5，6，7-三取代的-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物 该申请由同时待审的临时美国专利申请序列第60/043,252号(1997年4月16日递交)转化而来。
【技术领域】
本发明涉及通过给予5，6，7-三取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物从而抑制腺苷激酶的方法、含有此类化合物的药用组合物以及新的5，6，7-三取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。
本发明的背景
腺苷激酶(ATP：腺苷5’-磷酸转移酶，EC 2.7.1.20)为广泛存在的酶，该酶可优先用ATP作为磷酸来源催化腺苷磷酸化为AMP。腺苷激酶具有广泛的组织和种属分布，并可以从酵母、多种哺乳动物以及某些微生物中分离。人们发现它实际上存在于各种检测的人体组织包括肾脏、肝脏、脑、脾脏、胎盘、胰中。腺苷激酶为控制细胞腺苷浓度的关键酶。
腺苷为嘌呤核苷，为嘌呤核苷酸降解和补救途径的中间体。腺苷也具有多种重要的生理作用，其中许多作用是通过特异性细胞表面受体的激活介导的，这些细胞表面受体被称为P1受体(Burnstock，CellMembrane Receptors for Drugs and Hormones，1978(Bolis和Straub编辑)Raven，纽约，第107-118页；Fredholm等，Pharmacol.Rev.1994，46：143-156)。
在中枢神经系统中，腺苷可以抑制部分神经递质的释放(Corradetti等，Eur.J.Pharmacol.1984，104：19-26)、稳定膜电位(Rudolphi等，Cerebrovasc.Brain Metab.Rev.1992，4：346-360)、起内源性抗惊厥剂的作用(Dragunow，Trends Pharmacol.Sci.1986，7：128-130)，并且可能具有内源性神经保护剂的作用(Rudolphi等，Trends Pharmacol.Sci.，1992，13：439-445)。腺苷可在数种中枢神经系统疾病中起作用，所述疾病如精神分裂症、焦虑症、抑郁症和帕金森氏病(Williams，M.，Psychopharmacology：The Fourth Generation of Progress：Bloom，Kupfer(编辑)，Raven出版社，纽约，1995，第643-655页)。
腺苷也与脊髓疼痛通路传递调节有关(Sawynok等，Br.J.Pharmacol.，1986，88：923-930)，与吗啡镇痛作用的介导有关(Sweeney等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1987，243：657-665)。
在免疫系统中，腺苷可以抑制某些嗜中性粒细胞功能，并显示抗炎作用(Cronstein，J.Appl.Physiol.1994，76：5-13)。据报道AK抑制剂可以降低大鼠佐剂关节炎模型的爪肿胀(Firestein等，Arthritis andRheumatism，1993，36，S48)。
腺苷也对心血管系统显示多种作用，包括血管舒张、消弱房室传导和心肌局部缺血和再灌注的内源性心脏保护(Mullane和Williams，Adenosine and Adenosine Receptors，1990(Williams编辑)，Humana出版社，新泽西，第289-334页)。腺苷的广泛作用也包括对肾脏、呼吸、胃肠以及生殖系统的作用以及对血细胞和脂肪细胞的作用。通过其对脂肪细胞A1受体地激活作用，腺苷通过抑制脂解在糖尿病中起作用[Londos等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1980，77，2551]。
内源性腺苷的释放似乎在各种病理生理状态中作为天然防御机制起作用，各种病理生理状态包括脑和心肌局部缺血、癫痫、疼痛、炎症以及脓毒症。由于在正常情况下腺苷在细胞外存在的浓度很低，因此在细胞活性过度、创伤或代谢应激的部位其释放局部增加。一旦腺苷在细胞外空间激活了特异性细胞外受体，则引发了各种反应，这些反应可以使细胞功能恢复正常(Bruns，Nucleosides Nucleotides，1991，10：931-943；Miller和Hsu，J.Neurotrauma，1992，9：S563-S577)。腺苷在细胞外液中的半衰期以秒计(Moser等，Am.J.Physiol.1989，25：C799-C806)，因此其内源性作用高度集中。
腺苷激酶的抑制导致组织损伤病灶部位腺苷浓度局部增加，从而进一步增加细胞保护作用。该作用似乎在其中创伤导致腺苷产生增加的组织部位最显著，因此使系统性毒性最小。
涉及腺苷激酶抑制的药理化合物可以为受益于腺苷位点特异性和作用(event)特异性增强的疾病提供新的潜在的有效疗法。此类化合物可能有效的疾病包括局部缺血疾病如脑局部缺血、心肌局部缺血、心绞痛、冠状动脉分流移植术(CABG)、经皮经腔血管成形术(PTCA)、中风、其它血栓形成和栓塞疾病以及神经性疾病如癫痫、焦虑症、精神分裂症，伤害感受如疼痛知觉、神经性疼痛、内脏疼痛以及炎症、关节炎、免疫抑制、脓毒症、糖尿病和胃肠功能失调如异常胃肠蠕动。
人们已经报道了多种可以抑制腺苷激酶的化合物。最有效的化合物包括5’-氨基-5’-脱氧腺苷(Miller等，J.Biol.Chem.1979，254：2339-2345)、5-碘代杀结核菌素(Wotring和Townsend，Cancer Res.1979，39：3018-3023)和5’-脱氧-5-碘代杀结核菌素(Davies等，Biochem.Pharmacol.1984，33：347-355)。
腺苷激酶也负责多种药理活性核苷的激活(Miller等，J.Biol.Chem.1979，254：2339-2345)，所述核苷包括杀结核菌素、间型霉素、三氮唑核苷、吡唑呋喃菌素和6-(甲基巯基)嘌呤核糖核苷。这些嘌呤核苷类似物为一组重要的抗代谢物，它们具有细胞毒素、抗癌以及抗病毒性能。它们为腺苷激酶的底物，并可被所述酶磷酸化产生活化形式。腺苷激酶活性的丧失与细胞对这些核苷类似物药理作用的抗性机理有关(如Bennett等，Mol.Pharmacol.，1996，2：432-443；Caldwell等，Can.J.Biochem.，1967，45：735-744；Suttle等.，Europ.J.Cancer，1981，17：43-51)。腺苷激酶细胞水平降低也与对2’-脱氧腺苷毒性作用的抗性有关(Hershfield和Kredich，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1980，77：4292-4296)。已经表明：衍生自2’-脱氧腺苷磷酸化的三磷酸脱氧腺苷(dATP)的累积为与可遗传的腺苷脱氨酶缺乏有关的免疫缺乏中的毒性机理(Kredich和Hershfield，The Metabolic Basis of Inherited Diseases，1989(Scriver等编辑)，McGraw-Hill，纽约，第1045-1075页)。
B.S.Hurlbert等(J.Med.Chem.，11：711-717(1968))公开了各种作为抗菌药的2，4-二氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。R.K.Robins等(J.Amer.Chem.Soc.，80：3449-3457(1958))公开了制备具有抗叶酸活性的嘧啶类化合物，如2，4-二羟基-、2，4-二氨基-、2-氨基-4-羟基-和2-巯基-4-羟基吡啶并[2，3-d]嘧啶类化合物。R.Sharma等(Indian J.Chem.，31B：719-720(1992))公开具有抗菌活性的4-氨基-5-(4-氯代苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶和4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。A.Gupta等(J.Indian Chem.Soc.，71：635-636(1994))公开具有抗菌活性的4-氨基-5-(4-氟代苯基)-7-(4-氟代苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶和4-氨基-5-(4-氯代苯基)-7-(4-氟代苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。L.Prakash等(Pharmazie，48：221-222(1993))公开抗真菌活性的4-氨基-5-苯基-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-5-苯基-7-(4-溴代苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶和4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-溴代苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶。P.Victory等(Tetrahedron，51：10253-10258(1995))公开由无环前体合成4-氨基-5，7-二苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物的方法。Bridges等(PCT申请WO 95/19774，1995年7月27日公布)公开用于表皮生长因子酪氨酸激酶抑制的各种双环杂芳族化合物。
发明概述
本发明提供用作腺苷激酶抑制剂的5，6，7-三取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。
在一个方面，本发明提供式(I)化合物：其中：R1和R2独立为H、低级烷基、芳烷基或酰基，或者R1和R2可以与它
们所连接的氮原子一起形成任选含有1-3个选自N、O或S
的另外的杂原子的5-7元环；R3、R4和R5独立选自低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷
基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基，虚线代表任选存在的双键。
本发明也涉及式II化合物：其中：R1和R2独立为H、低级烷基、芳烷基或酰基，或者R1和R2可以与它
们所连接的氮原子一起形成任选含有1-3个选自N、O或S
的另外的杂原子的5-7元环；且R3、R4和R5独立选自低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷
基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基。
另一方面，本发明提供通过给予式(I)或(II)化合物从而抑制腺苷激酶的方法。
具体地讲，所述抑制腺苷激酶的方法包括使腺苷激酶暴露于有效抑制量的本发明的式(I)或(II)化合物。当所述腺苷激酶位于体内时，可以将所述化合物给予该有机体。
再一方面，本发明提供含有治疗有效量的式I或II化合物以及药学上可接受的载体的药用组合物。
另外一方面，本发明提供治疗需要此治疗的哺乳动物的下列疾病的方法：局部缺血、神经疾病、伤害性知觉、炎症、免疫抑制、胃肠功能失调、糖尿病和脓毒症，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明的式I或II化合物。
在优先的方面，本发明提供治疗需要此治疗的哺乳动物的下列疾病的方法：脑局部缺血、心肌局部缺血、心绞痛、冠状动脉分流移植术、经皮经腔血管成形术、中风、血栓形成和栓塞疾病、癫痫、焦虑症、精神分裂症、疼痛知觉、神经性疼痛、内脏疼痛、关节炎、脓毒症、糖尿病和异常胃肠蠕动，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明的式I或II化合物。
本发明也涉及式I或II化合物的药学上可接受的盐及酰胺的用途。
在另一方面，本发明提供制备具有下式的化合物的方法：其中R1和R2独立为H、低级烷基、芳烷基或酰基，或者R1和R2可以与它
们所连接的氮原子一起形成任选含有1-3个选自N、O或S
的另外的杂原子的5-7元环；R3和R4独立选自低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、芳
基、芳烷基、杂芳基或杂环基；且R5独立选自芳基、杂芳基或杂环基；所述方法包括：(a)使式R5-Br的芳基、杂芳基或杂环基溴化物，式中R5与上述定义
相同，与式R4-CH2-CO-Y的羧酸衍生物，在该式中Y为OH或
Cl，R4为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳烷基、
杂芳基或杂环基，及与N，O-二甲基羟胺盐酸盐、1-(3-二甲氨基
丙基)-3-乙基碳二亚胺或1-羟基苯并三唑水合物以及三乙胺反
应，并且分离具有式R5-CO-CH2-R4的第一中间体化合物；(b)在铵盐存在下、于无水条件下，使具有式R5-CO-CH2-R4的第一中
间体化合物与具有式R3-CHO的醛和丙二腈反应，在R3-CHO中，
R3与上述定义相同，并且分离具有下式的第二中间体化合物(c)在回流下，使该第二中间体化合物与甲酰胺反应约1-约24小时，
然后分离式II化合物。
另一方面，本发明提供制备下式的化合物的方法：其中R1和R2独立为H、低级烷基、芳烷基或酰基，或者R1和R2可以与它
们所连接的氮原子一起形成任选含有1-3个选自N、O或S
的另外的杂原子的5-7元环；和R3和R4独立选自低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、芳
基、芳烷基、杂芳基或杂环基；且R5选自芳基、杂芳基或杂环基；前提为R1和R2不都为H，所述方法包括：(a)使式R5-Br的芳基、杂芳基或杂环基溴化物与式R4-CH2-CO-Y的
羧酸衍生物，在该式中Y为OH或Cl，R4为低级烷基、低级链
烯基、低级炔基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基，及与N，O-
二甲基羟胺盐酸盐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或1-羟
基苯并三唑水合物以及三乙胺反应，并且分离具有式R5-CO-R4
的第一中间体化合物；(b)在铵盐存在下、于无水条件下，使具有式R5-CO-R4的第一中间体
化合物与具有式R3-CHO的醛和丙二腈反应，在R3-CHO中，R3
与上述定义相同，并且分离具有下列结构的第二中间体化合物(c)使该第二中间体化合物与硫酸反应并加热，接着在回流下用原甲酸
三乙酯处理约1-约24小时，并分离具有下列结构的第三中间
体化合物(d)用氯化剂处理该第三中间体化合物，并分离具有下式的第四中间
体化合物，用其中R1和R2与上述定义相同的式R1-NH-R2胺化合物处理，然后分离式II化合物。
再一个方面，本发明提供制备下式的化合物的方法：其中R1和R2独立为H、低级烷基、芳烷基或酰基，或者R1和R2可以与它
们所连接的氮原子一起形成任选含有1-3个选自N、O或S
的另外的杂原子的5-7元环；R3和R4独立选自低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、芳
基、芳烷基、杂芳基或杂环基；且R5选自芳基、杂芳基或杂环基；所述方法包括：(a)使式R5-Br的芳基、杂芳基或杂环基溴化物与式R4-CH2-CO-Y的
羧酸衍生物，在该式中Y为OH或Cl，R4为低级烷基、低级链
烯基、低级炔基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基，及与N，O-
二甲基羟胺盐酸盐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或1-羟
基苯并三唑水合物以及三乙胺反应，并且分离具有式R5-CO-CH2-R4
的第一中间体化合物；(b)在回流下，于醇性溶剂中，用其中R3与上述定义相同的下式化合
物处理具有式R5-CO-CH2-R4的第一中间体化合物，并且分离具有下列结
构的第二中间体产物(c)于回流下，使上述第二中间体化合物与甲酰胺反应约1-约24小
时，并分离所需产物。
在另外一个方面，本发明提供制备下式的化合物的方法：其中R1和R2独立为H、低级烷基、芳烷基或酰基，或者R1和R2可以与它
们所连接的氮原子一起形成任选含有1-3个选自N、O或S
的另外的杂原子的5-7元环；R3和R4独立选自低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳烷基、
杂芳基或杂环基；且R5选自芳基、杂芳基或杂环基；前提为R1和R2不都为H，所述方法包括：(a)使式R5-Br的芳基、杂芳基或杂环基溴化物与式R4-CH2-CO-Y的
羧酸衍生物，在该式中Y为OH或Cl，R4为低级烷基、低级链
烯基、低级炔基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基，及与N，O-
二甲基羟胺盐酸盐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或1-羟
基苯并三唑水合物以及三乙胺反应，并且分离具有式R5-CO-CH2-R4
的第一中间体化合物；(b)在回流下，于醇性溶剂中，用其中R3与上述定义相同的下式化合
物处理具有式R5-CO-CH2-R4的第一中间体化合物，并且分离具有下列结
构的第二中间体化合物(c)使该第二中间体化合物与硫酸反应并加热，接着在回流下用原甲酸
三乙酯处理约1-约24小时，并分离具有下列结构的第三中间
体化合物(d)用氯化剂处理该第三中间体化合物，并分离具有下式的第四中间
体产物，(c)用其中R1和R2与上述定义相同的式R1-NH-R2胺化合物处理该第
四中间体化合物，然后分离式II化合物。
本发明也涉及上述方法中任何一种和另外的方法步骤，在该方法中将式I通常所示的右侧的双键还原或部分还原为部分饱和或完全饱和的。优先的还原方法为催化氢化法。
本发明的详述
本发明涉及用于抑制腺苷激酶的上述式(I)的新的5，6，7-三取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物、用这些化合物抑制腺苷激酶的方法、含有这些化合物的药用组合物、用这些化合物抑制腺苷激酶的方法以及新的5，6，7-三取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。
本发明涉及上述的式I或II化合物，其中：R1和R2独立选自H、低级烷基、芳基C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、
-C(O)芳基、-C(O)杂环基，或者R1和R2可以与它们所连接的氮
原子一起形成任选含有1-2个选自O、N或S的另外的杂原
子的5-7元环；R3、R4和R5独立选自：
C1-C6烷基，
C2-C6链烯基，
C2-C6炔基，
C3-C8环烷基，
杂芳基C0-C6烷基或取代的杂芳基C0-C6烷基，
芳基C0-C6烷基或取代的芳基C0-C6烷基，
杂芳基C2-C6链烯基或取代的杂芳基C2-C6健烯基，
芳基C2-C6链烯基或取代的芳基C2-C6链烯基，
杂芳基C2-C6炔基或取代的杂芳基C2-C6炔基，
芳基C2-C6炔基或取代的芳基C2-C6炔基，其中所述1-4杂芳基
或芳基取代基独立选自：
卤素、氧代、氰基C1-C6烷基、杂芳基C0-C6烷基、杂环基
C0-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、芳基
C0-C6烷基、芳基C1-C6烷氧基、R5R6NC(O)、氰基、C2-C6
链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基二烷基丙二
酰基、CF3、HO-、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基
SOn，其中n为1-2，C1-C6烷硫基、C1-C6烷基丙烯酰基、
CF3O、CF3、C1-C4亚烷二氧基、C1-C6烷基丙烯酰基、
R5R6N(CO)NR5、N-甲酰基(杂环基)、硝基、NR5R6C0-C6烷
基，
其中R5和R6独立选自H、C1-C6烷基、HC(O)、C1-C6烷氧
基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基C(O)、CF3C(O)、
NR7R8C1-C6烷基、苯二甲酰亚氨基C1-C6C(O)、C1-C6烷基
SOn，其中n为1-2，CNC1-C6烷基、R7R8NC(O)NR7-、
杂芳基、NR7R8C1-C6烷基C(O)、C1-C6烷氧基脲基C1-C6烷
基，
其中R8和R9独立选自R6和R7中定义的变量，或者R6和R7或R8和R9与它们所连接的氮原子结合形成任选含有1-3个
选自O、N或S的另外的杂原子的未取代或取代的5-7元环，
其中所述取代基选自C1-C6烷基，在为式I的情况下，虚线---代
表任选存在的双键。
本发明优选的实施方案为上述式(I)或(II)化合物，其中R5为芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基，或者为上述每一类中所示的那些更具体的基团。
本发明更优选的实施方案为上述式(I)或(II)化合物，其中R5选自4-(二甲氨基)苯基、5-二甲氨基-2-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基、4-甲氧基苯基、5-甲基噻吩-2-基、4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基和噻吩-2-基。
本发明优选的实施方案为上述式(I)或(II)化合物，其中R4为芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基，或者为上述每一类中所示的那些更具体的基团。
本发明更优选的实施方案为上述式(I)或(II)化合物，其中R4选自乙氧基羰基甲基、乙基、3-氟代苯基、3-氟代-4-甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、戊基、苯基、3-(2-丙基)苯基和4-(2-丙基)苯基。
本发明另一个优选的实施方案为上述式(I)或(II)化合物，其中R3为芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基，或者为上述每一类中所示的那些更具体的基团。
本发明另一个更优选的实施方案为上述式(I)或(II)化合物，其中R3选自3-溴代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、4-溴代噻吩-2-基、3-氯代苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氟代苯基、3-氟代-4-甲基苯基、4-(2-丙基)苯基和3-三氟甲基-4-氟代苯基。
本发明的示例性和优选的化合物包括下列化合物及其药学上可接受的盐和酰胺：4-氨基-5-(3-溴代-4-氟代苯基)-6-戊基-7-(4-二甲氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代-4-氟代苯基)-6-戊基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-乙基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-戊基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-乙氧基羰基甲基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(3-甲氧基苯基甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩-2-基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩-2-基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩-2-基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩-2-基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-苯基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)-5-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-苯基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(5-甲氧基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(5-甲氧基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(5-二甲氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5，6-双(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5，6-二苯基-7-(4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5，6-二苯基-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5，6-双(3-氟代苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5，6-双(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5，6-双(3-氟代-4-甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5，6-双(3-氟代-4-甲基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5，6-二苯基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5，6-二苯基-7-(5-二甲氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-苯基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(5-(二甲氨基)吡啶-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(5-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-苯基-7-(5-二甲氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩-2-基)-6-苯基-7-(5-二甲氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-苯基-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(4-氟代苯基)-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-苯基-6-苯基-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-苯基-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-苯基-6-苯基-7-(6-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-苯基-7-(6-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-环丙基-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-(4-氟代苯基)-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-苯基-7-(6-环丙基甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-苯基-6-苯基-7-(6-环丙基甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(4-氟代苯基)-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-庚基-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-苯基-6-苯甲基-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-庚基-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-(1-甲基乙基)-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-苯甲基-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-环己基-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；和4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-戊基-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶。上述化合物的各种部分饱和以及完全饱和的衍生物也包括于在需要此治疗的病人中抑制腺苷激酶的方法范围内。可以用氢和催化剂处理上述化合物以形成这样的式I化合物，其中右侧不存在双键或者5，6碳、6，7碳或7碳8氮之间存在双键。
R3、R4和R5独立选自苯基、噻吩-2-基、1-甲基-2-氧代苯并噁唑啉-5-基、2-(二甲氨基)-5-嘧啶基、2-(N-甲酰基-N-甲氨基)-3-嘧啶基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)-5-嘧啶基、5-二甲氨基-2-吡啶基、5-(N-(2-甲氧基乙基)-N-(甲氨基)-2-吡啶基、2-(N-甲氨基)-5-嘧啶基、2-(1-吗啉基)-5-嘧啶基、2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基、2-二甲氨基-5-嘧啶基、2-呋喃基、2-氧代苯并噁唑啉-5-基、2-吡啶基、3-(二甲氨基)苯基、3-氨基-4-甲氧基苯基、3-溴代-4-(二甲氨基)苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基-4-(N-乙酰基-N-甲氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲酰基-N-甲氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲基-N-(三氟乙酰基)氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲氨基)苯基、3-甲基-4-吡咯烷基苯基、3-吡啶基、3，4-二氯苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(乙酰氨基)苯基、4-(二甲氨基)-3-氟代苯基、4-(二甲氨基)苯基、4-(咪唑-1-基)苯基、4-(甲硫基)苯基、4-(吗啉基)苯基、4-(N-(2-(二甲氨基)乙基)氨基)苯基、4-(N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-乙酰基-N-甲氨基)苯基、4-(N-乙基-N-甲酰氨基)苯基、4-(N-乙氨基)苯基、4-(N-甲酰基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-异丙氨基)苯基、4-(N-甲基-N-((2-二甲氨基)乙基)氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-(N-苯邻二甲酰亚氨基)乙酰基)氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-氰基)乙氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(3-甲氧基)丙酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-乙酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-甲酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-三氟乙酰氨基)苯基、4-(N-吗啉基)苯基、4-(噻吩-2-基)苯基、4-(脲基)苯基、4-(2-(二甲氨基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(2-甲氧基)乙酰氨基)乙基)氨基)苯基、4-(2-甲氧基)乙氧基苯基、4-(2-氧代-1-噁唑烷基)苯基、4-(4-甲氧基-2-丁基)苯基、4-(4-甲基哌啶基)苯基、4-(5-嘧啶基)苯基、4-氨基苯基、4-溴代苯基、4-丁氧基苯基、4-甲酰氨基苯基、4-氯代苯基、4-氰基苯基、4-二乙氨基苯基、4-二乙基丙二酰基烯丙基苯基、4-二甲氨基苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-氟代苯基、4-羟基苯基、4-咪唑基苯基、4-碘代苯基、4-异丙基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲氨基苯基、4-甲磺酰基苯基、4-吗啉基苯基、4-N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲酰基氨基)苯基、4-N-(3-甲氧基丙酰基)-N-异丙基-氨基)苯基、4-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-N-甲酰基哌啶基苯基、4-硝基苯基、4-哌啶基苯基、4-吡啶基苯基、4-吡咯烷基苯基、4-叔丁基丙烯酰基苯基、5-(二甲氨基)噻吩-2-基、5-氨基-2-吡啶基、5-二甲氨基-2-吡嗪基、3-二甲氨基哒嗪-6-基、5-二甲氨基-2-吡啶基、5-嘧啶基苯基、6-(N-甲基-N-甲酰基氨基)-3-吡啶基、6-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-3-吡啶基、6-(2-氧代-噁唑烷基)-3-吡啶基、6-二甲氨基-3-吡啶基、6-咪唑基-3-吡啶基、6-吗啉基-3-吡啶基、6-吡咯烷基-3-吡啶基、(2-丙基)-3-吡啶基和(4-甲酰氨基)苯基、(噻吩-2-基)甲基、(噻吩-3-基)甲基、丁基、环庚基、戊基、噻吩-2-基、1-(3-溴代苯基)乙基、2-(N-苯基甲氧基羰基)氨基苯基、2-(3-溴代苯基)乙基、2-(3-氰基苯基)甲基、2-(4-溴代苯基)乙基、2-(5-氯代-2-(噻吩-3-基)苯基、2-溴代苯基、2-呋喃基、2-甲基丙基、2-苯基乙基、苯甲基、2，3-二甲氧基苯基、2，3-亚甲二氧基苯基、3-(呋喃-2-基)苯基、3-(噻吩-2-基)苯基、3-(2-吡啶基)苯基、3-(3-甲氧基苄基)苯基、3-(氨基)丙炔基、3-苄氧基苯基、3-溴代-4-氟代苯基、3-溴代-5-碘代苯基、3-溴代-5-甲氧基苯基、3-溴代苯基、3-溴代苯甲基、3-甲酰氨基苯基、3-氯代苯基、3-氰基苯基、3-二乙基丙二酰基烯丙基苯基、3-二甲氨基苯基、3-乙氧基苯基、3-氟代-5-三氟甲基苯基、3-氟代苯基、3-羟基苯基、3-碘代苯基、3-甲氧基乙氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-甲磺酰基苯基、3-甲硫基苯基、3-叔丁基丙烯酰基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-乙烯基吡啶基苯基、3，4-二氯代苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3，5-二溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、4-(2-丙基)苯基、4-(2-丙基)氧基苯基、4-苄氧基苯基、4-溴代苯基、4-溴代噻吩-2-基、4-丁氧基苯基、4-二甲氨基苯基、4-氟代-3-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-新戊基苯基、4-苯氧基苯基、5-溴代噻吩-2-基、环己基、环丙基、己基、甲基、苯基、(2-溴代-5-氯代苯基)甲基、(2-溴代苯基)甲基、6-环丙基甲氨基-3-吡啶基和(5-氯代-2-(3-甲氧基苯基)苯基)甲基。
在此所用术语“酰基”指通过羰基键连接的部分，如低级烷基-羰基或芳基羰基，其中低级烷基和芳基与在此定义相同。酰基的实例包括乙酰基、丙酰基、己酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、甲氧基乙酰基、戊酰基、N-Boc甘氨酰基咪唑基、N-苯邻二甲酰亚氨基甘氨酰基等或其它在此指定的基团。
在此所用术语“芳基”或“取代的芳基”指碳环芳基，包括如苯基和1-或2-萘基，可以为未取代的或者分别由下列基团独立置换其上的一个、两个或三个氢原子来取代：Cl、Br、F、I、氰基、甲酰氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、氨基、低级烷氨基、二(低级烷氨基)、N-低级烷基-N-低级烷氧基氨基、三氟甲基或甲氧基甲基。此外，术语“芳基”指由一个下列基团取代的苯基：脲基、甲磺酰基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、吗啉基、苯基-低级烷氧基、苯基-低级链烯基或环烷基-低级烷基。芳基的实例包括(但不限于)3-溴代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、3-甲氧基苯基、3-(2-丙基)苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟-4-三氟苯基、4-(N-甲基-N-甲氧基)乙氨基苯基、4-二甲氨基苯基、3-氟代-4-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氰基苯基、4-丙基苯基、3，5-二氯代苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3-氰基丙基苯基、4-脲基苯基、3-甲磺酰基苯基、3-甲酰氨基丙基苯基或其它在此所示的基团。
术语“芳烷基”指连接于上述定义的芳基上的低级烷基，如苄基和苯乙基。
术语“芳氧基”指通过醚键(即通过氧原子)连接于分子上的芳基，如苯氧基、萘氧基、4-氯代苯氧基、4-甲基苯氧基、3，5-二甲氧基苯氧基等。
术语“环烷基”指具有3-7个环原子的环状饱和烃基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。也可以将环烷基描述为C3-C8环烷基。
术语“环烷基-低级烷基”指通过置换一个氢原子，用上述定义的环烷基取代的下述定义的低级烷基。环烷基-低级烷基的实例包括环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基丁基等。
术语“杂芳基”或“取代的杂芳基”指具有5-7个环原子、其中一个环原子为氮、氧或硫的单环芳基，该环中另外有0个、1个或2个环原子为独立选自S、O和N的杂原子，且其余的环原子为碳，该基团可通过任何环原子与分子的其它部分连接。杂芳基可以为未取代的或者通过分别由下列基团独立置换其上的一个、两个或三个氢原子来取代：Cl、Br、F、I、氰基、甲酰氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、氨基、低级烷氨基、二(低级烷氨基)、N-低级烷基-N-低级烷氧基氨基、三氟甲基或甲氧基甲基。此外，术语“杂芳基”指由一个下列基团取代的杂芳基：脲基、甲磺酰基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、吗啉基、苯基-低级烷氧基、苯基-低级链烯基或环烷基-低级烷基。另外杂芳基可以由一组原子置换两个相邻的氢原子形成稠合的苯环来取代。杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、呋喃基、噻吩基、5-甲基噻吩-2-基、5-硝基噻吩-2-基、5-甲基呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等以及在此另外所述的那些基团。
术语“杂环”指具有4-7个环原子、其中一个为氮或氧的饱和或不饱和单环系基团，该环中另外有0个、1个或2个环原子为独立选自S、O和N的杂原子，且其余的为碳，该基团可通过任何环原子o 与分子的其它部分连接，且任选在氮或碳原子上被另外的选自下列的基团取代：芳基(低级烷基)、烷氧基羰基、低级烷基、卤代(低级烷基)、氨基(低级烷基)、羟基-取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤原子、氨基、低级烷氨基和氨基、1-8个碳原子的(低级烷基)氨基或链烷酰氨基(其中所述氨基可进一步被1-8个碳原子的链烷酰基、α-氨基酸或多肽取代)。杂环的实例包括吡咯烷、四氢呋喃、二氢吡咯、异噁唑烷、噁唑烷、四氢吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、氮丙啶、氮杂环丁烷和在此另外所述的那些基团。
术语“杂环-低级烷基”指由上述的杂环基置换一个氢原子取代的下述定义的低级烷基。环烷基-低级烷基的实例包括吡咯烷基甲基、哌啶基乙基等。
在此所用的术语“低级烷基”指含有1-6个碳原子的饱和、直链或支链烃基，可以为未取代的或被下列基团独立置换其上的一个、两个或三个氢原子而取代：Cl、Br、F、I、氰基、甲酰氨基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷氨基、二(低级烷氨基)或N-低级烷基-N-低级烷氧基氨基。低级烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、羟乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、3-氰基丙基、3-甲酰氨基丙基等。在某些情况下，描述为基团“C1-C6烷基”并具有与上述的低级烷基类似的意义，但是更具体。同样术语“C0-C6烷基”指烷基链中可能存在的碳原子数，包括0。这些术语也可以与芳基或杂芳基或其它普通基团相邻存在，代表或具有相同的意义，如“芳烷基”或“杂芳基烷基”。
在此所用术语“低级链烯基”指含有2-6个碳原子的单不饱和的直链或支链烃基，包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、正戊烯基和正己烯基。这些变量也可以叙述为如C2-C6链烯基。
术语“低级烷氧基”指通过醚键(即通过氧原子)连接于分子上的低级烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、它们的异构体等。也将该术语描述为C1-C6烷氧基。
在此所用“低级炔基”指具有一个三键且含有2-6个碳原子的直链或支链烃基，包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、正丁炔基、正戊炔基和正己炔基。也将该术语描述为C2-C6炔基。
术语“哺乳动物”具有其通常的意义，并且包括人类。
在本发明另外的方面，包括含有本发明化合物以及药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明包括将一种或多种上述的化合物与一种或多种非毒性的生理上可耐受或接受的稀释剂、载体、辅助剂或溶媒(这些物质在此统称为稀释剂)一起配制成组合物用于胃肠外注射、以固体或液体形式用于口服、用于直肠或局部给药等。如本领域所熟知，本发明的化合物可以以包括药学上可接受的盐、酰胺等的多种形式存在。
可以制备释放准确量的本发明的一种或多种化合物的组合物。我们认为下列剂量可以提供最佳治疗：静脉输注：0.1-250nmol/kg/min，优选1-50nmol/kg/min；口服：0.01-250μmol/kg/天，优选约0.1-50μmol/kg/天；这些口服摩尔剂量范围相当于0.005-125mg/kg/天，优选0.05-25mg/kg/天。对于急性疾病的治疗，优选的给药途径为静脉；优选的治疗慢性疾病的方法为以片剂或缓释制剂口服给药。
“药学上可接受的酰胺”指本发明化合物的药学上可接受的非毒性酰胺，包括与适当的有机酸或与氨基酸形成的酰胺，所述氨基酸包括由1-6个氨基酸通过酰胺键连接形成的短链肽，可以为支链的或线性的，其中的氨基酸独立选自天然的氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷胺酰胺、丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、精氨酸、酪氨酸、组氨酸、鸟氨酸等。
“药学上可接受的盐”指本发明化合物的药学上可接受的、非毒性的无机或有机酸加成盐，如下详述。
可以以由无机或有机酸衍生的药学上可接受的盐的形式使用本发明的化合物。这些盐包括(但不限于)下列盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、黄萘酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚糖酸盐、己糖酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
通过常规方法如用适当量的碱处理式I或II的酸也可以容易地制备适当的阳离子盐，所述碱如碱金属或碱土金属氢氧化物像钠、钾、锂、钙或镁，或有机碱如胺像二苄基乙二胺、环己胺、二环己胺、三乙胺、哌啶、吡咯烷、苄胺等，或季铵氢氧化物如四甲基氢氧化铵等。而且，用此类试剂如低级烷基卤化物像甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯；长链卤化物像癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物像苄基和苯乙基溴化物等可以使碱性含氮基团季铵化。由此可以获得水或油溶性的或分散的产物。
通过常规的方法，如在适当的溶剂或各种溶剂混合物中，使游离碱或酸与化学计算量或过量的形成所需盐的无机酸或碱反应，可以由含有碱性或酸性部分的式I或II化合物来合成本发明的盐。
本发明的范围进一步包括药用组合物，该组合物含有与一种或多种非毒性的药学上可接受的载体一起制备和配制成为组合物的一种或多种式(I)化合物，其制备方法如下所述。
适合胃肠外注射给药的组合物可以含有药学上可接受的无菌水溶性或非水溶性溶液、分散液、悬浮液或乳液以及复制为无菌注射溶液或分散液的无菌粉剂。适当的水溶性和非水溶性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、它们的适当的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯。可以保持适当的流动性，如通过使用包衣物像卵磷脂，在为分散液的情况下通过保持所需颗粒大小以及通过使用表面活性剂。
这些组合物也可以含有辅助剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过使用各种抗菌剂和抗真菌剂如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等可以确保预防微生物的作用。可能也需要含有等渗剂如糖、氯化钠等。通过使用延长吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶可以产生注射药用形式的延长吸收作用。
如果需要并且为了更有效地分布，可以将所述化合物掺入缓释或靶传递系统如聚合物基质、脂质体和微球中。可以对其进行灭菌，如通过截留细菌滤膜过滤或者通过向无菌固体组合物中加入灭菌剂，可以将所述固体组合物在用前即刻溶于无菌水或其它无菌注射介质中。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，将所述活性化合物与至少一种惰性常规赋形剂(或载体)如柠檬酸钠或磷酸二钙和下列另外的物质混合：(a)填充剂或填料如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖和阿拉伯胶；(c)湿润剂，如甘油；(d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些复合的硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液阻滞剂如石蜡；(f)吸收加速剂，如季铵化合物；(g)润湿剂如十六醇和甘油单硬脂酸酯；(h)吸附剂，如高岭土和膨润土；以及(i)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。若为胶囊剂、片剂和丸剂，这些进行剂型也可以含有缓冲剂。
用赋形剂如乳糖以及高分子量的聚乙二醇等，也可以将类似类型的固体组合物用作软和硬填充明胶胶囊中的填充物。
用包衣物和壳状物如肠包衣物以及该领域熟知的其它物质可以制备固体剂型如片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂。这些剂型也可以含有遮光剂，并且也可以为这样的组合物，即在肠道的某一部分以延缓的方式释放活性化合物。可以使用的包埋组合物的实例为聚合的物质和蜡。
如果适当，所述活性化合物也可以为微囊形式并含有一种或多种上述的赋形剂。
口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，所述液体剂型可以含有通常用于该领域的惰性稀释剂，如水或其它溶剂、稳定剂和乳化剂，像乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油，特别是棉籽油、花生油、玉米油(corn germ oil)、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。
除这些惰性稀释剂外，上述液体剂型也可以含有辅助剂如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
除活性化合物外，悬浮液也含有悬浮剂，如乙氧基化的异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物等。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，它们可以通过将本发明的化合物与适当的非刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合制备，这些物质在常温下为固体，但是在体温下为液体，因此在直肠或阴道内可以融化并释放活性组分。
用于本发明化合物局部或透皮给药的剂型还包括膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或透皮贴剂。经透皮贴剂透皮给药特别有效，为本发明优选的剂型。在无菌条件下，将所述活性组分与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或所需的抛射剂混合。人们已知在制备透皮贴剂时，某些试剂需要特别处理。例如，天然挥发性的化合物可能需要与特殊的制剂物质或与特殊的包装材料混合以确保剂量的适当释放。此外，可以通过皮肤快速吸收的化合物可能需要与吸收延缓吸收剂或阻挡层一起配制。眼用制剂如眼膏、粉剂和溶液也包括在本发明范围内。
本发明化合物也可以以脂质体形式给药。如本领域所知，脂质体一般衍生自磷脂或其它液体物质。脂质体由分散于水溶性介质中的单层或多层水合液晶形成。可以使用任何可形成脂质体的非毒性、生理上可接受并可代谢的脂质。除本发明的化合物外，脂质体形式的本发明的组合物还可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质为磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，包括天然的和合成的。形成脂质体的方法是本领域已知的，如见Prescott编辑的Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic出版社，纽约，N.Y.，(1976)，第33页等。
合成方法
通过结合下列合成流程可以更好地理解本发明的化合物和方法，这些合成流程说明可以通过其制备本发明的化合物的方法。除下列特别指明外，R1、R2、R3、R4和R5基团与上述定义相同。
通过流程1-3说明的方法，可以合成本发明的化合物。
流程1
根据流程1，通过Kambe等在Synthesis，1980，366-368中方法的改进方法，可以制备其中R5和R3为芳基、杂芳基或杂环基，R4为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基的5，6，7-三取代的化合物。
通过用N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、叔丁醇和三乙胺处理，由适当的羧酸衍生物(1，“R4试剂”)可以制备N-甲氧基-N-甲基酰胺化合物(3)，在所述羧酸衍生物中，Y为OH或Cl，R4为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基。于室温下，使该反应在二氯甲烷或类似的合适溶剂如甲苯或THF中进行约8小时至约24小时。
然后根据Nahm和Weinreb文献(Tetrahedron Lett.1981，22：3815)中的方法，使化合物(3)与化合物(4，“R5试剂”)(其中R5为取代的芳基、杂芳基或杂环基化合物)反应制备化合物(5)。化合物(4)可由商业获得，或者根据本领域标准方法容易地制备。然后通过在乙酸铵或另一种适当的铵盐如丙酸铵、碘化铵等存在下，在适当的溶剂中加热，使化合物(5)与适当取代的醛(6，“R3试剂”)(其中R3为芳基、杂芳基或杂环基)和丙二腈(7)反应产生化合物(8)。适当的溶剂包括乙醇、苯、甲苯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环等。反应中的水份可以通过使用Dean Stork装置或另外的适当的方法如4分子筛去除。该反应可在约40℃至约200℃、优选在溶剂的回流温度下进行约1小时至约24小时、优选约4小时至8小时。优选从反应混合物中分离后将产物(8)经层析纯化。
适当的原料醛(6)可以由商业获得，或者通过如用DIBAL或另外的适当的氢化还原剂还原酯或酸获得，或者如在Swern条件下氧化醇获得。该途径对脂族醛无效。酮(5)可以含有R5作为烷基。
随后通过在回流下加热用过量的甲酰胺处理化合物(8)。经TLC监测产物的形成，当反应完成后(约1至约8小时)，将该反应混合物冷却至室温。然后通过过滤取出所需的5，6，7-三取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶产物(I)，并经柱层析纯化。接着将该化合物经催化氢化部分或完全还原为流程1所示的化合物或式I化合物的部分饱和或完全饱和的衍生物(在分子右侧)。在反应过程或步骤中产生的立体异构体也包括在本发明范围内。本发明也包括其中5，6和7，8位之间为单键、且6，7碳之间存在双键的化合物。可以分离立体异构体并经常规方法纯化。
在另外的方法中，在乙氧基乙醇或二甘醇二甲醚中与甲脒乙酸盐一起加热处理化合物(8)，接着经快速层析纯化。在另外的方法中，在原甲酸三乙酯中、于回流下，将化合物(8)与硫酸铵一起加热约1至约8小时，优选约2小时。冷却该反应混合物并加至氨乙醇液的混合物中。于25℃，将该混合物搅拌约12至24小时，然后于回流下搅拌约1至4小时，真空去除溶剂。用氯仿/乙酸乙酯研磨纯化残留物，通过将产物悬浮于3M HCl中、随后冷冻干燥转化为盐酸盐。
也可能由其中R1和R2均为氢原子的式(I)化合物制备其中R1和R2均不为氢的所需的式(I)化合物。当R1或R2为低级烷基时，这可以通过在碱如三乙胺或碳酸钾存在下，在适当的溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，使游离的氨基与适当的烷化剂如烷基卤化物、烷基甲磺酸酯或烷基甲苯磺酸酯反应而完成。当R1或R2为芳烷基时，这可以通过在碱如三乙胺或碳酸钾存在下，在适当的溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，使游离的氨基与适当的芳烷基卤化物、烷基甲磺酸酯或烷基甲苯磺酸酯反应而完成。当R1或R2为酰基时，这可以通过在碱如三乙胺或碳酸钾存在下、在适当的溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，使游离的氨基与适当的酸酐、酰氯或活化的酰基反应而完成。当R1和R2与它们所连接的氮原子结合形成任选含有另外的氧原子或氮原子的5-7元环时，该化合物可以通过使4位氨基被卤原子取代的前体化合物与任选含有另外的氧原子或氮原子的5-7元环化合物反应来制备。所述4位氨基被卤原子取代的前体化合物可以通过下列方法制备：在加热下用硫酸处理进行取代，随后如用甲酰胺处理那样用原甲酸三乙酯处理(参照：流程1，将化合物(8)转化为化合物(I))，接着通过用三氯氧化磷或亚硫酰氯处理在环的4位氯化。
而且，可以用另外的方法制备烷基取代的氨基化合物，如通过使氯代化合物与一取代的或二取代的胺像二乙胺、烯丙基胺、二丁基胺反应制备。该反应在叔胺存在下，于溶剂如二氯甲烷中可以容易地进行。其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选含有另外的氧原子或氮原子的5-7元环的可能的环的实例包括(但不限于)吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、硫代吗啉等。
流程2
流程2说明制备流程1的化合物(8)的另外的方法。通过在醇溶剂如乙醇或正丁醇中、于回流下加热，使根据上述制备的化合物(5)与二氰基烯化合物(10)反应得到化合物(8)。可以根据Bastus(TetrahedronLett.，1963：955)所述方法，在催化量的甘氨酸存在下，通过在1∶1 H2O∶EtOH中用丙二腈处理可以由前体醛(6)制备二氰基化合物(10)。
流程3
流程3说明制备式(I)化合物的另外的方法，其中R4和R3为相同的取代基。于回流下、在THF中，将双取代的乙炔衍生物(11)用儿茶酚硼烷处理约8至约48小时，然后加入4，6-二氨基-5-碘代-嘧啶(12)、饱和的碳酸氢钠水溶液、3N氢氧化钠水溶液和四(三苯膦)钯(O)。随后于回流下加热该混合物约8至约48小时，得到取代的嘧啶化合物(13)。接着用适当取代的醛化合物(14)处理化合物(13)，得到所需的式(I)化合物。
流程4
5，参照流程2
流程4所示为制备式(5)化合物的另外的方法。当需要在R5位上具有取代的芳基或杂芳基时，该方法特别有用。
可以使含有所需R4部分的化合物(15)与卤取代的化合物(16)的酰卤反应得到化合物(17)，示出的吡啶环仅用于说明(如2-卤代-5-吡啶酰卤)。又加热化合物(17)脱去羧酸酯得到化合物(18)。
或者，将化合物(16)以两步骤方法处理，首先用N-甲氧基甲胺盐酸盐处理，然后在Grignard条件下用化合物(19)处理中间体制备化合物(18)。
随后使化合物(18)与适当的胺化合物(20)反应，其中化合物(20)可以为杂环化合物，如哌啶、吡咯烷或吗啉，或者可以为保护的或取代的胺，即其中R’和R”为取代基或胺保护基团，或者R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环，从而得到化合物(5)。
抑制激酶的方法
本发明的另一个方面公开抑制腺苷激酶的方法。根据该方法，使腺苷激酶暴露于抑制有效量的本发明腺苷激酶抑制剂化合物。用于此方法的优选化合物与上述相同。测定抑制有效量的方法是本领域熟知的。
被抑制的腺苷激酶可以位于体外、原位或体内。当腺苷激酶位于体外时，可以使腺苷激酶与抑制剂化合物接触，一般是将所述化合物加至含有该酶、放射标记的底物腺苷、氯化镁和ATP的水溶液中。该酶可以存在于完整的细胞中或者存在于含有该酶的分离的亚细胞部分中。然后在抑制剂存在下、于适当的生理条件中将该酶维持一定的时间。测定维持时间的方法是本领域熟知的，并且特别是取决于酶的浓度和生理条件。适当的生理条件为那些维持腺苷激酶生存力所必需的条件，包括温度、酸度、张力等。例如可以通过如本领域熟知的标准方法(Yamada等，Comp.Biochem.Physiol.1982，71B：367-372)进行腺苷激酶的抑制。
当腺苷激酶位于原位或体内时，一般是将本发明的化合物给予含有该酶的组织灌流液中。该液体可为天然存在的液体如血液或血浆或为人工液体如生理盐水、林格溶液等。体内抑制腺苷激酶的方法在哺乳动物如人类中特别有用。抑制剂化合物的给予一般是通过胃肠外(如静脉注射或经口)给予所述化合物完成。
本发明化合物的“治疗有效量”是指以适于任何医疗的合理利益/风险比例治疗或减轻腺苷激酶相关疾病的化合物的足够量，从广义上所述疾病包括抑制腺苷激酶有益的那些疾病、紊乱或失调。然而，可以理解本发明化合物和组合物的总日剂量由主治医师根据正确判断决定。对于特定病人的具体治疗有效剂量取决于多种因素包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；使用的特定化合物的活性；使用的特定组合物；病人的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径以及使用的特定化合物的排泄率；治疗持续的时间；与特定化合物联合或同时使用的药物以及医疗领域熟知的因素和主治医师能力范围。
本发明的化合物体外和体内均具有抑制腺苷激酶活性。根据本领域熟知的标准方法可以测定腺苷激酶的体外活性。例如，在抑制剂存在下或无抑制剂存在下，培养含有腺苷激酶的细胞如IMR-32人成神经细胞瘤细胞。用这些细胞测定抑制内源性或外源性的14C-腺苷磷酸化的能力从而测定抑制作用。所述细胞可以是完整的或破裂的。通过测定抑制剂对腺苷A1和A2α受体结合、腺苷脱氨酶活性和腺苷转运的作用来测定腺苷激酶抑制活性的特异性。
本发明的化合物体内可以有效地抑制腺苷激酶活性。研究腺苷激酶活性以及抑制该活性的作用的多种动物模型是本领域熟知的。例如，已有报道腺苷激酶抑制剂可以保护啮齿动物(如小鼠和大鼠)不被皮下给予戊四唑(PTZ)诱发的癫痫发作。一般是在皮下给予约10至约500mg/kg的PTZ后不同的时间给啮齿动物注射各种剂量的给定的抑制剂。然后观察注射动物癫痫的发作。
在哺乳动物如小鼠中，在镇痛的热板试验中对本发明的化合物进行体内测试。例如，在用药物(30μmol/kg i.p.)预处理潜伏期至第10次跳跃(以秒计算)后，根据下述方法对实施例19和27的化合物进行测试30分钟。秒的值越长，说明该药物在掩盖由热板感觉到的疼痛时越有效。相对于单独的溶媒72.76±10.51秒而言，化合物19为142.13秒。化合物27为154.86秒。该动物模型证明本发明的化合物为有效的疼痛缓解剂。
小鼠热板测定
将体重约为20-30g的雄性CF1小鼠(Charles River)用10ml/kg受试化合物经i.p.或p.o.预处理，每剂量组8只动物。预处理结束后，将这些小鼠单独置于Omnitech Electronics Automated 16动物热板镇痛监测器(Columbus，OH；Model AHP16AN)的被加热至55℃的铜板顶部的塑料限内区9.8×7.2×15.3cm(1×w×h)中。将红外传感器置于每个限内区顶部附近记录小鼠跳离热表面时产生的光束交叉。自动记录每次跳跃的潜伏时间，用第一次和第十次跳跃的潜伏时间进行数据分析。将180秒钟不能达到10次跳跃标准的小鼠立即从热板上移除以避免组织破坏，将它们第十次跳跃的潜伏时间设定为最大值180秒钟。
人们还描述了多种测定腺苷激酶活性的其它动物模型[如见Davies等，Biochem.Pharmacol.，33：347-355(1984)；Keil等，Eur.J.Pharmacol.，271：37-46(1994)；Murray等，Drug Development Res，28：410-415(1993)]。
对本发明的多种抑制剂化合物进行了体外测试，发现它们具有腺苷激酶抑制活性。部分代表性研究结果示于下列表1中。数据表明这些化合物可以抑制腺苷激酶。
表1 本发明的代表性化合物对腺苷激酶的抑制作用 化合物实施例编号 IC50(nM) 1 80 4 3 6 1 8 3 9 23 11 0.3 12 1 19 0.1 25 4 26 5 27 9 39 5 40 3 41 2
治疗脑局部缺血、癫痫、伤害性知觉(痛觉)(疼痛)、炎症(包括疾病如由脓毒症感染引起脓毒性休克)
另一方面，本发明公开治疗人或低级哺乳动物的下列疾病的方法：脑局部缺血、癫痫、伤害性知觉或痛觉、炎症(包括疾病如由脓毒症感染引起脓毒性休克)，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的化合物。
在某些疾病中也观察到细胞腺苷激酶活性的改变。发现相对于正常肝脏在多种大鼠肝细胞瘤中腺苷激酶活性降低即与肿瘤生长率产生负相关的酶活性降低(Jackson等，Br.J.Cancer，1978，37：701-713)。在试验动物部分肝切除术后，再生肝中腺苷激酶活性也降低(Jackson等，Br.J.Cancer，1978，37：701-713)。在痛风病人中发现红细胞腺苷激酶活性降低(Nishizawa等，Clin.Chim.Acta 1976，67：15-20)。与正常健康对照相比，在显示AIDS症状的人免疫缺陷病毒(HIV)感染的病人中淋巴细胞腺苷激酶活性降低，而在无症状HIV-血清反应阳性和HIV-血清阴性高危受体中则升高(Renouf等，Clin.Chem.1989，35：1478-1481)。已经表明腺苷激酶活性的检测可以用于监测HIV感染病人临床进展(Renouf等，Clin.Chem.1989，35：1478-1481)。脓毒性感染可以导致系统性炎症综合征(SIRS)，其特征为细胞因子产生增加、中性白细胞累积增加、血流动力学作用增加、组织破坏增加或死亡增加。已经证明由于已知的腺苷的抗炎作用，腺苷激酶抑制剂升高组织腺苷水平的能力可以改善综合征的症状(Firestein等，J.of Immunology，1994，第5853-5859页)。因为已经证明给予腺苷或其类似物产生抗痛觉作用或抗伤害性知觉作用，因此预期腺苷激酶抑制剂升高腺苷水平的能力可以改善疼痛状态(Swqynok等，Neuroscience，1989，32：第3期，第557-569页)。
下列实施例说明本发明优选的实施方案，但是不以任何方式限制说明书和权利要求。
实施例14-氨基-5-(3-溴代-4-氟代苯基)-6-戊基-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-
d]嘧啶
将4-(3-溴代-4-氟代苯基)-3-氰基-6-(二甲氨基苯基)-5-戊基-2-吡啶胺(951mg，1.98mmol)悬浮于2-乙氧基乙醇中，接着加入甲脒乙酸盐(411mg，3.95mmol)。将该反应物加热至130℃ 2天，此期间以数小时的间隔再加入甲脒乙酸盐(每次2-3eq)。此时冷却该反应物，真空浓缩，用二氯甲烷研磨残留物并过滤。滤液经快速层析纯化(9％甲醇/二氯甲烷)，得到红色油状物，将其用乙醚研磨得到为黄色固体的目标化合物(174mg，17％)。MS 508/510(M+H)+；IR(cm-1)3480，2920，1610，1550，820。
根据下述制备4-(3-溴代-4-氟代苯基)-3-氰基-6-(二甲氨基苯基)-5-戊基-2-吡啶胺：
1a.1-(4-二甲氨基苯基)庚-1-酮
于0℃，将三乙胺(19.6g，194mmol)滴加至N，O-二甲基羟胺盐酸盐(6.93g，71mmol)的无水二氯甲烷悬浮液中。然后滴加庚酰氯(9.60g，65mmol)，将该反应物搅拌1小时。将粗品产物混合物倾至水中，用二氯甲烷萃取分离的水相。用盐酸水溶液、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸钠)并真空浓缩，得到10g(89％)为黄色油状物的N-甲基-N-甲氧基庚酰胺。
于-78℃，将正丁基锂(2.5M己烷溶液，51ml，127mmol)滴加至4-溴代-N，N-二甲基苯胺(23.1g，115mmol，Aldrich Chemical Co.)的无水四氢呋喃溶液中。10分钟后，通过导管加入N-甲基-N-甲氧基庚酰胺(10.0g，57.7mmol)的20ml四氢呋喃溶液。使该反应进行1小时，然后用1N盐酸水溶液骤冷，将其小心倾至饱和的碳酸氢钠中。用乙醚萃取水层，用水和盐水洗涤合并的有机部分，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。快速层析(15％乙酸乙酯/己烷)得到为黄色固体的1-(4-二甲氨基苯基)庚-1-酮(6.49g，48％)。MS 234(M+H)+。
1b.4-(3-溴代-4-氟代苯基)-3-氰基-6-(二甲氨基苯基)-5-戊基-2-吡啶胺
将1-(4-二甲氨基苯基)庚-1-酮(2.15g，9.21mmol)、3-溴代-4-氟代苯甲醛(1.87g，9.21mmol，R3试剂)、丙二腈(0.91g，13.8mmol)和乙酸铵(1.42g，18.4mmol)溶于苯(75ml)中，加热至回流。3天后，使粗品反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙醚研磨残留物，过滤收集产生的固体，得到1.25g所需产物(28％)，为黄色固体：MS 444/446(M+H)+。
实施例2-10
根据实施例1的方法，但是用下列表2所示的所需适当试剂替代R5、R4和R3，任选略去制备盐酸盐的步骤，根据下列表3所述制备实施例2-10的化合物。
表2
实施例2-10 实施例号 R5试剂(7位) R4试剂(6位) R3试剂(5位) 2 2-溴代噻吩 庚酰氯 3-溴代-4-氟代苯甲醛 3 1-溴代-4-甲氧基苯 4-甲氧基苯基乙酰氯 3-溴代苯甲醛 4 2-溴代噻吩 丁酰氯 3-溴代苯甲醛 5 2-溴代噻吩 庚酰氯 3-溴代苯甲醛 6 2-溴代噻吩 3，4-二甲氧基苯基乙酸 3-溴代苯甲醛 7 1-溴代-4-(二甲氨基)苯 4-(2-丙基)苯基乙酸 3-溴代苯甲醛 8 2-溴代噻吩 乙基琥珀酰氯 3-溴代苯甲醛 9 2-溴代噻吩 3-(3-甲氧基苯基)丙酸 3-溴代苯甲醛 10 1-溴代-4-(二甲氨基)苯 3，4-二甲氧基苯基乙酸 3-溴代苯甲醛
表3
实施例2-10 实施 例号 名称 分析数据 24-氨基-5-(3-溴代-4-氟代苯基)-6-戊基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶IR：3480，2920，1610，1550，820；MS m/z 508/510(M+H)+ 34-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶IR：3480，3400，3070，1610，1550；MS m/z 513 & 515(M+H)+ 44-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-乙基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶IR：3470，3390，3060，1550，1425；MS m/z 411 & 413(M+H)+ 54-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-戊基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶IR：3480，3300，3040，1550，1420；MS m/z 453 & 455(M+H)+ 64-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶IR：3480，3390，3060，1545，1510；MS m/z 519 & 521(M+H)+ 74-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶IR：3470，3280，3060，1605，1540；MS m/z 538 & 540(M+H)+ 84-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-乙氧基羰基甲基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐IR：3420，3060，1725，1600，1585；MS m/z 496 & 471(M+H)+ 94-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(3-甲氧基苯基甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐IR：3440，3040，1635，1600，1580；MS m/z 503 & 505(M+H)+ 104-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶二盐酸盐IR：3430，3020，1635，1600，1580；MS m/z 556 & 558(M+H)+
实施例114-氨基-5-(4-溴代噻吩-2-基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并
[2，3-d]嘧啶盐酸盐
将3-氰基-4-(4-溴代噻吩-2-基)-5-戊基-6-(噻吩-2-基)-2-吡啶胺(750mg，1.50mmol)和甲脒乙酸盐(312mg，3.00mmol)溶于10ml二甘醇二甲醚中，并加热至155℃。在6小时内以90分钟间隔再加入甲脒乙酸盐(1eq)，然后继续加热过夜。随后使冷却的反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩。快速层析(3.5％甲醇/二氯甲烷)得到棕色残留物，将其溶于少量的二氯甲烷中，接着加入乙醚沉淀产物(209mg，26％)。用7M醇制HCl将该物质转化为盐酸盐，随后用乙醚沉淀并过滤产物。IR：525/527；3420，2930，1580，1510，820cm-1；MS m/z 498(M+H)+。
根据下述制备3-氰基-4-(4-溴代噻吩-2-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(噻吩-2-基)-2-吡啶胺：
11a.2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(噻吩-2-基)乙酮
将(3，4-二甲氧基苯基)乙酸(13.0g，66.4mmol)悬浮于无水二氯甲烷中，接着加入EDCI(15.3g，79.7mmol)、HOBt(20.6g，152mmol)、三乙胺(8.06g，79.7mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(6.48g，66.4mmol)。于室温下将该反应物搅拌3天，随后减压蒸发溶剂。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用盐酸水溶液、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得到10.5g(66％)N-甲基-N-甲氧基-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺，为淡棕色油状物。
于-78℃，将2-锂噻吩(1.0M的THF溶液，33.0ml，33.0mmol，Aldrich Chemical Co.)滴加至N-甲基-N-甲氧基-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺(5.26g，22.0mmol)的无水THF溶液中。使该反应进行90分钟，然后用100ml乙醚稀释，并倾至1N盐酸水溶液中。用乙醚萃取水相，用盐水洗涤合并的有机部分，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。快速层析(25％乙酸乙酯/己烷)得到2.91g(50％)2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(噻吩-2-基)乙酮，为棕色油状物。MS 263(M+H)+，280(M+NH4)+。
11b.4-溴代-2-(2，2-二氰基乙烯基)噻吩
将4-溴代-2-噻吩甲醛(6.92g，36.2mmol)和丙二腈(2.39g，36.2mmol)溶于100ml 1∶1的乙醇∶水中。加入一小刮勺甘氨酸，将该反应物于室温下搅拌30分钟。抽滤收集沉淀的产物，用水洗涤，真空干燥过夜。得到8.38g(97％)为淡绿色固体的4-溴代-2-(2，2-二氰基乙烯基)噻吩。MS 238/240(M+H)+。
11c.3-氰基-4-(4-溴代噻吩-2-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(噻吩-2-基)-2-吡啶胺
将2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(噻吩-2-基)乙酮(1.56g，5.95mmol)、4-溴代-2-(2，2-二氰基乙烯基)噻吩(1.71g，7.13mmol)和乙酸铵(1.15g，14.9mmol)于正丁醇(10ml)中混合并加热至回流。24小时后，冷却该反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。快速层析(40％乙酸乙酯/己烷)得到为深黄色固体的所需产物(0.76g，26％)。
实施例12-24
根据实施例11的方法，但是用下列表4所示的所需适当试剂替代R5、R4和R3，根据下列表5所述制备实施例12-24的化合物。
表4
实施例12-24 实施例号 R5试剂(7位) R4试剂(6位) R3试剂(5位) 12 2-溴代噻吩 3，4-二甲氧基苯基乙酸 3-氯代苯甲醛 13 2-溴代噻吩 3，4-二甲氧基苯基乙酸 3-三氟甲基-4-氟代苯甲醛 14 1-溴代-4-(二甲氨基)苯 3，4-二甲氧基苯基乙酸 3-氯代苯甲醛 15 1-溴代-4-(二甲氨基)苯 3，4-二甲氧基苯基乙酸 4-氟代-3-三氟甲基苯甲醛 16 2-溴代-5-甲基噻吩 3，4-二甲氧基苯基乙酸 3-氯代苯甲醛 17 2-溴代-5-甲基噻吩 3，4-二甲氧基苯基乙酸 4-溴代-2-噻吩甲醛 18 1-溴代-4-(二甲氨基)苯 3，4-二甲氧基苯基乙酸 4-溴代-2-噻吩甲醛 19 1-溴代-4-(N-甲基-N-(2- 甲氧基乙基)氨基)苯 3，4-二甲氧基苯基乙酸 4-溴代-2-噻吩甲醛 20 1-溴代-4-(N-甲基-N-(2- 甲氧基乙基)氨基)苯 3，4-二甲氧基苯基乙酸 苯甲醛 21 1-溴代-4-(N-甲基-N-(2- 甲氧基乙基)氨基)苯 3，4-二甲氧基苯基乙酸 3-氯代苯甲醛 22 5-溴代-2-甲氧基吡啶 3，4-二甲氧基苯基乙酸 苯甲醛 23 5-溴代-2-甲氧基吡啶 3，4-二甲氧基苯基乙酸 3-氯代苯甲醛 24 5-溴代-2-二甲氨基吡啶 3，4-二甲氧基苯基乙酸 3-氯代苯甲醛
表5
实施例12-24 实施 例号 名称 分析数据 124-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐IR：3440，2940，1540，1420，1020cm-1MS m/z 475(M+H)+ 134-氨基-5-(3-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐IR：3460，3060，1600，1510，1410，1140；MS m/z 527(M+H)+ 144-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶二盐酸盐IR：3440，2940，1600，1570，1360，1170；MS m/z 512(M+H)+ 154-氨基-5-(3-三氟甲基-4-氟代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d ]嘧啶二盐酸盐IR：3450，3020，1605，1510，1320，1140；MS m/z 564(M+H)+ 164-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐IR：3440，2920，1600，1570，1440，1360；MS m/z 489(M+H)+ 174-氨基-5-(4-溴代噻吩-2-基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐IR：3420，2960，1580，1440，820；MS m/z 539/541(M+H)+ 184-氨基-5-(4-溴代噻吩-2-基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶二盐酸盐IR：3420，2920，1600，1380，820；MS m/z 562/564(M+H)+ 194-氨基-5-(4-溴代噻吩-2-基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐IR：3420，2920，1600，1380，820；MS m/z 606/608(M+H)+ 204-氨基-5-苯基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)-5-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐IR：3420，2930，1630，1600，1570，1360；MS m/z 522(M+H)+ 214-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐IR：3440，2930，1605，1570，1355，1025；MS m/z 556(M+H)+ 224-氨基-5-苯基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(5-甲氧基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐IR：3420，3000，1600，1320，1030；MS m/z 466(M+H)+ 234-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(5-甲氧基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐IR：3440，3000，1635，1600，1365；MS m/z 500(M+H)+ 244-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(5-二甲氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶二盐酸盐IR：3435，2950，1645，1600，1260；MS m/z 513(M+H)+
实施例254-氨基-5，6-(双-4-(2-丙基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶
将4，6-二氨基-5-(1，2-双(4-(2-丙基)苯基)乙烯基)嘧啶(745mg，2mmol)溶于20ml含有4-二甲氨基苯甲醛(0.89g，6mmol)的1，2，4-三氯苯中，向该反应混合物中加入约1g 4分子筛。将该混合物加热至回流20小时，冷却并通过硅藻土垫过滤。将滤液直接上于硅胶层析柱上，用2.5％(19∶1乙醇∶氢氧化铵)的乙酸乙酯液洗脱，得到所需产物(186mg，收率18.5％)：IR 3460，2960，1605，1555，1540，1525，1350，820；MS m/z 502(M+H)+。
根据下述制备4，6-二氨基-5-(1，2-双(4-异丙基苯基)乙烯基)嘧啶：
25a.1，2-双(4-(2-丙基)苯基)乙炔
向4-碘代异丙基苯(12.3g，50mmol，Lancaster Chemical Co.)的三乙胺(150ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(5.89g，60mmol)、二氯代双(三苯膦)钯(II)(0.70g，1mmol，Aldrich)和碘化铜(I)(1.5g)。于室温下将该反应物搅拌18小时，用己烷稀释并过滤。减压蒸发滤液得到粗品1-(4-(2-丙基)苯基)-2-三甲基甲硅烷基乙炔。
将粗品1-(4-(2-丙基)苯基)-2-三甲基甲硅烷基乙炔溶于甲醇(100ml)中。加入1M碳酸钾水溶液(25ml)，于室温下将该反应物搅拌2小时。然后用水稀释该反应混合物，用戊烷萃取。合并有机层，经硫酸镁干燥，不加热减压蒸发得到粗品4-(2-丙基)苯基乙炔。
将粗品4-异丙基苯基乙炔溶于三乙胺(100ml)中。加入4-碘代异丙基苯(12.3g，50mmol)、二氯代双(三苯膦)钯(II)(0.70g，1mmol)和碘化铜(I)(1.5g)。于室温下将该反应物搅拌2天，加热至回流1小时，冷却，用己烷稀释并过滤。减压蒸发滤液。通过硅胶垫过滤残留物，用己烷洗脱，蒸发溶剂，得到11.40g(87％)1，2-双(4-(2-丙基)苯基)乙炔。
25b.4，6-二氨基-5-(1，2-双(4-异丙基苯基)乙烯基)嘧啶
将1，2-双(4-(2-丙基)苯基)乙炔(11.40g，43mmol)溶于50ml THF中，加入儿茶酚硼烷(1M，50ml)的THF溶液，于回流下将该混合物加热30小时。冷却该混合物，然后加入4，6-二氨基-5-碘代-嘧啶、30ml饱和的碳酸氢钠、20ml 3N氢氧化钠水溶液和1.00g(0.87mmol)四(三苯膦)钯(O)。将该混合物加热至回流18小时，冷却，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸镁干燥，蒸发溶剂。残留物经硅胶层析，用2.5％-5％(19∶1 乙醇∶氢氧化铵)的乙酸乙酯液洗脱，得到所需产物(4.53g，收率28％)。
实施例26-32
根据实施例25的方法，但是用下列表6所示的所需适当试剂替代R5、R4和R3，根据下列表7所述制备实施例26-32的化合物。
表6
实施例26-32 实施例号 R5试剂(7位) R4-R3试剂(5和6位) 26 4-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)苯甲醛 1，2-二苯基乙炔 27 4-二甲氨基-苯甲醛 1，2-二苯基乙炔 28 4-二甲氨基-苯甲醛 1，2-双(3-氟代苯基)乙炔 29 4-二甲氨基-苯甲醛 1，2-双(3，4-二甲氧基苯基)乙炔 30 4-二甲氨基-苯甲醛 1，2-双(3-氟代-4-甲基苯基)乙炔 31 噻吩-2-甲醛 1，2-双(3-氟代-4-甲基苯基)乙炔 32 噻吩-2-甲醛 1，2-二苯基乙炔
表7
实施例27-32 实施 例号 名称 分析数据 264-氨基-5，6-二苯基-7-(4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐IR：3420，3020，1600，1580，1365MS m/z 462(M+H)+ 274-氨基-5，6-二苯基-7-(4-二甲氨基苯基)IR：3410，1635，1600，1580，1360，705吡啶并[2，3-d]嘧啶二盐酸盐cm-1；MS m/z 418(M+H)+ 284-氨基-5，6-双(3-氟代苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶IR：3450，3060，1605，1540，1345，1200cm-1；MS m/z 454(M+H)+ 294-氨基-5，6-双(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶三盐酸盐IR：3400，3100-2800，1630，1600，1575，1510，1360，1250，1140，1020cm-1；MS m/z 538(M+H)+ 304-氨基-5，6-双(3-氟代-4-甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶二盐酸盐IR：3330，3100-2800，1635，1600，1575，1535，1505，1360，1200cm-1；MS m/z 482(M+H)+ 314-氨基-5，6-双(3-氟代-4-甲基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐IR：3330，3100-2800，1635，1580，1540，1505，1415，1365，1235cm-1；MS m/z 445(M+H)+ 324-氨基-5，6-二苯基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶IR：3470，3390，3050，1540，1420cm-1
实施例33-38
根据实施例11的方法，但是用下列表8所示的所需适当溶剂替代R5、R4和R3，根据下列表9所述制备实施例33-38的化合物。
表8
实施例33-38 实施例号 R5试剂(7位) R4试剂(6位) R3试剂(5位) 33 5-溴代-2-(二甲氨基)吡啶 苯基乙酸 苯甲醛 34 5-溴代-2-(二甲氨基)吡啶 3，4-二甲氧基苯基乙酸 苯甲醛 35 5-溴代-2-(N-甲基-N-(甲 氧基乙基)氨基)吡啶 3，4-二甲氧基苯基乙酸 3-氯代苯甲醛 36 5-溴代-2-(二甲氨基)吡啶 苯基乙酸 3-氯代苯甲醛 37 5-溴代-2-(二甲氨基)吡啶 苯基乙酸 4-溴代噻吩-2-甲醛 38 5-溴代-2-(二甲氨基)吡啶 苯基乙酸 3-溴代苯甲醛
表9
实施例33-38实施 名称 分析数据 例号 334-氨基-5，6-二苯基-7-(5-二甲氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]啶盐酸盐IR：3400，3040，1640，1565，1365cm-1MS m/z 419(M+H)+ 344-氨基-5-苯基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(5-(二甲氨基)吡啶-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐IR：3420，2930，1645，1600，1255；MS m/z 479(M+H)+ 354-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(5-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶二盐酸盐IR：3040，2930，1640，1600，1370；MS m/z 557(M+H)+ 364-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-苯基-7-(5-二甲氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶二盐酸盐IR：3420，3040，1650，1575，1260；MS m/z 453(M+H)+ 374-氨基-5-(4-溴代噻吩-2-基)-6-苯基-7-(5-二甲氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐IR：3400，3100，1650，1355；MS m/z 503/505(M+H)+ 384-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-苯基-7-(5-二甲氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐IR：3450，3050，1650，1575，；MS m/z 497/499(M+H)+
实施例394-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(4-氟代苯基)-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并
[2，3-d]嘧啶盐酸盐
步骤39a.1-(6-氯代-3-吡啶基)-2-(4-氟代苯基)乙酮
于-78℃，将(对-氟代苯基)乙酸乙酯(12.1g，68.8mmol，R4试剂)的10ml THF溶液滴加至双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(138mmol)的150ml THF溶液中。将该反应物搅拌60分钟，然后一次性加入6-氯代烟酰氯(固体，R5试剂)。将该反应物再搅拌60分钟，然后用饱和的氯化铵溶液骤冷。用乙醚稀释该混合物，将其倾至水中，用乙醚萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得到27.1g为黄色固体的粗品产物。将该物质溶于二甲基亚砜(200ml)和水(10ml)中，将溶液加热至155℃3小时。然后冷却该反应物，倾至水中，用乙醚萃取产物。用水和盐水洗涤合并的乙醚层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。产物经快速层析纯化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3.02g(19％)为黄色固体的目标化合物：MS 250(M+H)+。
步骤39b.2-(4-氟代苯基)-1-(2-吗啉基-5-吡啶基)乙酮
将得自步骤39a的酮化合物(3.02g，12.1mmol)和吗啉(4.30ml，48.4mmol)溶于30ml无水乙醇中，将该混合物加热至回流18小时。真空去除挥发物，使残留物分配于乙醚和饱和的碳酸氢钠之间。用盐水洗涤乙醚层，干燥(硫酸钠)并真空浓缩，得到为黄色固体的目标化合物(3.42g，94％)：MS 301(M+H)+。
步骤39c.4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-(4-氟代苯基)-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐
根据实施例11步骤C的方法，用步骤39b的化合物代替实施例11步骤a的化合物，用3-溴代苯甲醛代替实施例11b的4-溴代-2-噻吩甲醛，随后如实施例1处理反应产物，制备目标化合物。MS m/z(M+H)+557；IR(cm-1)3433，3040，1641，1602，1367。
实施例40-47
根据实施例39和实施例11的方法，但是用下列试剂代替R3和R4试剂，用7-位部分所示的试剂代替实施例39步骤b的吗啉，制备表10所示的化合物。
表10
实施例40-47实施例号 5-位 6-位 步骤39b试剂/7-位部分 40 苯甲醛 苯基乙酸乙酯 吗啉/6-吗啉基-3-吡啶 41 3-溴代苯甲醛 苯基乙酸乙酯 吗啉/6-吗啉基-3-吡啶 42 苯甲醛 苯基乙酸乙酯 N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)
胺/6-(N-甲基-N-(2-甲氧基
乙基)氨基)-3-吡啶 43 4-溴代-2-噻吩甲醛 苯基乙酸乙酯 N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)
胺/6-(N-甲基-N-(2-甲氧基
乙基)氨基-3-吡啶 44 4-溴代-2-噻吩甲醛 2-环丙基乙酸乙酯 二甲胺/6-二甲氨基-3-吡啶 45 4-溴代-2-噻吩甲醛 (4-氟代苯基)乙酸乙酯 吗啉/6-吗啉基-3-吡啶 46 3-溴代苯甲醛 苯基乙酸乙酯 环丙基甲胺/6-环丙基甲氨
基-3-吡啶47 苯甲醛 苯基乙酸乙酯 环丙基甲胺/6-环丙基甲氨
基-3-吡啶
分析数据，实施例40-47实施 名称 分析数据例号40 4-氨基-5-苯基-6-苯基-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡 MS m/z (M+H)+461；IR(cm-1
啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐 )：3431，3050，1600，1576，124541 4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-苯基-7-(6-吗啉基-3-吡 MS m/z (M+H)+539；IR(cm-1)：
啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐 3423，2855，1639，1600，136742 4-氨基-5-苯基-6-苯基-7-(6-(N-甲基-N-(2-甲氧基 MS m/z (M+H)+463；IR(cm-1)：
乙基)氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐 3419，2932，1644，1580，136743 4-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-苯基-7-(6-(N-甲基-N- MS m/z (M+H)+547；IR(cm-1)：
(2-甲氧基乙基)氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧 3417，3053，2928，1643，1367
啶盐酸盐44 4-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-环丙基-7-(6-二甲氨 MS m/z (M+H)+467；IR(cm-1)：
基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐 3426，3001，1649，1600，137345 4-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-(4-氟代苯基)-7-(6-吗 MS m/z (M+H)+563；IR(cm-1)：
啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐 3417，2969，1602，1571，136746 4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-苯基-7-(6-环丙基甲氨 MS m/z (M+H)+523；IR(cm-1)：
基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐 3430，3000，1650，1630，160047 4-氨基-5-苯基-6-苯基-7-(6-环丙基甲氨基-3-吡啶 MS m/z (M+H)+445；IR(cm-1)：
基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐 3410，3000，1655，1600，1375
实施例48
252029.34-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-苯基甲基-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]
嘧啶盐酸盐
步骤48a.1-(6-氯代-3-吡啶基)-3-苯基丙酮
将6-氯代烟酰氯(15.4g，87.4mmol)样品加至冷却至0℃的N，O-二甲基羟胺盐酸盐(9.38g，96.2mmol)和三乙胺(36.6ml，262mmol)的200ml二氯甲烷混合物中。将该反应物搅拌2小时，然后倾至水中。用盐水洗涤分离的有机层，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到14.6g中间体Weinreb酰胺，为淡棕色油状物。将该中间体酰胺(4.09g，20.4mmol)样品的100ml THF液冷却至-78℃，接着加入苯乙基氯化镁(30.6ml，30.6mmol，1M THF溶液)。使该反应物温热至室温，搅拌3小时，然后用1N盐酸水溶液骤冷。使混合物分配于乙醚和饱和的碳酸氢钠之间。用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。粗品产物经快速层析纯化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3.77g(75％)所需产物，为白色固体。MS：246(M+H)+。
步骤48b.1-(6-吗啉基-3-吡啶基)-3-苯基丙酮
根据实施例39b的方法，将步骤48a的化合物转化为目标化合物。
步骤48c. 4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-苯基甲基-7-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐
根据实施例11步骤c的方法，但是用步骤48b的化合物代替实施例11步骤a的化合物，用3-溴代苯甲醛代替实施例11b的4-溴代-2-噻吩甲醛，然后根据实施例11所述处理反应产物，制备该目标化合物。MS m/z(M+H)+553；IR(cm-1)3430，3050，1640，1600，1360。
实施例49-55
根据实施例48和实施例11的方法，但是用下列试剂代替R3和R4试剂，用7-位部分所示的试剂代替实施例48步骤b的吗啉，制备下表11所示的化合物。
表11
实施例49-55实施例号 5-位 6-位 步骤48b试剂/7-位部分 49 3-氯代苯甲醛 正辛基氯化镁 吗啉/6-吗啉基-3-吡啶 50 苯甲醛 苯乙基氯化镁 吗啉/6-吗啉基-3-吡啶 51 4-溴代-2-噻吩甲醛 正辛基氯化镁 吗啉/6-吗啉基-3-吡啶 52 4-溴代-2-噻吩甲醛 异丁基氯化镁 吗啉/6-吗啉基-3-吡啶 53 4-溴代-2-噻吩甲醛 苯乙基氯化镁 吗啉/6-吗啉基-3-吡啶 54 3-溴代苯甲醛 环己基甲基氯化镁 二甲胺/6-二甲氨基-3-吡啶 55 3-溴代苯甲醛 正己基氯化镁 二甲胺/6-二甲氨基-3-吡啶
分析数据，实施例49-55实施 名称 分析数据例号49 4-氨基-5-(3-氯代苯基)-6-庚基-7-(6-吗啉基-3-吡 MS m/z (M+H)+517；IR(cm-1
啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐 )：3430，2940，1650，1600，138050 4-氨基-5-苯基-6-苯甲基-7-(6-吗啉基-3-吡啶基) MS m/z (M+H)+475；IR(cm-1)：
吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐 3430，2850，1640，1600，138551 4-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-庚基-7-(6-吗啉基-3- MS m/z (M+H)+567；IR(cm-1)：
吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐 3420，2940，1625，1600，138052 4-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-(1-甲基乙基)-7-(6-吗 MS m/z (M+H)+511；IR(cm-1)：
啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐 3410，3000，1650，1600，125053 4-氨基-5-(4-溴代噻吩基)-6-苯甲基-7-(6-吗啉基- MS m/z (M+H)+559；IR(cm-1)：
3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐 3410，2890，1650，1600，138054 4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-环己基-7-(6-二甲氨基- MS m/z (M+H)+503，505
3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐 (1Br)；IR(cm-1)：3432，3047，
2945，1560，1465，134055 4-氨基-5-(3-溴代苯基)-6-戊基-7-(6-二甲氨基-3- MS m/z (M+H)+491，493
吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶盐酸盐 (1Br)；IR(cm-1)：3437，3025，
2952，1550，1460，1320