂)；白三烯调节剂(孟鲁司特；扎鲁 司特；齐留通)；肥大细胞稳定剂(色甘酸钠(cromolyn)吸入剂；奈多罗米口 腔吸入剂)；单克隆抗体(奥马珠单抗)；口服β-2激动剂(沙丁胺醇口服糖浆 剂；沙丁胺醇口服片剂；奥西那林；特布他林)；支气管扩张药(氨茶碱 (aminophylline)；胆茶碱(oxtriphylline)；茶碱)。
在一方面，将本申请所述的自分泌运动因子抑制剂与包括但不限于下 述的一种或多种用于治疗变态反应的药物联合施用：抗组胺药物与解充血 药联合(西替利嗪和伪麻黄碱；地氯雷他定(desloratadine)和伪麻黄碱ER； 非索非那定和伪麻黄碱；氯雷他定和伪麻黄碱)；抗组胺药物(氮卓斯汀鼻腔 喷雾剂；溴苯那敏；溴苯那敏口服混悬剂；卡比沙明；西替利嗪；氯苯那 敏；氯马斯汀；地氯雷他定；右氯苯那敏ER；右氯苯那敏口服糖浆；苯海 拉明口服制剂；非索非那定；氯雷他定；异丙嗪)；解充血药(伪麻黄碱)； 白三烯调节剂(孟鲁司特；孟鲁司特颗粒)；鼻腔用抗胆碱能药(异丙托铵)； 鼻腔用皮质类固醇(倍氯米松鼻腔吸入剂；布地奈德鼻腔吸入剂；氟尼缩松 鼻腔吸入剂；氟替卡松鼻腔吸入剂；莫米松鼻腔喷雾剂；曲安西龙鼻腔吸 入剂；曲安西龙鼻腔喷雾剂)；鼻腔用解充血药(去氧肾上腺素(苯基 ephrine))；鼻腔用肥大细胞稳定剂(色甘酸钠鼻腔喷雾剂)。
在一方面，将本申请所述的自分泌运动因子抑制剂与包括但不限于下 述的一种或多种用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物联合施用：抗胆碱 能药-异丙托溴铵口腔吸入剂)；联合吸入剂(沙丁胺醇和异丙托铵(例如 Combivent、DuoNeb)；氟替卡松和沙美特罗口腔吸入剂(例如Advair))；皮 质类固醇(地塞米松片剂；醋酸氟氢可的松；氢化可的松片剂；甲泼尼龙； 泼尼松龙液体剂；泼尼松口服制剂；曲安西龙口服制剂)；吸入性β-2激动 剂(沙丁胺醇吸入剂；沙丁胺醇喷雾溶液；福莫特罗；异丙肾上腺素口腔吸 入剂；左沙丁胺醇(levalbuterol)；奥西那林吸入剂；醋酸吡布特罗口腔吸入 剂；沙美特罗气雾吸入剂；沙美特罗粉末吸入剂；特布他林吸入剂)；吸入 性皮质类固醇(倍氯米松口腔吸入剂；布地奈德吸入性溶液剂；布地奈德吸 入剂；氟尼缩松口腔吸入剂；氟替卡松吸入性气雾剂；用于口腔吸入的氟 替卡松散剂；曲安西龙口腔吸入剂)；mukolytics(愈创甘油醚(guaifenesin))； 口服β-2激动剂(沙丁胺醇口服糖浆剂；沙丁胺醇口服片剂；奥西那林；特 布他林)；支气管扩张药(氨茶碱；胆茶碱；茶碱)。
试剂盒/产品
为了用于在本申请所述的治疗应用中，本申请还描述了试剂盒和制品。 所述试剂盒可包括载体、包装或被区划为容纳一个或多个容器(container)例 如小瓶、管等的容具，每个容器包括一用于本申请所述方法中的单独部件。 适当的容器包括瓶、小瓶、注射器和试管。所述容器是由任意可接受的材 料包括玻璃或塑料形成的。
例如，所述容器可包含一种或多种本申请所述的化合物，其任选在组 合物中或与本申请所披露的其它药物联合。所述容器任选具有一个无菌存 取口(例如所述容器可为具有可被皮下注射针头刺穿的塞子的静脉溶液袋或 小瓶)。含有化合物的所述试剂盒任选包含与所述化合物在本申请所述方法 中使用有关的鉴定说明(identifyingdescription)或标签或说明书。
试剂盒通常包含一个或多个额外的容器，每个容器含有一种或多种不 同物质(例如任选为浓缩形式的试剂和/或设备)，从商业和使用者角度来看 所述物质对于本申请描述的化合物的用途是期望使用的。所述物质的非限 定实例包括但不限于稀释剂、滤器、针头、注射器；载体、包装、容具、 小瓶和/或列明内容物和/或使用说明的管式标签和带有使用说明的包装说明 书。通常还包括一套说明。
标签可在所述容器上或伴随(associate)所述容器。当形成标签的字母、 数字或其它特征被贴在、模制或蚀刻在所述容器本身内部时，所述标签可 在容器上。当标签存在于储器(receptacle)或容具内时，所述标签伴随着容器 (例如作为包装内嵌物)，其中所述储器或容具也容纳所述容器。标签可用于 指明所述内容物用于特定治疗应用。所述标签也可指明所述内容物的使用 目的，例如用在本申请所述的方法中。
实施例
提供下述实施例仅用于示例性目的，不应对本申请所提供的权利要求 范围构成限制。
化合物的合成
实施例1:合成[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸(化合物1-1)
步骤1:[3-(2-氧代-丙基硫基)-苯基]-乙酸
将3-巯基苯基乙酸(3.0g,17.9mmol)和氯丙酮(1.5mL,18.8mmol)合 并于THF(100mL)，然后在室温通过加液漏斗加入N,N-二异丙基乙基胺 (10.9mL,62.7mmol)的THF(100mL)溶液，持续20分钟。2小时后，加 入H2O(100mL)，反应混合物处理得到标题化合物，为固体。
步骤2:[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸
将[3-(2-氧代-丙基硫基)-苯基]-乙酸(0.200g,1.12mmol)溶于t-BuOH(5 mL)，然后先后加入苯肼(121μL,1.232mmol)和HCl(1.232mL,1.0M乙醚 溶液)。将反应混合物加热至70℃，持续1小时，然后冷却并水处理，得到 标题化合物。
实施例2:合成[3-(6-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸(化合物 1-2)
步骤1:[3-(6-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸
将[3-(2-氧代-丙基硫基)-苯基]-乙酸(0.500g,2.2mmol)和3-氟苯肼盐酸 盐(0.400g,2.45mmol)溶于t-BuOH(10mL)。反应混合物在70℃搅拌1.5 小时，然后水处理。通过制备性HPLC纯化(10-100%ACN的H2O溶液)得 到可分离区域异构体的5:3混合物，其中标题化合物为主要成分。
实施例3:合成[3-(6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸(化 合物1-3)
步骤1:[3-(6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：[3-(2-氧代-丙 基硫基)-苯基]-乙酸和3-甲氧基苯肼盐酸盐。
实施例4:合成[3-(1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸(化合物1- 4)
步骤1:[3-(1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸
将[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸(0.050g,0.17mmol)溶于 DMF:THF(1:1,4mL)，冷却至0℃。加入双(三甲基硅烷基)胺化钠溶液 (0.370mL,0.37mmol,1.0M己烷溶液)。5分钟后，加入碘甲烷(11μL,0.18 mmol)，反应温热至室温。反应继续搅拌5分钟，然后水处理。通过制备 性HPLC纯化(10-100%ACN的H2O溶液)，得到标题化合物。
实施例5:合成[3-(6-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸(化合 物1-5)
步骤1:[3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：[3-(2-氧代-丙 基硫基)-苯基]-乙酸和3-氯苯肼盐酸盐。
步骤2:[3-(6-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸
将[3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸(0.062g,0.19mmol)溶 于DMF(3mL)，冷却至-10℃，然后加入双(三甲基)胺化钠溶液(0.420mL, 0.42mmol,1.0Msolution)。将反应混合物搅拌1小时，然后一次性加入碘甲 烷(13μL,0.21mmol)。标准水处理后通过制备性HPLC纯化，得到标题化 合物。
实施例6:合成3-(6-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸(化合物 1-6)
步骤1:1-(3-溴-苯基硫基)-丙烷-2-酮
将3-溴苯硫酚(2.89g,15.29mmol)和氯丙酮(1.278mL,16.06mmol)混 合于THF(80mL)，冷却至0℃。加入N,N-二异丙基乙基胺(6.65mL, 38.23mmol)，反应混合物在0℃搅拌5分钟，然后温热至室温，搅拌过夜。 反应随后用EtOAc和H2O萃取，有机部分浓缩得到标题化合物。
步骤2:3-(3-溴-苯基硫基)-6-氯-2-甲基-1H-吲哚
将1-(3-溴-苯基硫基)-丙烷-2-酮(1.5g,6.12mmol)和3-氯苯肼盐酸盐 (1.21g,6.73mmol)合并于t-BuOH(50mL)，将反应混合物加热至80℃， 搅拌过夜。反应冷却后，采用标准程序处理得到两种区域异构体的粗混合 物，然后使用凝胶层析法纯化(0-30%EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。
步骤3:3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯
将3-(3-溴-苯基硫基)-6-氯-2-甲基-1H-吲哚(4.764g,13.5mmol)与三乙 胺(4.7mL,33.75mmol)合并于DMF:MeOH(1:1,150mL)，向混合物鼓泡通 过N2(g)，持续30分钟。将(1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(0.988 g,1.35mmol)加入至反应，然后鼓泡通过环境气压下的CO(g)，持续30秒。 反应随后在CO气氛、80℃加热4小时，接着进行标准处理。粗产物通过 凝胶层析法纯化(0-30%EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。
步骤4:3-(6-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯
将3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯(0.0752g,0.23mmol) 溶于DMF:THF(1:1,4mL)，冷却至-78℃。加入双(三甲基硅烷基)胺化锂溶 液(0.500mL,0.5mmol,1.0M己烷溶液)。1小时后，加入碘甲烷(11μL,0.18 mmol)，反应温热至室温，持续30分钟，然后水处理。通过凝胶层析法纯 化(0-100%EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。
步骤5:3-(6-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸
将3-(6-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯(0.079g,0.23 mmol)溶于MeOH:THF(1:1,5mL)，加入LiOH(2.30mL,1Maq.,2.3mmol)。 反应混合物在室温搅拌过夜，然后进行水处理步骤。通过制备性HPLC纯 化(10-100%ACN的H2O溶液)，得到标题化合物。
实施例7:合成[3-(6-氯-1-异丁基-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸 (化合物1-7)
步骤1:[3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：[3-(2-氧代-丙 基硫基)-苯基]-乙酸和3-氯苯肼盐酸盐。
步骤2:[3-(6-氯-1-异丁基-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸
按照实施例4步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：[3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸和1-溴-2-甲基丙烷。
实施例8:合成{3-[6-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯 基}-乙酸(化合物1-8)
步骤1:{3-[6-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯基}-乙 酸
按照实施例4步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：[3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸和2-溴甲基乙基醚。
实施例9:合成[3-(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸(化合 物1-9)
步骤1:3-(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸
按照实施例4步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：[3-(2-甲基- 1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸和苄基溴。
实施例10:合成3-(1-苄基-6-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸(化 合物1-10)
步骤1:3-(2-氧代-丙基硫基)-苯甲酸甲酯
将1-(3-溴-苯基硫基)-丙烷-2-酮(4.0g,16.3mmol)溶于MeOH:DMF(1:1, 100mL)，向溶液中鼓泡通过N2(g)持续5分钟。加入三乙胺(5.7mL,40.8 mmol)和(1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(0.600g,0.82mmol)，然 后向反应混合物中鼓泡通过CO(g)，持续5分钟。反应置于CO气氛下， 加热至80℃过夜。反应处理后通过硅胶塞过滤(1:1EtOAc:己烷)，浓缩得 到标题化合物。
步骤2:3-(6-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯
将3-(2-氧代-丙基硫基)-苯甲酸甲酯(3.65g,16.29mmol)和3-溴肼盐酸 盐(4.01g,17.92mmol)一起混合于t-BuOH(100mL)，加热至回流1小时。 冷却中的反应浓缩后经标准处理步骤，粗混合物通过凝胶层析法纯化(0-30% EtOAc的己烷溶液)，得到可分离的区域异构体的5:4混合物，其中标题化 合物是主要产物。
步骤3:3-(1-苄基-6-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯
将3-(6-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯(1.13g,3.0mmol)溶于 DMF，冷却至0℃，然后加入氢化钠(60%矿物油的分散体,0.156g,3.9 mmol)。5分钟后，加入苄基溴(0.500mL,4.2mmol)，反应温热至室温。1 小时后，反应再次冷却至0℃，然后用HCl水溶液(5mL,1N)猝灭。萃取后， 粗产物通过凝胶层析法纯化(0-30%EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。
步骤4:3-(1-苄基-6-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸
将3-(1-苄基-6-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯(0.040g,0.086 mmol)溶于THF:MeOH(1:1)，然后加入LiOH(1Maq.)，将反应混合物在室 温搅拌过夜。酸碱萃取得到标题化合物。
实施例11:合成3-(1-苄基-2-甲基-6-苯基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸 (化合物1-11)
步骤1:3-(1-苄基-2-甲基-6-苯基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯
将3-(1-苄基-6-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯(0.080g,0.17 mmol)、苯基硼酸(0.042g,0.34mmol)、NaHCO3(0.073g,0.85mmol)和双 (三苯基膦)二氯化钯(II)(0.012g,0.02mmol)悬浮于DME:H2O(1:1,3mL)， 反应容器用N2(g)净化。将反应混合物加热至90℃，2小时后，混合物经 水处理，然后通过凝胶层析法纯化(0-30%EtOAc的己烷溶液)，得到标题化 合物。
步骤2:3-(1-苄基-2-甲基-6-苯基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸
按照实施例10步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(1-苄基-2- 甲基-6-苯基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯。
实施例12:合成3-(1-苄基-2-甲基-6-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲 酸(化合物1-12)
步骤1:3-(1-苄基-2-甲基-6-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯
按照实施例11步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(1-苄基-6- 溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯和3-吡啶硼酸。
步骤2:3-(1-苄基-2-甲基-6-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸
按照实施例10步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(1-苄基-2- 甲基-6-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯。
实施例13:合成3-(1,6-二苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸(化合 物1-13)
步骤1:3-(1,6-二苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯
按照实施例11步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(1-苄基-6- 溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯和苄基硼酸频那醇酯。
步骤2:3-(1,6-二苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸
按照实施例10步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(1,6-二苄 基-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯。
实施例14:合成[3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸 (化合物1-14)
步骤1:[3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸
按照实施例4步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：[3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸和苄基溴。
实施例15:合成3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸(化 合物1-15)
步骤1:3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯
按照实施例4步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯和苄基溴。
步骤2:3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸
按照实施例10步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(1-苄基-6- 氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯。
实施例16:合成[3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧基)-苯基]-乙酸 (化合物1-16)
步骤1:1-(3-溴-苯氧基)-丙烷-2-酮
将3-溴苯酚(6.27g,36mmol)和碳酸铯(20.g,61.2mmol)溶于DMF(50 mL)，在室温搅拌15分钟。加入氯丙酮(4.3mL,54mmol)，将反应混合物 搅拌1小时后经水处理。通过凝胶层析法纯化(0-50%EtOAc的己烷溶液)， 得到标题化合物。
步骤2:3-(3-溴-苯氧基)-6-氯-2-甲基-1H-吲哚
将1-(3-溴-苯氧基)-丙烷-2-酮(5.95g,26mmol)和3-氯苯肼盐酸盐(4.65g, 26mmol)合并于ACN(100mL)，将反应混合物加热至回流1小时。冷却后， 反应使用标准步骤处理，然后使用凝胶层析法纯化，得到可分离的区域异 构体的3:4混合物，其中次要成分为标题化合物。
步骤3:1-苄基-3-(3-溴-苯氧基)-6-氯-2-甲基-1H-吲哚
按照实施例4步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(3-溴-苯氧 基)-6-氯-2-甲基-1H-吲哚和苄基溴。
步骤4:3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧基)-苯甲酸甲酯
按照实施例6步骤3所述步骤制备，使用下述起始物质：1-苄基-3-(3- 溴-苯氧基)-6-氯-2-甲基-1H-吲哚。
步骤5:[3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧基)-苯基]-甲醇
将3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧基)-苯甲酸甲酯(0.100g,0.25 mmol)溶于THF(3mL)，溶液冷却至0℃。滴加二异丙基氢化铝(0.750mL, 1.0M己烷溶液,0.75mmol)，将反应混合物搅拌20分钟后加入额外量的二 异丙基氢化铝(0.100mL,1.0M己烷溶液,0.10mmol)。将反应混合物搅拌20 分钟后，用HCl水溶液猝灭(2mL,1M)。反应经标准处理步骤得到标题化 合物。
步骤6:[3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧基)-苯基]-乙腈
在0℃，将[3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧基)-苯基]-甲醇 (0.092g,0.243mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(3μL,0.486mmol)溶于DCM。 加入甲磺酰氯(28μL,0.365mmol)，将反应混合物搅拌5分钟后，加入氰化 钠(0.024g,0.486mmol)和DMF(2mL)。反应随后真空浓缩，加入DMF(2 mL)。将反应混合物加热至60℃持续20分钟，然后经水处理得到标题化合 物。
步骤7:[3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧基)-苯基]-乙酸乙酯
将[3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧基)-苯基]-乙腈(0.065g,0.168 mmol)溶于EtOH(3mL)，然后加入乙酰氯(0.240mL,3.36mmol)，将反应混 合物加热至回流3天，冷却后，反应经水和凝胶色谱法处理，得到标题化 合物。
步骤8:[3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧基)-苯基]-乙酸
按照实施例10步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：[3-(1-苄基- 6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧基)-苯基]-乙酸乙酯。
实施例17:合成3-[3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙 酸(化合物1-17)
步骤1:[3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-甲醇
将3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯(1.08g,2.6 mmol)溶于THF(20mL)，溶液冷却至-78℃。滴加二异丙基氢化铝(6.5mL, 1.0MTHF溶液,6.5mmol)，将反应混合物搅拌30分钟，然后加入额外量的 二异丙基氢化铝(6.5mL,1.0MTHF溶液,6.5mmol)。反应温热至0℃，然 后用H2O和HCl(aq.)猝灭。反应经标准处理步骤得到标题化合物。
步骤2:3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲醛
将[3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-甲醇(0.750g,1.9 mmol)溶于DCM:ACN(9:1,20mL)，然后加入4-甲基吗啉N-氧化物(0.334g, 2.85mmol)和四丙基铵过钌酸盐(0.067g,0.19mmol)。30分钟后，反应混合 物浓缩并直接装填在凝胶柱上。凝胶层析法纯化(0-30%EtOAc的己烷溶液)， 得到标题化合物。
步骤3:(E)-3-[3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙烯酸 甲酯
将磷乙酸三甲酯(248μL,1.72mmol)溶于THF(10mL)，反应冷却至 0℃，然后加入氢化钠(60%矿物油的分散体,0.042g,1.77mmol)，将反应混 合物搅拌10分钟。加入3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲醛 (0.225g,0.57mmol)的THF溶液，反应温热至室温。30分钟后，反应用 EtOAc稀释，然后用HCl水溶液(5mL,1M)猝灭。经标准处理步骤得到标题 化合物。
步骤4:(E)-3-[3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙烯酸
按照实施例10步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：(E)-3-[3-(1- 苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙烯酸甲酯。
步骤5:3-[3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙酸
将(E)-3-[3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙烯酸(0.2912 g,0.67mmol)溶于EtOAc:MeOH(7:3,10mL)，然后加入钯/碳(0.214g,10重 量%,水分50%H2O)，向混合物鼓泡通过H2(g)持续5分钟。反应混合物在 H2气氛下搅拌过夜，然后滤出钯/碳。经常规处理步骤后通过制备性HPLC 纯化(10-100%ACN的H2O溶液)，得到标题化合物。
实施例18:合成3-[6-氯-1-(4-氟-苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲 酸(化合物1-18)
步骤1:3-[6-氯-1-(4-氟-苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸甲酯
按照实施例4步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯和4-氟苄基溴。
步骤2:3-[6-氯-1-(4-氟-苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸
按照实施例10步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：(E)-3-[3-(1- 苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙烯酸甲酯。
实施例19:合成3-[6-氯-2-甲基-1-(1-苯基-乙基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯 甲酸(化合物1-19)
步骤1:3-[6-氯-2-甲基-1-(1-苯基-乙基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸甲酯
将3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯(0.100g,0.30mmol)溶 于DMF(3mL)，先后加入氢化钠(60%矿物油的分散体,0.015g,0.36mmol) 和(1-溴乙基)苯(0.045mL,0.33mmol)。1小时后，反应用HCl猝灭(1N)，再 经标准处理。凝胶层析法得到标题化合物。
步骤2:3-[6-氯-2-甲基-1-(1-苯基-乙基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸
按照实施例10步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-2-甲 基-1-(1-苯基-乙基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸甲酯。
实施例20:合成3-(6-氯-2-甲基-1-萘-2-基甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲 酸(化合物1-20)
步骤1:3-(6-氯-2-甲基-1-萘-2-基甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯
按照实施例4步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯和2-(溴甲基)萘。
步骤2:3-(6-氯-2-甲基-1-萘-2-基甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸
按照实施例10步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1-萘-2-基甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯。
实施例21:合成3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯 甲酸(化合物1-21)
步骤1:3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸
将3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯(0.050g,0.15mmol)溶 于DMF:THF(1:1,4mL)，反应冷却至0℃。加入双(三甲基硅烷基)胺化锂 (0.375mL,1.0M己烷溶液,0.375mmol)，将反应混合物搅拌5分钟后加入3- (溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.057g,0.225mmol)。除去冰浴，5分钟后加入另一 部分3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.075mmol)和少量四丁基铵碘化物。将反应 混合物加热至50℃，30分钟后加入另一部分3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐 (0.075mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后经标准水处理步骤。
将回收得到的粗物质与另一部分起始物质3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基 硫基)-苯甲酸甲酯(0.075g,0.23mmol)溶于DMF:THF(1:1,4mL)，反应冷却 至0℃。加入氢化钠(60%矿物油的分散体,0.95mmol)，5分钟后加入3-(溴 甲基)吡啶氢溴酸盐(0.57mmol)，除去冰浴。10分钟后，对反应混合物进行 LCMS显示起始物质消耗完全，且产物已由甲酯原位水解为游离酸。经标 准水处理，通过制备性HPLC纯化(10-100%ACN的H2O溶液)，得到标题 化合物。
实施例22–合成3-[6-氯-2-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吲 哚-3-基硫基]-苯甲酸(化合物1-22)
步骤1:3-[6-氯-2-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸甲酯
将3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯(0.050g,0.15mmol)溶 于DMF:THF(1:1,4mL)，冷却至0℃。加入双(三甲基硅烷基)胺化锂溶液 (0.375mL,0.375mmol,1.0M己烷溶液)。加入3-(氯甲基)-6-(三氟甲基)吡啶 (0.044g,0.225mmol)，反应温热至室温。20分钟后，将反应混合物加热至 50℃，持续1小时后经水处理，得到标题化合物。
步骤2:3-[6-氯-2-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸
按照实施例6步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-2-甲 基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸甲酯。
实施例23:合成3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯 甲酸(化合物1-23)
步骤1:3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸
将3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯(0.050g,0.15mmol)溶 于DMF(4mL)，冷却至℃，加入氢化钠(60%矿物油的分散体,0.015g, 0.375mmol)。15分钟后，加入4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.057g,0.225 mmol)，将反应混合物在室温搅拌70分钟。反应随后加热至50℃，持续2 小时后经水处理。通过制备性HPLC纯化(10-100%ACN的H2O溶液)，得 到标题化合物，为次要成分。
实施例24:合成3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯 甲酸(化合物1-24)
步骤1:3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯
将3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯(0.050g,0.15mmol)和 2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.049g,0.175mmol)溶于DMF:THF(1:1,4mL)， 混合物冷却至0℃。加入碳酸铯(0.122g,0.373mmol)，反应温热至90℃， 持续30分钟。反应经水处理，通过凝胶层析法纯化(0-100%EtOAc的己烷 溶液)，得到标题化合物。
步骤2:3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸
按照实施例6步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯。
实施例25:合成3-[6-氯-1-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-2-甲基- 1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸(化合物1-25)
步骤1:3-[6-氯-1-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚 -3-基硫基]-苯甲酸甲酯
按照实施例24步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯和2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶盐 酸盐。
步骤2:合成3-[6-氯-1-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-2-甲基- 1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸
按照实施例6步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-1-(4- 甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸甲酯。
实施例26:合成3-(6-氯-2-甲基-1-苯基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸(化 合物1-26)
步骤1:3-(6-氯-2-甲基-1-苯基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯
将3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯(0.252g,0.759mmol)、 (±)-反式-1,2-二氨基环己烷(18μL,0.15mmol)、碘苯(103μL,0.911mmol)、 K3PO4(0.402g,1.89mmol)和碘化亚铜(I)(0.0072g,0.04mmol)溶于甲苯 (0.750mL)，反应容器使用N2(g)净化1分钟。将反应混合物加热至120℃， 搅拌过夜。先后经常规处理步骤和凝胶层析法纯化(0-20%EtOAc的己烷溶 液)，得到标题化合物。
步骤2:3-(6-氯-2-甲基-1-苯基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸
按照实施例10步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1-苯基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯。
实施例27:合成3-(1-联苯-4-基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸 (化合物1-27)
步骤1:3-(1-联苯-4-基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯
将3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯(0.100g,0.3mmol)与 CuO(0.0024g,0.03mmol)、碳酸钾(0.041g,0.3mmol)和4-溴联苯(0.0699g, 0.3mmol)合并于DMF(150μL)，将反应混合物加热至170℃过夜。冷却后， 反应经标准水处理得到标题化合物，为粗混合物，其直接进入下一步骤不 再纯化。
步骤2:3-(1-联苯-4-基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸
按照实施例6步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(1-联苯-4- 基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯。
实施例28:合成3-(1-联苯-3-基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸 (化合物1-28)
步骤1:3-(1-联苯-3-基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯
按照实施例27步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯和3-溴联苯。
步骤2:3-(1-联苯-3-基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸
按照实施例6步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(1-联苯-3- 基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯。
实施例29:合成3-[6-氯-1-(3-氯-苯基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲 酸(化合物1-29)
步骤1:3-[6-氯-1-(3-氯-苯基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸甲酯
按照实施例27步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯和1-溴-3-氯苯。
步骤2:3-[6-氯-1-(3-氯-苯基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸
按照实施例6步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-1-(3- 氯-苯基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸甲酯。
实施例30:合成3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸 (化合物1-30)
步骤1:3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯
按照实施例26步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯和3-溴吡啶。
步骤2:3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸
按照实施例10步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯。
实施例31:合成3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸 (化合物1-31)
步骤1:3-(3-溴-苯基硫基)-6-氯-2-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吲哚
将3-(3-溴-苯基硫基)-6-氯-2-甲基-1H-吲哚(0.500g,1.4mmol)与K2CO3(0.488g,3.5mmol)和2-氟吡啶(87μL,2.1mmol)一起溶于DMF(2mL)，在 200℃微波中反应20分钟。反应返回200℃微波中继续持续10分钟。标准 处理后通过凝胶层析法纯化(0-100%EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。
步骤2:3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯
按照实施例6步骤3所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(3-溴-苯基 硫基)-6-氯-2-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吲哚。
步骤3:3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸
按照实施例6步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯。
实施例32:合成3-[6-氯-2-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基 硫基]-苯甲酸(化合物1-32)
步骤1:3-[6-氯-2-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯 甲酸甲酯
按照实施例27步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯和5-溴-2-三氟甲基吡啶。
步骤2:3-[6-氯-2-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯 甲酸
按照实施例6步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-2-甲 基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸甲酯。
实施例33:合成3-[6-氯-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸(化合物1-33)
步骤1:3-[6-氯-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲 酸甲酯
按照实施例27步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯和5-溴-2-甲氧基吡啶。
步骤2:3-[6-氯-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲 酸
按照实施例6步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-1-(6- 甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸甲酯。
实施例34:合成3-[6-氯-2-甲基-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基硫
基]-苯甲酸(化合物1-34)
步骤1:3-[6-氯-2-甲基-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸 甲酯
按照实施例27步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯和5-溴-2-甲基吡啶。
步骤2:3-[6-氯-2-甲基-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸
按照实施例6步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-2-甲 基-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸甲酯。
实施例35:合成[3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]- 乙酸(化合物1-35)
步骤1:[3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸
将[3-(2-氧代-丙基硫基)-苯基]-乙酸(3.69g,16.5mmol)溶于t-BuOH(100 mL)，然后加入3-氯苯肼盐酸盐(3.25g,18.15mmol)。将反应混合物加热至 70℃持续2小时，然后冷却，经水处理得到包含标题化合物的区域异构体 混合物。粗产物直接进入下一步骤不再纯化。
步骤2:[3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸乙酯
将[3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸(来自上一步骤)溶于 EtOH(100mL)，加入浓H2SO4(2mL)，将反应混合物在室温搅拌2小时。 反应经常规处理步骤，然后通过凝胶层析法纯化，得到标题化合物。
步骤3:[3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸乙酯
按照实施例27步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：[3-(6-氯-2- 甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸乙酯和3-溴吡啶。
步骤4:[3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸
按照实施例10步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：[3-(6-氯-2- 甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸乙酯。
实施例36:合成3-[6-氯-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸(化合物1-36)
步骤1:3-[6-氯-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲 酸甲酯
按照实施例27步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯和5-溴-2-乙氧基吡啶。
步骤2:3-[6-氯-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲 酸
按照实施例6步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-1-(6- 乙氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸甲酯。
实施例37:合成3-[6-氯-1-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸(化合物1-37)
步骤1:3-[6-氯-1-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲 酸甲酯
按照实施例27步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯和3-溴-5-甲氧基吡啶。
步骤2:3-[6-氯-1-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲 酸
按照实施例6步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-1-(5- 甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸甲酯。
实施例38:合成3-(6-氯-2-甲基-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸 (化合物1-38)
步骤1:3-(6-氯-2-甲基-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯
按照实施例27步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯和5-溴嘧啶。
步骤2:3-(6-氯-2-甲基-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸
按照实施例6步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯。
实施例39:合成3-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基 硫基]-苯甲酸(化合物1-39)
步骤1:3-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯 甲酸甲酯
按照实施例27步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯和4-溴-1-甲基吡唑。
步骤2:合成3-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸
按照实施例6步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-2-甲 基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸甲酯。
实施例40:合成3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-4-甲氧 基-苯甲酸(化合物1-40)
步骤1:3-溴-4-甲氧基-苯甲酸乙酯
将3-溴-4-甲氧基-苯甲酸(2.5g,11.6mmol)溶于EtOH(20mL)，加入浓 H2SO4(1mL)。将反应混合物加热至回流过夜，然后经水处理。残余物通过 凝胶层析法纯化(0-50%EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。
步骤2:4-甲氧基-3-(2-辛氧基羰基-乙基硫基)-苯甲酸乙酯
将3-溴-4-甲氧基-苯甲酸乙酯(1.61g,6.62mmol)和3-巯基丙酸异辛基酯 (1.73g,7.95mmol)溶于二氧杂环己烷(26mL)，混合物使用N2(g)鼓泡10分 钟。加入二异丙基乙基胺(2.31mL,13.25mmol)、Xanthphos(0.1917g,0.33 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.1517g,0.166mmol)，混合物使用N2(g) 鼓泡5分钟。反应随后加热至90℃持续2小时，此后过滤除去固体杂质。 混合物浓缩后，残余物通过硅胶纯化(0-40%EtOAc的己烷溶液)，得到标题 化合物。
步骤3:3-巯基-4-甲氧基-苯甲酸乙酯
将4-甲氧基-3-(2-辛氧基羰基-乙基硫基)-苯甲酸乙酯(2.93g,7.40mmol) 溶于THF，混合物冷冻至-78℃。向反应混合物中鼓泡通过N2(g)，通过注 射器加入叔丁氧化钾(8.88mL,1.0MTHF溶液,8.88mmol)，持续2分钟。 反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后缓慢温热至10℃，持续2小时。反 应随后用1Naq.HCl(30mL)猝灭，经标准水处理。残余物通过凝胶层析法 纯化(0-10%EtOAc的己烷:MeOH(98:2)溶液)，得到标题化合物。
步骤4:4-甲氧基-3-(2-氧代-丙基硫基)-苯甲酸乙酯
在0℃，将3-巯基-4-甲氧基-苯甲酸乙酯(1.29g,6.08mmol)和三乙胺 (2.12mL,15.19mmol)溶于THF(20mL)中。然后加入氯丙酮(0.58mL,7.29 mmol)，将反应混合物在室温搅拌30分钟。然后缓慢温热至室温，继续搅 拌30分钟。标准水处理后通过凝胶层析法纯化(0-70%EtOAc的己烷溶液)， 得到标题化合物。
步骤5:3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-4-甲氧基-苯甲酸乙酯
按照实施例10步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：4-甲氧基-3- (2-氧代-丙基硫基)-苯甲酸乙酯和3-氯苯肼盐酸盐。
步骤6:3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-4-甲氧基-苯甲 酸乙酯
将3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-4-甲氧基-苯甲酸乙酯(0.175g, 0.466mmol)与CuO(3.71mg,0.046mmol)、碳酸钾(0.0805g,0.582mmol)和 3-溴吡啶(0.229mL,2.33mmol)合并于DMF(250μL)，将反应混合物加热至 170℃过夜。冷却后，反应经标准水处理，残余物通过凝胶层析法纯化(0- 100%(EtOAc:MeOH98:2)的己烷溶液)，得到标题化合物。
步骤7:3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-4-甲氧基-苯甲 酸
按照实施例10步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-4-甲氧基-苯甲酸乙酯。
实施例41:合成3-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基 硫基]-4-甲氧基-苯甲酸(化合物1-41)
步骤1:3-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-4- 甲氧基-苯甲酸乙酯
按照实施例40步骤6所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-4-甲氧基-苯甲酸乙酯和4-溴-1-甲基吡唑。
步骤2:3-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-4- 甲氧基-苯甲酸
按照实施例10步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-2-甲 基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-4-甲氧基-苯甲酸乙酯。
实施例42:合成3-(6-氯-1-异噻唑-4-基-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲 酸(化合物1-42)
步骤1:3-(2-氧代-丙基硫基)-苯甲酸
在0℃，将3-巯基-苯甲酸(5.0g,32.3mmol)和三乙胺(11.3mL,81.1 mmol)溶于THF。然后加入氯丙酮(2.7mL,33.9mmol)，反应缓慢温热至室 温，同时搅拌过夜。经标准水处理得到标题化合物，其直接进入下一步骤 不再纯化。
步骤2:3-(2-氧代-丙基硫基)-苯甲酸乙酯
将来自上一反应的3-(2-氧代-丙基硫基)-苯甲酸溶于乙醇，加入催化用 量的浓H2SO4。反应通过分析TLC监测，当其反应完全后浓缩至干，所得 到的残余物通过凝胶层析法纯化，得到标题化合物。
步骤3:3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯
按照实施例10步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(2-氧代-丙 基硫基)-苯甲酸乙酯和3-氯苯肼盐酸盐。
步骤4:3-(6-氯-1-异噻唑-4-基-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯
将3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯(0.250g,0.723mmol) 与CuO(0.118g,1.48mmol)、碳酸钾(0.130g,0.941mmol)和4-溴异噻唑 (0.250g,1.52mmol)合并于吡啶(2mL)，将反应混合物加热至145℃过夜。 冷却后，反应混合物在H2O和DCM之间分配，水层用DCM萃取。合并的 有机相用MgSO4干燥，浓缩后通过凝胶层析法纯化(0-20%EtOAc的己烷溶 液)，得到标题化合物。
步骤5:3-(6-氯-1-异噻唑-4-基-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸
将3-(6-氯-1-异噻唑-4-基-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯(0.073g, 0.182mmol)溶于THF(2mL)、H2O(0.75mL)和MeOH(0.75mL)，加入 LiOH·H2O(0.040g,0.953mmol)。将反应混合物在室温搅拌，通过分析 LCMS监测。当不再残留起始物质时，反应用H2O和EtOAc稀释，加入柠 檬酸直到pH达到3。分离各层，水层用EtOAc萃取。合并的有机部分用 H2O洗涤，MgSO4干燥后浓缩。残余物通过凝胶层析法纯化(0-5%MeOH 的DCM溶液)，得到标题化合物。
实施例43:合成3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基 硫基]-苯甲酸(化合物1-43)
步骤1:3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯 甲酸乙酯
按照实施例42步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯和4-溴-1-乙基吡唑。
步骤2:3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯 甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-1-(1- 乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸乙酯。
实施例44:合成3-[6-氯-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3- 基硫基]-苯甲酸(化合物1-44)
步骤1:3-[6-氯-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]- 苯甲酸乙酯
按照实施例42步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯和4-溴-1-异丙基吡唑。
步骤2:合成3-[6-氯-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-1-(1- 异丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸乙酯。
实施例45:合成{3-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基 硫基]-苯基}-乙酸(化合物1-45)
步骤1:[3-(2-氧代-丙基硫基)-苯基]-乙酸乙酯
按照实施例42步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：(3-巯基-苯 基)-乙酸乙酯和氯丙酮。
步骤2:[3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸乙酯
按照实施例10步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：[3-(2-氧代- 丙基硫基)-苯基]-乙酸乙酯和3-氯苯肼盐酸盐。
步骤3:{3-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯 基}-乙酸乙酯
按照实施例42步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：[3-(6-氯-2- 甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸乙酯和4-溴-1-甲基吡唑。
步骤4:{3-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯 基}-乙酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：{3-[6-氯-2- 甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯基}-乙酸乙酯。
实施例46:合成3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-5-三氟 甲基-苯甲酸(化合物1-46)
步骤1:3-溴-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
按照实施例40步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-溴-5-三氟 甲基-苯甲酸。
步骤2:3-(2-辛氧基羰基-乙基硫基)-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
按照实施例40步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-溴-5-三氟 甲基-苯甲酸乙酯。
步骤3:3-巯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
按照实施例40步骤3所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(2-辛氧基 羰基-乙基硫基)-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯。
步骤4:3-(2-氧代-丙基硫基)-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
按照实施例40步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-巯基-5-三 氟甲基-苯甲酸乙酯和氯丙酮。
步骤5:3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
按照实施例10步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(2-氧代-丙 基硫基)-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯和3-氯苯肼盐酸盐。
步骤6:3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-5-三氟甲基-苯 甲酸乙酯
按照实施例42步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯和3-溴吡啶。
步骤7:3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-5-三氟甲基-苯 甲酸
按照实施例6步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯。
实施例47:合成{3-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基 硫基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物1-47)
步骤1:(4-甲氧基-3-三异丙基硅烷基硫基-苯基)-乙酸乙酯
在0℃，将三异丙基甲硅烷硫醇(6.7mL,31.2mmol)溶于THF(75mL)， 加入氢化钠(1.25g,60%矿物油的分散体,31.3mmol)，溶液随后温热至室温。 同时，将(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(6.38g,23.4mmol)溶于THF(75 mL)，使用N2(g)鼓泡。将第一溶液加入至第二溶液中，同时还加入四(三苯 基膦)钯(0)(1.3g,1.1mmol)。将反应混合物加热至回流过夜，然后经标准水 处理。残余物通过凝胶层析法纯化(0-10%EtOAc的己烷溶液)，得到标题化 合物。
步骤2:[4-甲氧基-3-(2-氧代-丙基硫基)-苯基]-乙酸乙酯
将(4-甲氧基-3-三异丙基硅烷基硫基-苯基)-乙酸乙酯(2.5g,6.53mmol) 溶于THF(40mL)，冷却至0℃。加入四丁基氟化铵(6.6mL,1.0MTHF溶 液,6.6mmol)，将反应混合物搅拌15分钟，此后经分析TLC显示反应完全。 加入氯丙酮(0.520mL,6.53mmol)，反应温热至室温。当分析TLC显示反应 完全时，经常规处理步骤，然后通过凝胶层析法纯化，得到标题化合物。
步骤3:[3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯
按照实施例10步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：[4-甲氧基-3- (2-氧代-丙基硫基)-苯基]-乙酸乙酯和3-氯苯肼盐酸盐。
步骤4:{3-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-4- 甲氧基-苯基}-乙酸乙酯
按照实施例42步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：[3-(6-氯-2- 甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯和4-溴-1-甲基吡唑。
步骤5:{3-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-4- 甲氧基-苯基}-乙酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：{3-[6-氯-2- 甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯。
实施例48:合成{3-[6-氯-2-甲基-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯基}-乙酸(化合物1-48)
步骤1:{3-[6-氯-2-甲基-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯基}- 乙酸乙酯
按照实施例42步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：[3-(6-氯-2- 甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸乙酯和3-溴-5-甲基吡啶。
步骤2:{3-[6-氯-2-甲基-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯基}- 乙酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：{3-[6-氯-2- 甲基-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯基}-乙酸乙酯。
实施例49:合成2-[3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯 基]-丁酸(化合物1-49)
步骤1:2-[3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丁酸乙 酯
按照实施例108步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：[3-(6-氯-2- 甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸乙酯和碘乙烷。
步骤2:2-[3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丁酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：2-[3-(6-氯-2- 甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丁酸乙酯。
实施例50:合成3-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基 硫基]-4-甲基-苯甲酸(化合物1-50)
步骤1:4-甲基-3-三异丙基硅烷基硫基-苯甲酸乙酯
向0℃、搅拌后的三异丙基甲硅烷硫醇(14.28mmol,3.07mL)的THF溶 液中加入氢化钠(14.28mmol,0.57g60wt%矿物油的分散体)。30min后，在 室温将混合物加入至3-溴-4-甲基苯甲酸乙酯(10.99mmol,2.67g)溶液中，再 加入四(三苯基膦)钯(0)(0.55mmol,0.64g)。所得到的混合物温热至回流， 同时搅拌18小时，然后冷却至室温，经标准水处理得到标题化合物，其以 粗产物形式用于下一步骤。
步骤2:4-甲基-3-(2-氧代-丙基硫基)-苯甲酸乙酯
在0℃下，向搅拌后的4-甲基-3-三异丙基硅烷基硫基-苯甲酸乙酯(来自 步骤1的粗产物)的THF(50mL)溶液中加入TBAF(13.9mmol,13.9mL,1.0 MTHF溶液)。25分钟后，加入三乙胺(34.7mmol,4.74mL)，再加入氯丙酮 (16.7mmol,1.33mL)。反应继续搅拌5分钟，然后经标准水处理。粗产物 通过凝胶层析法纯化(0-50%EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。
步骤3:3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-4-甲基-苯甲酸乙酯
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：4-甲基-3-(2- 氧代-丙基硫基)-苯甲酸乙酯和3-氯苯肼盐酸盐。
步骤4:3-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-4- 甲基-苯甲酸乙酯
按照实施例42步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-4-甲基-苯甲酸乙酯和4-溴-1-甲基吡唑。
步骤5:3-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-4- 甲基-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-2-甲 基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-4-甲基-苯甲酸乙酯。
实施例51:合成3-溴-5-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚- 3-基硫基]-苯甲酸(化合物1-51)
步骤1:3-溴-5-三异丙基硅烷基硫基-苯甲酸乙酯
按照实施例50步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-溴-5-碘-苯 甲酸乙酯。
步骤2:3-溴-5-(2-氧代-丙基硫基)-苯甲酸乙酯
按照实施例50步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-溴-5-三异 丙基硅烷基硫基-苯甲酸乙酯。
步骤3:3-溴-5-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-溴-5-(2-氧 代-丙基硫基)-苯甲酸乙酯和3-氯苯肼盐酸盐。
步骤4:3-溴-5-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸乙酯
按照实施例42步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-溴-5-(6-氯 -2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯和4-溴-1-乙基吡唑。
步骤5:3-溴-5-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-溴-5-[6-氯 -1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸乙酯。
实施例52:合成3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基 硫基]-5-甲基-苯甲酸(化合物1-52)
步骤1:3-甲基-5-三异丙基硅烷基硫基-苯甲酸乙酯
按照实施例50步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-溴-5-甲基- 苯甲酸乙酯。
步骤2:3-甲基-5-(2-氧代-丙基硫基)-苯甲酸乙酯
按照实施例50步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-甲基-5-三 异丙基硅烷基硫基-苯甲酸乙酯。
步骤3:3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-5-甲基-苯甲酸乙酯
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-甲基-5-(2- 氧代-丙基硫基)-苯甲酸乙酯和3-氯苯肼盐酸盐。
步骤4:3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-5- 甲基-苯甲酸乙酯
按照实施例42步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-5-甲基-苯甲酸乙酯和4-溴-1-乙基吡唑。
步骤5:3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-5- 甲基-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-1-(1- 乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-5-甲基-苯甲酸乙酯。
实施例53:合成3-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基 硫基]-5-三氟甲基-苯甲酸(化合物1-53)
步骤1:3-三氟甲基-5-三异丙基硅烷基硫基-苯甲酸乙酯
按照实施例50步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-溴-5-三氟 甲基-苯甲酸乙酯。
步骤2:3-三氟甲基-5-(2-氧代-丙基硫基)-苯甲酸乙酯
按照实施例50步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-三氟甲基- 5-三异丙基硅烷基硫基-苯甲酸乙酯。
步骤3:3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-三氟甲基- 5-(2-氧代-丙基硫基)-苯甲酸乙酯和3-氯苯肼盐酸盐。
步骤4:3-[6-氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-5- 三氟甲基-苯甲酸乙酯
按照实施例42步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯和4-溴-1-甲基吡唑。
步骤5:3-[6-氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-5- 三氟甲基-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-1-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯。
实施例54:合成3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-4-甲基- 苯甲酸(化合物1-54)
步骤1:3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-4-甲基-苯甲酸 乙酯
按照实施例42步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-4-甲基-苯甲酸乙酯和3-溴吡啶。
步骤2:3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-4-甲基-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-4-甲基-苯甲酸乙酯。
实施例55:合成3-{6-氯-2-甲基-1-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]- 1H-吲哚-3-基硫基}-苯甲酸(化合物1-55)
步骤1:4-溴-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑
将4-溴-1-H-吡唑(9.4mmol,1.38g)、1,1,1-三氟-2-碘-乙烷(28.2mmol, 2.75mL)和碳酸铯(14.1mmol,4.58g)合并于DMF(10mL)，在室温搅拌过夜。 所得到的混合物经标准水处理，得到标题化合物，其以粗产物形式用于下 一步骤中。
步骤2:3-{6-氯-2-甲基-1-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚- 3-基硫基}-苯甲酸乙酯
向3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯(1.3mmol,0.45g)在甲 苯(10mL)的混合物中加入4-溴-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑(2.6mmol,0.60 g)、碘化亚铜(I)(0.13mmol,0.025g)、膦酸三钾(3.25mmol,0.69g)和N,N′- 二甲基-乙烷-1,2-二胺(0.52mmol,0.056mL)。反应戴帽密闭，在120℃搅拌 过夜。所得到的混合物冷却至室温，经标准水处理。粗残余物通过制备性 RP-HPLC纯化，得到标题化合物。
步骤3:3-{6-氯-2-甲基-1-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚- 3-基硫基}-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-{6-氯-2-甲 基-1-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚-3-基硫基}-苯甲酸乙酯。
实施例56:合成3-[6-氯-2-甲基-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸(化合物1-56)
步骤1:3-[6-氯-2-甲基-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸 乙酯
按照实施例42步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-4-甲基-苯甲酸乙酯和3-溴-5-甲基-吡啶。
步骤2:3-[6-氯-2-甲基-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-2-甲 基-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸乙酯。
实施例57:合成3-[6-氯-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基 硫基]-苯甲酸(化合物1-57)
步骤1:3-[6-氯-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯 甲酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯和4-溴-1-丙基吡唑。
步骤2:3-[6-氯-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯 甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-2-甲 基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸乙酯。
实施例58:合成3-[6-氯-2-甲基-1-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基 硫基]-苯甲酸(化合物1-58)
步骤1:3-[6-氯-2-甲基-1-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯 甲酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯和4-溴-1-苯基吡唑。
步骤2:3-[6-氯-2-甲基-1-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯 甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-2-甲 基-1-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸乙酯。
实施例59:合成3-[1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基 硫基]-苯甲酸(化合物1-59)
步骤1:3-[1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯 甲酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯和4-溴-1-苄基吡唑。
步骤2:33-[1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯 甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[1-(1-苄基 -1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸乙酯。
实施例60:合成3-[6-氯-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚- 3-基硫基]-苯甲酸(化合物1-60)
步骤1:3-[6-氯-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯和4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑。
步骤2:3-[6-氯-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-1- (1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸乙酯。
实施例61:合成3-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基 硫基]-2-甲氧基-苯甲酸(化合物1-61)
步骤1:2-甲氧基-3-三异丙基硅烷基硫基-苯甲酸乙酯
按照实施例50步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：2-甲氧基-3- 溴-苯甲酸乙酯。
步骤2:2-甲氧基-3-(2-氧代-丙基硫基)-苯甲酸乙酯
按照实施例50步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：2-甲氧基-3- 三异丙基硅烷基硫基-苯甲酸乙酯。
步骤3:3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-2-甲氧基-苯甲酸乙酯
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：2-甲氧基-3- (2-氧代-丙基硫基)-苯甲酸乙酯和3-氯苯肼盐酸盐。
步骤4:3-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-2- 甲氧基-苯甲酸乙酯
按照实施例42步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-2-甲氧基-苯甲酸乙酯和4-溴-1-甲基吡唑。
步骤5:3-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-2- 甲氧基-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-2-甲 基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酯。
实施例62:合成3-[6-氯-2-甲基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基 硫基]-2-甲氧基-苯甲酸(化合物1-62)
步骤1:3-[6-氯-2-甲基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-2- 甲氧基-苯甲酸乙酯
按照实施例42步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-2-甲氧基-苯甲酸乙酯和4-溴-1-乙基吡唑。
步骤2:3-[6-氯-2-甲基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-2- 甲氧基-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-2-乙 基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酯。
实施例63:合成3-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基 硫基]-2-甲基-苯甲酸(化合物1-63)
步骤1:2-甲基-3-三异丙基硅烷基硫基-苯甲酸乙酯
按照实施例50步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：2-甲基-3-溴- 苯甲酸乙酯。
步骤2:2-甲基-3-(2-氧代-丙基硫基)-苯甲酸乙酯
按照实施例50步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：2-甲基-3-三 异丙基硅烷基硫基-苯甲酸乙酯。
步骤3:3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-2-甲基-苯甲酸乙酯
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：2-甲基-3-(2- 氧代-丙基硫基)-苯甲酸乙酯和3-氯苯肼盐酸盐。
步骤4:3-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-2- 甲基-苯甲酸乙酯
按照实施例42步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-2-甲基-苯甲酸乙酯和4-溴-1-甲基吡唑。
步骤5:3-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-2- 甲基-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-2-甲 基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-2-甲基-苯甲酸乙酯。
实施例64:合成3-[6-氯-2-甲基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基 硫基]-2-甲基-苯甲酸(化合物1-64)
步骤1:3-[6-氯-2-甲基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-2- 甲基-苯甲酸乙酯
按照实施例42步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-2-甲基-苯甲酸乙酯和4-溴-1-乙基吡唑。
步骤2:3-[6-氯-2-甲基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-2- 甲基-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-2-甲 基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-2-甲基-苯甲酸乙酯。
实施例65:合成3-[6-氯-2-甲基-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基硫 基]-2-甲基-苯甲酸(化合物1-65)
步骤1:3-[6-氯-2-甲基-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-2-甲基- 苯甲酸乙酯
按照实施例42步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-2-甲基-苯甲酸乙酯和3-溴-5-甲基吡啶。
步骤2:3-[6-氯-2-甲基-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-2-甲基- 苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-2-甲 基-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-2-甲基-苯甲酸乙酯。
实施例66:合成3-[6-氯-2-甲基-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基硫 基]-2-氟-苯甲酸(化合物1-66)
步骤1:2-氟-3-三异丙基硅烷基硫基-苯甲酸乙酯
按照实施例50步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：2-氟-3-溴-苯 甲酸乙酯。
步骤2:2-氟-3-(2-氧代-丙基硫基)-苯甲酸乙酯
按照实施例50步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：2-氟-3-三异 丙基硅烷基硫基-苯甲酸乙酯。
步骤3:3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-2-氟-苯甲酸乙酯
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：2-氟-3-(2-氧 代-丙基硫基)-苯甲酸乙酯和3-氯苯肼盐酸盐。
步骤4:3-[6-氯-2-甲基-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-2-氟-苯 甲酸乙酯
按照实施例42步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-2-氟-苯甲酸乙酯和3-溴-5-甲基吡啶。
步骤5:3-[6-氯-2-甲基-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-2-氟-苯 甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-2-甲 基-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-2-甲基-苯甲酸乙酯。
实施例67:合成3-[6-氯-2-甲基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基 硫基]-2-氟-苯甲酸(化合物1-67)
步骤1:3-[6-氯-2-甲基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-2- 氟-苯甲酸乙酯
按照实施例42步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-2-氟-苯甲酸乙酯和4-溴-1-乙基吡唑。
步骤2:3-[6-氯-2-甲基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-2- 氟-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-2-甲 基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-2-甲基-苯甲酸乙酯。
实施例68:合成3-[6-氯-2-甲基-1-(6-甲基-哒嗪-3-基)-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸(化合物1-68)
步骤1:3-[6-氯-2-甲基-1-(6-甲基-哒嗪-3-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸 乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯和3-氯-6-甲基-哒嗪。
步骤2:3-[6-氯-2-甲基-1-(6-甲基-哒嗪-3-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-2-甲 基-1-(6-甲基-哒嗪-3-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸乙酯。
实施例69:合成{3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基 硫基]-苯基}-乙酸(化合物1-69)
步骤1:{3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯 基}-乙酸乙酯
按照实施例42步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：[3-(6-氯-2- 甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸乙酯和4-溴-1-乙基吡唑。
步骤2:{3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯 基}-乙酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：{3-[6-氯-1- (1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯基}-乙酸乙酯。
实施例70:合成{3-[6-氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基 硫基]-苯基}-乙酸(化合物1-70)
步骤1:{3-[6-氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯 基}-乙酸乙酯
按照实施例42步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：[3-(6-氯-2- 甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸乙酯和4-溴-1-丙基吡唑。
步骤2:{3-[6-氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯 基}-乙酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：{3-[6-氯-1- (1-丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯基}-乙酸乙酯。
实施例71:合成3-{6-氯-1-[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1H-吲 哚-3-基硫基}-苯甲酸(化合物1-71)
步骤1:3-{6-氯-1-[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基}-苯甲酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯和4-溴-1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑。
步骤2:3-{6-氯-1-[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基}-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-{6-氯-1- [1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基}-苯甲酸乙酯。
实施例72:合成3-[1-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基 硫基]-苯甲酸(化合物1-72)
步骤1:3-[1-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯 甲酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯和4-溴-1-丁基-1H-吡唑
步骤2:3-[1-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯 甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[1-(1-丁基 -1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸乙酯。
实施例73:合成3-[6-氯-1-(5-乙基-吡啶-3-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-2-氟-苯甲酸(化合物1-73)
步骤1:3-[6-氯-1-(5-乙基-吡啶-3-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-2-氟-苯 甲酸乙酯
按照实施例42步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-2-氟-苯甲酸乙酯和3-溴-5-乙基吡啶。
步骤2:3-[6-氯-2-甲基-1-(5-乙基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-2-氟-苯 甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-1-(5- 乙基-吡啶-3-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-2-氟-苯甲酸乙酯。
实施例74:合成1-{3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3- 基硫基]-苯基}-环丙烷羧酸(化合物1-74)
步骤1:1-(3-溴-苯基)-环丙烷羧酸乙酯
在室温，向搅拌后的1-(3-溴苯基)-环丙烷羧酸(3.0g,12.45mmol)的绝 对EtOH(100mL)溶液中加入浓H2SO4(10mL)，混合物温热至回流。4hrs 后，反应冷却至室温，减压蒸发，用DCM(500mL)稀释，固体K2CO3搅拌。 1hr后，所得到的混合物过滤并浓缩至干，得到标题化合物。
步骤2:1-(3-三异丙基硅烷基硫基-苯基)-环丙烷羧酸乙酯
按照实施例50步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：1-(3-溴-苯 基)-环丙烷羧酸乙酯。
步骤3:1-[3-(2-氧代-丙基硫基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯
按照实施例50步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：1-(3-三异丙 基硅烷基硫基-苯基)-环丙烷羧酸乙酯。
步骤4:1-[3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：1-[3-(2-氧代- 丙基硫基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯和3-氯苯肼盐酸盐。
步骤5:1-{3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]- 苯基}-环丙烷羧酸乙酯
按照实施例42步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：1-[3-(6-氯-2- 甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯和4-溴-1-乙基吡唑。
步骤6:1-{3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]- 苯基}-环丙烷羧酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：1-{3-[6-氯- 1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯基}-环丙烷羧酸乙酯。
实施例75:合成3-[1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲 哚-3-基硫基]-苯甲酸(化合物1-75)
步骤1:3-(6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯
在密闭反应容器中，将3-(6-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯 (0.113g,0.3mmol)、甲磺酸钠(0.138g,1.35mmol)和碘化亚铜(I)(0.257g, 1.35mmol)合并于NMP(3mL)，在140℃搅拌过夜。所得到的混合物冷却 至室温，经标准水处理。粗残余物通过凝胶层析法纯化(10-100%EtOAc的 己烷溶液)，得到标题化合物。
步骤2:3-[1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸甲酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-甲磺酰 基-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯和4-溴-1-乙基-1H-吡唑。
步骤3:3-[1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[1-(1-乙基 -1H-吡唑-4-基)-6-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸甲酯。
实施例76:合成5-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基 硫基]-2-氟-苯甲酸(化合物1-76)
步骤1:1-(3-溴-4-氟-苯基硫基)-丙烷-2-酮
按照实施例6步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-溴-4-氟-苯 硫酚。
步骤2:3-(3-溴-4-氟-苯基硫基)-6-氯-2-甲基-1H-吲哚
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：1-(3-溴-4-氟- 苯基硫基)-丙烷-2-酮和3-氯苯肼盐酸盐。
步骤3:5-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-2-氟-苯甲酸甲酯
在室温，向搅拌、脱气后的3-(3-溴-4-氟-苯基硫基)-6-氯-2-甲基-1H-吲 哚(1.48mmol,0.55g)和TEA(3.7mmol,0.52mL)的DMF(14mL)和MeOH (7mL)溶液中加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.148mmol, 0.11g)。混合物随后使用一氧化碳气体鼓泡5min，然后通过针状进口充入 含有一氧化碳的球形大玻璃瓶。反应温热至80℃，搅拌过夜。所得到的混 合物冷却至室温，经标准水处理。粗残余物通过凝胶层析法纯化(10-100% EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。
步骤4:5-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-2- 氟-苯甲酸甲酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：5-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-2-氟-苯甲酸甲酯和4-溴-1-乙基-1H-吡唑。
步骤5:5-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-2- 氟-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：5-[6-氯-1-(1- 乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-2-氟-苯甲酸甲酯。
实施例77:合成3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基 硫基]-5-氟-苯甲酸(化合物1-129)
步骤1:3-氟-5-(4-甲氧基-苄基硫基)-苯甲酸乙酯
向室温、脱气后的3-溴-5-氟-苯甲酸乙酯(4.0g,16.2mmol)的二氧杂环 己烷(100mL)溶液中加入4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基夹氧杂蒽(0.48g, 0.82mmol)、4-甲氧基-苄基硫醇(2.26mL,16.2mmol)、DIEA(5.6mL,32.4 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.37g,0.41mmol)。所得到的混合物温热 至90℃，同时搅拌2hrs，然后冷却至室温。混合物经标准水处理，粗残余 物通过硅胶垫过滤，得到标题化合物。
步骤2:3-氟-5-巯基-苯甲酸乙酯
在70℃，将3-氟-5-(4-甲氧基-苄基硫基)-苯甲酸乙酯(7.24g,22.5mmol) 搅拌于TFA(10mL)，过夜。所得到的混合物冷却至室温，经标准水处理。 粗残余物通过硅胶纯化(0-30%EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。
步骤3:3-氟-5-(2-氧代-丙基硫基)-苯甲酸乙酯
按照实施例6步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-氟-5-巯基- 苯甲酸乙酯。
步骤4:3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-5-氟-苯甲酸乙酯
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-氟-5-(2-氧 代-丙基硫基)-苯甲酸乙酯和3-氯苯肼盐酸盐。
步骤5:3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-5- 氟-苯甲酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-5-氟-苯甲酸乙酯和4-溴-1-乙基-1H-吡唑。
步骤6:3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-5- 氟-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-1-(1- 乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-5-氟-苯甲酸乙酯。
实施例78:合成3-[6-氯-2-甲基-1-(1-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚- 3-基硫基]-苯甲酸(化合物1-130)
步骤1:3-[6-氯-2-甲基-1-(1-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯和4-溴-1-对甲苯基-1H-吡唑。
步骤2:合成3-[6-氯-2-甲基-1-(1-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基 硫基]-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-2-甲 基-1-(1-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸乙酯。
实施例79:合成3-[6-氯-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基 硫基]-2-氟-苯甲酸(化合物1-131)
步骤1:合成3-[6-氯-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫 基]-2-氟-苯甲酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-2-氟-苯甲酸乙酯和4-溴-1-丙基-1H-吡唑。
步骤2:3-[6-氯-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-2- 氟-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-2-甲 基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-2-氟-苯甲酸乙酯。
实施例80:合成5-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基 硫基]-2-甲基-苯甲酸(化合物1-132)
按照实施例77所述步骤制备，使用3-溴-5-甲基-苯甲酸乙酯替代该顺 序步骤1中的3-溴-5-氟-苯甲酸乙酯。
实施例81:合成3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基硼酸(化合物2- 1)
步骤1:3-(2-氧代-丙基硫基)-苯基硼酸
按照实施例1步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-巯基苯基硼 酸和氯丙酮。
步骤2:3-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基硼酸
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：[3-(2-氧代-丙 基硫基)-苯基]-乙酸和3-氯苯肼盐酸盐。
实施例82:合成3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧基)-苯甲酸甲酯 (化合物2-3)
步骤1:3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧基)-苯甲酸甲酯
按照实施例16步骤4所述步骤制备。
实施例83:合成[3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧基)-苯基]-甲醇 (化合物2-4)
步骤1:[3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧基)-苯基]-甲醇
按照实施例16步骤5所述步骤制备。
实施例84:合成[3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧基)-苯基]-乙腈 (化合物2-5)
步骤1:[3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧基)-苯基]-乙腈
按照实施例16步骤6所述步骤制备。
实施例85:合成1-苄基-6-氯-2-甲基-3-[3-(2H-四唑-5-基甲基)-苯氧基]- 1H-吲哚(化合物2-6)
步骤1:1-苄基-6-氯-2-甲基-3-[3-(2H-四唑-5-基甲基)-苯氧基]-1H-吲哚
将[3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基氧基)-苯基]-乙腈(0.030g,0.078 mmol)与叠氮三甲基甲硅烷(44μL,0.33mmol)和二丁基锡(IV)氧化物(0.002g, 0.008mmol)一起溶于甲苯(1mL)。将反应混合物加热至90℃持续2天，然 后浓缩。粗物质溶于DMSO，通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物。
实施例86:合成(E)-3-[3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]- 丙烯酸(化合物2-7)
步骤1:(E)-3-[3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙烯酸
按照实施例17步骤4所述步骤制备。
实施例87:合成1-苄基-6-氯-2-甲基-3-[3-(2H-四唑-5-基甲基)-苯基硫 基]-1H-吲哚(化合物2-8)
步骤1:[3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙腈
将[3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-甲醇(0.250g,0.63 mmol)溶于DCM(10mL)，冷却至0℃。先后加入N,N-二异丙基乙基胺 (0.274mL,1.575mmol)和甲磺酰氯(0.073mL,0.95mmol)。30分钟后，反应 蒸发至干，然后加入DMF(10mL)和氰化钠(0.0617g,1.26mmol)，将反应 混合物加热至60℃持续30分钟。反应经水处理，除去全部溶剂。
将粗物质溶于DMF(10mL)，加入氰化钠(0.617g,1.26mmol)与四丁基 碘化铵(0.012g,0.032mmol)，将反应混合物加热至90℃。2小时后，反应 经标准水处理步骤，得到标题化合物。
步骤2:1-苄基-6-氯-2-甲基-3-[3-(2H-四唑-5-基甲基)-苯基硫基]-1H-吲 哚
按照实施例85步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：[3-(1-苄基- 6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙腈。
实施例88:合成1-苄基-6-氯-2-甲基-3-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基硫基]-1H- 吲哚(化合物2-9)
步骤1:3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲醛肟
将3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲醛(0.225g,0.57mmol) 溶于吡啶(10mL)，然后加入盐酸羟胺(0.235g,3.42mmol)。将反应混合物 在室温搅拌45分钟，经水处理得到标题化合物，其直接进入下一步骤不再 纯化。
步骤2:3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苄腈
将来自上述步骤的3-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲醛肟 溶于醋酸酐(0.500mL)，将反应混合物加热至135℃过夜。反应混合物用 EtOAc稀释后浓缩，通过凝胶层析法纯化(0-50%EtOAc的己烷溶液)，得到 标题化合物。
步骤3:1-苄基-6-氯-2-甲基-3-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基硫基]-1H-吲哚
按照实施例85步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(1-苄基-6- 氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苄腈。
实施例89:合成{2-[3-(1-苄基-6-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酰氨 基]-乙基}-三甲基-铵(化合物2-10)
步骤1:{2-[3-(1-苄基-6-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酰氨基]-乙 基}-三甲基-铵
将3-(1-苄基-6-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸(0.100g,0.22mmol) 和(2-氨乙基)三甲基氯化铵盐酸盐(0.058g,0.33mmol)溶于DMF(2mL)。加 入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.051g,0.264mmol)、1-羟 基苯并三唑(0.039g,0.29mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.115mL,0.66 mmol)，将反应混合物在室温搅拌。2小时后，反应用DMSO(2mL)稀释， 通过注射器式过滤器过滤，然后通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物， 为三氟乙酸盐。
实施例90:合成3-(1-苄基-6-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-N-(2-二甲氨 基-乙基)-苯甲酰胺(化合物2-11)
步骤1:3-(1-苄基-6-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-N-(2-二甲氨基-乙基)- 苯甲酰胺
按照实施例89步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(1-苄基-6- 溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸和N,N-二甲基乙二胺。
实施例91:合成3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基硼 酸(化合物2-12)
步骤1:3-(3-溴-苯基硫基)-6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚
按照实施例27步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(3-溴-苯基 硫基)-6-氯-2-甲基-1H-吲哚和3-溴吡啶。
步骤2:3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基硼酸新戊基 二醇酯
将3-(3-溴-苯基硫基)-6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚(1.05g,2.44 mmol)、双(新戊基二醇)二硼(bis(neopentylglycolato)diboron)(0.607g,2.69 mmol)和醋酸钾(0.8784g,9.76mmol)悬浮于二氧杂环己烷(50mL)，向混合 物中鼓泡通过N2(g)，持续20分钟。加入(1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯 化钯(II)(0.178g,0.244mmol)，将反应混合物加热至100℃持续1小时。反 应混合物经标准水处理步骤，然后通过凝胶层析法纯化(0-100%EtOAc的己 烷溶液)，得到标题化合物。
步骤3:3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基硼酸
将3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基硼酸频那醇酯 (0.400g,0.86mmol)溶于THF:MeOH(1:1,10mL)，加入氢氧化钠(2.5mL, 1.0M水溶液,2.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后经水处理后 通过制备性HPLC纯化(30-100%ACN的H2O溶液)，得到标题化合物。
实施例92:合成[2-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸(化合物 3-1)
步骤1:[2-(2-氧代-丙基硫基)-苯基]-乙酸
按照实施例1步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：2-巯基苯基乙 酸和氯丙酮。
步骤2:[2-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：[2-(2-氧代-丙 基硫基)-苯基]-乙酸和3-氯苯肼盐酸盐。
实施例93:合成[4-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸(化合物 3-2)
步骤1:[4-(2-氧代-丙基硫基)-苯基]-乙酸
按照实施例1步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：4-巯基苯基乙 酸和氯丙酮。
步骤2:[4-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：[4-(2-氧代-丙 基硫基)-苯基]-乙酸和3-氯苯肼盐酸盐。
实施例94:合成[3-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸(化合物 3-3)
步骤1:[3-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：[3-(2-氧代-丙 基硫基)-苯基]-乙酸和4-氯苯肼盐酸盐。
实施例95:合成[3-(7-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸(化合物 3-4)
步骤1:[3-(7-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：[3-(2-氧代-丙 基硫基)-苯基]-乙酸和2-氯苯肼盐酸盐。
实施例96:合成[3-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸(化合物 3-5)
步骤1:[3-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：[3-(2-氧代-丙 基硫基)-苯基]-乙酸和3-氟苯肼盐酸盐。
实施例97:合成[3-(4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸(化 合物3-6)
步骤1:[3-(4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：[3-(2-氧代-丙 基硫基)-苯基]-乙酸和3-甲氧基苯肼盐酸盐。
实施例98:合成3-(6-氯-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸(化合物 3-7)
步骤1:3-(3-溴-苯基硫基)-1,1,1-三氟-丙烷-2-酮
按照实施例6步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-溴苯硫酚和 3-氯-1,1,1-三氟丙烷-2-酮。
步骤2:3-(3-溴-苯基硫基)-6-氯-2-三氟甲基-1H-吲哚
将3-(3-溴-苯基硫基)-1,1,1-三氟-丙烷-2-酮(5.0g,16.8mmol)和3-氯苯基 肼盐酸盐(3.0g,16.8mmol)溶于t-BuOH(200mL)。反应混合物在70℃搅拌 过夜，然后水处理。粗混合物随后用甲苯稀释，加入对甲苯磺酸(3.0g,15.8 mmol)。将反应混合物加热至回流2小时后经标准水处理，通过凝胶层析法 纯化(0-20%EtOAc的己烷溶液)，得到可分离的区域异构体的4:3混合物， 其中标题化合物为主要成分。
步骤3:3-(6-氯-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯
按照实施例6步骤3所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(3-溴-苯基 硫基)-6-氯-2-三氟甲基-1H-吲哚。
步骤4:3-(6-氯-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸
按照实施例10步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-三 氟甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯。
实施例99:合成3-(4-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基硼酸(化合物3- 9)
步骤1:3-(2-氧代-丙基硫基)-苯基硼酸
按照实施例1步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-巯基苯基硼 酸和氯丙酮。
步骤2:3-(4-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基硼酸
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(4-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基硼酸和3-氯苯肼盐酸盐。
实施例100:合成[2-(6-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸(化 合物3-10)
步骤1:[2-(6-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸
按照实施例5步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：[2-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸和碘甲烷。
实施例101:合成[4-(6-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸(化 合物3-11)
步骤1:[4-(6-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸
按照实施例5步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：[4-(6-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸和碘甲烷。
实施例102:合成[3-(5-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸(化 合物3-12)
步骤1:[3-(5-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸
按照实施例5步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：[3-(5-氯-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸和碘甲烷。
实施例103:合成3-(1-苄基-6-氯-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸 (化合物3-13)
步骤1:3-(1-苄基-6-氯-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯
按照实施例10步骤3所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-三 氟甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯和苄基溴。
步骤2:3-(1-苄基-6-氯-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸
按照实施例6步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(1-苄基-6- 氯-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯。
实施例104:合成3-(1-苄基-6-氯-2-乙基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸(化 合物3-15)
步骤1:1-(3-溴-苯基硫基)-丁烷-2-酮
按照实施例1步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-溴苯硫酚和 1-氯-丁烷-2-酮。
步骤2:3-(3-溴-苯基硫基)-6-氯-2-乙基-1H-吲哚
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：1-(3-溴-苯基 硫基)-丁烷-2-酮和3-氯苯肼盐酸盐。
步骤3:3-(6-氯-2-乙基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯
按照实施例6步骤3所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(3-溴-苯基 硫基)-6-氯-2-乙基-1H-吲哚。
步骤4:3-(1-苄基-6-氯-2-乙基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯
按照实施例10步骤3所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2-乙 基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯和苄基溴。
步骤5:3-(1-苄基-6-氯-2-乙基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸
按照实施例6步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(1-苄基-6- 氯-2-乙基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯。
实施例105:合成3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚 -3-基硫基]-苯甲酸(化合物3-16)
步骤1:3-(6-氯-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(2-氧代-丙 基硫基)-苯甲酸乙酯和(3-氯-2-氟-苯基)-肼盐酸盐。
步骤2:3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-7-氟 -2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯和4-溴-1-乙基-1H-吡唑。
步骤3:3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-1-(1- 乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸乙酯。
实施例106:合成3-(1-苄基-6-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸(化合物3- 17)
步骤1:6-氯-1H-吲哚-2-羧酸
将5-氯-2-碘苯胺(5.8g,23mmol)和丙酮酸(8mL,115mmol)溶于DMF (100mL)。加入DABCO(12.8g,115mmol)，向溶液中鼓泡通过N2(g)，持 续20分钟，然后加入醋酸钯(1.03g,4.6mmol)。将反应混合物加热至 110℃，持续1小时，然后经水处理，通过凝胶层析法纯化(0-100%EtOAc 的己烷溶液)，得到标题化合物。
步骤2:6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(2.59g,13.4mmol)溶于EtOH(75mL)，加入浓 H2SO4(1mL)。将反应混合物加热至120℃过夜，然后经水处理得到标题化 合物。
步骤3:3-(3-溴-苯基硫基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将N-氯琥珀酰亚胺(1.59g,12mmol)溶于DCM(100mL)，溶液冷却至- 78℃。滴加3-溴苯硫酚(1.24mL,12mmol)，将反应混合物搅拌30分钟。 然后分3次加入6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.2g,10mmol)的DCM溶液，缓 慢温热至室温，继续搅拌过夜。反应混合物浓缩后通过凝胶层析法纯化(0- 30%EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。
步骤4:1-苄基-3-(3-溴-苯基硫基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
按照实施例4步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(3-溴-苯基 硫基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和苄基溴。
步骤5:1-苄基-3-(3-溴-苯基硫基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸
将1-苄基-3-(3-溴-苯基硫基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.520g,1.04 mmol)溶于MeOH:THF(1:1,10mL)，加入LiOH(5mL,1.0Maq.,5mmol)。 将反应混合物加热至50℃持续1小时，然后除去热，经水处理得到标题化 合物，其直接进入下一步骤不再纯化。
步骤6:1-苄基-3-(3-溴-苯基硫基)-6-氯-1H-吲哚
将1-苄基-3-(3-溴-苯基硫基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸(来自上述步骤)溶于 喹啉(5mL)，然后加入铜(0.120g,2mmol)，反应置于150℃微波中持续10 分钟，再重复上述加热3次。反应经常规处理步骤，然后通过凝胶层析法 纯化(0-20%EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。
步骤7:3-(1-苄基-6-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯
按照实施例6步骤3所述步骤制备，使用下述起始物质：1-苄基-3-(3- 溴-苯基硫基)-6-氯-1H-吲哚。
步骤8:3-(1-苄基-6-氯-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸
按照实施例10步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(1-苄基-6- 氯-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯。
实施例107:合成3-(6-氯-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸(化合 物3-19)
步骤1:3-(3-溴-苯基硫基)-6-氯-1H-吲哚
将N-氯琥珀酰亚胺(1.93g,14.5mmol)溶于DCM(120mL)，冷却至- 78℃。加入3-溴苯硫酚，反应温热至0℃。1小时后，通过套管加入6-氯 吲哚(2.0g,13.2mmol)的DCM(20mL)溶液。反应混合物在0℃搅拌3小时 后经水处理，通过凝胶层析法纯化(0-50%EtOAc的己烷溶液)，得到标题化 合物。
步骤2:3-(3-溴-苯基硫基)-6-氯-1-吡啶-3-基-1H-吲哚
按照实施例27步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(3-溴-苯基 硫基)-6-氯-1H-吲哚和3-溴吡啶。
步骤3:3-(6-氯-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯
按照实施例6步骤3所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(3-溴-苯基 硫基)-6-氯-1-吡啶-3-基-1H-吲哚。
步骤4:3-(6-氯-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸
按照实施例6步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-1-吡 啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯。
实施例108:合成2-[3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯 基]-丙酸(化合物3-20)
步骤1:2-[3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙酸乙 酯
在-78℃，将在-78℃现制的二异丙基胺化锂(10.7mmol)的THF(10mL) 溶液加入至([3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸乙酯 (0.256g,0.586mmol)的THF(5mL)溶液。反应混合物在-78℃搅拌2小时， 然后加入碘甲烷(0.044mL,0.71mmol)，反应温热至0℃。在0℃搅拌30 分钟后，反应经标准水处理，然后通过凝胶层析法纯化(0-30%EtOAc的己 烷溶液)，得到标题化合物。
步骤2:2-[3-(6-氯-2-甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙酸
按照实施例10步骤4所述步骤制备，使用下述起始物质：2-[3-(6-氯-2- 甲基-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-丙酸乙酯。
实施例109:合成3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2,7-二甲基-1H-吲哚- 3-基硫基]-苯甲酸(化合物3-21)
步骤1:3-(6-氯-2,7-二甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(2-氧代-丙 基硫基)-苯甲酸乙酯和(3-氯-2-甲基-苯基)-肼盐酸盐。
步骤2:3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2,7-二甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-2,7- 二甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯和4-溴-1-乙基-1H-吡唑。
步骤3:3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2,7-二甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-1-(1- 乙基-1H-吡唑-4-基)-2,7-二甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸乙酯。
实施例110:合成3-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3- 基硫基]-苯甲酸(化合物3-22)
按照实施例105所述的步骤制备，用3-溴-5-甲基-吡啶替代该顺序步骤 2中的4-溴-1-乙基-1H-吡唑。
实施例111:合成3-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚 -3-基硫基]-苯甲酸(化合物3-23)
按照实施例105所述的步骤制备，用4-溴-1-苯基吡唑替代该顺序步骤 2中的4-溴-1-乙基-1H-吡唑。
实施例112:合成3-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚 -3-基硫基]-苯甲酸(化合物3-24)
按照实施例105所述的步骤制备，用4-溴-1-丙基吡唑替代该顺序步骤 2中的4-溴-1-乙基-1H-吡唑。
实施例113:合成3-[6-氯-1-(5-乙基-吡啶-3-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3- 基硫基]-苯甲酸(化合物3-25)
按照实施例105所述的步骤制备，用3-溴-5-乙基-吡啶替代该顺序步骤 2中的4-溴-1-乙基-1H-吡唑。
实施例114:合成3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚 -3-基硫基]-苯甲酸(化合物3-26)
步骤1:3-(6-氯-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(2-氧代-丙 基硫基)-苯甲酸乙酯和(3-氯-4-氟-苯基)-肼。
步骤2:3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-5-氟 -2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯和4-溴-1-乙基-1H-吡唑。
步骤3:3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-1-(1- 乙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸乙酯。
实施例115:合成3-[6-氯-5-氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚 -3-基硫基]-苯甲酸(化合物3-27)
步骤1:3-[6-氯-5-氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-5-氟 -2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯和4-溴-1-丙基-1H-吡唑。
步骤2:3-[6-氯-5-氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-5-氟 -2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸乙酯。
实施例116:{3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3- 基硫基]-苯基}-乙酸(化合物3-28)
步骤1:[3-(6-氯-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸乙酯
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：[3-(2-氧代-丙 基硫基)-苯基]-乙酸乙酯和(3-氯-2-氟-苯基)-肼盐酸盐。
步骤2:{3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯基}-乙酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：[3-(6-氯-7- 氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸乙酯和4-溴-1-乙基-1H-吡唑。
步骤3:{3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯基}-乙酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：{3-[6-氯-1- (1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯基}-乙酸乙酯。
实施例117:合成N-{3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H- 吲哚-3-基硫基]-苯甲酰基}-甲磺酰胺(化合物3-29)
步骤1:N-{3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基 硫基]-苯甲酰基}-甲磺酰胺
在室温，向搅拌后的3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H- 吲哚-3-基硫基]-苯甲酸(0.107g,0.245mmol)的THF(2mL)溶液中加入CDI (0.10g,0.61mmol)和DMAP(0.005g)。所得到的混合物搅拌18hrs，然后加 入DBU(0.15mL,0.98mmol)和甲磺酰胺(0.07g,0.74mmol)。所得到的混合 物在室温继续搅拌18hrs，然后经标准水处理。粗残余物通过硅胶纯化(0- 10%MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物。
实施例118:合成{4-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3- 基硫基]-苯基}-乙酸(化合物3-30)
步骤1:(4-巯基-苯基)-乙酸乙酯
在室温，向搅拌后的(4-巯基-苯基)-乙酸(5.0g,29.8mmol)的绝对EtOH (100mL)溶液中加入浓H2SO4(10mL)，混合物温热至回流。4hrs后，反应 冷却至室温，减压蒸发，用DCM(500mL)稀释，固体K2CO3搅拌。1hr后， 所得到的混合物过滤并浓缩至干，得到标题化合物。
步骤2:[4-(2-氧代-丙基硫基)-苯基]-乙酸乙酯
按照实施例6步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：(4-巯基-苯 基)-乙酸乙酯。
步骤3:[4-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸乙酯
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：[4-(2-氧代-丙 基硫基)-苯基]-乙酸乙酯和3-氯苯肼盐酸盐。
步骤4:{4-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯 基}-乙酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：[4-(6-氯-2- 甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸乙酯和4-溴-1-乙基-1H-吡唑。
步骤5:{4-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯 基}-乙酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：{4-[6-氯-1- (1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯基}-乙酸乙酯。
实施例119:合成3-[6-氰基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3- 基硫基]-苯甲酸(化合物3-31)
步骤1:3-(6-氰基-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯
在密闭反应容器中，将3-(6-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯 (0.19g,0.5mmol)和氰化亚铜(I)(0.090g,1.0mmol)合并于DMSO(10mL)， 在130℃搅拌过夜。所得到的混合物冷却至室温，经标准水处理。粗残余 物通过凝胶层析法纯化(10-100%EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。
步骤2:3-[6-氰基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]- 苯甲酸甲酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氰基-2- 甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸甲酯和4-溴-1-乙基-1H-吡唑。
步骤3:3-[6-氰基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]- 苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氰基-1- (1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸甲酯。
实施例120:合成3-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-1H- 吲哚-3-基硫基]-苯甲酸(化合物3-32)
按照实施例105所述的步骤制备，用4-溴-1-对甲苯基-1H-吡唑替代该 顺序步骤2中的4-溴-1-乙基-1H-吡唑。
实施例121:合成3-{6-氯-1-[1-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-7-氟-2-甲基- 1H-吲哚-3-基硫基}-苯甲酸(化合物3-33)
按照实施例105所述的步骤制备，用4-溴-1-(3-氯-苯基)-1H-吡唑替代 该顺序步骤2中的4-溴-1-乙基-1H-吡唑。
实施例122:合成3-[6-氯-1-(1-环丙基甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基- 1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸(化合物3-34)
步骤1:1-环丙基甲基-4-碘-1H-吡唑
将4-碘-1H-吡唑(0.50g,2.5mmol)、溴甲基环丙烷(0.75mL,7.5mmol) 和碳酸铯(1.20g,3.75mmol)合并于DMF(10mL)，在室温搅拌过夜。混合 物经标准水处理，粗残余物通过硅胶纯化(0-20%EtOAc的己烷溶液)，得到 标题化合物。
步骤2:3-[6-氯-1-(1-环丙基甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3- 基硫基]-苯甲酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-7-氟 -2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯和1-环丙基甲基-4-碘-1H-吡唑。
步骤3:3-[6-氯-1-(1-环丙基甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3- 基硫基]-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-1-(1- 环丙基甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸乙酯。
实施例123:合成3-[6-氯-1-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲 哚-3-基硫基]-苯甲酸(化合物3-35)
按照合成实施例122所述的步骤制备，用溴代环戊烷替代该顺序步骤1 中的溴甲基环丙烷。
实施例124:合成3-[6-氯-1-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲 哚-3-基硫基]-苯甲酸(化合物3-36)
按照合成实施例122所述的步骤制备，用溴代环丁烷替代该顺序步骤1 中的溴甲基环丙烷。
实施例125:合成{3-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲 哚-3-基硫基]-苯基}-乙酸(化合物3-37)
步骤1:{3-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯基}-乙酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：[3-(6-氯-7- 氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯基]-乙酸乙酯和4-溴-1-丙基-1H-吡唑。
步骤2:{3-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯基}-乙酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：{3-[6-氯-7- 氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯基}-乙酸乙酯。
实施例126:N-{3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚- 3-基硫基]-苯甲酰基}-苯磺酰胺(化合物3-42)
按照合成实施例117所述步骤制备，用苯磺酰胺替代该顺序步骤1中 的甲磺酰胺。
实施例127:合成3-[6-氯-1-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲 哚-3-基硫基]-苯甲酸(化合物3-47)
步骤1:1-环丙基-4-碘-1H-吡唑
在室温，向搅拌后的4-碘-1H-吡唑(2.0g,10.3mmol)的DMF(100mL) 溶液中加入氢化钠(0.45g,60%wt/wt矿物油的分散体,11.3mmol)。15分钟 后，加入溴代环丙烷(2.5mL,30.9mmol)和四正丁基碘化铵(0.020g)，反应 混合物温热至140℃过夜。混合物经标准水处理，粗残余物通过硅胶纯化 (0-20%EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。
步骤2:3-[6-氯-1-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-7-氟 -2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯和1-环丙基-4-碘-1H-吡唑。
步骤3:3-[6-氯-1-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-1-(1- 环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸乙酯。
实施例128:3-{6-氯-7-氟-1-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基- 1H-吲哚-3-基硫基}-苯甲酸(化合物3-48)
步骤1:4-碘-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑
将4-碘-1H-吡唑(2.0g,10.3mmol)、4-甲氧基-苄基溴(3.0mL,20.6mmol) 和碳酸铯(5.0g,15.5mmol)合并于DMF(20mL)，在室温搅拌30分钟。混 合物经标准水处理，粗残余物通过硅胶纯化(0-20%EtOAc的己烷溶液)，得 到标题化合物。
步骤2:3-{6-氯-7-氟-1-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1H-吲 哚-3-基硫基}-苯甲酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-7-氟 -2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯和4-碘-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑。
步骤3:3-{6-氯-7-氟-1-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1H-吲 哚-3-基硫基}-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-{6-氯-7-氟 -1-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基}-苯甲酸乙酯。
实施例129:合成3-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸(化合物3-49)
步骤1:3-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲 酸乙酯
将3-{6-氯-7-氟-1-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1H-吲哚-3- 基硫基}-苯甲酸乙酯(0.10g,0.18mmol)在洁净TFA(4mL)中搅拌18hrs。混 合物随后经标准水处理，以粗产物形式用于下一步骤。
步骤2:3-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲 酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-7-氟 -2-甲基-1-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸乙酯。
实施例130:合成3-{6-氯-7-氟-1-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基 -1H-吲哚-3-基硫基}-苯甲酸(化合物3-50)
步骤1:3-(1-{1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-6- 氯-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-7-氟 -2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯和4-溴-1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷 基氧基)-乙基]-1H-吡唑。
步骤2:3-{6-氯-7-氟-1-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1H-吲哚- 3-基硫基}-苯甲酸乙酯
在室温，向搅拌后的3-(1-{1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]- 1H-吡唑-4-基}-6-氯-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯(0.125g, 0.21mmol)的THF(2mL)溶液中加入TBAF(0.30mL,1.0MTHF溶液,0.30 mmol)。混合物继续搅拌5分钟，然后经标准水处理，得到标题化合物。
步骤3:3-{6-氯-7-氟-1-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1H-吲哚- 3-基硫基}-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-{6-氯-7-氟 -1-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基}-苯甲酸乙酯。
实施例131:合成环丙烷磺酸3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲 基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酰基酰胺(化合物3-51)
按照合成实施例117所述步骤制备，用环丙烷磺酰胺替代该顺序步骤1 中的甲磺酰胺。
实施例132:合成3-[6,7-二氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚- 3-基硫基]-苯甲酸(化合物3-52)
按照合成实施例105所述步骤制备，用(2,3-二氯-苯基)-肼盐酸盐替代 该顺序步骤1中的(3-氯-2-氟-苯基)-肼盐酸盐。
实施例133:合成N-(2-{3-[6-氯-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲 哚-3-基硫基]-苯基}-乙酰基)-甲磺酰胺(化合物3-53)
步骤1:N-(2-{3-[6-氯-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯基}-乙酰基)-甲磺酰胺
按照合成实施例117所述步骤制备，使用下述起始物质：{3-[6-氯-1-(1- 丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯基}-乙酸和甲磺酰胺。
实施例134:合成环丙烷磺酸(2-{3-[6-氯-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4- 基)-1H-吲哚-3-基硫基]-苯基}-乙酰基)-酰胺(化合物3-54)
步骤1:环丙烷磺酸(2-{3-[6-氯-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲 哚-3-基硫基]-苯基}-乙酰基)-酰胺
按照合成实施例117所述步骤制备，使用下述起始物质：{3-[6-氯-1-(1- 丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯基}-乙酸和环丙烷磺酰胺。
实施例135:合成N-(2-{3-[6-氯-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲 哚-3-基硫基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺(化合物3-55)
步骤1:N-(2-{3-[6-氯-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺
按照合成实施例117所述步骤制备，使用下述起始物质：{3-[6-氯-1-(1- 丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯基}-乙酸和苯磺酰胺。
实施例136:合成3-[6-氯-7-氟-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲 哚-3-基硫基]-苯甲酸(化合物3-56)
按照实施例105所述的步骤制备，用4-溴-1-异丙基-1H-吡唑替代该顺 序步骤2中的4-溴-1-乙基-1H-吡唑。
实施例137:合成3-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚 -3-基硫基]-苯甲酸(化合物3-57)
按照实施例105所述的步骤制备，用4-溴-1-甲基-1H-吡唑替代该顺序 步骤2中的4-溴-1-乙基-1H-吡唑。
实施例138:合成3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚 -3-基硫基]-苯甲酸(化合物3-58)
步骤1:1-乙基-3-碘-1H-吡唑
在0℃，将3-碘-1H-吡唑(0.50g,2.5mmol)和碘乙烷(2.1mL,26mmol) 搅拌于DMF。然后加入氢化钠(0.112g,60%wt/wt矿物油的分散体,2.8 mmol)，除去冷水浴。15分钟后，混合物经标准水处理，粗残余物通过硅 胶纯化(0-30%EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为两种可能的烷基化 产物中的主要成分。
步骤2:3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-7-氟 -2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯和1-乙基-3-碘-1H-吡唑。
步骤3:3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-1-(1- 乙基-1H-吡唑-3-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸乙酯。
实施例139:合成3-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(5-丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H- 吲哚-3-基硫基]-苯甲酸(化合物3-59)
步骤1:3-(6-氯-1-氰基-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯
在室温，向搅拌后的3-(6-氯-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙 酯(0.50g,1.37mmol)的THF(10mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺化钠 (0.76mL,2.0MTHF溶液,1.51mmol)。30分钟后，加入甲苯磺酰基氰化物 (0.279g,1.54mmol)，将反应混合物搅拌2hrs，然后经标准水处理。粗残余 物通过硅胶纯化(0-30%EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。
步骤2:3-[6-氯-7-氟-1-(N-羟基甲脒基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲 酸乙酯
将3-(6-氯-1-氰基-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-苯甲酸乙酯(0.45g, 1.15mmol)、羟胺盐酸盐(0.40g,5.79mmol)和碳酸钾(0.80g,5.79mmol)合并 于绝对EtOH(4mL)，回流搅拌过夜。然后该非匀质混合物过滤，固体用热 的绝对EtOH洗涤(2X10mL)。所得到的滤液减压浓缩至干，得到标题化合 物。
步骤3:3-[6-氯-1-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基 硫基]-苯甲酸乙酯
在室温，将丙酰氯(0.042mL,0.48mmol)加入至3-[6-氯-7-氟-1-(N-羟基 甲脒基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸乙酯(0.12g,0.24mmol)的吡啶(2 mL)溶液中。所得到的混合物加热至80℃，搅拌过夜，然后冷却至室温， 经标准水处理。粗残余物通过硅胶纯化(0-60%EtOAc的己烷溶液)，得到标 题化合物。
步骤4:3-[6-氯-1-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基 硫基]-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-1-(5- 乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-苯甲酸乙酯。
实施例140:合成3-[1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-7-氟-2-甲基-1H-吲 哚-3-基硫基]-苯甲酸(化合物3-60)
按照实施例105所述的步骤制备，用4-溴-1-叔丁基-1H-吡唑替代该顺 序步骤2中的4-溴-1-乙基-1H-吡唑。
实施例141:合成3-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(5-甲基-噻吩-3-基)-1H-吲哚-3- 基硫基]-苯甲酸(化合物3-61)
按照实施例105所述的步骤制备，用4-溴-2-甲基-噻吩替代该顺序步骤 2中的4-溴-1-乙基-1H-吡唑。
实施例142:合成3-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(5-甲基-噻吩-2-基)-1H-吲哚-3- 基硫基]-苯甲酸(化合物3-62)
按照实施例105所述的步骤制备，用2-碘-5-甲基-噻吩替代该顺序步骤 2中的4-溴-1-乙基-1H-吡唑。
实施例143:合成5-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚 -3-基硫基]-2-氟-苯甲酸(化合物4-1)
按照实施例76所述的步骤制备，用(3-氯-2-氟-苯基)-肼盐酸盐替代该顺 序步骤2中的(3-氯-苯基)-肼盐酸盐。
实施例144:合成3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚 -3-基硫基]-5-氟-苯甲酸(化合物4-2)
按照实施例77所述的步骤制备，用(3-氯-2-氟-苯基)-肼盐酸盐替代该顺 序步骤4中的(3-氯-苯基)-肼盐酸盐。
实施例145:合成3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚 -3-基硫基]-2-氟-苯甲酸(化合物4-3)
步骤1:2-氟-3-(4-甲氧基-苄基硫基)-苯甲酸乙酯
按照实施例77步骤1所述的步骤制备，使用下述起始物质：3-溴-2-氟- 苯甲酸乙酯。
步骤2:2-氟-3-巯基-苯甲酸乙酯
按照实施例77步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：2-氟-3-(4-甲 氧基-苄基硫基)-苯甲酸乙酯。
步骤3:2-氟-3-(2-氧代-丙基硫基)-苯甲酸乙酯
按照实施例77步骤3所述步骤制备，使用下述起始物质：2-氟-3-巯基- 苯甲酸乙酯。
步骤4:3-(6-氯-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-2-氟-苯甲酸乙酯
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：2-氟-3-(2-氧 代-丙基硫基)-苯甲酸乙酯和(3-氯-2-氟-苯基)肼盐酸盐
步骤5:3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-2- 氟-苯甲酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-7-氟 -2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-2-氟-苯甲酸乙酯和4-溴-1-乙基-1H-吡唑。
步骤6:3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-2- 氟-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-1-(1- 乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-2-氟-苯甲酸乙酯。
实施例146:3-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基 硫基]-2-氟-苯甲酸(化合物4-4)
步骤5:3-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫 基]-2-氟-苯甲酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-7-氟 -2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-2-氟-苯甲酸乙酯和4-碘-1-丙基-1H-吡唑。
步骤6:3-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫 基]-2-氟-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-7-氟 -2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-2-氟-苯甲酸乙酯。
实施例147:合成3-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚 -3-基硫基]-5-氟-苯甲酸(化合物4-5)
步骤1:3-(6-氯-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-5-氟-苯甲酸乙酯
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：3-氟-5-(2-氧 代-丙基硫基)-苯甲酸乙酯和(3-氯-2-氟-苯基)肼盐酸盐
步骤2:3-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫 基]-5-氟-苯甲酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-7-氟 -2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-5-氟-苯甲酸乙酯和4-溴-1-丙基-1H-吡唑。
步骤3:3-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫 基]-5-氟-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-7-氟 -2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-5-氟-苯甲酸乙酯。
实施例148:合成3-[6-氯-7-氟-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲 哚-3-基硫基]-5-氟-苯甲酸(化合物4-6)
步骤1:3-[6-氯-7-氟-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-5-氟-苯甲酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：3-(6-氯-7-氟 -2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-5-氟-苯甲酸乙酯和4-溴-1-异丙基-1H-吡唑。
步骤2:3-[6-氯-7-氟-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-5-氟-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-7-氟 -1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-5-氟-苯甲酸乙酯。
实施例149:合成N-{3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H- 吲哚-3-基硫基]-2-氟-苯甲酰基}-苯磺酰胺(化合物4-7)
按照合成实施例117所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-1-(1- 乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-2-氟-苯甲酸和苯磺酰胺。
实施例150:合成N-{3-[6-氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H- 吲哚-3-基硫基]-2-氟-苯甲酰基}-苯磺酰胺(化合物4-8)
按照合成实施例117所述步骤制备，使用下述起始物质：3-[6-氯-1-(1- 丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-2-氟-苯甲酸和苯磺酰胺。
实施例151:5-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基 硫基]-2-甲基-苯甲酸(化合物4-9)
步骤1:5-(4-甲氧基-苄基硫基)-2-甲基-苯甲酸乙酯
按照实施例77步骤1所述的步骤制备，使用下述起始物质：5-溴-2-甲 基-苯甲酸乙酯。
步骤2:5-巯基-2-甲基-苯甲酸乙酯
按照实施例77步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：5-(4-甲氧基- 苄基硫基)-2-甲基-苯甲酸乙酯。
步骤3:2-甲基-5-(2-氧代-丙基硫基)-苯甲酸乙酯
按照实施例77步骤3所述步骤制备，使用下述起始物质：5-巯基-2-甲 基-苯甲酸乙酯。
步骤4:5-(6-氯-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-2-甲基-苯甲酸乙酯
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：2-甲基-5-(2- 氧代-丙基硫基)-苯甲酸乙酯和(3-氯-2-氟-苯基)肼盐酸盐。
步骤5:5-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-2-甲基-苯甲酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：5-(6-氯-7-氟 -2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-2-甲基-苯甲酸乙酯和4-溴-1-乙基-1H-吡唑。
步骤6:5-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-2-甲基-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：5-[6-氯-1-(1- 乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-2-甲基-苯甲酸乙酯。
实施例152:合成5-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚 -3-基硫基]-2-甲氧基-苯甲酸(化合物4-10)
步骤1:5-(4-甲氧基-苄基硫基)-2-甲氧基-苯甲酸乙酯
按照实施例77步骤1所述的步骤制备，使用下述起始物质：5-溴-2-甲 氧基-苯甲酸乙酯。
步骤2:5-巯基-2-甲氧基-苯甲酸乙酯
按照实施例77步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：5-(4-甲氧基- 苄基硫基)-2-甲氧基-苯甲酸乙酯。
步骤3:2-甲氧基-5-(2-氧代-丙基硫基)-苯甲酸乙酯
按照实施例77步骤3所述步骤制备，使用下述起始物质：5-巯基-2-甲 氧基-苯甲酸乙酯。
步骤4:5-(6-氯-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-2-甲氧基-苯甲酸乙酯
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：2-甲氧基-5- (2-氧代-丙基硫基)-苯甲酸乙酯和(3-氯-2-氟-苯基)肼盐酸盐。
步骤5:5-[6-氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：5-(6-氯-7-氟 -2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-2-甲氧基-苯甲酸乙酯和4-溴-1-丙基-1H-吡唑。
步骤6:5-[6-氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫 基]-2-甲氧基-苯甲酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：5-[6-氯-1-(1- 丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酯。
实施例153:合成3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-氟-2-甲基-1H-吲哚 -3-基硫基]-2-氟-苯甲酸(化合物4-11)
按照实施例145所述步骤制备，用(3-氯-5-氟-苯基)-肼盐酸盐替代该顺 序步骤4中的(3-氯-2-氟-苯基)-肼盐酸盐。
实施例154:合成{3-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲 哚-3-基硫基]-2-氟-苯基}-乙酸(化合物4-12)
步骤1:(3-溴-2-氟-苯基)-乙酸乙酯
在室温，向搅拌后的3-溴-2-氟苯基乙腈(2.5g,11.7mmol)的绝对EtOH (25mL)溶液中加入浓H2SO4(4mL)，混合物温热至回流。48hrs后，反应 冷却至室温，减压蒸发，用EtOAc(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液 (50mL)分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩至干，得到标题化合物。
步骤2:[2-氟-3-(4-甲氧基-苄基硫基)-苯基]-乙酸乙酯
按照实施例77步骤1所述的步骤制备，使用下述起始物质：(3-溴-2-氟 -苯基)-乙酸乙酯。
步骤3:(2-氟-3-巯基-苯基)-乙酸乙酯
按照实施例77步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：[2-氟-3-(4- 甲氧基-苄基硫基)-苯基]-乙酸乙酯。
步骤4:[2-氟-3-(2-氧代-丙基硫基)-苯基]-乙酸乙酯
按照实施例77步骤3所述步骤制备，使用下述起始物质：(2-氟-3-巯基 -苯基)-乙酸乙酯。
步骤5:[3-(6-氯-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：[2-氟-3-(2-氧 代-丙基硫基)-苯基]-乙酸乙酯和(3-氯-2-氟-苯基)肼盐酸盐。
步骤6:{3-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫 基]-2-氟-苯基}-乙酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：[3-(6-氯-7- 氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯和4-碘-1-丙基-1H-吡唑。
步骤7:{3-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫 基]-2-氟-苯基}-乙酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：{3-[6-氯-7- 氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-2-氟-苯基}-乙酸乙酯。
实施例155:5-[6-氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基 硫基]-2-甲基-苯甲酸(化合物4-13)
按照实施例151所述步骤制备，用4-溴-1-丙基-1H-吡唑替代该顺序步 骤5中的4-溴-1-乙基-1H-吡唑。
实施例156:合成{5-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲 哚-3-基硫基]-2-三氟甲基-苯基}-乙酸(化合物4-14)
步骤1:(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯
在室温，向搅拌后的(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-乙酸(10.0g,47.2mmol)的 绝对EtOH(300mL)溶液中加入浓H2SO4(4mL)，混合物温热至回流。4hrs 后，反应冷却至室温，减压蒸发，用DCM(500mL)稀释，固体K2CO3搅拌。 1hr后，所得到的混合物过滤并浓缩至干，得到标题化合物。
步骤2:[5-(4-甲氧基-苄基硫基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酸乙酯
按照实施例77步骤1所述的步骤制备，使用下述起始物质：(5-氯-2-三 氟甲基-苯基)-乙酸乙酯。
步骤3:(5-巯基-2-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯
按照实施例77步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：[5-(4-甲氧基 -苄基硫基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酸乙酯。
步骤4:[5-(2-氧代-丙基硫基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酸乙酯
按照实施例77步骤3所述步骤制备，使用下述起始物质：(5-巯基-2-三 氟甲基-苯基)-乙酸乙酯。
步骤5:[5-(6-氯-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酸 乙酯
按照实施例2步骤1所述步骤制备，使用下述起始物质：[5-(2-氧代-丙 基硫基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酸乙酯和(3-氯-2-氟-苯基)肼盐酸盐。
步骤6:{5-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫 基]-2-三氟甲基-苯基}-乙酸乙酯
按照实施例55步骤2所述步骤制备，使用下述起始物质：[5-(6-氯-7- 氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酸乙酯和4-碘-1-丙基- 1H-吡唑。
步骤7:{5-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫 基]-2-三氟甲基-苯基}-乙酸
按照实施例42步骤5所述步骤制备，使用下述起始物质：{5-[6-氯-7- 氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫基]-2-三氟甲基-苯基}-乙 酸乙酯。
实施例157:合成{3-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲 哚-3-基硫基]-2-氟-苯基}-乙酸(化合物4-15)
按照实施例154所述步骤制备，用4-溴-1-乙基-1H-吡唑替代该顺序步 骤5中的4-碘-1-丙基-1H-吡唑。
实施例158:天然自分泌运动因子胆碱释放测定。
在来自人类黑素瘤细胞系MDA-MB-435S的条件培养基中测试了对自 分泌运动因子(ATX)活性的抑制作用，所述细胞系内源性表达自分泌运动因 子。通过测量由底物溶血磷脂酰胆碱(LPC)释放的胆碱含量以确定ATX活 性。在含有10%胎牛血清(FBS)和丙酮酸钠的DMEM中，将MDA-MB- 435S细胞(AmericanTypeTissueCultureCat#HTB-129)生长融合。达到融合 后，细胞使用磷酸盐-缓冲盐水(PBS)洗涤2次，然后在含有丙酮酸钠的无酚 磺酞、无血清DMEM中培养48小时。然后除去条件培养基，在1200rpm 下离心，使用Centriprep-30过滤设备(MilliporeCat#4322)浓缩20-倍。为了 测试自分泌运动因子抑制作用，将20μl浓缩条件培养基使用2.5μl测试化 合物在DMSO和72.5μllyso-PLD缓冲液(100mMTrispH9,500mMNaCl, 5mMMgCl2,30μMCoCl2,0.05%TritonX-100±0.2%无脂肪酸人血清白蛋 白)(无脂肪酸人血清白蛋白来自SeraCareDiagnosticsCat#HS-455-80或 SigmaCat#A3782)中、37℃培养15分钟。培育15分钟之后，加入5μl稀 释于lyso-PLD缓冲液中的3mMLPC(14:0;AvantiPolarLipidsCat# 855575C)，使最终浓度为150μM，在37℃继续培育90分钟。加入100μl 颜色混合物，pH8，其中在50mMTris中含有4.5mM4-氨基安替比林、 2.7mMN-乙基-N-(2-羟基-3-磺丙基)-间氨基甲苯、21单元/ml辣根过氧化 物酶和3单元/ml胆碱氧化酶，加入4.5mMMgCl2，在37℃继续培育10分 钟，然后读取555nm处的吸收度。释出胆碱在样本中的浓度由胆碱标准曲 线测得，等于所产生LPA的浓度。
本申请所述代表性化合物的示例性生理学活性如下表所示：
化合物编号 MDA-MB-435S测试IC50 1-1 C 1-2 C 1-3 C 1-4 C 1-5 C 1-6 C 1-7 C 1-8 B 1-9 C 1-10 B 1-11 C 1-12 C 1-13 C 1-14 C 1-15 B 1-16 C 1-17 C 1-18 C 1-19 C 1-20 C 1-21 A 1-22 C 1-23 A
化合物编号 MDA-MB-435S测试IC50 1-24 B 1-25 A 1-26 A 1-27 B 1-28 B 1-29 A 1-30 A 1-31 B 1-32 B 1-33 A 1-34 A 1-35 A 1-36 A 1-37 A 1-38 A 1-39 A 1-40 C 1-41 C 1-42 A 1-43 A 1-44 A 1-45 A 1-46 C 1-47 C 1-48 A 1-49 A 1-50 C 1-51 C 1-52 C 1-53 C 1-54 C 1-55 A 1-56 A 1-57 A 1-58 A 1-59 A 1-60 A 1-61 A
化合物编号 MDA-MB-435S测试IC50 1-62 A 1-63 A 1-64 A 1-65 A 1-66 A 1-67 A 1-68 B 1-69 A 1-70 A 1-71 A 1-72 A 1-73 A 1-74 A 1-75 C 1-76 A 1-130 A 1-129 A 1-131 A 1-132 A 2-1 C 2-3 C 2-4 C 2-5 C 2-6 C 2-7 C 2-8 C 2-9 C 2-10 C 2-11 C 2-12 C 3-1 C 3-2 C 3-3 C 3-4 C 3-5 C 3-6 C 3-7 C 3-9 C
化合物编号 MDA-MB-435S测试IC50 3-10 C 3-11 C 3-12 C 3-13 C 3-15 C 3-16 A 3-17 B 3-19 B 3-20 A 3-21 A 3-22 A 3-23 A 3-24 A 3-25 A 3-26 A 3-27 A 3-28 A 3-29 A 3-30 A 3-31 A 3-32 A 3-33 A 3-34 A 3-35 A 3-36 A 3-37 A 3-47 A 3-48 A 3-49 A 3-50 A 3-51 A 3-52 A 3-42 A 3-53 A 3-54 A 3-55 A 3-56 A 3-57 A
化合物编号 MDA-MB-435S测试IC50 3-58 B 3-59 C 3-60 A 3-61 A 3-62 B 4-1 A 4-2 A 4-3 A 4-4 A 4-5 A 4-6 A 4-7 A 4-8 A 4-9 A 4-10 A 4-11 A 4-12 A 4-13 A 4-14 A 4-15 A
A<0.3 M;B=0.3-1.0 M;C>1.0 M
实施例159:人类血清自分泌运动因子测定。
通过在人类血清中测量由底物溶血磷脂胆碱(LPC)释放的胆碱含量，测 定对自分泌运动因子活性的抑制作用。将人类血清(去脂/Opticlear血清号 #1121-00;BiocellLaboratoriesInc)在4℃、0.9%盐水的Slide-A-LyzerG2透 析暗盒(2KDMWCO;PierceBiotechnologyCat#87720)中，利用三种变化的 透析缓冲液透析18-24小时。为了测定自分泌运动因子的抑制作用，将20 μl透析后人类血清使用2μl测试化合物，在DMSO和73μllyso-PLD缓冲 液(100mMTrispH9,500mMNaCl,5mMMgCl2,30μMCoCl2,0.05%Triton X-100)中、37℃培育15分钟。培育15min后，加入5μl稀释于lyso-PLD 缓冲液中的6mMLPC(14:0;AvantiPolarLipidsCat#855575C)，使最终浓 度达到300μM，在37℃继续培育4小时。加入100μl颜色混合物，pH8， 其中在50mMTris中含有4.5mM4-氨基安替比林、2.7mMN-乙基-N-(2- 羟基-3-磺丙基)-间氨基甲苯、21单元/ml辣根过氧化物酶和3单元/ml胆碱 氧化酶，加入4.5mMMgCl2，在室温继续培育15分钟，然后读取555nm 处的吸收度。释出胆碱在样本中的浓度由胆碱标准曲线测得，等于所产生 LPA的浓度。
实施例160:人类全血自分泌运动因子测定。
通过在37℃长时间培育后，测量20:4LPA在血浆中的浓度，以测定 自分泌运动因子活性在人类全血中的抑制作用。简单地说，将签署同意协 议的人自愿者的血液抽入肝磷脂vacutainer试管，将150-300μl整份加入至 测试化合物的DMSO溶液或单独的DMSO(溶媒)中。数个溶媒试管立即在 4℃800xg离心10分钟，除去血浆以测量LPA的基线浓度。将含有溶媒或 测试化合物的其余血液样本在37℃培育4小时，然后在4℃800xg离心 10分钟得到血浆。血浆按照下述处理进行LCMS：除去血浆，加入3体积 的有机溶液(50/50/1的甲醇/乙腈/乙酸，含有125ng/ml17:0LPA)，混合物 在-20℃培育至少1小时，然后在4℃4000xg离心30分钟。将≥100μl上 清液转移至96-孔板，用2-3体积的有机溶液(66:34:0.1的甲醇/水/三乙胺)通 过LCMS分析20:4LPA浓度。LPA20:4和内部标准(LPA17:0)在四极质谱 计(ABISciex4000QTrap)上以阴离子模式(ESI)通过多反应监测(MRM)分析。 流动相含有10mM醋酸铵在水和0.05%甲酸中的溶液(溶剂A)以及10mM 醋酸铵在50%乙腈/50%甲醇和0.05%甲酸中的溶液(溶剂B)。流速保持在1 mL/min，总运行时间为4min。如下所述使用线性梯度分离分析物：
1.流动相在5%B保持1min，
2.B由5%升至95%，持续接下来的0.2min，
3.B在95%保持恒定，持续2.3min，
4.B回到最初的梯度条件。
实施例161:小鼠空气囊(airpouch)测定
利用小鼠空气囊测量自分泌运动因子抑制剂在降低角叉菜胶诱导的 LPA生物合成中的作用。通过将5ml0.2μm滤过空气灌入肩胛区的皮下区 域，在雌性CD-1小鼠(重20-30克)中形成空气囊。3天后，向该囊中灌入3 ml空气。1-7天后，通过口服强饲法给药测试化合物，剂量为10ml/kg。在 化合物给药后的适当时间，小鼠用角叉菜胶(1ml1%的无菌盐水)注射入其 空气囊。1-4小时后，将角叉菜胶激发小鼠置于密闭Plexiglas腔中，暴露于 CO2下持续1-2分钟或者直到呼吸停止。然后将其除去，通过心脏穿刺取血。 进行颈脱位法，以保证小鼠不会由CO2恢复。向空气囊中使用1ml注射器 灌入1ml团块状冰冻磷酸盐缓冲盐水溶液。温和按摩20秒钟后，切开囊， 除去液体。将一整份与等份冰冻猝灭试剂(MeCH/ACN/水/TEA, 116/50/34/0.1)混合，在4℃下10,000Xg离心10分钟。LPA在上清液中的 浓度通过LCMS测定。取出分离后的一整份，离心(800xg,10min)，采用 TOOS方法测定胆碱含量。通过LCMS测定由血液制得的血浆药物浓度。 实现对角叉菜胶诱导的囊LPA的50%抑制作用的药物浓度可以通过%抑制 作用对药物浓度对数的非线性回归(GraphpadPrism)计算得到。
实施例162:胶原诱导的关节炎(CIA)
胶原诱导的关节炎(CIA)为类风湿性关节炎(RA)的临床前动物炎症模型， 可用于评价自分泌运动因子抑制剂在减轻炎症和疼痛中的治疗作用 (BourgoinandZhao,CurrentOpinionsinInvestigationalDrugs,2010, 11(5):515-526)。该模型在大鼠或小鼠中通过使用异源II型胶原辅剂免疫实 现。对胶原诱导的类风湿性关节炎的易感性与主要组织相容性复合物II类 基因高度相关，类风湿性关节炎的发展伴随有强壮T-细胞和B-细胞对II型 胶原的炎症响应。胶原诱导的关节炎的主要病理学特征包括具有多性核和 单核细胞渗透的增殖性滑膜炎、形成血管碎片、软骨降解、骨侵蚀和纤维 症。与在人类类风湿性关节炎中一样，致炎细胞因子例如肿瘤坏死因子α (TNF-a)、白介素-1b(IL-1b)和IL-6在胶原诱导的关节炎中有所升高。
疾病活动通过在一定时间内测量受影响关节(爪体积或厚度)中的炎性膨 胀物来评价疾病活动情况。上述处理可以按预防性或治疗性测试方案评价。 对疾病活动的其它测量还可以包括对血清IL-1b、IL-6、C-反应性蛋白(CRP) 或血清淀粉样蛋白A(SAA)以及红细胞沉降率进行评价。可以按照临床前 PositronEmissionTomography(临床前PET)进行骨损失打分。
实施例163:神经性疼痛的大鼠模型
牵涉部分坐骨神经结扎的神经性疼痛的大鼠模型被用于测试本申请所 披露的化合物在减轻疼痛中的作用。大鼠模型由Kim等人ExpBrainRes (1997)113:200-206变型而来。简单地说，使用称重150-200g的斯普拉-道 来氏大鼠，对所有大鼠进行神经手术，即使用氟代烷(2%诱导和0.8%保持) 和1:1流量比的N2O和O2混合物进行气体麻醉。大鼠由手术步骤完全恢复， 在停止气体麻醉后的30分钟内恢复正常活动。简单地说，将左侧坐骨神经 暴露于上-股水平(upper-thighlevel)。将背部1/3至1/2坐骨神经使用8-0丝 缝线紧紧结扎，结扎位置位于后二头肌-二头肌半腱神经分叉的远端。
完成了代表神经性疼痛的两种不同组分的四种行为测试：诱发疼痛(机 械性和无反射性异常疼痛)和进行性疼痛(自发性疼痛和冷负荷加重进行性疼 痛)。除非另有说明，针对所有大鼠在手术前1天、手术后(PO)第1、3、5 和7天以及之后周期性进行行为测试。测试化合物在手术后给药(口服或注 射)。通过对施用测试化合物的大鼠和对照大鼠所获得的行为测试结果进行 对比，为测试化合物的治疗效果提供评价。
实施例164:肺转移模型
试验肺转移模型被用于测试化合物在减少注射B16-F10小鼠黑素瘤细 胞向肺转移的数量的有效性。该模型由Kolber等人,J.ofNationalCancer Institute,vol87,no.4,1995,304-309变型而来。简单地说，使用年龄为7-18 周、重量为18-28g的雌性C57BL/6J小鼠、雌性(BALB/cByJxC57BL/6J)F1小鼠(下文中称作CByB6F1/J)、无胸腺雌性裸鼠和雄性CByB6F1/J小鼠 (nu/nu)以及对照同胞仔(nu/nu)。将B16F10细胞的单细胞悬浮液悬浮于完全 MEM中，B16F10细胞通过简单暴露于0.05%胰岛素-0.53mMEDTA在对 数期采集。将细胞(大约5-10x104)在0.2mL汉克斯平衡盐溶液中的溶液静 脉注射入小鼠的旁侧尾静脉。使用测试化合物、小于0.25内毒素单元/mg 的内毒素或者对照缓冲液(10mM醋酸钠/150mMNaCI[pH5.0])的处理通过 静脉内或皮下给药。除非另外指出，每个实验中包括每组6只小鼠。21天 后，杀死小鼠，除去肺。将肺固定在10%缓冲福尔马林中过夜，称重，表 面的肿瘤菌落借助立体显微镜计数。研究通常以无盲点实验方式进行。注 射时间表在对照组动物和实验组动物之间有系统地进行调整，以使得由注 射记录持续时间可能带来的差异降到最小。
实施例165:小鼠四氯化碳(CCl4)-诱发的肝纤维化模型
每个笼子圈养4只雌性C57BL/6小鼠(Harlan，20-25g)，使其自由进食 及饮水且在测试开始之前使其适应至少7天。在适应期后，小鼠经腹腔内 注射接受于玉米油媒介物(100μL体积)中稀释的CCl4(0.5-1.0ml/kg体重)， 一周两次，进行8周(Higazi,A.A.等人，ClinExpImmunol.2008年4月； 152(1):163-73.Epub2008年2月14日)。对照小鼠仅接受等体积的玉米油媒 介物。每天经口服、经腹腔内或皮下递送测试化合物或媒介物。在研究结 束时(首次腹腔内注射CCl4后8周)，利用可吸入异氟代烷处死小鼠并经心 脏穿刺采集血液以用于ALT/AST水平的后续分析。收集肝，并将一半肝在 -80℃冷冻并将另一半固定于10%中性缓冲福尔马林中以使用光学显微镜(放 大10倍)进行肝纤维化的组织学评估。使用Sircol(Biocolor有限公司，UK) 分析肝组织匀浆的胶原水平。使用苏木精和伊红(H&E)及三色染色剂对固定 的肝组织进行染色并通过使用光学显微镜对肝组织切片中的胶原进行计算 机辅助的密度测定来确定肝纤维化。还使用市售ELISA分析血浆及肝组织 裂解物的炎性、促纤维化及组织损伤生物标记(包括转化生长因子β1、透明 质酸、金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-7的组织抑制剂、结缔组织生长因 子及乳酸脱氢酶活性)的浓度。使用Graphpadprism对所得数据进行绘图并 确定各组间的统计学差异。
实施例166:肠胃外组合物
为制备适于通过注射(皮下、静脉内等)给药的肠胃外药物组合物，将 100mg式(I)化合物或式(I)化合物的水溶性盐溶于DMSO，然后与10mL0.9% 无菌生理食盐水混合。将混合物混入适于通过注射给药的剂量单位形式中。
在另一实施方案中，混合下述成分形成可注射制剂：1.2g式(I)化合物 或其可药用盐、2.0mL乙酸钠缓冲溶液(0.4M)、HCl(1N)或NaOH(1M)(适 量至适宜pH)、水(经蒸馏，无菌)(适量至20mL)。合并除水以外的所有上 述成分并搅拌且若需要可稍微加热。然后加入足量的水。
实施例167:口服组合物
为制备经口服递送的药物组合物，将100mg式(I)化合物或其可药用盐 与750mg淀粉混合。将混合物混入适于口服给药的用于诸如硬明胶胶囊的 口服剂量单位中。
实施例168:舌下(硬锭剂)组合物
为制备含服递送的药物组合物(诸如硬锭剂)，将100mg式(I)化合物或 其可药用盐与420mg糖粉混合，所述糖粉混合有1.6mL淡玉米糖浆(light cornsyrup)、2.4mL蒸馏水及0.42mL薄荷萃取物。将混合物轻轻共混并倒 入模具中，形成适于含服给药的锭剂。
实施例169:快速崩解的舌下片剂
通过将48.5wt%式(I)化合物或其可药用盐、44.5wt%微晶纤维素(KG-802)、5wt%低取代羟丙基纤维素(50μm)及2wt%硬脂酸镁混合来制备快速崩解舌下片剂。通过直接压片来制备片剂(AAPSPharmSciTech.2006;7(2):E41)。使压制的片剂的总重量维持在150mg。通过使用三维手动混合器(lnversina,BioengineeringAG,Switzerland)将所述量的式(I)化合物或其可药用盐与总量的微晶纤维素(MCC)及2/3量的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)混合4.5分钟来制备该制剂。在混合结束前30秒加入所有硬脂酸镁(MS)及剩余1/3量的L-HPC。
实施例170:吸入组合物
为制备用于吸入递送的药物组合物，将20mg式(I)化合物或其可药用 盐与50mg无水枸橼酸及100mL0.9%氯化钠溶液混合。将混合物混入适于 吸入给药的吸入递送单元(诸如喷雾器)中。
在另一实施方案中，将式(I)化合物或其可药用盐(500mg)悬浮于无菌水 (100mL)中，先后加入司盘85(1g)以及葡萄糖(5.5g)和抗坏血酸(10mg)。 加入苯扎氯铵(3mL1:750水溶液)，使用磷酸盐缓冲液调节pH至7。悬浮 液包装在无菌喷雾器中。
实施例171:直肠凝胶组合物
为制备直肠递送的药物组合物，将100mg式(I)化合物或其可药用盐与 2.5g甲基纤维素(1500mPa)、100mg对羟基苯甲酸甲酯、5g甘油及100 mL纯净水混合。然后将所得凝胶混合物混入适于直肠给药的直肠递送单元 (诸如注射器)中。
实施例172:局部凝胶组合物
为制备药物局部凝胶组合物，将100mg式(I)化合物或其可药用盐与 1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL肉豆蔻酸异丙酯及100mL纯 的醇USP混合。然后将所得凝胶混合物混入适于局部给药的容器(诸如管) 中。
实施例173:眼部溶液组合物
为制备眼部药用溶液组合物，将100mg式(I)化合物或其可药用盐与在 100mL纯净水中的0.9gNaCl混合，并使用0.2微米过滤器进行过滤。然 后将所得等渗溶液混入适于眼部给药的眼部递送单元(诸如滴眼剂容器)中。
实施例174:鼻腔喷雾溶液剂
为制备药物鼻腔喷雾溶液，将10g式(I)化合物或其可药用盐与30mL 0.05M磷酸盐缓冲液溶液(pH4.4)混合。将溶液放置于鼻部给药器中，所述 给药器被设计为每次施用递送100μl喷雾剂。
本申请所述实施例及实施方案仅用于示例性目的，且本领域技术人员 所建议的各种改良或变型均包括在本申请和附录权利要求的主旨及范围内。