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1、(10)申请公布号 CN 102503941 A (43)申请公布日 2012.06.20 CN 102503941 A *CN102503941A* (21)申请号 201110321135.4 (22)申请日 2011.10.15 C07D 471/04(2006.01) A61K 31/496(2006.01) A61P 9/04(2006.01) (71)申请人 延边大学 地址 133002 吉林省延吉市公园路 977 号 (72)发明人 朴虎日 崔勋 吴妍 (54) 发明名称 用作正性肌力药物的三唑并喹啉衍生物 (57) 摘要 本发明提供了一类含三唑并喹啉结构的新型 化合物及其合成方。
2、法， 其正性肌力作用明显， 比目 前临床上应用的米力农有更好的正性肌力效果， 因此具有制备成正性肌力药物的潜质， 本发明为 研制新的正性肌力药物提供了先导化合物， 其合 成方法简单， 合理， 生产成本低。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 1/1 页 2 1. 通式 ( ) 所示的化合物及其在药学上可以接受的盐 ： 其中， R 为氢原子， C1-6烷基， 杂环基， 取代杂环基， 芳香基， 取代芳香基。 2. 通式 ( ) 所示的化合物及其在药学上可以接受的盐 ： 其中， R。
3、 为低级烷基， 杂环基， 取代杂环基， 芳香基， 取代芳香基。 3. 通式 ( )， ( ) 所示的化合物及其在药学上可以接受的盐。 4. 通式 ( )， ( ) 所示的化合物及其在药学上可以接受的盐在临床上的用途， 尤其 是用于作为与正性肌力有关的用途。 5. 通式 ( )， ( ) 所示的化合物的制备方法。 权 利 要 求 书 CN 102503941 A 2 1/3 页 3 用作正性肌力药物的三唑并喹啉衍生物 技术领域 0001 本发明提供了一类含三唑并喹啉结构的新型化合物及其合成方法， 该类化合物表 现出显著的正性肌力活性， 其正性肌力效果优于目前临床上应用的米力农。 背景技术 000。
4、2 心力衰竭是各种严重心、 肺疾病的最终结果， 全世界约有 1000 万患者， 是 65 岁以 上人群中最常见的住院病种。强心药物是心衰治疗的常用药物， 目前的强心药物主要包括 强心甙类 ( 洋地黄、 毒毛 K 等 )、 拟交感胺类 ( 多巴按、 多巴酚丁胺等 )、 磷酸二酯酶抑制剂 类 ( 氨力农、 米力农等 )。拟交感胺类药物具有强大的正性肌力作用， 但该类药物同时加速 心率和心内传导， 显著增加心肌氧耗， 并有强大的外周血管作用， 因此该类药物一般不适用 于心力衰竭的治疗， 常用于抢救或是休克时用药。强心甙类药物是临床广泛使用的正性肌 力药物， 迄今已有 200 多年历史。该类药物由于毒。
5、性大， 中毒剂量与起效剂量之间间隔小， 不同个体药代参数变异性大， 使临床应用受到很大限制。 0003 90 年代日本学者 Tominaga 等人率先合成并对 2-(1H)- 喹啉酮类化合物维司力农 (Vesnarinone) 的正性肌力作用进行了报道。该药对 PDE-III 的选择性高， 性情温和， 较少 发生其它 PDE 抑制剂诱发的心率失常， 但长期使用未能降低心衰患者的死亡率。 0004 0005 因此， 如何克服目前正性肌力药物存在的如上所述的缺点， 开发出一类新型的， 药 效好、 活性更高、 低毒的药是很有必要的一项工程， 有着深远的意义。 发明内容 0006 本发明提供了一类新型。
6、的化合物及其合成方法。 0007 本发明公开了一类具有下述通式 ( )、 ( ) 的化合物 0008 0009 其中， R 为氢原子， C1-6烷基， 杂环基， 取代杂环基， 芳香基， 取代芳香基。 说 明 书 CN 102503941 A 3 2/3 页 4 0010 0011 其中， R 为氢原子， 低级烷基， 杂环基， 取代杂环基， 芳香基， 取代芳香基。 0012 药物组合物， 其包括上述的化合物以及任选的载体物质和 / 或辅剂。 0013 上述化合物或药物组合物在制备正性肌力药物及治疗充血性心力衰竭上的应用。 0014 上述化合物的合成方法。 0015 该类化合物其正性肌力作用明显，。
7、 比目前临床上应用的米力农有更好的正性肌力 效果。 0016 该类化合物合成方法简单， 合理， 生产成本低。 0017 6-氨基-3， 4-二氢-2(1H)-硫代喹啉酮与取代酰肼或肼羧酸甲酯于适当的溶剂中 回流得到通式 ( a) 表示的化合物 ： 0018 0019 通式 ( a) 表示的化合物与氯乙酰氯溶于适当溶剂中作用得到通式 ( b) 表示 的化合物 ： 0020 0021 通式 ( b) 表示的化合物与肉桂基哌嗪于适当的溶剂中回流得到通式 ( ) 表 示的化合物。 0022 通式 ( b) 中与肼羧酸甲酯反应的产物与各种取代的哌嗪于适当的溶剂中回流 得到通式 ( ) 表示的化合物。 0。
8、023 通过对上述通式 ( )( ) 表示的化合物的药理测试结果表明多个化合物的正 性肌力作用强于Vesnarinone， 例如通式()中当R为3-氯苯甲基时， 在浓度为30mol/ L的情况下对家兔的心输出量增幅达16.58， 而相同条件下Vesnarinone对家兔的心输出 量增幅达 3.75。 具体实施方式 0024 以 氮 -(1-(3- 氯 苯 甲 基 )-4， 5- 二 氢 -1， 2， 4 三 氮 唑 并 4， 3-a 喹 啉 -7- 基 )-2-(4- 肉桂基哌嗪 -1- 基 ) 乙酰胺的制备为例进行说明， 其他化合物可以采取 说 明 书 CN 102503941 A 4 3/。
9、3 页 5 类似的方法。 0025 中间体 (1)7- 氨基 -4， 5- 二氢 -1-(3- 氯苯甲基 )1， 2， 4- 三氮唑并 4， 3-a 喹 啉的制备 ： 0026 在 100ml 的烧瓶内加入 7- 氨基 -4， 5- 二氢 4， 3-a 硫代喹啉酮 1.6g， 3- 氯苯甲 酰肼1.5g， 正丁醇20ml， 氮气保护下回流4小时， 减压除溶剂， 将反应物溶于二氯甲烷， 柱层 析 ( 二氯甲烷甲醇 30 1) 得淡黄色固体 2.1g， 产率 79。 0027 中间体 (2)7- 氯乙酰胺基 -4， 5- 二氢 -1-(3- 氯苯甲基 )1， 2， 4- 三氮唑并 4， 3-a 喹。
10、啉盐酸盐的制备 ： 0028 在50ml的烧瓶中加入0.30g化合物(1)， 溶于10ml二氯甲烷中， 滴加溶于10ml二 氯甲烷的氯乙酰氯0.14ml(1.75mmol)， 立即产生沉淀。 搅拌2小时， 抽干溶剂得黄白色固体 0.37g， 产率 99。 0029 氮 -(1-(3- 氯 苯 甲 基 )-4， 5- 二 氢 -1， 2， 4 三 氮 唑 并 4， 3-a 喹 啉 -7- 基 )-2-(4- 肉桂基哌嗪 -1- 基 ) 乙酰胺的制备 ： 0030 在 25ml 的烧瓶中加入化合物 (2)0.20g 和肉桂基哌嗪 0.21g 再向其中加入无水碳 酸钠 0.05g， 无水甲醇适量搅拌。
11、回流 10 小时， 除溶剂， 柱层析 ( 甲醇 ) 得白色固体 0.27g。 收率 90。熔点 ： 99-102 .IR(KBr)cm-1： 3347(NH)， 1713(C O).1H-NMR(CDCl3， 300MHz， ppm) ： 2.61-2.68(m， 8H， CH2)， 3.07(t， J 6.6Hz， 2H， CH2)， 3.11(t， J 6.6Hz， 2H， CH2)， 3.15(s， 2H， CH2)， 3.20(d， J2 6.5Hz， 2H， CH2)， 6.22-6.31(m， J2 6.5Hz， J1 16Hz， 1H， CH)， 6.85(d， J1 16Hz， 1H， CH)， 6.82-7.81(m， 12H， Ar-H)， 9.26(s， 1H， NH). 0031 通式 ( )( ) 化合物均可按上述方法合成。 0032 以上所述的仅是本发明的几种实施方式， 并不能因此而理解为对本发明专利范围 的限制， 应当指出， 对于本领域的普通技术员来说， 在不脱离本发明构思的前提下， 还可以 做出其它若干变形和改进， 这些都属于本发明的保护范围。 说 明 书 CN 102503941 A 5 。