制备硫烷型内皮素受体拮抗剂的方法 本发明涉及一种新型的制备通式Ⅰ所示的羧酸衍生物的方法，
其中
R1是羟基、烷氧基、磺酰胺基(sulfonamidyl)、氨基，
R2是烷基、芳基或杂芳基，其任选被取代，
R3、R4、R5各自相同或不同，且是烷基或芳基，其任选被取代。
通式Ⅰ所示的物质公开于WO 94／25442，WO 95／26716和WO96／11914中。这些物质在一些情况下具有除草作用且有时还与内皮素受体有亲合性。
这些物质通过相应的羧酸衍生物α位上离去基团被硫醇亲核取代的反应来制备。
但是，这种制备方法在收率上不是令人满意的。
本发明的目的在于提供制备通式Ⅰ所示的羧酸衍生物的替代方法。
Seebach等(Journal Am．Soc．105，1983，5390页)描述了下列反应，其可以以81％将硫醚引入到内酯的α位上。
本发明涉及一种制备通式Ⅰ所示的羧酸衍生物的方法
其中
R1是羟基、烷氧基、磺酰胺基、氨基，
R2是烷基、芳基或杂芳基，其任选被取代，
R3、R4、R5各自相同或不同，且是烷基或芳基，其任选被取代。
该方法通过式Ⅱ所示的羧酸衍生物与式Ⅲ所示的硫化物的亲核加成反应进行
其中
X是SR6或SO2R6，
R6是烷基或芳基，其任选被取代。
式Ⅱ所示地羧酸衍生物公开于WO 97／09294中或可由已知的前体制备。
硫化物Ⅲ的制备公开于，例如Heckel等，Helv．Chim．Acta 69，1986；Harpp等，J．Org．Chem．35，1970，3259，且通常通过氧化相应的硫醇，例如通过碘，来进行。优选使用的硫化物Ⅲ是对称二芳基二硫化物和二杂芳基二硫化物。
当采用适宜强度的碱，诸如LDA或NaH，在适于这种类型反应的溶剂诸如THF、二噁烷或醚中，对酯或酸的α位进行脱质子化时，可获得良好的结果。
以羧酸衍生物Ⅱ为基础计，该碱通常为摩尔过量的量使用，且优选每摩尔Ⅱ使用2摩尔碱。
如果在Ⅱ中存在另外的酸性质子，必须使用相应更多的碱。
二芳基二硫化物组分通常以1～10，优选1～3当量使用。
反应可在-80℃～+100℃、优选-78℃～室温下进行。超出此范围的反应温度不会对收率产生特别的优点。
实施例1
一般方法
12ml的1．5M二异丙基氨基锂溶液(如果存在另外摩尔量的酸性质子，碱的当量数必须相应增加)在-78℃下加入到溶解于15ml THF中的9mmol式Ⅱ所示的羧酸衍生物的溶液中。溶液升温到-30℃，然后搅拌一小时。随后再次冷却到-78℃，加入溶解于10ml THF中的9mmol二芳基二硫化物。溶液升温至室温并搅拌16小时。随后加入磷酸盐缓冲溶液(pH=7．0)并在真空下蒸去THF。残余物导入到水／乙酸乙酯中且水相用乙酸乙酯萃取。收集后的有机相用10％NaOH溶液洗涤，干燥后蒸去溶剂。油状残余物用快速色谱纯化，并分离出淡黄色固体形式的产物。
实施例2
12ml的1．5M二异丙基氨基锂溶液在-78℃下加入到溶解于15mlTHF中的2．95g(9mmol)式Ⅳ所示的甲酯溶液中。溶液升温到-30℃，然后搅拌一小时。随后再次冷却到-78℃，加入溶解于10ml THF中的3g(9mmol)二(2-(4，6-二甲氧基嘧啶基))二硫化物(Ⅴ)。溶液升温至室温并搅拌16小时。随后加入pH=7．0的磷酸盐缓冲溶液并在真空下蒸去THF。残余物导入到水／乙酸乙酯中且水相用乙酸乙酯萃取。收集后的有机相用10％NaOH溶液洗涤，干燥后蒸去溶剂。油状残余物用快速色谱纯化，分离出淡黄色固体形式的3g(约66％)产物Ⅵ。
其它实施例按一般方法制备：
3)3，3-二苯基-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-硫烷基(即sulfanyl))丙酸甲酯
4)3，3-二苯基-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-硫烷基)丁酸甲酯
5)3，3-二(4-甲氧基苯基)-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-硫烷基)戊酸甲酯
6)3，3-二(4-甲氧基苯基)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-硫烷基)戊酸甲酯
7)3，3-二(4-甲氧基苯基)-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-硫烷基)丁酸甲酯
8)3，3-二苯基-2-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-硫烷基)丁酸甲酯
9)3，3-二苯基-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-硫烷基)丁酸甲酯
10)3，3-二(4-甲氧基苯基)-2-(苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)戊酸甲酯
11)3，3-二苯基-2-(苯并-1，3-二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)丁酸甲酯