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1、(10)申请公布号 CN 103193620 A (43)申请公布日 2013.07.10 CN 103193620 A *CN103193620A* (21)申请号 201310118285.4 (22)申请日 2013.04.07 C07C 57/58(2006.01) C07C 51/363(2006.01) (71)申请人 天长市禾益化学药品有限公司 地址 239304 安徽省滁州市天长市杨村镇康 达路 2 号 (72)发明人 董来山 (74)专利代理机构 北京品源专利代理有限公司 11332 代理人 巩克栋 (54) 发明名称 一种制备氯索洛芬关键中间体 2- 对氯甲基 苯基丙酸的方。
2、法 (57) 摘要 本发明涉及一种制备氯索洛芬关键中间体 2- 对氯甲基苯基丙酸的方法。所述方法以甲苯为 起始原料， 经与丙酰氯缩合得到对甲基苯丙酮， 再 经一步法溴化、 羰基甲氧基化， 水解得到 2- 对甲 苯基丙酸， 最后氯代得到 2- 对氯甲基苯基丙酸。 本发明从甲苯得到对甲基苯丙酮， 可直接一步一 锅煮法得到关键中间体 2- 对甲苯基丙酸， 该中间 体在石油醚中， 光照定量通氯气氯化得到 2- 对氯 甲基苯基丙酸， 最终合成氯索洛芬， 生产过程非常 短， 废水量少。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 。
3、权利要求书2页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 103193620 A CN 103193620 A *CN103193620A* 1/2 页 2 1. 一种制备氯索洛芬关键中间体 2- 对氯甲基苯基丙酸的方法， 其特征在于， 以甲苯为 起始原料， 经与丙酰氯缩合得到对甲基苯丙酮， 再经一步法溴化、 羰基甲氧基化， 水解得到 2- 对甲苯基丙酸， 最后氯代得到 2- 对氯甲基苯基丙酸。 2. 如权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所述方法包括以下步骤 ： （1） 将甲苯和三氯化铝混合搅拌后， 滴加丙酰氯， 控制温度不超过 5 ； （2） 滴加结束后， 在 0 2下反应， 然后滤出固。
4、体， 水洗、 干燥得到对甲基苯丙酮 ； （3） 将步骤 （2） 得到的对甲基苯丙酮和甲醇混合搅拌， 在搅拌过程中滴加溴素， 滴完后 升温至 50 75反应， 依次加入原甲酸三甲酯、 二氯甲烷， 在 25 45下回流反应 ； （4） 加入碱液， 搅拌升温至 95 115时保温 ； 结束后调节 pH 为 1.8 3， 滤出固体， 水洗、 干燥得到 2- 对甲苯基丙酸 ； （5） 将步骤 （4） 得到的 2- 对甲苯基丙酸、 石油醚、 过氧化苯甲酰混合搅拌， 通入氯气， 待 无绿色气体， 料液呈乳白色后， 反应结束， 滤出固体， 醋酸乙酯重结晶得到 2- 对氯甲基苯基 丙酸。 3. 如权利要求 2 。
5、所述的方法， 其特征在于， 所述步骤 （1） 中， 将甲苯冷却至 8 15时 投入三氯化铝， 优选为 10 ； 优选地， 所述搅拌温度为 10以下， 进一步优选为 8 ； 优选地， 所述搅拌时间为 13 25min， 进一步优选 20min ； 优选地， 所述搅拌后冷却至 0 2滴加丙酰氯。 4. 如权利要求 2 或 3 所述的方法， 其特征在于， 所述步骤 （2） 中， 反应时间为 1.5 2.3h， 优选 2h ； 优选地， 反应后倒入冰水中， 滤出固体， 水洗、 干燥得到对甲基苯丙酮。 5. 如权利要求 2-4 之一所述的方法， 其特征在于， 所述步骤 （3） 中， 在 5 15下滴加 。
6、溴素， 优选为 10 ； 优选地， 滴完溴素后升温至 60反应 ； 反应时间为 0.6 1.3h， 优选为 1h ； 优选地， 在 60 73下加入原甲酸三甲酯， 优选为 70 ； 优选地， 在 25 35下加入二氯甲烷， 优选为 30 ； 优选地， 所述回流反应温度为 40 ； 回流反应时间为 1.6 2.2h， 优选 2h。 6. 如权利要求 2-5 之一所述的方法， 其特征在于， 所述步骤 （4） 中， 所述碱液为氢氧化 钠溶液， 所述氢氧化钠溶液的浓度为 20wt% ； 优选地， 搅拌升温至 102时保温 ； 保温时间为 8 11h， 优选为 10h ； 优选地， 结束后调节 pH 为。
7、 2 ； 冷却至 10后滤出固体， 水洗、 干燥得到 2- 对甲苯基丙 酸。 7. 如权利要求 2-6 之一所述的方法， 其特征在于， 所述步骤 （5） 中， 在 28 45下缓 慢通入氯气， 优选为 40 ； 优选地， 反应结束后， 在 8 15下滤出固体， 进一步优选 10。 8. 如权利要求 1-7 之一所述的方法， 其特征在于， 所述方法包括以下步骤 ： （1） 将甲苯冷却至 8 15时与三氯化铝混合， 在 10以下搅拌 13 25min 后， 冷却 至 0 2， 滴加丙酰氯， 控制温度不超过 5 ； （2） 滴加结束后， 在 0 2下反应 1.5 2.3h， 然后倒入冰水中， 滤出固。
8、体， 水洗、 干燥 权 利 要 求 书 CN 103193620 A 2 2/2 页 3 得到对甲基苯丙酮 ； （3） 将步骤 （2） 得到的对甲基苯丙酮和甲醇混合搅拌， 在搅拌过程中 5 15下滴加 溴素， 滴完后升温至 50 75反应 0.6 1.3h， 依次在 60 73下加入原甲酸三甲酯、 25 35下加入二氯甲烷， 在 25 45下回流反应 1.6 2.2h ； （4） 加入 20wt% 的氢氧化钠溶液， 搅拌升温至 95 115时保温 8 11h ； 结束后调节 pH 为 1.8 3， 冷却至 10后滤出固体， 水洗、 干燥得到 2- 对甲苯基丙酸 ； （5） 将步骤 （4） 得到。
9、的 2- 对甲苯基丙酸、 石油醚、 过氧化苯甲酰混合搅拌， 在 28 45 下缓慢通入氯气， 待无绿色气体， 料液呈乳白色后， 反应结束， 在 8 15下滤出固体， 醋酸 乙酯重结晶得到 2- 对氯甲基苯基丙酸。 9. 如权利要求 1-8 之一所述的方法， 其特征在于， 所述方法包括以下步骤 ： （1） 将甲苯冷却至 10时与三氯化铝混合， 在 8搅拌 20min 后， 冷却至 0 2， 滴加 丙酰氯， 控制温度不超过 5 ； （2） 滴加结束后， 在02下反应2h， 然后倒入冰水中， 滤出固体， 水洗、 干燥得到对甲 基苯丙酮 ； （3） 将步骤 （2） 得到的对甲基苯丙酮和甲醇混合搅拌， 。
10、在搅拌过程中 10下滴加溴 素， 滴完后升温至 60反应 1h， 依次在 70下加入原甲酸三甲酯、 30下加入二氯甲烷， 在 30下回流反应 2h ； （4） 加入 20wt% 的氢氧化钠溶液， 搅拌升温至 102时保温 10h ； 结束后调节 pH 为 2， 冷 却至 10后滤出固体， 水洗、 干燥得到 2- 对甲苯基丙酸 ； （5） 将步骤 （4） 得到的 2- 对甲苯基丙酸、 石油醚、 过氧化苯甲酰混合搅拌， 在 40下缓 慢通入氯气， 待无绿色气体， 料液呈乳白色后， 反应结束， 在 10下滤出固体， 醋酸乙酯重结 晶得到 2- 对氯甲基苯基丙酸。 权 利 要 求 书 CN 10319。
11、3620 A 3 1/6 页 4 一种制备氯索洛芬关键中间体 2- 对氯甲基苯基丙酸的方 法 技术领域 0001 本发明涉及氯索洛芬的合成方法技术领域， 尤其涉及一种制备氯索洛芬关键中间 体 2- 对氯甲基苯基丙酸的方法。 背景技术 0002 氯索洛芬是日本三共公司 1986 年上市的非甾体类抗炎镇痛药 （NSAIDS） ， 用于治 疗风湿性关节炎、 肩周炎等镇痛消炎， 临床应用广泛。氯索洛芬具有显著的镇痛、 抗炎及解 热作用， 尤其是镇痛作用明显优于其他丙酸类药物 ； 同时氯索洛芬为前体药物， 经消化道吸 收后转化为活性代谢物而发挥作用， 与其他 NSAIDS 相比其对于胃肠粘膜的损伤更轻。。
12、 0003 2- 对氯甲基苯基丙酸是合成氯索洛芬的关键中间体。Terada 于 1984 年报道了氯 索洛芬的几种合成工艺， 国内目前采用的大规模合成方法是以甲苯为起始原料， 经融化、 缩 酮、 重排、 水解等步骤合成2-对甲苯基丙酸， 再经溴化得到2-对溴甲苯基丙酸， 最终得到氯 索洛芬。使用以上路线步骤长， 合成收率低， 纯化 2- 溴甲苯基丙酸中间体非常困难， 产生大 量有机废水和氢溴酸废液， 不符合目前的制药工业清洁生产的发展方向。 0004 CN 1294115A 涉及一种氯索洛芬钠的制备方法。该发明用 2- 氯丙酰氯为起始原 料， 进行 Friedel-Crafts 反应， 得 2。
13、- 氯 -1-(4- 甲基苯基 )-1- 丙酮， 再与新戊二醇在对 甲苯磺酸催化下， 甲苯共沸脱水得到缩酮， 在氧化锌、 氧化亚铜的催化下， 水解、 酸化得到 2-(4- 甲基苯基 ) 丙酸， 溴化后得 2-(4- 溴甲基苯基 ) 丙酸。由己二酸二乙酯得 2- 乙氧羰 基环戊酮， 该物与 2-(4- 溴甲基苯基 ) 丙酸反应得到的化合物酯水解、 脱羧后与氢氧化钠、 乙醇作用， 即得产品。该方法并未提供 2- 对氯甲基苯基丙酸的制备方法。 发明内容 0005 本发明的目的在于针对现有技术的不足， 提出一种收率高、 生产过程短、 废水量少 的氯索洛芬关键中间体 2- 对氯甲基苯基丙酸的制备方法。 。
14、0006 为达此目的， 本发明采用以下技术方案 ： 0007 一种制备氯索洛芬关键中间体 2- 对氯甲基苯基丙酸的方法， 以甲苯为起始原料， 经与丙酰氯缩合得到对甲基苯丙酮， 再经一步法溴化、 羰基甲氧基化， 水解得到 2- 对甲苯 基丙酸， 最后氯代得到 2- 对氯甲基苯基丙酸。 0008 本发明所述的方法可以用以下的化学反应式表示 ： 0009 说 明 书 CN 103193620 A 4 2/6 页 5 0010 经本发明获得的 2- 对氯甲基苯基丙酸得到氯索洛芬的结构式为 ： 0011 0012 本发明所述方法具体包括以下步骤 ： 0013 （1） 将甲苯和三氯化铝混合搅拌后， 滴加丙。
15、酰氯， 控制温度不超过 5 ； 0014 （2） 滴加结束后， 在 0 2下反应， 然后滤出固体， 水洗、 干燥得到对甲基苯丙酮 ； 0015 （3） 将步骤 （2） 得到的对甲基苯丙酮和甲醇混合搅拌， 在搅拌过程中滴加溴素， 滴 完后升温至 50 75反应， 依次加入原甲酸三甲酯、 二氯甲烷， 在 25 45下回流反应 ； 0016 （4） 加入碱液， 搅拌升温至 95 115时保温 ； 结束后调节 pH 为 1.8 3， 滤出固 体， 水洗、 干燥得到 2- 对甲苯基丙酸 ； 0017 （5） 将步骤 （4） 得到的 2- 对甲苯基丙酸、 石油醚、 过氧化苯甲酰混合搅拌， 通入氯 气， 待。
16、无绿色气体， 料液呈乳白色后， 反应结束， 滤出固体， 醋酸乙酯重结晶得到 2- 对氯甲 基苯基丙酸。 说 明 书 CN 103193620 A 5 3/6 页 6 0018 本发明所述步骤 （1） 中， 将甲苯冷却至 8 15时投入三氯化铝， 优选为 10。 所述温度可选择 8.01 14.96， 8.2 14.5， 8.56 12.8， 9.2 11.4， 9.8 10.7， 10.2等。 0019 进一步地， 所述搅拌温度为 10以下， 进一步优选为 8。所述搅拌温度可选择 1.3， 2， 2.2， 3.5， 4， 4.7， 5.3， 5.6， 6， 6.8， 7.5， 8.4， 9.5。
17、， 9.9 等。 0020 进一步地， 所述搅拌时间为 13 25min， 进一步优选 20min。所述搅拌时间可选择 13.01 24.9min， 13.7 24.3min， 14.2 23.5min， 15 22min， 16.4 21.7min， 17 20.8min， 18 19.8min， 18.6min 等。 0021 进一步地， 所述搅拌后冷却至 0 2滴加丙酰氯。所述温度为 0.02 1.98， 0.21.86， 0.281.7， 0.41.56， 0.61.35， 0.841.2， 0.951.13， 1.05等。 0022 本发明所述步骤 （2） 中， 反应时间为 1.5 。
18、2.3h， 优选 2h。所述反应时间可选择 1.51 2.28h， 1.58 2.2h， 1.62 2.14h， 1.8 2.07h， 1.86 2h， 1.93h 等。 0023 进一步地， 反应后倒入冰水中， 滤出固体， 水洗、 干燥得到对甲基苯丙酮。 0024 本发明所述步骤 （3） 中， 在 5 15下滴加溴素， 优选为 10。所述温度可选择 5.02 14.8， 5.3 13.7， 5.9 13， 6.5 11.8， 8 10.2， 9.2等。 0025 进一步地， 滴完溴素后升温至 60反应。所述温度可选择 50.1 74.6， 53 72， 55.670.8， 5868.9， 6。
19、0.366.7， 62.565， 63。 反应时间为0.6 1.3h， 优选为 1h。所述反应时间可选择 0.62 1.29h， 0.7 1.25h， 0.76 1.2h， 0.85 1.13h， 0.96 1.07h， 1.03h 等。 0026 进一步地， 在 60 73下加入原甲酸三甲酯， 优选为 70。所述温度可选择 60.1 72.8， 63 70.7， 65.5 68.8， 67等。 0027 进一步地， 在 25 35下加入二氯甲烷， 优选为 30。所述温度可选择 25.02 34.8， 25.8 33.7， 28 32， 28.8 30.9， 29 30.4等。 0028 进一。
20、步地， 所述回流反应温度为 40。所述温度可选择 25.01 44.7， 26.8 43.5， 28 40.5， 31.5 38， 33 36.4， 34.7等。回流反应时间为 1.6 2.2h， 优选 2h。所述时间可选择 1.62 2.17h， 1.75 2.12h， 1.86 2.07h， 1.96 2h 等。 0029 本发明所述步骤 （4） 中， 所述碱液为氢氧化钠溶液， 所述氢氧化钠溶液的浓度为 20wt%。 0030 进一步地， 搅拌升温至 102时保温。所述温度可选择 95.1 114.98， 97 112.5， 97.9 110， 98.5 107， 103等。保温时间为 8。
21、 11h， 优选为 10h。所述 保温时间为 8.01 10.8h， 8.2 10.6h， 8.5 10h， 8.8 9.68h， 9.2 9.5h， 9.38h 等。 0031 进一步地， 结束后调节 pH 为 2。所述 pH 可选择 1.81 2.98， 1.88 2.7， 1.96 2.57， 2 2.4， 2.25 等。冷却至 10后滤出固体， 水洗、 干燥得到 2- 对甲苯基丙酸。 0032 本发明所述步骤 （5） 中， 在 28 45下缓慢通入氯气， 优选为 40。所述温度可 选择 28.02 44.7， 28.7 44.2， 30 42.5， 33.2 40， 34 38.5， 。
22、36等。 0033 进一步地， 反应结束后， 在 8 15下滤出固体， 进一步优选 10。所述温度可选 择 8.01 14.7， 8.3 12.7， 8.8 11.5， 9.3 10.7， 9.45 10.2， 9.8等。 说 明 书 CN 103193620 A 6 4/6 页 7 0034 本发明所述的一种制备氯索洛芬关键中间体 2- 对氯甲基苯基丙酸的方法， 所述 方法包括以下步骤 ： 0035 （1） 将甲苯冷却至 8 15时与三氯化铝混合， 在 10以下搅拌 13 25min 后， 冷却至 0 2， 滴加丙酰氯， 控制温度不超过 5 ； 0036 （2） 滴加结束后， 在 0 2下反。
23、应 1.5 2.3h， 然后倒入冰水中， 滤出固体， 水洗、 干燥得到对甲基苯丙酮 ； 0037 （3） 将步骤 （2） 得到的对甲基苯丙酮和甲醇混合搅拌， 在搅拌过程中 5 15下 滴加溴素， 滴完后升温至 50 75反应 0.6 1.3h， 依次在 60 73下加入原甲酸三甲 酯、 25 35下加入二氯甲烷， 在 25 45下回流反应 1.6 2.2h ； 0038 （4） 加入 20wt% 的氢氧化钠溶液， 搅拌升温至 95 115时保温 8 11h ； 结束后 调节 pH 为 1.8 3， 冷却至 10后滤出固体， 水洗、 干燥得到 2- 对甲苯基丙酸 ； 0039 （5） 将步骤 （。
24、4） 得到的 2- 对甲苯基丙酸、 石油醚、 过氧化苯甲酰混合搅拌， 在 28 45下缓慢通入氯气， 待无绿色气体， 料液呈乳白色后， 反应结束， 在 8 15下滤出固体， 醋酸乙酯重结晶得到 2- 对氯甲基苯基丙酸。 0040 作为本发明最优选的技术方案， 一种制备氯索洛芬关键中间体 2- 对氯甲基苯基 丙酸的方法， 所述方法包括以下步骤 ： 0041 （1） 将甲苯冷却至 10时与三氯化铝混合， 在 8搅拌 20min 后， 冷却至 0 2， 滴加丙酰氯， 控制温度不超过 5 ； 0042 （2） 滴加结束后， 在02下反应2h， 然后倒入冰水中， 滤出固体， 水洗、 干燥得到 对甲基苯丙。
25、酮 ； 0043 （3） 将步骤 （2） 得到的对甲基苯丙酮和甲醇混合搅拌， 在搅拌过程中 10下滴加 溴素， 滴完后升温至 60反应 1h， 依次在 70下加入原甲酸三甲酯、 30下加入二氯甲烷， 在 30下回流反应 2h ； 0044 （4） 加入 20wt% 的氢氧化钠溶液， 搅拌升温至 102时保温 10h ； 结束后调节 pH 为 2， 冷却至 10后滤出固体， 水洗、 干燥得到 2- 对甲苯基丙酸 ； 0045 （5） 将步骤 （4） 得到的 2- 对甲苯基丙酸、 石油醚、 过氧化苯甲酰混合搅拌， 在 40 下缓慢通入氯气， 待无绿色气体， 料液呈乳白色后， 反应结束， 在 10下。
26、滤出固体， 醋酸乙酯 重结晶得到 2- 对氯甲基苯基丙酸。 0046 在说明书和权利要求书中使用的所有表示工艺参数、 反应条件等在所有情况下都 应当被理解为加上术语 “约” 的修饰。因此， 除非相反指出， 在说明书和权利要求书中所给 出的数值都可以根据本发明所希望得到的性质的不同而变化。在最低限度， 并不用于将等 价物原则的应用限定为权利要求的范围， 每个数值都应当至少依照所报道的有效数字的值 通过使用普通的舍入方法进行解释。而且， 所有在此公布的范围都应当被理解为包含范围 的起点和终点值， 包含任意和所有包含在其中的小范围。例如， 一定的范围 “1-10” 应当被 认为包含最小值 1 和最大。
27、值 10 之间 （包括在内） 的任何和所有小范围 ； 即所有以大于或等 于1的最小值起始， 而且以小于或等于10的最大值结束的所有小范围， 例如4-9， 3.3-10， 或 2.5-7.8。 0047 与已有技术方案相比， 本发明具有以下有益效果 ： 0048 本发明从甲苯得到对甲基苯丙酮， 可直接一步一锅煮法得到关键中间体 2- 对甲 说 明 书 CN 103193620 A 7 5/6 页 8 苯基丙酸， 该中间体在石油醚中， 光照定量通氯气氯化得到 2- 对氯甲基苯基丙酸， 最终合 成氯索洛芬， 生产过程非常短， 废水量少。采用氯气替代溴素符合化学合成的原子节约原 则， 且原料便宜， 节。
28、约成本。 0049 用本发明方法合成的 2- 对氯甲基苯基丙酸产品纯度高且质量稳定， 为简单高效 地进一步合成高纯度的洛索洛芬奠定了良好基础。 0050 下面对本发明进一步详细说明。但下述的实例仅仅是本发明的简易例子， 并不代 表或限制本发明的权利保护范围， 本发明的保护范围以权利要求书为准。 具体实施方式 0051 为更好地说明本发明， 便于理解本发明的技术方案， 本发明的典型但非限制性的 实施例如下 ： 0052 实施例 1 0053 将 92g 甲苯投入洁净干燥的反应瓶中， 冷却至 10时投入 160g 三氯化铝， 10以 下搅拌20min后， 冷至02， 滴加100g丙酰氯， 控制温度。
29、不超过5； 滴加结束后， 在0 2下反应 2h， 倒入 500ml 冰水中， 滤出固体， 水洗至中性， 烘干得对甲基苯丙酮 110g。 0054 将 74g 对甲基苯丙酮投入反应瓶中， 投入 300ml 甲醇， 在搅拌过程中 10下滴加 93g 溴素， 滴完后升温至 60反应 1h， 开始升温并同时蒸出甲醇至 100。冷却至 70， 投 入原甲酸三甲酯94g， 搅拌冷却至30时， 投二氯甲烷200ml， 在40下回流反应2h， 再加入 20wt% 氢氧化钠溶液 300ml， 搅拌升温并同时蒸出有机溶剂， 升温至 102时保温 10h。反应 结束， 冷却后用盐酸调 pH=2， 冷却至 10， 滤。
30、出固体， 水洗、 干燥得到 2- 对甲苯基丙酸 70g。 0055 将 82g2- 对甲苯基丙酸、 300ml 石油醚、 5g 过氧化苯甲酰， 投入反应瓶中， 搅拌， 在 40下定量缓慢通入 40g 氯气。待反应瓶内无绿色气体， 料液显乳白色后， 反应结束， 在 10下滤出固体， 醋酸乙酯重结晶得 2- 对氯甲基苯基丙酸 75g， 其含量为 99.6%。 0056 实施例 2 0057 将 92g 甲苯投入洁净干燥的反应瓶中， 冷却至 8时投入 160g 三氯化铝， 8以下 搅拌 25min 后， 冷至 0 2， 滴加 100g 丙酰氯， 控制温度不超过 5 ； 滴加结束后， 在 0 2下反应。
31、 2.3h， 倒入 500ml 冰水中， 滤出固体， 水洗至中性， 烘干得对甲基苯丙酮 110g。 0058 将 74g 对甲基苯丙酮投入反应瓶中， 投入 300ml 甲醇， 在搅拌过程中 5下滴加 93g 溴素， 滴完后升温至 50反应 1.3h， 开始升温并同时蒸出甲醇至 100。冷却至 60， 投入原甲酸三甲酯94g， 搅拌冷却至25时， 投二氯甲烷200ml， 在25下回流反应2.2h， 再 加入 20wt% 氢氧化钠溶液 300ml， 搅拌升温并同时蒸出有机溶剂， 升温至 115时保温 8h。 反应结束， 冷却后用盐酸调 pH=3， 冷却至 10， 滤出固体， 水洗、 干燥得到 2-。
32、 对甲苯基丙酸 70g。 0059 将 82g2- 对甲苯基丙酸、 300ml 石油醚、 5g 过氧化苯甲酰， 投入反应瓶中， 搅拌， 在 45下定量缓慢通入40g氯气。 待反应瓶内无绿色气体， 料液显乳白色后， 反应结束， 在8 下滤出固体， 醋酸乙酯重结晶得 2- 对氯甲基苯基丙酸 75g， 其含量为 99.6%。 0060 实施例 3 0061 将 92g 甲苯投入洁净干燥的反应瓶中， 冷却至 15时投入 160g 三氯化铝， 10以 下搅拌13min后， 冷至02， 滴加100g丙酰氯， 控制温度不超过5； 滴加结束后， 在0 说 明 书 CN 103193620 A 8 6/6 页 。
33、9 2下反应 1.5h， 倒入 500ml 冰水中， 滤出固体， 水洗至中性， 烘干得对甲基苯丙酮 110g。 0062 将 74g 对甲基苯丙酮投入反应瓶中， 投入 300ml 甲醇， 在搅拌过程中 15下滴加 93g 溴素， 滴完后升温至 75反应 0.6h， 开始升温并同时蒸出甲醇至 100。冷却至 73， 投入原甲酸三甲酯94g， 搅拌冷却至35时， 投二氯甲烷200ml， 在45下回流反应1.6h， 再 加入 20wt% 氢氧化钠溶液 300ml， 搅拌升温并同时蒸出有机溶剂， 升温至 95时保温 11h。 反应结束， 冷却后用盐酸调 pH=1.8， 冷却至 10， 滤出固体， 水洗。
34、、 干燥得到 2- 对甲苯基丙 酸 70g。 0063 将 82g2- 对甲苯基丙酸、 300ml 石油醚、 5g 过氧化苯甲酰， 投入反应瓶中， 搅拌， 在 28下定量缓慢通入 40g 氯气。待反应瓶内无绿色气体， 料液显乳白色后， 反应结束， 在 15下滤出固体， 醋酸乙酯重结晶得 2- 对氯甲基苯基丙酸 75g， 其含量为 99.6%。 0064 申请人声明， 本发明通过上述实施例来说明本发明的制备步骤， 但本发明并不局 限于上述制备步骤， 即不意味着本发明必须依赖上述制备步骤才能实施。所属技术领域的 技术人员应该明了， 对本发明的任何改进， 对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的 添加、 具体方式的选择等， 均落在本发明的保护范围和公开范围之内。 说 明 书 CN 103193620 A 9 。