技术领域
本发明属于有机合成方法设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及 一种度他雄胺的制备方法。
背景技术
度他雄胺(Dutasteride，化学名为N-(2，5-二三氟甲基苯基)-4-氮杂-5α-雄甾-1- 烯-3-酮-17β-甲酰胺，I)是由葛兰素史克公司开发的一种I型和II型两种同工形式 甾体类5α-还原酶的选择性抑制剂。度他雄胺于2003年6月经美国食品药品管 理局批准上市，商品名为Avodart(安福达)。该药在临床上用于良性前列腺增生患 者的治疗，能长久改善前列腺增生症状，降低前列腺癌的发病率。
度他雄胺的制备方法已有报道，专利WO95/07926、WO95/07927等报道了 以孕烯酮酸(II)为原料，经4-5位双键改造、1-2位氧化脱氢和20位羧酸的酰胺 化等步骤制备度他雄胺(I)的方法。
与上述方法类似，专利CN1668632、CN102382165和US20050059692报道 了一种同样以孕烯酮酸(II)为原料，依次经4-5位双键改造、20位羧酸的酰胺化 和1-2位氧化脱氢等步骤制备度他雄胺(I)的方法。
上述两条合成路线是目前制备度他雄胺的主流工艺路线，反应经典且工艺 稳定。但由于酰化反应在最后进行，因而在氧化开环和胺化闭环前后需要对羧基 进行保护和脱保护。同时酰化过程使用的氯化剂，会对环境产生一定影响。
专利WO95/07926、WO95/07927、CN102746368、US4760071、US4377584、 US4179453、US5565476等报道了以孕烯酮酸(II)为原料，先进行20位羧酸的酰 胺化，再经4-5位双键改造和1-2位氧化脱氢等步骤制备度他雄胺(I)的方法。
上述方法将酰化反应提前到第一步进行，省去了保护和脱保护的繁琐步骤， 但由于2，5-双三氟甲基苯胺很难获得，加上后续反应较多，收率不高，因而该方 法不能实现降低成本的目标。而且在酰化反应时同样不可避免地需要使用有毒的 氯化剂。
针对以孕烯酮酸(II)为原料的合成路线，专利CN102838653、CN103044517、 CN103059097和CN103059098以及《中国新药杂志》2011年第20卷第20期第 1972页、《化工时刊》2009年第23卷第3期第41页、《吉林大学学报》2007 年第45卷第6期第1035页和《中国新药杂志》2006年第15卷第20期第1759 页等文献对其中的缩合、还原、酰化及氧化脱氢等反应的具体技术和工艺进一步 做出了细致的研究。其中专利CN102417534和《中国新产品新技术》2011年第 23期第13页报道了一种利用酰胺的胺交换反应来实现侧链2，5-双三氟甲基苯胺 (VII)与母核的链接。
该方法避免使用污染环境且毒性较大的氯化剂，反应也容易控制，适合工 业化反应。但是，由于在所有官能团变化之后，才进行酰胺化和胺交换反应，所 以对于原料孕烯酮酸(II)，仍然需要进行羧基的保护和脱保，因而增加了反应步 骤，总收率减低，成本增高，使得该方法还有较多需要改进和完善的地方。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的度他雄胺(I)的制备方法，该制备方法提高了 原子经济性、反应的选择性和操作的可控性，使度他雄胺的生产更加可控，产品 质量有所提高，促进该原料药的经济技术的发展。
为实现上述发明目的，本发明采用了如下核心技术方案：一种度他雄胺(I) 的制备方法，以孕烯酮酸(II)为原料，通过酰胺化反应将羧酸转化为酰胺，制得 雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺(III)；雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺(III)经过氧化开环和 氨解环合制得4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮-17β-甲酰胺(IV)；4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮 -17β-甲酰胺(IV)经过还原加氢反应生成4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺(V)； 4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺(V)经过氧化脱氢生成4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮 -17β-甲酰胺(VI)；4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮-17β-甲酰胺(VI)与2，5-双三氟甲基苯 胺(VII)在催化剂作用下发生胺交换反应制得度他雄胺(I)。
此外，本发明还提供了如下附属技术方案：
所述酰胺化反应可使用氨气或氨水为胺化原料，其中孕烯酮酸(II)与氨(NH3) 的投料摩尔比为1∶10-30，优选1∶20。
所述酰胺化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺或二甲亚砜，或水和上述有机溶剂的混合溶媒体系，优选二甲苯或 水和二甲苯的混合体系。
所述酰胺化反应的温度为25-150℃，优选70-90℃。
所述还原加氢反应可选择金属锌粉、铁粉、铝粉、镍粉或催化氢化来实现， 优选催化氢化。
所述还原加氢反应的催化剂为铂炭、钯炭或雷尼镍，优选钯炭；添加比例相 对于中间体4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮-17β-甲酰胺(IV)为2-10％(w/w)，优选5％(w/w)。
所述的还原加氢反应的温度为0-50℃，优选25℃(室温)。
相比于现有技术，本发明的优点在于：本发明所提供的度他雄胺的制备方法， 以孕烯酮酸(II)为原料，通过预先的羧酸转变成氨基，省去其保护和脱保护步骤。 同时酰胺的生成也使后续还原反应可通过清洁价廉的催化加氢来实现。该制备方 法提高了原子经济性、反应的选择性和操作的可控性，使度他雄胺的生产更加可 控，产品质量有所提高，促进该原料药的经济技术的发展。
具体实施方式
以下将通过数个具体实施例来对本发明的技术方案作出清楚、详细的解释和 说明。其中开环及环合、脱氢及缩合等可参考《中国新产品新技术》2011年第 23期第13页、《中国新药杂志》2011年第20卷第20期第1972页、《化工时 刊》2009年第23卷第3期第41页、《吉林大学学报》2007年第45卷第6期第 1035页和《中国新药杂志》2006年第15卷第20期第1759页等文献的描述。
实施例一：
于反应瓶中加入孕烯酮酸(II)(3.16g，10mmol)和20％氨水35mL，缓慢升温至 75℃，反应至体系溶解均一。继续升温至85℃，反应至体系又出现浑浊。加入 二甲苯50mL，升温至回流，并在回流状态下分水，至体系重新变得澄清。结束 反应，减压浓缩，有固体析出。过滤，滤饼用甲苯洗涤，真空干燥得到白色固体 雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺(III)3.10g，收率98.4％。
实施例二：
于反应瓶中加入孕烯酮酸(II)(3.16g，10mmol)、二甲苯50mL和水5mL，缓 慢升温至75℃，并同时通入氨气，反应至体系溶解均一。继续升温至85℃，反 应至体系又出现浑浊。继续升温至回流，并在回流状态下分水，至体系重新变得 澄清。结束反应，减压浓缩，有固体析出。过滤，滤饼用甲苯洗涤，真空干燥得 到白色固体雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺(III)3.08g，收率97.8％。
实施例三：
于氢化反应釜中加入4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮-17β-甲酰胺(IV)(3.16g，10mmol)、 5％钯炭(0.16g，5％w/w)、醋酸1mL和甲醇50mL，按照氢化反应操作规程，通入 氢气。加入保持温度为20-35℃和压力为2-3公斤，继续反应10小时，反应结 束。减压浓缩，固体用丙酮重结晶得到4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺(V)3.02g， 收率95.0％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在 于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本 发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本 发明的保护范围之内。