制备N-[(脂族或芳族)羰基]-2-氨基乙酰胺化合物 和环化化合物的方法 本发明涉及制备N-[(脂族或芳族)羰基]-2-氨基乙酰胺化合物及其环化化合物的方法，还涉及这些化合物。
【发明背景】
1，4-苯并二氮杂_-2，5-二酮是一类重要的生物活性化合物。这类化合物已经鉴定出具有血小板聚集抑制活性、抗惊厥活性、抗焦虑活性，还可用作抗肿瘤剂(Mc Dowell，R．S．等《美国化学会志》1994，116，5077；Cho，N．S．等《杂环化学杂志》1989，26，1807；Wright，W．B．等《医药化学杂志》1978，21，1087；Jones，G．B．等《抗癌药物评论》1990，5，249)。
已知二酮基哌嗪是神经激肽-2和神经激肽-3受体的配体(Gordon，D．W．；Steele，《生物有机与医药化学快报杂志》1995，5，47．(b)Terrett，N．K．；Gardner，M．；Gordon，D．W．；Kobylecki，R．J．；Steele，《四面体杂志》1995，51，8135)，可用于治疗哮喘、炎症、帕金森氏病、焦虑、精神病、癫痫和疼痛。
有关酮基哌嗪生物学应用的报道已经涉及若干方面，包括用作血小板糖蛋白IIb-IIIa拮抗剂(Takada，S．；Kurokawa，T．；Miyazaki，K．；Iwasa，S．；Ogawa，Y．《药学研究》1997，14，1146)和P物质拮抗剂(Wright，H．B．；Martin，D．L．《医药化学杂志》1968，11，390)，还用作血胆固醇减少剂(Piercey，M．F．；Moon，M．W．；Blinn，J．R．《脑研究》1986，385，74)。
有关二氢喹喔啉酮(已知也叫苯并哌嗪酮)生物学应用的报道已经涉及若干方面，包括用作醛糖还原酶抑制剂(Sarges，R．；Lyga，J．W．《杂环化学杂志》1988，25，1474)、γ-氨基丁酸(GABA)／苯并二氮杂_受体复合体的部分激动剂(Tenbrink，R．E．；Im，W．B．；Sethy，V．H．；Tang，A．H．；Carter，D．B．《医药化学杂志》1994，37，758)、血管紧张素II受体拮抗剂(Kim，K．S．；Qian，L．；Bird，J．E．；Dickinson，K．E．；Moreland，S．；Schaeffer，T．R．；Waldron，T．L．；Delaney，C．L．；Weller，H．N．；Miller，A．V．《医药化学杂志》1993，36，2335)，还已知具有抗HIV相关病毒活性(Meichsner，C．；Riess，G．；Kleim，J．P．；Roesner，M．；Paessens，A．；Blunck，M．欧洲专利申请EP 657166A1 950614)。
Freidinger进行的早期工作(Freidinger，R．M．；Perlow，D．S．；Veber，D．F．《有机化学杂志》1982，47，104)显示，γ-内酰胺是一种有用的新型肽的构象约束，可用于合成LHRH(Samenen，J．；Hempel，J．C．；Narindray，D．；Regoli，D．《肽：化学和生物学》Proc．10th Am．Peptide Symp．1988，137)、血管紧张素II(Douglas，A．J．；Mulholland，G．；Walker，B．；Guthrie，D．J．S．；Elmore，D．T．；Murphy，R．F．《Biochem．Soc．Trans．》1988，16，175)、五肽胃泌素(Piercey，M．F．；Moon，M．W．；Blinn，J．R．；Dobry-Schreur，P．J．K．《脑研究》1986，385，74)和P物质类似物。本文所述的内酰胺、特别是通过伯胺的环化而生成的内酰胺，可得到有效的ATP竞争性激酶抑制剂，它具有可摹拟与相关激酶结合的ATP的N1-N6相互作用的功能(Myers，M．R．；He，W．；Hulme，C．《Curr．Pharm．Design》1997，3，473)。
苯并二氮杂_已经显示具有GPIIb／IIIa受体拮抗剂的应用(Ku，T．W．；Miller，W．H．；Bondinell，W．E．；Erhard，K．F．；Keenan，R．M．；Nichols，A．J．；Peishoff，C．E．；Samenen，J．M．；Wong，A．S．；Huffman，W．F．《医药化学杂志》1995，38，9-12)，可用于治疗急性心肌梗塞、不稳定性绞痛或血栓性中风。最近的研究已经将这类分子的治疗应用拓展到包括整联蛋白拮抗剂(例如玻连蛋白受体拮抗剂)，可用于刺激骨形成和治疗骨折、骨质疏松及其他与骨有关的病症(Drake，F．H．WO 98115278 A1，1997)。
二氢咪唑(或咪唑啉)已经显示具有抗抑郁剂的生物学应用，另外，咪唑啉受体广泛分布于外周和中枢神经系统，在若干生理作用的调节上起到有力作用(Pigini，M．；Bousquet，P．；Carotti，A．；Dontenwill，M．；Gianella，M．；Moriconi，R．；Piergentili，A．；Quaglia，W．；Tayebati，S．K．；Brasili，L．《生物有机与医药化学杂志》1997，5，833；Harfenist，M．；Heuser，D．J．；Joyner，C．T．；Batchelor，J．F．；White，H．L．《医药化学杂志》1996，39，1857；Jackson，H．C．；Griffin，I．J．；Nutt，D．J．《英国药理学杂志》1991，104，258；Tibirica，E．；Feldman，J．；Mermet，C．；Gonon，F．；Bousquet，P．《药理学杂志》1987，134，1)。对咪唑啉部分取代生物活性肽中的酰胺键也进行了广泛研究(Gilbert，I．；Rees，D．C．；Richardson，R．S．《四面体快报》1991，32，2277；Jones，R．C．F．；Ward，G．J．《四面体快报》1988，29，3853)。
为了迎接二十世纪九十年代的经济挑战，药学工业所面临的压力显著增加了。因此，工业和学术部门现在都把努力的目标集中在以高效率、低成本方式发现药物的新工艺上。照此，随着领先发现领域内合成化学和高速平行合成的最新发展，多组分反应(MCR)重新引起人们的兴趣。出于实际考虑，一罐反应、例如Ugi和Passerini反应，易于自动化，因此不同或直接的有机小分子库的产生既容易又产量高。尽管具有如此巨大的合成能力，Ugi反应受到生产产物的限制，产物是柔软的，类似于肽，通常归入“非药物”类，面临生物利用度的问题。令人感兴趣的是，最近报道了该通用反应的若干新颖的分子内衍生物，其中通过截取Ugi反应的中间体腈盐(nitrilium)离子得到受约束的产物。本申请描述了一种可供替换的方法，在最初生成经典的Ugi产物之后通过所谓的次级反应来约束Ugi产物。本文所述衍生物的生产是容易的，符合自动化大量生产的要求，可生产各种生物相关分子(在至少10000个分子／模板的范围内，纯度良好)。
发明概述
本发明涉及制备下式N-[(脂族或芳族)羰基]-2-氨基乙酰胺化合物的方法
其中
Ra是
Raa是氢、可选被取代的脂族基或可选被取代的芳族基；
Rb是氢、可选被取代的脂族基或可选被取代的芳族基；
Rca和Rcb独立地是氢、可选被取代的脂族基或可选被取代的芳族基；
Rd是
Rda是可选被取代的脂族基或可选被取代的芳族基；并且
Raa被被保护的伯胺或仲胺取代，一旦去保护所述胺能够与*ab或*db碳、或者Rb、Rca或Rcb中的至少一个反应，生成一个5-7元环，其中Rb、Rca或Rcb各自至少被一个活化的羧酸取代；或者
Rb被被保护的伯胺或仲胺取代，一旦去保护所述胺能够与*ab或*db碳、或者Raa、Rca或Rcb中的至少一个反应，生成一个5-7元环，其中Raa、Rca或Rcb各自至少被一个活化的羧酸取代；或者
Rca和Rcb独立地被被保护的伯胺或仲胺取代，一旦去保护所述胺能够与*ab或*db碳、或者Raa、Rb、Rca、Rcb或Rda中的至少一个反应，生成一个5-7元环，其中Raa、Rb、Rca、Rcb或Rda各自至少被一个活化的羧酸取代；或者
Rda被被保护的伯胺或仲胺取代，一旦去保护所述胺能够与Rca或Rcb中的至少一个反应，生成一个5-7元环，其中Rca或Rcb各自至少被一个活化的羧酸取代，
其前提条件是，如果Raa被被保护的伯胺或仲胺取代，一旦去保护所述胺能够与Rb反应，其中所述Rb至少被一个活化的羧酸取代，那么Raa不是被取代的脂族基，
该方法包括
使下列四种化合物反应：
下式的羰基化合物
下式的胺化合物
NH2Rb，
下式的异腈化合物
NCRda，和
下式的酸化合物
RaCO2H，
生成N-[(脂族或芳族)羰基]-2-氨基乙酰胺化合物，还涉及该N-[(脂族或芳族)羰基]-2-氨基乙酰胺化合物。本发明也涉及将N-[(脂族或芳族)羰基]-2-氨基乙酰胺化合物环化为环状化合物的方法，该环状化合物选自1，4-苯并二氮杂_-2，5-二酮衍生物、二酮基哌嗪衍生物、酮基哌嗪衍生物、内酰胺衍生物、1，4-苯并二氮杂_衍生物和二氢喹喔啉酮衍生物，还涉及该环化的化合物。
详细说明
上文和整个本发明说明书中所用的下列术语除非另有指示，应被理解具有下列含义：
“酸生物等排物”指具有化学和物理学相似性的基团，这种相似性广泛产生与羧基相似的生物性质(参见Lipinski《医药化学年度报告》1986，21，p．283“药物设计中的生物等排性”；Yun，Hwahak Sekye，1993，33，p．576-579“生物等排性在新药物设计中的应用”；Zhao，HuaxueTongbao，1995，p．34-38“药物设计中领先化合物的生物等排取代和发展”；Graham，Theochem，1995，343，p．105-109“应用于药物设计的理论研究：从头开始的生物等排物中的电子分布”)。适当的酸生物等排物的实例包括：-C(=O)-NHOH、-C(=O)-CH2OH、-C(=O)-CH2SH、-C(=O)-NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺酰氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰氨基甲酰基、杂芳基磺酰氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮、3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷基或杂环酚类，例如3-羟基异噁唑基和3-羟基-1-甲基吡唑基。
“酸性官能团”指其中具有酸性氢的基团。“相应被保护的衍生物”是其中酸性氢原子被适当保护基团取代的那些，在所进行的反应涉及化合物的其他官能部位时，封闭或保护酸官能度。这种保护基团是本领域技术人员所熟知的，它们广泛应用于青霉素和头孢菌素领域内的羧基保护，如美国专利3，840，556号和3，719，667号所述，其公开内容引用在此作为参考文献。适当的保护基团参见T．W．Green和P．G．M．Wuts《有机化学中的保护基团》John Wiley and Sons，1991。供例证的酸性官能团包括羧基(和酸生物等排物)、羟基、巯基和咪唑。羧酸保护基团的实例包括酯类，例如甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、取代和未取代的苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基、肉桂基、二烷氨基烷基(例如二甲氨基乙基等)、三甲基甲硅烷基等，酰胺类和酰肼类，包括N，N-二甲基、7-硝基吲哚基、酰肼、N-苯基酰肼、C1至C8低级烷基(例如甲基、乙基或叔丁基等)；其取代的衍生物，例如烷氧基苄基或硝基苄基等；烷酰氧基烷基，例如新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基等；芳酰氧基烷基，例如苯甲酰氧基乙基等；烷氧羰基烷基，例如甲氧羰基甲基、环己氧羰基甲基等；烷氧羰基氧烷基，例如叔丁氧羰基氧甲基等；烷氧羰基氨基烷基，例如叔丁氧羰基氨基甲基等；烷氨基羰基氨基烷基，例如甲氨基羰基氨基甲基等；烷酰氨基烷基，例如乙酰氨基甲基等；杂环羰基氧烷基，例如4-甲基哌嗪基羰基氧甲基等；二烷氨基羰基烷基，例如二甲氨基羰基甲基等；(5-(低级烷基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)烷基，例如(5-叔丁基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基等；(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)烷基，例如(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基等。
“酰基”指H-CO-或烷基-CO-基团，其中的烷基如上所述。优选的酰基含有一个低级烷基。供例证的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、叔丁基乙酰基、丁酰基和棕榈酰基。
“脂族基”指从非芳族C-H键中除去氢原子而得到的原子团。脂族原子团可以进一步被另外的如本文所定义的脂族或芳族原子团取代。代表性脂族基团包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳烯基、芳烷氧基烷基、芳烷氧基羰基烷基、芳烷基、芳炔基、芳烷氧基烯基、杂芳烯基、杂芳烷基、杂芳烷氧基烯基、杂芳烷氧基烷基、杂芳炔基、稠合芳基环烷基、稠合杂芳基环烷基、稠合芳基环烯基、稠合杂芳基环烯基、稠合芳基杂环基、稠合杂芳基杂环基、稠合芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环烯基，等等如本文所述，它们可选地被固体载体(树脂)直接取代，或者通过连接剂连接在固体载体上。本文所用的“脂族基”也涵盖如本文所定义的天然及非天然氨基酸的非羧基残留部分。
“芳族基”指从芳族C-H键中除去氢原子而得到的原子团。芳族基包括如本文所定义的芳基和杂芳基环。芳基或杂芳基环可以进一步被另外的如本文所定义的脂族或芳族原子团取代。代表性芳族基团包括芳基、稠合环烯基芳基、稠合环烷基芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环烯基芳基、杂芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合环烯基杂芳基、稠合杂环烯基杂芳基、稠合杂环基杂芳基，等等如本文所述，它们可选地被固体载体(树脂)直接取代，或者通过连接剂连接在固体载体上。
“酰氨基”是酰基-NH-基团，其中的酰基是如本文所定义的。
“烯酰基”指烯基-CO-基团，其中的烯基是如本文所定义的。
“烯基”指含有碳-碳双键的脂族烃基，可以是直链或支链的，链中具有约2至约15个碳原子。优选的烯基链中具有2至约12个碳原子；更优选地链中具有约2至约5个碳原子。支链指一个或多个低级烷基、如甲基、乙基或丙基连接在线性烯基链上。“低级烯基”指链中具有约2至约4个碳原子，可以是直链或支链的。烯基可以被一个或多个“烯基取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，包括卤、烯氧基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、羧基、炔氧基、芳烷氧基、芳氧基、芳氧羰基、烷硫基、杂芳烷氧基、杂环基、杂环基烷氧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、杂芳烷氧羰基、或Y1Y2N-、Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者若取代基是Y1Y2N-，则Y1和Y2之一可以是如本文所定义的酰基或芳酰基而Y1和Y2的另一个是如上所定义的，或者若取代基是Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，则Y1和Y2也可以与连接Y1和Y2的N原子一起形成一个4至7元杂环基或杂环烯基。供例证的烷基包括甲基、三氟甲基、环丙甲基、环戊甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、甲氧基乙基、羧甲基、甲氧羰基乙基、苄氧羰基甲基和吡啶基甲氧羰基甲基。供例证的烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、环己基丁烯基和癸烯基。
“烯氧基”指烯基-O-基团，其中的烯基是如本文所述的。供例证的烯氧基包括烯丙氧基和3-丁烯氧基。
“烯氧基烷基”指烯基-O-烷基，其中的烷基和烯基是如本文所述的。
“烷氧基”指烷基-O-基团，其中的烷基是如本文所述的。供例证的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
“烷氧基烷基”指烷基-O-烷基-，其中的烷基是独立的，如本文所述。供例证的烷氧基包括甲氧基乙基、乙氧基甲基、正丁氧基甲基和环戊基甲氧基乙基。
“氨基亚氨甲基”指NH2C(=NH)-基团。已知该部分可以是单保护的或二保护的，例如得到(烷氧羰基氨基)亚氨甲基和(烷氧羰基氨基)烷氧羰基亚氨甲基。
“烷氧羰基”指烷基-O-CO-基团，其中的烷基是如本文所定义的。供例证的烷氧羰基包括甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。
“烷氧羰基烷基”指烷基-O-OC-烷基-，其中的烷基是如本文所定义的。优选的基团包括甲氧基-和乙氧基-羰基甲基和羰基乙基。
“烷基”指脂族烃基，可以是直链或支链的，链中具有约1至约20个碳原子。优选的烷基链中具有1至约12个碳原子。支链指一个或多个低级烷基、如甲基、乙基或丙基连接在线性烷基链上。“低级烷基”指链中具有约1至约4个碳原子，可以是直链或支链的。烷基可以被一个或多个“烷基取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，包括卤、烯氧基、环烷基、芳酰基、氰基、羟基、烷氧基、羧基、炔氧基、芳烷氧基、芳氧基、芳氧羰基、烷硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、芳基磺酰基、烷基磺酰基、烷基膦酸酯、杂芳烷氧基、杂环基、稠合杂芳基环烯基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环基、稠合芳基环烯基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环烯基、稠合芳基杂环基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、(烷氧羰基氨基)亚氨甲基、(烷氧羰基氨基)烷氧羰基亚氨甲基、杂芳烷氧羰基、或Y1Y2N-、Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2独立地是氢、烷基、芳基、杂芳酰基、芳烷基或杂芳烷基，或者若取代基是Y1Y2N-，则Y1和Y2之一可以是如本文所定义的酰基、烷氧羰基或芳酰基而Y1和Y2的另一个是如上所定义的，或者若取代基是Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，则Y1和Y2也可以与连接Y1和Y2的N原子一起形成一个4至7元杂环基或杂环烯基。供例证的烷基包括甲基、三氟甲基、环丙甲基、环戊甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正壬基、癸基、3-戊基、甲氧基乙基、羧甲基、甲氧羰基乙基、苄氧羰基甲基和吡啶基甲氧羰基甲基。优选的烷基取代基是稠合芳基环烯基、氰基、稠合芳基环烷基、芳烷硫基、Y1Y2N-、Y1Y2NCO-、稠合芳基杂环烯基、稠合芳基杂环基、羟基、杂环基、芳烷氧基、烷氧羰基、烷硫基、芳氧基、芳酰基、杂芳酰基、芳基磺酰基、杂芳基硫基烷基膦酸酯、烷基磺酰基、(烷氧羰基氨基)亚氨甲基、(烷氧羰基氨基)烷氧羰基亚氨甲基和环烷基。
“烷基氨基甲酰基”是烷基-NH-CO-基团，其中的烷基是如本文所定义的。
“烷基膦酸酯”指(烷基O)2P=O-基团，其中的烷基是彼此独立的，如本文所定义。
“烷基亚磺酰基”指烷基-SO-基团，其中的烷基是如上所定义的。优选的基团是其中的烷基是低级烷基的那些。
“烷基磺酰基”指烷基-SO2-基团，其中的烷基是如上所定义的。优选的基团是其中的烷基是低级烷基的那些。
“烷基磺酰氨基甲酰基”指烷基-SO2-NH-C(=O)-基团，其中的烷基是如本文所述的。优选的烷基磺酰氨基甲酰基是其中的烷基是C1-4烷基的那些。
“烷硫基”指烷基-S-基团，其中的烷基是如本文所述的。供例证的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。
“炔基”指含有碳-碳叁键的脂族烃基，可以是直链或支链的，链中具有约2至约15个碳原子。优选的炔基链中具有2至约12个碳原子；更优选地链中具有约2至约4个碳原子。支链指一个或多个低级烷基、如甲基、乙基或丙基连接在线性炔基链上。“低级炔基”指链中具有约2至约4个碳原子，可以是直链或支链的。炔基可以被一个或多个“炔基取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，包括卤、烯氧基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、羧基、炔氧基、芳烷氧基、芳氧基、芳氧羰基、烷硫基、杂芳烷氧基、杂环基、杂环基烷氧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、杂芳烷氧羰基、或Y1Y2N-、Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者若取代基是Y1Y2N-，则Y1和Y2之一可以是如本文所定义的酰基或芳酰基而Y1和Y2的另一个是如上所定义的，或者若取代基是Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，则Y1和Y2也可以与连接Y1和Y2的N原子一起形成一个4至7元杂环基或杂环烯基。供例证的烷基包括甲基、三氟甲基、环丙甲基、环戊甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、甲氧基乙基、羧甲基、甲氧羰基乙基、苄氧羰基甲基和吡啶基甲氧羰基甲基。供例证的炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基和癸炔基。
“炔氧基”指炔基-O-基团，其中的炔基是如本文所述的。供例证的炔氧基包括丙炔氧基和3-丁炔氧基。
“氨基酸”指选自由如本文所定义的天然和非天然氨基酸组成的组的氨基酸。优选的氨基酸是具有α-氨基的那些。氨基酸可以是中性的、阳性的或阴性的，这取决于侧链上的取代基。“中性氨基酸”指含有不带电侧链取代基的氨基酸。供例证的中性氨基酸包括丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸和半胱氨酸。“阳性氨基酸”指其中侧链取代基在生理pH下带正电的氨基酸。供例证的阳性氨基酸包括赖氨酸、精氨酸和组氨酸。“阴性氨基酸”指其中侧链取代基在生理pH下带净负电荷的氨基酸。供例证的阴性氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸。优选的氨基酸是α-氨基酸。供例证的天然氨基酸包括异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。
“非天然氨基酸”指不存在核酸密码子的氨基酸。非天然氨基酸的实例包括例如上述天然α-氨基酸的D-异构体；Aib(氨基丁酸)、βAib(3-氨基异丁酸)、Nva(正缬氨酸)、β-Ala、Aad(2-氨基己二酸)、βAad(3-氨基己二酸)、Abu(2-氨基丁酸)、Gaba(γ-氨基丁酸)、Acp(6-氨基己酸)、Dbu(2，4-二氨基丁酸)、α-氨基庚二酸、TMSA(三甲基甲硅烷基-Ala)、aIle(别异亮氨酸)、Nle(正亮氨酸)、叔Leu、Cit(瓜氨酸)、Orn、Dpm(2，2’-二氨基庚二酸)、Dpr(2，3-二氨基丙酸)、α-或β-Nal、Cha(环己基-Ala)、羟基脯氨酸、Sar(肌氨酸)等；环状氨基酸；N-α-烷基化的氨基酸，例如MeGly(N-α-甲基甘氨酸)、EtGly(N-α-乙基甘氨酸)和EtAsn(N-α-乙基天冬酰胺)；和其中α-碳携带两个侧链取代基的氨基酸。本文所用的天然和非天然氨基酸及其残基的名称遵循下列命名约定：IUPAC有机化学命名委员会和IUPAC-IUB生物化学命名委员会提出的“α-氨基酸命名法(建议书，1974)”，《生物化学》14(2)，(1975)。不同的名称和缩写可以使本说明书及所附权利要求书中所用的氨基酸及其残基的名称及缩写与所注解的区分开。
“氨基酸侧链”指α-氨基酸中氨基与羧基之间的碳上的取代基。氨基酸侧链的“相应被保护的衍生物”例如参见T．W．Green和P．G．M．Wuts《有机化学中的保护基团》John Wiley and Sons，1991。
“胺保护基团”指易于除去的基团，本领域已知它可保护氨基在合成操作中不发生不需要的反应，可以选择性地被除去。胺保护基团的用途是本领域熟知的，用于保护基团在合成操作中不发生不需要的反应，很多这类保护基团是已知的，例如参见T．H．Greene和P．G．M．Wuts《有机合成中的保护基团》第2版，John Wiley and Sons，New York(1991)，引用在此作为参考文献。优选的胺保护基团是酰基，包括甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、皮考啉酰基、酰基异硫氰酸酯、氨基己酰基、苯甲酰基等；和酰氧基，包括甲氧羰基、9-芴基甲氧羰基、2，2，2-三氟乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基、乙烯氧羰基、烯丙氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)、1，1-二甲基丙炔氧羰基、苄氧羰基(CBZ)、对硝基苄氧羰基、2，4-二氯苄氧羰基等。
“酸不稳定的胺保护基团”指如上所定义的胺保护基团，它通过酸处理易被除去，但对其他试剂保持相对稳定。优选的酸不稳定的胺保护基团包括叔丁氧羰基(BOC)、2-(4-联苯基)-异丙氧羰基。
“碱不稳定的胺保护基团”指如上所定义的胺保护基团，它通过碱处理易被除去，但对其他试剂保持相对稳定。优选的碱不稳定的胺保护基团包括9-芴基甲氧羰基(FMOC)。
“氢化不稳定的胺保护基团”指如上所定义的胺保护基团，它通过氢化作用易被除去，但对其他试剂保持相对稳定。优选的氢化不稳定的胺保护基团是苄氧羰基(CBZ)。
“氢化不稳定的酸保护基团”指如上所定义的酸保护基团，它通过氢化作用易被除去，但对其他试剂保持相对稳定。优选的氢化不稳定的酸保护基团是苄基。
“类似物”指包含具体化合物或一类化合物的化学修饰形式的化合物，它保持了所述化合物或该类化合物的药学和／或药理学活性特征。
“芳烯基”指芳基-烯基-，其中的芳基和烯基是如本文所述的。优选的芳烯基含有一个低级烯基部分。供例证的芳烯基是2-苯乙烯基。
“芳烷氧基”指芳烷基-O-基团，其中的芳烷基是如本文所述的。供例证的芳烷氧基包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。
“芳烷氧基烷基”指芳烷基-O-烷基，其中的芳烷基和烷基是如本文所述的。供例证的芳烷氧基烷基是苄氧基乙基。
“芳烷氧羰基”指芳烷基-O-CO-基团，其中的芳烷基是如本文所述的。供例证的芳烷氧羰基是苄氧羰基。
“芳烷氧羰基烷基”指芳烷基-OOC-烷基，其中的烷基和芳烷基是如本文所述的。优选的基团包括苄氧基-甲基和乙基。
“芳烷基”指被一个或多个芳基取代的烷基，其中的芳基和烷基是如本文所述的。优选的芳烷基含有一个低级烷基部分。供例证的芳烷基包括苄基、2，2-二苯乙基、2，2-二苯甲基、2-苯乙基和萘甲基。
“芳烷氨基”指芳基-烷基-NH-基团，其中的芳基和烷基是如本文所定义的。
“芳烷氧基烯基”指芳烷基-O-烯基，其中的芳烷基和烯基是如本文所述的。供例证的芳烷氧基烯基是3-苄氧基烯丙基。
“芳烷基磺酰基”指芳烷基-SO2-基团，其中的芳烷基是如本文所述的。
“芳烷基亚磺酰基”指芳烷基-SO-基团，其中的芳烷基是如本文所述的。
“芳烷硫基”指芳烷基-S-基团，其中的芳烷基是如本文所述的。供例证的芳烷硫基是苄硫基。
“芳酰基”指芳基-CO-基团，其中的芳基是如本文所述的。供例证的基团包括苯甲酰基和1-与2-萘甲酰基。
“芳酰氨基”指芳酰基-NH-基团，其中的芳酰基是如本文所定义的。
“芳基”指约6至约14个碳原子的芳族单环或多环系统，优选为约6至约10个碳原子。芳基可选地被一个或多个“环系取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，是如本文所定义的。代表性芳基包括苯基或萘基，或苯基取代或萘基取代的基团。优选的芳基是苯基或萘基。
“芳烯基”指芳基-烯基-，其中的芳基和烯基部分是如本文所述的。优选的烯基含有一个C2-12烯基部分。供例证的芳烯基包括苯乙烯基、4-苯基-1，3-戊二烯基、2，5-二甲基-2-苯基-4-己烯基。
“芳炔基”指芳基-炔基-，其中的芳基和炔基部分是如本文所述的。供例证的芳炔基包括苯乙炔和3-苯基丁-2-炔基。
“芳基重氮基”指芳基-偶氮-基团，其中的芳基和偶氮基是如本文所定义的。
“芳基氨基甲酰基”是芳基-NHCO-基团，其中的芳基是如本文所定义的。
“稠合芳基环烯基”指稠合的如本文所定义的芳基与环烯基。优选的稠合芳基环烯基是其中芳基本身是苯基、环烯基由约5至约6个环原子组成的那些。稠合芳基环烯基作为变量，可以通过任何有能力的环系的原子键合。稠合芳基环烯基可以可选地被一个或多个环系取代基取代，其中的“环系取代基”是如本文所定义的。代表性稠合芳基环烯基包括1，2-二氢亚萘基、茚等。
“稠合芳基环烷基”指稠合的如本文所定义的芳基与环烷基。优选的稠合芳基环烷基是其中芳基本身是苯基、环烷基由约5至约6个环原子组成的那些。稠合芳基环烷基作为变量，可以通过任何有能力的环系的原子键合。稠合芳基环烷基可以可选地被一个或多个环系取代基取代，其中的“环系取代基”是如本文所定义的。代表性稠合芳基环烷基包括1，2，3，4-四氢萘基、5，6，7，8-四氢萘-1-基等。优选的稠合芳基环烷基包括2，3-二氢化茚基。
“稠合芳基杂环烯基”指稠合的如本文所定义的芳基与杂环烯基。优选的稠合芳基杂环烯基是其中芳基本身是苯基、杂环烯基由约5至约6个环原子组成的那些。稠合芳基杂环烯基作为变量，可以通过任何有能力的环系的原子键合。作为前缀位于稠合芳基杂环烯基的杂环烯基部分之前的氮杂、氧杂或硫杂，这种指定分别定义了存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。稠合芳基杂环烯基可以可选地被一个或多个环系取代基取代，其中的“环系取代基”是如本文所定义的。稠合芳基杂环烯基的氮原子可以是碱性氮原子。稠合芳基杂环烯基的杂环烯基部分的氮或硫原子也可以可选地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性稠合芳基杂环烯基包括3H-二氢吲哚基、1H-2-氧代喹啉基、2H-1-氧代异喹啉基、1，2-二氢喹啉基、3，4-二氢喹啉基、吲唑基、1，2-二氢异喹啉基、苯并三唑基、3，4-二氢异喹啉基等。
“稠合芳基杂环基”指稠合的如本文所定义的芳基与杂环基。优选的稠合芳基杂环基是其中芳基本身是苯基、杂环基由约5至约6个环原子组成的那些。稠合芳基杂环基作为变量，可以通过任何有能力的环系的原子键合。作为前缀位于稠合芳基杂环基的杂环基部分之前的氮杂、氧杂或硫杂，这种指定分别定义了存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。稠合芳基杂环基可以可选地被一个或多个环系取代基取代，其中的“环系取代基”是如本文所定义的。稠合芳基杂芳基的氮原子可以是碱性氮原子。稠合芳基杂环基的杂环基部分的氮或硫原子也可以可选地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性和优选的稠合芳基杂环系包括二氢吲哚基、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、1，2，3，4-四氢喹啉、1H-2，3-二氢异吲哚-2-基、2，3-二氢苯并[f]异吲哚-2-基、1，2，3，4-四氢苯并[g]异喹啉-2-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯等。
“芳氧基”指芳基-O-基团，其中的芳基是如本文所定义的。供例证的基团包括苯氧基和2-萘氧基。
“芳氧基烷基”指芳基-O-烷基，其中的芳基或烷基是如本文所述的。供例证的芳氧基烷基是苯氧基丙基。
“芳氧基烯基”指芳基-O-烯基，其中的芳基或烯基是如本文所述的。供例证的芳氧基烯基是苯氧基烯丙基。
“芳氧羰基”指芳基-O-CO-基团，其中的芳基是如本文所定义的。供例证的芳氧羰基包括苯氧羰基和萘氧羰基。
“芳氧羰基烷基”指芳基-O-OC-烷基。优选的基团包括苯氧羰基-甲基和乙基。
“芳基磺酰基”指芳基-SO2-基团，其中的芳基是如本文所定义的。
“芳基亚磺酰基”指芳基-SO-基团，其中的芳基是如本文所定义的。
“芳硫基”指芳基-S-基团，其中的芳基是如本文所述的。供例证的芳硫基包括苯硫基和萘硫基。
“碱性氮原子”指sp2或sp3杂化的氮原子，具有一对不成键电子，能够被质子化。碱性氮原子的实例包括可选被取代的亚氨基、可选被取代的氨基和可选被取代的脒基。
“氨基甲酰基”是NH2-CO-基团。
“羧基”指HO(O)C-(羧酸)基团。
“羧基烷基”指HOOC-烷基，其中的烷基是如本文所定义的。优选的基团包括羧甲基和羧乙基。
“本发明化合物”和等价表述包含如上文所述的通式(I)化合物和式(II)化合物，这种表述包括前体药物、药学上可接受的盐和溶剂化物，例如水合物，只要上下文允许。同样，关于中间体，无论它们是否被要求保护，也包含盐和溶剂化物，只要上下文允许。为了清楚起见，在上下文允许时有时指的是特例，但是这些特例仅供举例说明之用，在上下文允许时不排除其他情况。
“环烷氧基”指环烷基-O-基团，其中的环烷基是如本文所述的。供例证的环烷氧基包括环戊氧基和环己氧基。
“环烷基”指约3至约10个碳原子的非芳族单环或多环系统。环系的环的环大小优选包括约5至约6个环原子。环烷基可选地被一个或多个“环系取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，是如本文所定义的。代表性单环环烷基包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。代表性多环环烷基包括1-十氢化萘、降冰片基、金刚烷-(1-或2-)基、6，6-二甲基二环[3．1．1]庚烷等。环烷基优选的环系取代基是烷基、芳烷氧基、脒基、羟基或如本文所定义的Y1Y2N-。
“环烷基羰基”指环烷基-CO-基团，其中的环烷基是如上定义的。供例证的环烷基羰基包括环丙基羰基。
“环烯基”指约3至约10个碳原子的非芳族单环或多环系统，优选为约5至约10个碳原子，含有至少一条碳-碳双键。环系的环的环大小优选包括约5至约6个环原子。环烯基可选地被一个或多个“环系取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，是如本文所定义的。代表性单环环烯基包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。代表性多环环烯基是降冰片烯基。环烷基优选的环系取代基是脒基或如本文所定义的Y1Y2N-。
“衍生物”指化学修饰化合物，其中的修饰被普通化学工作者认为是常规的，例如酸的酯或酰胺、保护基团，例如用于保护醇或硫醇的苄基和用于保护胺的叔丁氧羰基。
“重氮基”指二价-N=N-原子团。
“有效量”指根据本发明的化合物／组合物有效产生所需治疗效果的量。
“供电子基团”应当指一旦占据分子内的相同位置即释放或供给电子而不是氢的基团。参见J．March《高等有机化学》第3版，John Wiley＆ Sons p．238(1985)。这些类型的基团是本领域所熟知的。实例包括烷基、芳烷基、环烷基、杂芳烷基、杂芳基或杂环基。
“适合于鼻或吸入给药的制剂”指适合于对患者鼻或吸入给药的形式的制剂。制剂可以含有粉末形式的载体，粒径例如在1至500微米的范围内(包括粒径在20与500微米之间的范围内以5微米递增，例如30微米、35微米等)。其中载体是液体、适合于以鼻喷雾剂或滴鼻剂给药的制剂包括活性成分的水溶液或油溶液。适合以气雾剂给药的制剂可以按照常规方法制备，可以与其他治疗剂一起投药。通过定剂量吸入剂给药，易于实现吸入疗法。
“适合于口服给药的制剂”指适合于对患者口服给药的形式的制剂。制剂可以是不连续的单位形式，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，各自含有预定量的活性成分；可以是粉末或颗粒；可以是在含水液体或不含水液体中的溶液或混悬液；或者是水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。活性成分也可以是大丸剂、干药糖剂或糊剂的形式。
“适合于胃肠外给药的制剂”指适合于对患者胃肠外给药的形式的制剂。制剂是无菌的，包括乳剂、混悬剂、含水和不含水的注射溶液，可以含有悬浮剂、增稠剂、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和赋予制剂等渗性的溶质，具有适当的pH，与接受给药者的血液一致。
“适合于直肠给药的制剂”指适合于对患者直肠给药的形式的制剂。制剂优选是栓剂的形式，通过混合本发明化合物与适当的无刺激性赋形剂或载体进行制备，后者例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，它们在常温下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔内熔化，释放活性组分。
“适合于全身给药的制剂”指适合于对患者全身给药的形式的制剂。制剂优选通过注射给药，包括透肌肉、静脉内、腹膜内和皮下。为了进行注射，将本发明化合物配制成液体溶液，优选在生理学上可相容的缓冲液中，例如Hank溶液或Ringer溶液。另外，化合物可以配制成固体形式，使用前再溶解或悬浮。也包括冻干形式。全身给药也能够通过透黏膜或透皮方式，或者化合物可以口服给药。为了进行透黏膜或透皮给药，将适合于渗透屏障的渗透剂用在制剂中。该渗透剂一般是本领域已知的，例如包括用于透黏膜给药的胆汁盐和梭链孢酸衍生物。另外，清洁剂可以用于促进渗透。透黏膜给药可以借助于例如鼻喷雾剂或栓剂。为了进行口服给药，将化合物配制成常规的口服给药剂型，例如胶囊剂、片剂和补药。
“适合于局部给药的制剂”指适合于对患者局部给药的形式的制剂。制剂可以是外用软膏、油膏、粉末、喷雾剂和吸入剂、凝胶(水或醇基质)、霜剂的形式，一般是本领域已知的，或者加入到贴剂用基质内，可实现化合物通过透皮屏障的控制释放。当配制成软膏时，活性成分可以与石蜡或水可混溶的软膏基质一起使用。或者，活性成分可以与水包油型霜剂基质配制成霜剂。适合于眼中局部给药的制剂包括滴眼剂，其中的活性成分是溶解或悬浮在适当载体中的，尤其是适合于活性成分的含水溶剂。适合于口中局部给药的制剂包括锭剂，在矫味过的基质中包含活性成分，基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，在惰性基质中包含活性成分，基质例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶；漱口剂，在适当的液体载体中包含活性成分。
“适合于阴道给药的制剂”指适合于对患者阴道给药的形式的制剂。制剂可以是阴道栓、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，除了活性成分以外还含有本领域已知的适当载体。
“卤”指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯或溴，更优选为氟或氯。
“杂芳烯基”指杂芳基-烯基-，其中的杂芳基和烯基是如本文所述的。优选的杂芳基烯基含有一个低级烯基部分。供例证的芳烯基是4-吡啶基乙烯基、噻吩基乙烯基、吡啶基乙烯基、咪唑基乙烯基和吡嗪基乙烯基。
“杂芳烷基”指杂芳基-烷基-，其中的杂芳基和烷基是如本文所述的。优选的杂芳烷基含有一个低级烷基部分。供例证的杂芳烷基可以含有噻吩基甲基、吡啶基甲基、咪唑基甲基和吡嗪基甲基。
“杂芳烷氧基”指杂芳烷基-O-基团，其中的杂芳烷基是如本文所述的。供例证的杂芳烷氧基是4-吡啶基甲氧基。
“杂芳烷氧基烯基”指杂芳烷基-O-烯基，其中的杂芳烷基和烯基是如本文所述的。供例证的杂芳烷氧基烯基是4-吡啶基甲氧基烯丙基。
“杂芳烷氧基烷基”指杂芳烷基-O-烷基，其中的杂芳烷基和烷基是如本文所述的。供例证的杂芳烷氧基烷基是4-吡啶基甲氧基乙基。
“杂芳炔基”指杂芳基-炔基-，其中的杂芳基和炔基是如本文所述的。优选的杂芳炔基含有一个低级炔基部分。供例证的杂芳炔基是吡啶-3-基乙炔基、喹啉-3-基乙炔基和4-吡啶基乙炔基。
“杂芳酰基”指杂芳基-CO-基团，其中的杂芳基是如本文所述的。供例证的基团包括噻吩甲酰基(thiophenoyl)、烟酰、吡咯-2-基羰基和1-和2-萘甲酰基与吡啶酰基。
“杂芳基”指约5至约14个碳原子的芳族单环或多环系统，优选为约5至约10个碳原子，其中环系中的一个或多个碳原子是碳以外的杂原子，例如氮、氧或硫。环系的环的优选环大小包括约5至约6个环原子。“杂芳基”也可以被一个或多个“环系取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，是如本文所定义的。作为前缀位于杂芳基之前的氮杂、氧杂或硫杂，这种指定分别定义了存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可以是碱性氮原子，也可以可选地被氧化为相应的N-氧化物。代表性杂芳基和取代的杂芳基包括吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚、1，2，4-三嗪基。优选的杂芳基包括吡嗪基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、四唑基、咪唑基、噻唑基、苯并噻吩基、异噁唑基和异噻唑基。
“杂芳基烯基”指芳基-烯基-，其中的杂芳基和烯基部分是如本文所述的。优选的杂芳基烯基含有一个C2-12烯基部分。供例证的杂芳基烯基包括吡啶基戊烯基、吡啶基己烯基和吡啶基庚烯基。
“杂芳基炔基”指芳基-炔基-，其中的杂芳基和炔基部分是如本文所述的。优选的杂芳基炔基含有一个C2-12炔基部分。供例证的杂芳基炔基包括3-吡啶基丁-2-炔基和吡啶基丙炔基。
“杂芳基重氮基”指杂芳基-重氮基-，其中的杂芳基和重氮基是如本文所定义的。
“稠合杂芳基环烯基”指稠合的如本文所定义的杂芳基与环烯基。优选的稠合杂芳基环烯基是其中其杂芳基是苯基、环烯基由约5至约6个环原子组成的那些。稠合杂芳基环烯基作为变量，可以通过任何有能力的环系的原子键合。作为前缀位于稠合杂芳基环烯基的杂芳基部分之前的氮杂、氧杂或硫杂，这种指定分别定义了存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。稠合杂芳基环烯基可以可选地被一个或多个环系取代基取代，其中的“环系取代基”是如本文所定义的。稠合杂芳基环烯基的氮原子可以是碱性氮原子。稠合杂芳基环烯基的杂芳基部分的氮原子也可以可选地被氧化为相应的N-氧化物。代表性稠合杂芳基环烯基包括5，6-二氢喹啉基、5，6-二氢异喹啉基、5，6-二氢喹喔啉基、5，6-二氢喹唑啉基、4，5-二氢-1H-苯并咪唑基、4，5-二氢苯并噁唑基等。
“稠合杂芳基环烷基”指稠合的如本文所定义的杂芳基与环烷基。优选的稠合杂芳基环烷基是其中其杂芳基由约5至约6个环原子组成、环烷基由约5至约6个环原子组成的那些。稠合杂芳基环烷基作为变量，可以通过任何有能力的环系的原子键合。作为前缀位于稠合杂芳基环烷基的杂芳基部分之前的氮杂、氧杂或硫杂，这种指定分别定义了存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。稠合杂芳基环烷基可以可选地被一个或多个环系取代基取代，其中的“环系取代基”是如本文所定义的。稠合杂芳基环烷基的氮原子可以是碱性氮原子。稠合杂芳基环烷基的杂芳基部分的氮原子也可以可选地被氧化为相应的N-氧化物。代表性稠合杂芳基环烷基包括5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹喔啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并噁唑基、1H-4-氧杂-1，5-二氮杂萘-2-酮基、1，3-二氢咪唑-[4，5]-吡啶-2-酮基等。
“稠合杂芳基杂环烯基”指稠合的如本文所定义的杂芳基与杂环烯基。优选的稠合杂芳基杂环烯基是其中其杂芳基由约5至约6个环原子组成、杂环烯基由约5至约6个环原子组成的那些。稠合杂芳基杂环烯基作为变量，可以通过任何有能力的环系的原子键合。作为前缀位于稠合杂芳基杂环烯基的杂芳基或杂环烯基部分之前的氮杂、氧杂或硫杂，这种指定分别定义了存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。稠合杂芳基杂环烯基可以可选地被一个或多个环系取代基取代，其中的“环系取代基”是如本文所定义的。稠合杂芳基氮杂杂环烯基的氮原子可以是碱性氮原子。稠合杂芳基杂环基的杂芳基部分的氮或硫原子也可以可选地被氧化为相应的N-氧化物。稠合杂芳基杂环基的杂芳基或杂环基部分的氮或硫原子也可以可选地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性稠合杂芳基杂环烯基包括7，8-二氢[1，7]二氮杂萘基、1，2-二氢[2，7]二氮杂萘基、6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、1，2-二氢-1，5-二氮杂萘基、1，2-二氢-1，6-二氮杂萘基、1，2-二氢-1，7-二氮杂萘基、1，2-二氢-1，8-二氮杂萘基、1，2-二氢-2，6-二氮杂萘基等。
“稠合杂芳基杂环基”指稠合的如本文所定义的杂芳基与杂环基。优选的稠合杂芳基杂环基是其中其杂芳基由约5至约6个环原子组成、杂环基由约5至约6个环原子组成的那些。稠合杂芳基杂环基作为变量，可以通过任何有能力的环系的原子键合。作为前缀位于稠合杂芳基杂环基的杂芳基或杂环基部分之前的氮杂、氧杂或硫杂，这种指定分别定义了存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。稠合杂芳基杂环基可以可选地被一个或多个环系取代基取代，其中的“环系取代基”是如本文所定义的。稠合杂芳基杂环基的氮原子可以是碱性氮原子。稠合杂芳基杂环基的杂芳基部分的氮或硫原子也可以可选地被氧化为相应的N-氧化物。稠合杂芳基杂环基的杂芳基或杂环基部分的氮或硫原子也可以可选地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性稠合杂芳基杂环基包括2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢苯并[b][1，7]二氮杂萘-2-基、1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]二氮杂萘-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基、2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四氢氮杂_并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四氢氮杂_并[4，3-b]吲哚-3-基、1H-2，3，4，5-四氢氮杂_并[4，5-b]吲哚-2-基、5，6，7，8-四氢[1，7]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[2，7]二氮杂萘基、2，3-二氢[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氢[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶基、3，4-二氢-2H-1-氧杂[4，6]二氮杂萘基、4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、6，7-二氢[5，8]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[1，5]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[1，6]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[1，7]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[1，8]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[2，6]二氮杂萘基等。
“杂芳基磺酰氨基甲酰基”指杂芳基-SO2-NH-C(=O)-基团，其中的杂芳基是如本文所述的。
“杂环烯基”指约3至约13个碳原子的非芳族单环或多环烃环系统，优选为约5至约13个碳原子，其中环系中的一个或多个碳原子是碳以外的杂原子，例如氮、氧或硫原子，含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。环系的环的优选环大小包括约5至约6个环原子。作为前缀位于杂环烯基之前的氮杂、氧杂或硫杂，这种指定分别定义了存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烯基可以可选地被一个或多个环系取代基取代，其中的“环系取代基”是如本文所定义的。杂环烯基的氮原子可以是碱性氮原子。杂环烯基的氮或硫原子也可以可选地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性单环氮杂环烯基包括1，2，3，4-四氢氢化吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、1，4，4a，5a，6，9，9a，9b-八氢-二苯并呋喃等。供例证的氧杂杂环烯基包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基和氟二氢呋喃基。优选为二氢呋喃基。供例证的多环氧杂杂环烯基是7-氧杂二环[2．2．1]庚烯基。优选的单环硫杂杂环烯基环包括二氢苯硫基和二氢噻喃基；更优选为二氢苯硫基。优选的环系取代基包括脒基、卤、羟基、烷氧羰基烷基、羧基烷基或如本文所定义的Y1Y2N-。
“杂环基”指约3至约10个碳原子的非芳族饱和单环或多环系统，优选为约5至约10个碳原子，其中环系中的一个或多个碳原子是碳以外的杂原子，例如氮、氧或硫。环系的环的优选环大小包括约5至约6个环原子。作为前缀位于杂环基之前的氮杂、氧杂或硫杂，这种指定分别定义了存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基可以可选地被一个或多个“环系取代基”取代，其中的“环系取代基”可以相同或不同，是如本文所定义的。杂环基的氮原子可以是碱性氮原子。杂环基的氮或硫原子也可以可选地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性单环杂环基环包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、2-硫代-4-噻唑烷酮基、四氢噻喃基等。优选的杂环基包括吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基。优选的杂环基取代基包括烷基、芳烷基、脒基、卤、羟基、芳烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧基烷基或如本文所定义的Y1Y2N-。
“杂环基烷基”指杂环基-烷基-，其中的杂环基和烷基是如本文所述的。优选的杂环基烷基含有一个低级烷基部分。供例证的杂芳烷基是四氢吡喃基甲基。
“杂环基烷氧基烷基”指杂环基-烷基-O-烷基-，其中的杂环基和烷基独立地是如本文所述的。供例证的杂芳烷基是四氢吡喃基甲氧基甲基。
“杂环基氧基”指杂环基-O-基团，其中的杂环基是如上所述的。供例证的杂环基氧基包括奎宁环氧基、五亚甲基硫氧基(pentamethylenesulfideoxy)、四氢吡喃氧基、四氢苯硫基氧基、吡咯烷氧基、四氢呋喃氧基或7-氧杂二环[2．2．1]庚烷氧基、羟基四氢吡喃氧基和羟基-7-氧杂二环[2．2．1]庚烷氧基。
“水合物”指溶剂分子是H2O的溶剂化物。
“羟基烷基”指HO-烷基-，其中的烷基是如本文所定义的。优选的羟基烷基含有低级烷基。供例证的羟基烷基包括羟甲基和2-羟基乙基。
“吸湿性”指吸附作用，意味着所获得水的量或状态足以影响物质的物理或化学性质(J．Swarbrick和J．C．Boylan编《药学工艺百科全书》第10卷第33页)。
“液体剂型”指对患者给药的活性化合物的剂型是液体形式，例如药学上可接受的乳剂、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，或这些物质的混合物等。
“调制”指化合物直接(作为配体与受体结合)或间接(作为配体前体或促进从前体生成配体的诱导剂)诱导在激素控制下维持的基因表达、或者抑制在激素控制下维持的基因表达的能力。
“患者”包括人和其他哺乳动物。
“药物组合物”指这样一种组合物，它包含式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物和至少一种选自下组的组分：药学上可接受的载体、稀释剂、助剂、赋形剂或媒介物，例如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，取决于给药方式的性质和剂型。悬浮剂的实例包括乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物。各种抗细菌剂和抗真菌剂可以确保防止微生物的作用，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。包括等渗剂也是可取的，例如糖、氯化钠等。利用延迟吸附的试剂可以延长可注射药物剂型的吸附，例如单硬脂酸铝和明胶。适当的载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇、它们的适当的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。赋形剂的实例包括乳糖、奶糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢二钙。崩解剂的实例包括淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、滑石、以及大分子聚乙二醇。
“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内，适合用来与人和低等动物细胞接触，同时不产生过度的毒性、刺激作用、变态反应等，与合理的利益／风险比相称。
“药学上可接受的剂型”指本发明化合物的剂型，例如包括片剂、糖锭剂、药粉、酏剂、糖浆、液体制剂，包括混悬剂、喷雾剂、吸入片、锭剂、乳剂、溶液、颗粒剂、胶囊剂和栓剂，以及注射用液体制剂，包括脂质体制剂。工艺和配制一般可参考《雷明顿药物科学》，MackPublishing Co．，Easton，PA的最新版本。
“药学上可接受的酯”指体内水解的酯，包括在人体内易于分解得到母体化合物或其盐的那些。适当的酯基例如包括来源于药学上可接受的脂族羧酸的那些，特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷双酸，其中的各烷基或烯基部分有利地不超过6个碳原子。具体酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本文所用的“药学上可接受的前体药物”指本发明化合物的那些前体药物，在合理的医学判断范围内，它们适合用来与人和低等动物的组织接触，同时不产生过度的毒性、刺激作用、变态反应等，与合理的利益／风险比相称，对其用途有效，如果可能的话也指本发明化合物的两性离子形式。术语“前体药物”指体内快速转化得到上式的母体化合物的化合物，例如通过在血液内水解。可以通过代谢裂解而体内快速转化的官能团构成一类对本发明化合物的羧基具有反应性的基团。它们包括但不限于链烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基等)、未取代和取代的芳酰基(例如苯甲酰基和取代的苯甲酰基)、烷氧羰基(例如乙氧羰基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基-与三乙基甲硅烷基)、与二元羧酸(例如琥珀酰)所形成的单酯这样的基团。因为本发明化合物的可代谢裂解的基团体内易于裂解，因此携带该基团的化合物充当前体药物。携带可代谢裂解的基团的化合物所具有的优点是，由于可代谢裂解的基团的存在，母体化合物被赋予提高了的溶解度和／或吸附速率，结果可以表现为生物利用度提高。充分的讨论见于《前体药物的设计》H．Bundgaard编，Elsevier，1985；《酶学方法》K．Widder等编，Academic Press，42，p．309-396，1985；《药物设计与研究教科书》Krogsgaard-Larsen和H．Bundgaard编，第5章：“前体药物的设计和应用”p．113-191，1991；《药物释放进展评论》H．Bundgaard，8，p．1-38，1992；《药物科学杂志》77，p．285，1988；《化学与药学公报》N．Nakeya等，32，p．692，1984；《前体药物：新颖的释放系统》，T．Higuchi和V．stella，Vol．14，见the A．C．S．Symposium Series，and Bioreversible Carriers in DrugDesign，Edward B．Roche编，美国药学会和Pergamon出版社，1987，它们引用在此作为参考文献。
“药学上可接受的盐”指本发明化合物的、相对无毒的、无机与有机酸加成盐和碱加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中就地制备。特别是酸加成盐的制备方法可以是分别使游离碱形式的纯化化合物与适当的有机或无机酸反应，分离所形成的盐。代表性酸加成盐包括氢溴酸盐、氢氯酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸盐、2，5-二羟苯甲酸盐、羟乙基磺酸盐、二对甲苯酰酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己氨基磺酸盐和奎尼酸盐月桂基磺酸盐等(例如参见S．M．Berge等“药学的盐”，《药物科学杂志》66：p．1-19(1977)，引用在此作为参考文献)。碱加成盐的制备方法也可以是分别使酸形式的纯化化合物与适当的有机或无机碱反应，分离所形成的盐。碱加成盐包括药学上可接受的金属盐和胺盐。适当的金属盐包括钠盐、钾盐、钙盐、钡盐、锌盐、镁盐和铝盐。钠盐和钾盐是优选的。适当的无机碱加成盐是从金属碱制备的，后者包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌。适当的胺碱加成盐是从胺制备的，后者具有足够的碱性形成稳定的盐，优选包括医药化学中常用的那些胺，因为它们的毒性低，为医药用途所接受，包括氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷、四甲基氢氧化铵、三乙胺、二苄胺、二苯羟甲胺(ephenamine)、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸，和二环己胺等。
“固体剂型”指本发明化合物的剂型是固体的，例如胶囊剂、片剂、丸剂、药粉、糖锭剂或颗粒剂。在该固体剂型中，本发明化合物与至少一种惰性的常规赋形剂(或载体)混合，例如柠檬酸钠或磷酸氢二钙，或者(a)填充剂或补充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)湿润剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，(h)吸附剂，例如陶土和膨润土，(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，(j)不透明剂，(k)缓冲剂，和以延迟方式在某部分肠道释放本发明化合物的试剂。
“溶剂化物”指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些场合中，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶性固体的晶格内时，溶剂化物能够分离。“溶剂化物”涵盖了溶液相和可分离的溶剂化物。代表性溶剂化物包括乙醇化物、甲醇化物等。
“环系取代基”指连接到芳族或非芳族环系上的取代基，包括氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基重氮基、杂芳基重氮基、脒基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，其中的Y1和Y2独立地是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的芳基、可选被取代的芳烷基或可选被取代的杂芳烷基，或者若取代基是Y1Y2N-，则Y1和Y2之一可以是如本文所定义的酰基或芳酰基而Y1和Y2的另一个是如上所定义的，或者若取代基是Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，则Y1和Y2也可以与连接Y1和Y2的N原子一起形成一个4至7元杂环基或杂环烯基。优选的环系取代基是烷氧羰基、烷氧基、卤、芳基、芳烷氧基、烷基、羟基、芳氧基、硝基、烷基磺酰基、杂芳基、Y1Y2N-。最优选的环系取代基选自烷氧羰基、卤、芳基、芳烷氧基、芳烷基、烷基、羟基、芳氧基、Y1Y2N-、氧代、氰基、硝基和芳基亚磺酰基。若环系是饱和或部分饱和的，“环系取代基”进一步包括亚甲基(H2C=)、氧代(O=)、硫代(S=)。
“固体载体”指一种底物，它对本文所述试剂和反应条件呈惰性，以及基本上不溶于所用介质。代表性固体载体包括无机底物，例如硅藻土、硅胶和受控制的多孔玻璃；有机聚合物，包括聚苯乙烯、聚丙烯、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、纤维素等；复合的无机／聚合组合物，例如在硅藻土颗粒基质内承载的聚丙烯酰胺。参见J．M．Stewart和J．D．Young《固相肽合成》第2版Pierce Chemical Co．(Chicago，IL，1984)。另外，“固体载体”还包括如上所述的固体载体，它被固定在第二种惰性载体上，例如本文所述的大头针，它包含可分离的聚乙烯或聚丙烯基头部，其上移植有氨基官能化的甲基丙烯酸共聚物，还包含惰性的茎部。另外，“固体载体”包括聚合载体，例如下述聚乙二醇载体：Janda等《美国国家科学院院报》92，6419-6423(1995)和S．Brenner，WO 95／16918，它们可溶于多种溶剂，但是加入沉淀溶剂后能够沉淀出来。
“树脂”指如上定义的固体载体，它通过本领域已知的化学修饰，结合了大量反应性基团，例如羟基、氨基或异氰酸酯部分。这些基团以共价键直接结合到固体载体上，或者以共价键通过连接基团连接到固体载体上。本发明所用树脂用表示，它代表可选地携带连接基团的固体载体，在根据本发明的方法中，反应组分可以直接与之结合或者通过该连接基团与之结合。
“Y1Y2N-”指取代或未取代的氨基，其中的Y1和Y2是如本文所述的。供例证的基团包括氨基(H2N-)、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、吡咯烷、哌啶、苄氨基或苯乙氨基。
“Y1Y2NCO-”指取代或未取代的氨基甲酰基，其中的Y1和Y2是如本文所述的。供例证的基团是氨基甲酰基(H2NCO-)和二甲氨基氨基甲酰基(Me2NCO-)。
“Y1Y2NSO2-”指取代或未取代的氨磺酰基，其中的Y1和Y2是如本文所述的。供例证的基团是氨基氨磺酰基(H2NSO2-)和二甲基氨基氨磺酰基(Me2NSO2-)。
“被保护的伯胺或仲胺”指下式基团YaYbN-，其中的Ya和Yb之一是Pa、即氮保护基团，Ya和Yb中的另一个是氢、烯基、烷基、芳烷基、芳基、稠合芳基环烯基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环烯基、稠合芳基杂环基、环烷基、环烯基、杂芳烷基、杂芳基、稠合杂芳基环烯基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环基、杂环烯基或杂环基。
“活化的羧酸”指下式基团LO-CO-，其中的L是脂族、芳族或树脂部分。
在具体的实施方式中，术语“约”或“大约”指在给定数值或范围的20％内，优选在10％内，更优选在5％内。
优选的实施方式
本发明的一个特定方面涉及制备环化化合物的方法，该化合物选自通式(I)和(VII)的1，4-苯并二氮杂_-2，5-二酮衍生物、通式(II)的二酮基哌嗪衍生物、通式(III)和(VIII)的酮基哌嗪衍生物和二氢喹喔啉酮衍生物、通式(IV)的二氢咪唑衍生物、通式(V)的内酰胺衍生物、式(VI)的1，4-苯并二氮杂_-2，5-二酮二酮基哌嗪衍生物和式(XLII)的酮基哌嗪衍生物：
其中：
n=1或2；
m=0或1；
p=2；
R1和R9独立地代表氢、烯基、烷基、芳烯基、芳烷基、芳基、稠合芳基环烯基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环烯基、稠合芳基杂环基、环烷基、环烯基、杂芳烯基、杂芳烷基、杂芳基、稠合杂芳基环烯基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环基、杂环烯基或杂环基；
R2代表氢、烯基、烷基、芳烷基、芳基、稠合芳基环烯基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环烯基、稠合芳基杂环基、环烷基、环烯基、杂芳烷基、杂芳基、稠合杂芳基环烯基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环基、杂环烯基或杂环基；
R3代表氢、烯基、烷基、芳烷基、芳基、稠合芳基环烯基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环烯基、稠合芳基杂环基、环烷基、环烯基、杂芳烷基、杂芳基、稠合杂芳基环烯基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环基、杂环烯基或杂环基；
R4或R5独立地代表氢、烯基、烷基、芳基、炔基、芳烯基、芳炔基、稠合芳基环烯基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环烯基、稠合芳基杂环基、杂芳烯基、杂芳炔基、稠合杂芳基环烯基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基，或者
R4和R5与连接R4和R5的碳原子一起形成一个3至7元环烷基或环烯基；
R6、R7、R8和R8’独立地代表氢、烯基、烯氧基、烷氧基、烷基、芳基、烷基亚磺酰基氨基甲酰基、炔基、炔氧基、芳烯基、芳烷基磺酰基、芳炔基、稠合芳基环烯基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环烯基、稠合芳基杂环基、芳氧羰基、环烷氧基、杂芳烯基、杂芳烷氧基、杂芳炔基、杂芳酰基、稠合杂芳基环烯基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环基、杂芳基磺酰基氨基甲酰基、杂环基氧基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基重氮基、杂芳基重氮基、脒基、Y1Y2N-、Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者若取代基是Y1Y2N-，则Y1和Y2之一可以是酰基或芳酰基而Y1和Y2中的另一个是如上所定义的，或者若取代基是Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，则Y1和Y2也可以与连接Y1和Y2的N原子一起形成一个4至7元杂环基或杂环烯基，或者
R3和R8’与连接R3和R8’的氮原子和碳原子一起形成一个5至7元杂环基或杂环烯基，或者
选自R6、R7、R8’和R8的两个相邻取代基与连接这两个相邻取代基的芳基碳原子一起形成一个5至7元环烷基或环烯基、杂环基或杂环烯基、或6元芳基或5至6元杂芳基；
R14、R15、R10和R11独立地代表氢、烯基、烷基、芳基、炔基、芳烯基、芳炔基、稠合芳基环烯基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环烯基、稠合芳基杂环基、杂芳烯基、杂芳炔基、稠合杂芳基环烯基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环基、杂芳基磺酰基氨基甲酰基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基，或者
当n=1时，R11和R14不存在，R10和R15与连接它们的相邻碳原子一起形成一个6元芳基或5至6元杂芳基；
或者当n=1时，R10和R15与连接它们的相邻碳原子一起形成一个5至7元环烷基或环烯基、杂环基或杂环烯基；
或者当n=2时，相邻的R11和R14不存在，R10和相邻的R15与连接它们的相邻碳原子一起形成一个6元芳基或5至6元杂芳基；
或者当n=2时，R10和相邻的R15与连接它们的相邻碳原子一起形成一个5至7元环烷基或环烯基、杂环基或杂环烯基；
或者当n或p=2时，相邻的R14和R14不存在，相邻的R15和R15与连接它们的相邻碳原子一起形成一个6元芳基或5至6元杂芳基；
或者当n或p=2时，相邻的R15和R15与连接它们的相邻碳原子一起形成一个5至7元环烷基或环烯基、杂环基或杂环烯基；
或者当m=1时，R11和R14不存在，R10和R15与连接它们的相邻碳原子一起形成一个6元芳基或5至6元杂芳基；
或者当m=1时，R10和R15与连接它们的相邻碳原子一起形成一个5至7元环烷基或环烯基、杂环基或杂环烯基；
R12代表烯基、烷基、芳烷基、芳基、稠合芳基环烯基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环烯基、稠合芳基杂环基、环烷基、环烯基、杂芳烷基、杂芳基、稠合杂芳基环烯基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环基、杂环烯基或杂环基；
R16代表氢、烯基、烷基、芳烷基、芳基、稠合芳基环烯基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环烯基、杂芳烯基、稠合芳基杂环基、环烷基、环烯基、杂芳烷基、杂芳基、稠合杂芳基环烯基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环基、杂环烯基或杂环基。
一方面，本发明涉及经过“3步一罐”操作的式(I)化合物的溶液相合成，利用Ugi多组分反应(MCR)(Ugi，I．，《应用化学国际英文版》1962，1，8)，包括使式(XIV)的氮保护的氨基酸与式(XV)的醛或酮、式(XVI)的胺和式(IX)的无树脂结合的异腈反应，生成式(XVII)的中间体化合物，经过中间体化合物的氮去保护和环化，生成式(I)化合物。Hulme，C．；Tang，S-Y．；Burns，C．J．；Morize，I．；Labaudiniere，R．《有机化学杂志》1998，63，8021。
另一方面，本发明涉及经过“3步一罐”操作的式(I)化合物的固相合成，利用Ugi多组分反应(MCR)(Ugi，I．，《应用化学国际英文版》1962，1，8)，包括使式(XIV)的氮保护的氨基酸与式(XV)的醛或酮、式(XVI)的胺和选自(IXa)或(XVIII)的与树脂结合的异腈反应，生成各自与树脂结合的中间体化合物，经过中间体化合物的氮去保护和环化，生成式(I)化合物。
另一方面，本发明涉及经过“3步一罐”操作的式(II)化合物的溶液相合成，利用Ugi多组分反应(MCR)(Ugi，I．，《应用化学国际英文版》1962，1，8)，包括使式(XXII)的氮保护的氨基酸与式(XV)的醛或酮、式(XVI)的胺和式(IX)的无树脂结合的异腈反应，生成式(XXIII)的中间体化合物，经过中间体化合物的氮去保护和环化，生成式(II)化合物。Hulme，C．；Morrissette，M．M．；Volz，F．A．；Burns，C．J．《四面体快报》1998，39，113。
另一方面，本发明涉及经过“3步一罐”操作的式(II)化合物的固相合成，利用Ugi多组分反应(MCR)(Ugi，I．，《应用化学国际英文版》1962，1，8)，包括使式(XXII)的氮保护的氨基酸与式(XV)的醛或酮、式(XVI)的胺和选自(IXa)或(XVIII)的与树脂结合的异腈反应，生成各自与树脂结合的中间体化合物，经过中间体化合物的氮去保护和环化，生成式(II)化合物。
另一方面，本发明涉及经过“3步一罐”操作的式(III)化合物的溶液相合成，利用Ugi多组分反应(MCR)(Ugi，I．，《应用化学国际英文版》1962，1，8)，包括使式(XXVI)的酸与式(XV)的醛或酮、式(XXVII)的二胺和式(IX)的无树脂结合的异腈反应，生成式(XXVIII)的中间体化合物，经过中间体化合物的氮去保护和环化，生成式(III)化合物。Hulme，C．；Peng，J．；Louridas，B．；Menard，P．；Krolikowski，P．；Kumar，N．V．《四面体快报》39，7227。
另一方面，本发明涉及经过“3步一罐”操作的式(III)化合物的固相合成，利用Ugi多组分反应(MCR)(Ugi，I．，《应用化学国际英文版》1962，1，8)，包括使式(XXVI)的酸与式(XV)的醛或酮、式(XXVII)的二胺和选自(IXa)或(XVIII)的与树脂结合的异腈反应，生成各自与树脂结合的中间体化合物，经过中间体化合物的氮去保护和环化，生成式(III)化合物。
另一方面，本发明涉及经过“3步一罐”操作的式(IV)化合物的溶液相合成，利用Ugi多组分反应(MCR)(Ugi，I．，《应用化学国际英文版》1962，1，8)，包括使式(XXXIII)的氮保护的氨基醛与式(XXVI)的酸、式(XVI)的胺和式(IX)的无树脂结合的异腈反应，生成式(XXXIV)的中间体化合物，经过中间体化合物的氮去保护和环化，生成式(IV)化合物。经过溶液相清除步骤，同时加入PS-DIEA或PS-三(2-氨基乙基)胺(6当量)和PS-NCO(3当量)的二氯乙烷溶液，将没有环化的胺除去。(Booth，R．J．；Hodges，J．C．《美国化学会志》1997，119，4882．Flynn，D．L．；Crich，J．Z．；Devraj，R．V．；Hockerman，S．L．；Parlow，J．J．；South，M．S．；Woodward，S．《美国化学会志》1997，119，4874．购自Argonaut_技术(PS-DIEA：与聚苯乙烯结合的二异丙基乙胺))。
另一方面，本发明涉及经过“3步一罐”操作的式(VI)化合物的溶液相合成，利用Ugi多组分反应(MCR)(Ugi，I．，《应用化学国际英文版》1962，1，8)，包括使式(XXXVII)化合物与式(XIV)的酸、式(XVI)的胺和式(IX)的无树脂结合的异腈反应，生成式(XXXVIII)的中间体化合物，经过中间体化合物的氮去保护和环化，生成式(VI)化合物。
另一方面，本发明涉及经过“3步一罐”操作的式(V)化合物的固相合成，利用Ugi多组分反应(MCR)(Ugi，I．，《应用化学国际英文版》1962，1，8)，包括使式(XXXV)的氮保护的氨基醛或酮、式(XVI)的胺、式(XXVI)的酸和选自(IXa)或(XVIII)的与树脂结合的异腈反应，生成各自与树脂结合的中间体化合物，经过中间体化合物的氮去保护和环化，生成式(V)化合物。
另一方面，本发明涉及经过“3步一罐”操作的式(VI)化合物的溶液相合成，利用Ugi多组分反应(MCR)(Ugi，I．，《应用化学国际英文版》1962，1，8)，包括使式(XIV)的氮保护的氨基酸与式(XXXVII)的醛或酮、式(XVI)的胺和式(IX)的无树脂结合的异腈反应，生成式(XXXVIII)的中间体化合物，经过中间体化合物的氮去保护和环化，生成式(VI)化合物。
另一方面，本发明涉及经过“3步一罐”操作的式(VI)化合物的固相合成，利用Ugi多组分反应(MCR)(Ugi，I．，《应用化学国际英文版》1962，1，8)，包括使式(XIV)的氮保护的氨基酸与式(XXXVII)的醛或酮、式(XVI)的胺和式(XVIII)的与树脂结合的异腈反应，生成中间体化合物，经过中间体化合物的氮去保护和环化，生成式(VI)化合物。
另一方面，本发明涉及经过“3步一罐”操作的式(VII)化合物的溶液相合成，利用Ugi多组分反应(MCR)(Ugi，I．，《应用化学国际英文版》1962，1，8)，包括使式(XIV)的氮保护的氨基酸、适当的无树脂结合的α-氨基酯、式(IX)的无树脂结合的异腈和式(XV)的醛或酮反应，生成中间体化合物，经过中间体化合物的氮去保护和环化，生成式(VII)化合物。
另一方面，本发明涉及经过“3步一罐”操作的式(VII)化合物的固相合成，利用Ugi多组分反应(MCR)(Ugi，I．，《应用化学国际英文版》1962，1，8)，包括使式(XIV)的氮保护的氨基酸、式(XXXIX)的与树脂结合的α-氨基酯、式(IX)的无树脂结合的异腈和式(XV)的醛或酮反应，生成与树脂结合的中间体化合物(XL)，经过中间体化合物的氮去保护和环化，生成式(VII)化合物。
另一方面，本发明涉及经过“3步一罐”操作的式(VIII)化合物的溶液相合成，利用Ugi多组分反应(MCR)(Ugi，I．，《应用化学国际英文版》1962，1，8)，包括使式(XXVI)的酸与化合物(XXXVII)、式(XXVII)的二胺和式(IX)的无树脂结合的异腈反应，生成式(XLI)的中间体化合物，经过中间体化合物的氮去保护和环化，生成式(VIII)化合物。
另一方面，本发明涉及经过“2步一罐”操作的式(VIII)化合物的固相合成，利用Ugi多组分反应(MCR)(Ugi，I．，《应用化学国际英文版》1962，1，8)，包括使式(XXVI)的酸与化合物(XXXVII)、式(XXVIIa)的二胺和式(IXa)或(XVIII)的与树脂结合的异腈反应，生成中间体，经过环化，生成式(VIII)化合物，其中的R12代表与树脂结合的异腈衍生物。
另一方面，本发明涉及经过“2步一罐”操作的式(VIII)化合物的溶液相合成，利用Ugi多组分反应(MCR)(Ugi，I．，《应用化学国际英文版》1962，1，8)，包括使式(XXVI)的酸与化合物(XXXVII)、式(XXVIIa)的二胺和式(IX)的无树脂结合的异腈反应，生成式(XLI)的中间体化合物，经过环化，生成式(VIII)化合物。
另一方面，本发明涉及经过“3步一罐”操作的式(VIII)化合物的固相合成，利用Ugi多组分反应(MCR)(Ugi，I．，《应用化学国际英文版》1962，1，8)，包括使式(XXVI)的酸与化合物(XXXVII)、式(XXVII)的二胺和式(IXa)或(XVIII)的与树脂结合的异腈反应，生成中间体，经过中间体化合物的氮去保护和环化，生成式(VIII)化合物，其中的R12代表与树脂结合的异腈衍生物。
另一方面，本发明涉及经过“3步一罐”操作的式(XLII)化合物的固相合成，利用Ugi多组分反应(MCR)(Ugi，I．，《应用化学国际英文版》1962，1，8)，包括使式(XLIII)的氮保护的氨基酸、式(XXXIX)的与树脂结合的α-氨基酯、式(IX)的无树脂结合的异腈和式(XXVI)的酸反应，生成与树脂结合的中间体化合物(XLIX)，经过中间体化合物的氮去保护和环化，生成式(XLII)化合物。
另一方面，本发明涉及通式(I)和(VI)的1，4-苯并二氮杂_-2，5-二酮衍生物、通式(II)的二酮基哌嗪衍生物、通式(III)和(VIII)的酮基哌嗪衍生物和二氢喹喔啉酮衍生物、通式(IV)的二氢咪唑衍生物、通式(V)的内酰胺衍生物的制备，先通过固相合成法，利用Ugi多组分反应(MCR)(Ugi，I．，《应用化学国际英文版》1962，1，8)，使用如本文所述的异腈官能化的聚合物树脂连接剂(IXa)，然后通过胺的去保护、从树脂上裂解和环化。醇盐和氢氧化物安全制动截取(clipping)策略和随后的溶液相环化为不留痕迹的连接剂提供了相似优点(Plunkett，M．J．；Ellman，J．A．《有机化学杂志》1995，60，6006；Hulme，C．；Peng，J．；Morton，G．；Salvino，J．M．；Herpin，T．；Labaudiniere，R．《四面体快报》1998，39)，该优点在于在合成方案结束时没有来源于该截取策略的恒定官能度残留。
另一方面，本发明涉及通式(XLII)的酮基哌嗪衍生物和式(VII)的1，4-苯并二氮杂_-2，5-二酮衍生物的制备，先通过固相合成法，利用Ugi多组分反应(MCR)(Ugi，I．，《应用化学国际英文版》1962，1，8)，使用如本文所述的与氨基酯结合的聚合物树脂连接剂(XXXIX)，然后通过胺的去保护、从树脂上裂解和环化。
另一方面，本发明涉及新颖的与树脂结合的异腈(IXa)的制备和用途，将其配置为新颖的安全制动连接剂(Backes，B．J．，Virgilio，A．A．，Ellman，J．A．《美国化学会志》1996，118，3055；Kenner，G．W．，McDermott，J．R．，Sheppard，R．C．《化学会志与化学通讯》1971，636)，用于通式(I)、(VI)和(VII)的1，4-苯并二氮杂_-2，5-二酮衍生物、通式(II)的二酮基哌嗪衍生物、通式(III)和(VIII)的酮基哌嗪衍生物和二氢喹喔啉酮衍生物、通式(IV)的二氢咪唑或咪唑啉衍生物和通式(V)的内酰胺衍生物的制备。
一种优选的本发明化合物是：其中的n=1或2。
一种优选的本发明化合物是：其中的m=0或1。
一种优选的本发明化合物是：其中的R1是芳烷基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳烯基、杂环烯基或杂环基。
一种优选的本发明化合物是：其中的R1是氢或烷基。
一种优选的本发明化合物是：其中的R2代表杂芳烷基、芳烷基、烷基、稠合芳基环烷基、环烷基、杂环基、芳基、稠合芳基杂环烯基或稠合芳基杂环基。
一种优选的本发明化合物是：其中的R3代表氢、烷基、芳烷基、芳基、稠合芳基环烯基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环烯基、稠合芳基杂环基、环烷基、环烯基、杂芳烷基、杂芳基、稠合杂芳基环烯基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环基、杂环烯基或杂环基。
一种优选的本发明化合物是：其中的R4和R5独立地代表氢、烷基、芳烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳烷基、杂芳基、杂环烯基或杂环基。
一种优选的本发明化合物是：其中的R6、R7、R8和R8’独立地代表氢、烯基、烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、芳氧基、烷氧基、芳烷氧基、卤、硝基、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、稠合芳基环烯基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环烯基、稠合芳基杂环基、稠合杂芳基环烯基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环基、杂芳基磺酰基氨基甲酰基、杂芳基、Y1Y2N-、或Y1Y2NSO2-。
一种优选的本发明化合物是：其中的R15不存在，R3和R14与连接R3和R14的氮原子和碳原子一起形成一个6元芳基或5至6元杂芳基。
一种优选的本发明化合物是：其中的R4和R5与连接R4和R5的碳原子一起形成一个3至7元环烷基或环烯基。
一种优选的本发明化合物是：其中的选自取代基R6、R7、R8’和R8的两个相邻取代基与连接这两个相邻取代基的芳基碳原子一起形成一个5至7元环烷基或环烯基、杂环基或杂环烯基、或6元芳基或5至6元杂芳基。
一种优选的本发明化合物是：其中的R10、R11、R14和R15独立地代表氢、烷基、杂芳烷基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基或芳烷基。
一种优选的本发明化合物是：其中的n=1，R11和R14不存在，R10和R15与连接它们的相邻碳原子一起形成一个6元芳基或5至6元杂芳基。
一种优选的本发明化合物是：其中的n=1，R10和R15与连接它们的相邻碳原子一起形成一个5至7元环烷基或环烯基、杂环基或杂环烯基。
一种优选的本发明化合物是：其中的n=2，相邻的R11和R14不存在，R10和相邻的R15与连接它们的相邻碳原子一起形成一个6元芳基或5至6元杂芳基。
一种优选的本发明化合物是：其中的n=2，R10和相邻的R15与连接它们的相邻碳原子一起形成一个5至7元环烷基或环烯基、杂环基或杂环烯基。
一种优选的本发明化合物是：其中的n或p=2，相邻的R14和R14不存在，相邻的R15和R15与连接它们的相邻碳原子一起形成一个6元芳基或5至6元杂芳基。
一种优选的本发明化合物是：其中的n或p=2，相邻的R15和R15与连接它们的相邻碳原子一起形成一个5至7元环烷基或环烯基、杂环基或杂环烯基。
一种优选的本发明化合物是：其中的m=1，R11和R14不存在，R10和R15与连接它们的相邻碳原子一起形成一个6元芳基或5至6元杂芳基。
一种优选的本发明化合物是：其中的m=1，R10和R15与连接它们的相邻碳原子一起形成一个5至7元环烷基或环烯基、杂环基或杂环烯基。
一种优选的本发明化合物是：其中的R16代表氢、烯基、烷基、芳烷基、芳基、稠合芳基环烯基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环烯基、杂芳烯基、稠合芳基杂环基、环烷基、环烯基、杂芳烷基、杂芳基、稠合杂芳基环烯基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环烯基、稠合芳基环烷基、稠合杂芳基杂环基、杂环烯基或杂环基。
一种优选的本发明化合物是：其中的R16代表烯基、烷基、芳烷基、芳基、稠合芳基环烯基、稠合芳基环烷基、杂芳烯基、稠合芳基杂环烯基、稠合芳基杂环基、环烷基、环烯基、杂芳烷基、杂芳基、稠合杂芳基环烯基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环基、杂环烯基或杂环基。
一种更优选的本发明化合物是：其中的n=1。
一种更优选的本发明化合物是：其中的n=2。
一种更优选的本发明化合物是：其中的m=0。
一种更优选的本发明化合物是：其中的m=1。
一种更优选的本发明化合物是：其中的R9是氢。
一种更优选的本发明化合物是：其中的R9是烷基。
一种更优选的本发明化合物是：其中的R1是芳烷基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
一种更优选的本发明化合物是：其中的R2代表芳烷基、烷基、稠合芳基杂环烯基或稠合芳基杂环基。
一种更优选的本发明化合物是：其中的R3代表氢、烷基、芳烷基、环烷基、环烯基、杂芳烷基、杂环烯基或杂环基。
一种更优选的本发明化合物是：其中的R3代表氢。
一种更优选的本发明化合物是：其中的R4和R5独立地代表烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或环烷基。
一种更优选的本发明化合物是：其中的R6、R7、R8和R8’独立地代表氢、卤、烷氧基、烷基、稠合芳基环烯基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环烯基、稠合芳基杂环基、稠合杂芳基环烯基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环烯基、稠合杂芳基杂环基或杂芳基。
一种更优选的本发明化合物是：其中的R10、R11、R14和R15独立地代表氢、烷基或芳烷基。
一种更优选的本发明化合物是：其中的R12代表烷基、芳烷基、芳基、环烷基或杂环基。
一种更优选的本发明化合物是：其中的R16代表烷基、稠合芳基杂环基、芳烷基、环烷基、杂芳基、芳基、杂芳烷基、烯基、杂芳烯基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环烯基、稠合杂芳基环烯基、稠合杂芳基杂环基、杂环烯基或杂环基。
根据本发明的优选化合物选自由下式组成的组：
不言而喻的是，本发明包括所有本文所述具体和优选的各类的适当组合。
本发明的进一步目的是提供具有各种活性成分(含有或不含有载体)的试剂盒，它们可以一起有效地用于进行本发明的新颖的联合疗法。
本发明的另一个目的是提供新颖的药物组合物，它本身可有效地用于有益的联合疗法，因为它包括各种根据本发明可以被使用的活性成分。
本发明化合物可选地以盐的形式提供。药学上可接受的盐由于为医学目的可用于上述化合物的给药，因此值得特别关注。不是药学上可接受的盐为分离和纯化目的可用于制备方法，在某些情况下用于分离本发明化合物的立体异构体形式。在从旋光活性的胺分离胺盐时，后者是特别准确的方法。
当本发明化合物含有羧基或足够酸性的生物等排物时，可以形成碱加成盐，使用起来更简单方便；在实际使用中，盐的形式本来就相当于游离酸的形式。
同样，当本发明化合物含有碱性基团或足够碱性的生物等排物时，可以形成酸加成盐，使用起来更简单方便；在实际使用中，盐的形式本来就相当于游离碱的形式。
上述本发明化合物也可以与另一种治疗化合物混合，组成药物组合物(含有或不含有稀释剂或载体)，在给药后提供活性成分组合的同时给药，实现本发明的联合疗法。
尽管将本发明化合物单独给药是可能的，不过优选将它们以药物组合物的方式给药。本发明的药物组合物既可用于动物，也可用于人，包含至少一种如上所定义的本发明化合物，以及一种或多种可以被化合物所接受的载体和可选的其他治疗成分。
在某些优选的实施方式中，联合疗法中必要的活性成分可以结合在单一的药物组合物中，进行同时给药。
赋形剂的选择和赋形剂中活性物质的含量的选择一般是根据活性化合物的溶解度和化学性质、特定的给药方式和药学实践中所遵守的规定来确定的。例如，可以用于制备片剂的是乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢二钙等赋形剂，淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐等崩解剂，以及硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石等润滑剂。为了制备胶囊剂，有利的是使用乳糖和高分子量聚乙二醇。当所用为含水混悬剂时，其中可以含有乳化剂或促进悬浮的试剂。也可以使用蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或它们的混合物等稀释剂。
本发明乳剂的油相可以用已知方法从已知成分构成。尽管油相可以仅包含乳化剂，不过更可取的是包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者与脂肪及油的混合物。优选地包括亲水性乳化剂以及起到稳定剂作用的亲脂性乳化剂。包括油与脂肪也是优选的。含或不含稳定剂的乳化剂一起构成乳化蜡，再与油和脂肪一起构成乳化软膏基质，形成霜剂的油分散相。适合用在本发明制剂中的乳化剂和乳化稳定剂包括吐温_60、司盘_80、鲸蜡基硬脂醇、苯甲醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
如果需要的话，霜剂基质的水相可例如包括至少30％w／w多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，例如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)和它们的混合物。外用制剂可以酌情包括一种增加活性成分通过皮肤或其他作用部位的吸收或透入的化合物。这种透皮增强剂的实例包括二甲基亚砜和有关类似物。
适用于制剂的油或脂肪的选择根据是达到所需的美容性质。因此，霜剂应当优选地是不油腻、不染色和可洗涤的产品，稠度适宜，以避免从管子或其他容器中泄漏。可以使用直链或支链、一元或二元烷基酯，例如肉豆蔻酸二异丙酯、油酸癸基酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯或支链酯的掺合物(称为Crodamol CAP)，后三种是优选的酯。它们可以单独使用或组合使用，这取决于所需的性质。或者，可以使用高熔点的脂质，例如白软石蜡和／或液体石蜡或其他矿物油。
也可以使用固体组合物作为软胶囊和硬胶囊中的填充剂，所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
药物组合物可以以适当的制剂通过局部或全身途径对人和动物给药，包括口服、吸入、直肠、鼻部、颊部、舌下、阴道、胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、脑池内和腹膜内。显然，优选的途径可以因患者的状态等条件而异。
制剂可以被药学领域中的任意已知方法配制成单位剂型。这类方法包括使活性成分与载体混合的步骤，该载体构成一种或多种辅助成分。一般来说，使活性成分与液体载体或微细粉碎的固体载体或这两种载体均匀和紧密地混合，然后如果必要的话，使产物成型，制得制剂。
可选地与一种或多种辅助成分通过压制或模制，可以制成片剂。通过在适当的机器上压制活性成分，可以制备压制的片剂，活性成分是自由流动的形式，例如粉末或颗粒，可选地混合有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。通过在适当的机器上模制一种混合物，可以制备模制的片剂，该混合物是用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的化合物。片剂可以可选地进行包衣或作标记，可以配制成缓慢或控制释放其中的活性成分。
用于直肠给药的固体组合物包括栓剂，按照已知方法配制，含有至少一种本发明化合物。
如果需要的话，也为了更有效地分布，可以将化合物微包封或依附于缓慢释放或靶释放系统中，例如生物可相容的、生物可降解的聚合物基质(例如聚(d，l-交酯共乙交酯))、脂质体和微球体，通过所谓的皮下或肌内药库工艺，进行皮下或肌内注射，提供长达2周或以上的化合物的连续、缓慢释放。化合物灭菌的方法例如可以是在临使用前，通过细菌留存滤器进行过滤，或者加入可溶于无菌水中或其他无菌的可注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂。
本发明组合物中活性成分的实际剂量水平可以是不同的，使所得活性成分的量对用特定的组合物和给药方法获得所需的治疗反应来说是有效的。因此，剂量水平根据所需的治疗效果、给药途径、所需的治疗持续时间和其他因素进行选择。
本发明化合物分单次或多次对患者给药，总的每日剂量例如可以是约0．001至约100mg／kg体重每天，优选为0．01至10mg／kg／天。单位剂型组合物可以含有这样的约数剂量，可用于使总和达到每日剂量。不过不言而喻的是，对任何特定患者所使用的具体剂量水平将取决于各种因素，包括体重、一般状况、性别、饮食、给药时间和途径、吸收和排泄速率、与其他药物的组合和所治疗特定疾病的严重性。
各组分的给药量由随访医师确定，要考虑疾病的病因学和严重性、患者的状况和年龄、各组分的功效和其他因素。
制剂可以包装在单位剂量容器或多剂量容器中，例如密封安瓿和带有弹性塞的小瓶，可以贮藏在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在临使用前加入无菌液体载体，例如注射用水。可以从前述种类的无菌药粉、颗粒和片剂制备临时的注射溶液和混悬液。
本发明化合物的制备
本发明化合物的原料和中间体可以应用已知方法或其改进进行制备，例如参考例所述方法或其明显的化学等价方式。
本发明化合物可以应用已知方法或其改进进行制备，即以前使用过的方法或文献中描述的方法，例如R．C．Larock在《ComprehensiveOrganic Transformations》VCH publishers，1989中描述的那些。
在下述反应中，保护反应性官能团可能是必要的，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，而这些在最终产物中是必需的，从而避免它们参与反应。可以按照标准实践使用常规的保护基团，例如参见T．W．Green和P．G．M．Wuts《有机化学中的保护基团》John Wiley and Sons，1991；J．F．W．McOmie《有机化学中的保护基团》Plenum Press，1973。
制备异腈树脂连接剂(IXa)的一般工艺
试剂和条件：-(I)Wang树脂，4-硝基苯基氯甲酸酯(5当量．)，n-甲基吗啉(10当量．)，THF．(ii)2-(4氨基苯基)乙胺(5当量．)，DMF．(iii)甲酸(过量)，乙酸酸酐(过量)，CH2Cl2(iv)Ph3P(5当量．)，CCl4(5当量．)，Et3N(5当量)，CH2Cl2。
实验步骤
硝基碳酸酯树脂(XI)：
Wang树脂(X)(100．0g，109．0mmol)在无水THF(1500ml)中溶胀。
随后加入N-甲基吗啉(119．8ml，1090．0mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(109．86g，545mmol)。在冰浴中冷却反应数分钟以终止微弱的放热反应。然后移开冰浴以使反应温热至室温。在一个定轨振荡器中室温下混合过夜。排出反应溶液并用THF(5X)，DMF中的20％H2O(5X)，DMF(5X)，THF(5X)，以及Et2O(5X)洗涤树脂。然后将树脂产物(XI)置于真空炉中室温过夜干燥。IR分析表明在1520cm-1和1350cm-1处有两个突出的NO2基团的峰。
苯胺树脂(XII)
硝基碳酸酯树脂(XI)(115．0g，125．35mmol)在无水DMF(1250ml)中溶胀。2-(4-氨基苯)乙胺(82．6ml，626．75mmol)被加至树脂浆液中。反应在一个定轨振荡器中室温混合过夜。反应溶液被排出并用DMF(8X)洗涤树脂。将仍然溶胀的树脂悬浮在无水的DMF(1000ml)中且用胺(82．6ml)二次偶合过夜。在排干和用DMF(8X)洗涤后进行三次偶合过夜。排出终反应溶液并用DMF(10X)，THF(10X)，和Et2O(10X)洗涤树脂产物(XII)。树脂然后在真空炉中室温干燥过夜。IR分析显示失去了NO2峰。
甲酰胺树脂(XIII)：
苯胺树脂(XII)(109．0g，86．1mmol)在无水CH2CI2(1000ml)中溶胀。混合甲酸(500ml)和乙酸酐(500ml)并在冰浴中冷却所得放热反应。一旦回到室温，所得溶液应在室温下放置40分钟。然后将此混合的酸酐溶液加到树脂浆料中。反应在定轨振荡器中室温混合过夜。排出反应溶液并用CH2Cl2(10X)洗涤树脂。为了除去残留的乙酸，用含20％水的THF(6X)溶液洗涤树脂直至洗涤液在石蕊试纸上呈中性。树脂产物(XIII)最终用THF(10X)与Et2O(8X)洗涤然后在真空炉中室温干燥过夜。IR分析显示在1698cm-1处有强烈的甲酰胺羰基伸展。
异腈树脂(IXa)：
甲酰胺树脂(XIII)(50．0g，44．5mmol)在无水CH2CI2(500ml)中溶胀。随后室温下加入三苯基膦(58．4g，222．5mmol)，四氯化碳(21．5ml，222．5mmol)，与三乙胺(31．0ml，222．5mmol)。反应在定轨振荡器中室温下混合4．5小时。排出反应溶液并用CH2CI2(20X)，THF(10X)及Et2O(10X))洗涤树脂产物(IXa)。然后将树脂置于真空炉室温下过夜干燥。IR分析显示在2121cm-1处有显著的异腈峰。
制备1，4-苯并二氮杂_-2，5-二酮(I)的基本方法
一般地，其中R1，R2，R3，R8’．R6，R7，R8和R9如上所定义的通式(I)化合物可以通过其中R3，R8’．R6，R7与R8如上所定义的且Z1为适当的胺保护基团的通式(XIV)化合物，与其中R1和R9如上所定义的通式(XV)化合物，其中R2如上所定义的通式(XVI)化合物，以及通式(IX)化合物室温下在合适的溶剂中反应来合成，以提供中间体化合物(XVII)，其中通式(IX)化合物中的R12代表烷基，芳烷基，芳基，稠合芳基环烷基，稠合芳基杂环基，环烷基，杂芳烷基，杂芳基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环基、杂环基，其中中间化合物(XVII)中的R1，R2，R3，R8’．R6，R7，R8，R9，R12和Z1如上所定义。基本的反应举例说明如流程1所示：
只要对反应或涉及的反应物没有不利的影响，所应用的溶剂的特性没有特殊的限制。(见Waki et al．I．Am．Chem．Soc．，1977，6075-6077)。适宜的溶剂的实例包括：醇，例如甲醇，1-丁醇，苯酚，三氟乙醇，六氟-2-丙醇；烃例如苯和甲苯；酰胺例如二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺；卤化物例如二氯甲烷，二氯乙烷；以及醚，例如四氢呋喃和二噁烷；其它溶剂包括水，1-甲基-2-吡咯烷，亚磷酸二乙酯，四甲基砜，二甲亚砜，乙腈和吡啶。在这些溶剂中，优选醇。
只要对于涉及的反应没有不利的影响，对上面流程1中所用的异腈(IX)没有特殊的限制。合适的异腈的例子包括1-异氰基环己烯，苯甲基异氰化物，正丁基异氰化物，二乙基异氰基甲基膦酸酯，环己基异氰化物，2，6-二甲基苯基异氰化物，甲基异氰基醋酸酯，异丙基异氰化物以及1，1，3，3-四甲基丁基异氰化物。优选的异腈包括异腈功能化聚合物树脂(IXa)或(XVIII)，1-异氰基环己烯(IXb)，苯甲基异氰化物，正丁基异氰化物，二乙基异氰基甲基膦酸酯。更优选的，反应中使用的异腈为异腈功能化的聚合物树脂(IXa)或异腈功能化的聚合物树脂(XVIII)(A．Piscoplo，ORG Poster 232，美国化学协会会议，Las Vegas，NV，7-10 Sept．，1997）：或1-异氰基环己烯(IXb)：
结合树脂的异腈(IXa)或(XVIII)在通式(I)，(II)，(III)或(V)化合物合成中的用途比其它的非结合树脂的异腈更具有优点。结合树脂的异腈的应用允许反应中所用的试剂过量以推进Ugi反应向前进行。并且，与溶液相步骤不同，这些试剂可通过随后的树脂的洗涤被容易的除去，留下纯Ugi产物和树脂结合物
反应可在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度并不是本发明的关键。通常我们发现在大约0℃到大约150℃的温度下进行反应是很合适的，优选从室温到大约100℃，更优选的为大约室温。反应要求的时间也可以非常宽，其依据许多因素，尤其是反应温度和反应物的特性。然而，只要在上述的优选条件下进行，从3到36个小时的一段时间通常就足够了。
由此制备的通式(XVII)中间化合物可从反应混合物中通过传统方法来进行回收。例如通过在真空中从反应混合物蒸馏除去溶剂来回收化合物，或如果有必要在从反应混合物中蒸馏出溶剂后，将残余物注入水中接着用水不溶性有机溶剂萃取并从萃取液中馏出溶剂。此外，如希望的话，产物可通过不同的合适的技术例如重结晶、再沉淀或不同的色谱法例如柱层析法或制备型薄层色谱法进行进一步的纯化。中间化合物优选通过在真空中蒸掉溶剂而从反应混合物中来回收。
通过用酸和选择性碱，在合适的溶剂和适当的温度下反应，除去胺保护基团(Z1)，然后环化，中间化合物(XVII)可被转化为通式(I)化合物。此反应如流程2所示。
此反应在酸存在的条件下进行。对反应中所用酸的特性没有特殊的限制，任一经常用于除去酸不稳定的胺保护基团Z1和环化的酸，只要对分子的其它部分没有不利的影响，均同样地可以被使用。合适的酸的实例包括：无机酸例如盐酸或硫酸；有机酸例如三氟醋酸。用于反应的酸也可以原位产生，例如通过将乙酰氯加至甲醇中，以产生盐酸。优选地，使用无水的酸。
除了在酸存在的情况下进行流程2中的反应以外，涉及碱性条件的反应步骤也可选择性地进行以促进除去胺保护基团Z1，其中Z1是一个碱不稳定的胺保护基团。对用于本反应中的碱的特性没有特殊的限制，任一经常用于促进除去碱不稳定的胺保护基团Z1的碱，只要对分子的其它部分没有不利的影响，均同样地可以被使用。合适的碱的例子包括：有机碱例如氨，哌啶，吗啉，乙醇胺和二乙胺。
在酸性条件被用于除去(XVII)中的胺保护基团的情况下，用碱处理作为一种酸式盐存在的去保护的中间物以转变酸加成盐为相应的游离碱也可能是必要的。对于使用的碱的特性没有特殊的限制。经常用于转化酸加成盐为相应的游离碱的碱，只要对分子的其它部分没有不利的影响，均同样地可以被使用。合适的碱的实例包括氨，哌啶，吗啉，乙醇胺，二乙胺，聚苯乙烯结合二-异丙基乙胺或碱性的DOWEX。优选二乙胺，碱性DOWEX或聚苯乙烯结合二-异丙基乙胺。
此反应可在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度并不是本发明的关键。通常我们发现在大约0℃到大约150℃的温度下进行反应是很合适的，优选从室温到大约100℃，更优选的为大约室温。反应要求的时间也可以非常宽，其依据许多因素，尤其是反应温度和反应物的特性。然而，只要在上述的优选条件下进行，从3到36个小时的一段时间通常就足够了
对于使用的胺保护基团(Z1)没有特殊的限制。然而，其允许保护基团的除去以及脱保护的中间物环化而不需中间物的纯化或分离的氨基酸保护基团是优选的。胺保护基团的例子包括酸不稳定保护基团及碱不稳定保护基团。优选的酸不稳定保护基团包括叔丁氧基羰基(BOC)与2-(4-联苯基)-异丙氧基羰基(BPOC)。优选的碱不稳定保护基团包括9-芴基甲基氨基甲酸酯(FMOC)。
结合树脂的异腈(IXa)在其R12为新的树脂结合异腈衍生物(IXa)的通式(I)化合物合成中的应用比其它的非树脂结合异腈更有优点。然而，(IXa)在(I)合成中的应用涉及树脂连接剂的激活以促进裂解树脂键合并环化提供(I)。新树脂结合异腈(IXa)在中间物通式(XIX)的合成中的应用举例说明在流程3中。
流程3
将(XIX)的苯甲酰胺羰基活化而得到其中Z2为一个氨基甲酸酯保护基团的中间物(XX)，这使得容易从树脂分裂。只要对反应没有不利的影响，可激活苯甲酰胺基团的氨基甲酸酯保护基团的例子包括，例如，叔丁基-O-CO-(BOC)，苯甲基-O-CO-(CBZ)，Cl3CCH2-O-CO(Troc)，(CH3)3SiCH2CH2O-O-CO-(TEOC)，1-甲基-1-(4-联苯基)乙基-O-CO-(BPOC)以及环烷基-O-CO-。其它的氨基甲酸酯保护基团包括描述在《有机合成中的保护基团》Greene，1981，p．223-49中的那些。一个激活苯甲酰胺基团的例子举例说明在流程4中，其中的Z2Xa为合适的氨基甲酸酯保护基团试剂，例如(BOC)2O。
流程4反应条件以及用在苯甲酰胺活化中的试剂，是转化胺为氨基甲酸酯基团的技术中已知的。这种反应类型通常在催化量的DMAP和碱例如Et3N存在下在二氯甲烷中进行。(至于其他的反应条件，见《有机合成中的保护基团》Greene，1981，p．223-49)。
然后树脂“安全制动”键被裂解，以促进除去树脂，其是通过活化的苯甲酰胺化合物(XX)和适当的醇盐或氢氧化物反应，分别提供对应的烷基酯或羧酸衍生物(XXI)进行的，其中的R13为例如氢，烷基，苯基或环烷基(Mjalli，A．M．M．，Sarshar，S．，Baiga，T．《四面体快报》1996，37，2943：Flynn，D．L．，Zelle，R．E．，Grieco，P．A．《有机化学杂志》1983，48，2424．)。从树脂裂解的实例举例说明在反应流程5中：
中间化合物(XXI)通过与酸在合适的溶剂中及适当的温度下反应除去胺保护基团(Z1)，然后环化，可被转化为通式(I)化合物。反应举例说明在流程6中。
此反应在酸存在的条件下进行。对反应中应用的酸的特性没有特殊的限制，任一经常用于除去酸不稳定的胺保护基团Z1和环化的酸，只要对分子的其它部分没有不利的影响，均同样地可以被使用。合适的酸的实例包括无机酸例如盐酸或硫酸；有机酸例如三氟醋酸。用于反应的酸也可以原位产生，例如通过将乙酰氯加至甲醇中，以产生盐酸。优选地，使用无水的酸。
除了在酸存在下进行流程6中的反应以外，涉及碱性条件的反应步骤也可选择性进行以促进除去胺保护基团Z1，其中Z1是一个碱不稳定的胺保护基团。对用于本反应中的碱的特性没有特殊的限制，任一经常用于除去碱不稳定的胺保护基团Z1的碱，只要对分子的其它部分没有不利的影响，均同样地可以被使用。合适的碱的例子包括：有机碱例如氨，哌啶，吗啉，乙醇胺和二乙胺。
反应可在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度并不是本发明的关键。通常我们发现在大约0℃到大约150℃的温度下进行反应是很合适的，优选从室温到大约100℃，更优选的为大约室温。反应要求的时间也可以非常宽，其依据许多因素，尤其是反应温度和反应物的特性。然而，只要在上述的优选条件下进行，从3到36个小时的一段时间通常就足够了。
对于使用的胺保护基团(Z1)没有特殊的限制。然而优选的是，允许保护基团的除去以及去保护的中间物环化而不需中间物的纯化或分离的氨基酸保护基团。胺保护基团的例子包括酸不稳定胺保护基团及碱不稳定保护基团。优选的酸不稳定胺保护基团包括叔丁氧基羰基(BOC)与2-(4-联苯基)-异丙氧基羰基(BPOC)。优选的碱不稳定胺保护基团包括9-芴基甲基氨基甲酸酯(FMOC)。
在酸性条件被用于除去(XII)中的胺保护基团的情况下，用碱处理作为一种酸式盐存在的去保护的中间物以转变酸加成盐为相应的游离碱也可能是必要的。对于使用的碱的特性没有特殊的限制。经常用于转化酸加成盐为相应的游离碱的碱，只要对分子的其它部分没有不利的影响，均同样地可以被使用。合适的碱的实例包括氨，哌啶，吗啉，乙醇胺，二乙胺，聚苯乙烯结合二-异丙基乙胺或碱性的DOWEX。优选二乙胺，碱性DOWEX或聚苯乙烯结合二-异丙基乙胺。
类似地，通式(I)化合物的固相合成可通过使用通式(XVIII)的树脂结合异腈以及使用类似于流程1和流程2描述的反应条件来进行。
制备二酮哌嗪(II)的基本方法
通式II化合物可通过应用已知方法或其改进，即以前使用的或文献上描述的方法，或本发明的方法来制备。
一般地说，其中R1，R2，R3，R4，R5和R9如上文所定义且Z1为适当的胺保护基团的通式(II)化合物，可通过将其中R3，R4，R5和Z1如上文所定义的通式(XXII)的氨基酸与其中R1和R9如上文所定义的通式(XV)化合物，其中R2如上文所定义的通式(XVI)化合物以及其中R12如上文所定义的通式(IX)化合物，在适当的溶剂中在大约室温下反应来合成，以提供中间化合物(XXIII)。此反应举例说明在下面流程7中：
流程7
流程7中，(XXIII)合成所用的反应条件，类似于流程1中(XVII)的合成所描述的。
中间化合物(XXIII)通过用酸在合适的溶剂中及适当的温度下反应除去胺保护基团(Z1)，然后环化，可被转化为通式(II)化合物。反应举例说明在流程8中。
流程8
此反应在酸存在的条件下进行。对反应中应用的酸的特性没有特殊的限制，任一经常用于除去酸不稳定的胺保护基团Z1和环化的酸，只要对分子的其它部分没有不利的影响，均同样地可以被使用。合适的酸的实例包括：无机酸例如盐酸或硫酸；有机酸例如三氟醋酸。用于反应的酸也可以原位产生，例如通过将乙酰氯加至甲醇中，以产生盐酸。优选地，使用无水的酸。
除了在酸存在的条件下进行流程8中的反应以外，涉及碱性条件的反应步骤也可选择性的进行以促进除去胺保护基团Z1，其中Z1是一个碱不稳定的胺保护基团。对用于本反应中应用的碱的特性没有特殊的限制，任一经常用于除去碱不稳定的胺保护基团Z1的碱，只要对分子的其它部分没有不利的影响，均同样地可以被使用。合适的碱的例子包括：有机碱例如氨，哌啶，吗啉，乙醇胺和二乙胺。
反应可在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度并不是本发明的关键。通常我们发现在大约0℃到大约150℃的温度下进行反应是很合适的，优选从室温到大约100℃，更优选的为大约室温。反应要求的时间也可以非常宽，其依据许多因素，尤其是反应温度和反应物的特性。然而，只要在上述的优选条件下进行，从3到36个小时的一段时间通常就足够了。
对于使用的胺保护基团(Z1)没有特殊的限制。然而，允许保护基团的除去以及去保护的中间物环化而不需中间物的纯化或分离的胺保护基团是优选的。胺保护基团的例子包括酸不稳定胺保护基团及碱不稳定保护基团。优选的酸不稳定胺保护基团包括叔丁氧基羰基(BOC)与2-(4-联苯基)-异丙氧基羰基(BPOC)。优选的碱不稳定胺保护基团包括9-芴基甲基氨基甲酸酯(FMOC)。
在酸性条件被用于除去(XXVII)中的胺保护基团的情况下，用碱处理作为一种酸式盐存在的去保护的中间物以转变酸加成盐为相应的游离碱也可能是必要的。对于使用的碱的特性没有特殊的限制，经常用于转化酸加成盐为相应的游离碱的碱，只要对分子的其它部分没有不利的影响，均同样地可以被使用。合适的碱的实例包括氨，哌啶，吗啉，乙醇胺，二乙胺，聚苯乙烯结合二-异丙基乙胺或碱性的DOWEX。优选二乙胺，碱性DOWEX或聚苯乙烯结合二-异丙基乙胺。
新颖的树脂结合异腈(IXa)在其中R12为新的树脂结合异腈衍生物的通式(XXII)化合物合成中的应用比其它的非树脂结合异腈更有优点。然而，(IXa)在(II)合成中的应用涉及到树脂连接剂的活化以促进树脂键的裂解以及环化提供(II)。新树脂结合异腈(IXa)在通式(XXIII)中间物的合成中的应用举例说明在流程9中。
流程9
流程9举例说明的反应的反应条件及其产物的分离与上述流程3举例说明的化合物(XIX)的合成的描述是类似的。
在与中间物(XX)的合成类似的条件下，苯甲酰胺化合物(XXIII)然后被激活通过转化为中间物(XXIV)进行亲核裂解。(XXIII)到(XXIV)的转化图解于流程10中。
流程10
然后树脂“安全制动”键被裂解，以促进除去树脂，其是通过活化的苯甲酰胺化合物(XXIV)和适当的醇盐或氢氧化物反应，分别提供对应的烷基酯或羧酸衍生物(XXV)进行的，其中的R13为例如氢，烷基，苯基或环烷基(Mjalli，A．M．M．，Sarshar，S．，Baiga，T．J．《四面体快报》1996，37，2943：Flynn，D．L．，Zelle，R．E．，Grieco，P．A．《有机化学杂志》1983，48，2424．)。从树脂分离的实例举例说明在反应流程11中：
流程11
中间化合物(XXV)可通过这样转化成式(II)化合物：与酸在合适的溶剂中及适当的温度下反应除去胺保护基团(Z1)并且其中的R3是一个胺保护基团，此胺保护基团也被除去。然后去保护的中间物被环化。反应举例说明在流程12中。
流程12
流程12举例说明的用于(II)的合成的反应条件及反应物与上述流程6举例说明的化合物(I)的合成中描述的是类似的。
在酸性条件被用于除去(XXV)中的胺保护基团的情况下，用碱处理作为一种酸式盐存在的去保护的中间物以转变酸加成盐为相应的游离碱也可能是必要的。对于使用的碱的特性没有特殊的限制，经常用于转化酸加成盐为相应的游离碱的碱，只要对分子的其它部分没有不利的影响，均同样地可以被使用。合适的碱的实例包括氨，哌啶，吗啉，乙醇胺，二乙胺，聚苯乙烯结合二-异丙基乙胺或碱性的DOWEX。优选二乙胺，碱性DOWEX或聚苯乙烯结合二-异丙基乙胺。
制备通式(III)的酮基哌嗪与二氢喹喔啉酮衍生物的一般方法
通式(III)的化合物可通过已知方法的应用或其改进，即以前使用的或文献上描述的方法，或本发明的方法来制备。
一般地说，其中n，R1，R3，R9，R10，R11，R14，R15和R16如上文所定义的通式(III)化合物，可经“3步一罐”法通过其中R10如上文所定义的通式(XXVI)化合物，与其中n，R3，R10，R11，R14和R15如上文所定义并且Z1为一个合适的胺保护基团的通式(XVVII)化合物，其中R1和R9如上文所定义的通式(XV)化合物以及其中R12如上文所定义的通式(IX)化合物在大约室温下在合适的溶剂中反应来合成，以提供其中n，R1，R3，R9，R10，R11，R12，R14，R15，R16和Z1如上文所定义的中间化合物(XXVIII)。此反应举例说明在下面流程13中：
流程13举例说明的用于(XVIII)的合成的反应条件与上述流程1举例说明的化合物(XVII)的合成中描述的是类似的。
中间化合物(XXVIII)可被转化为通式(III)化合物，方法是通过与酸在合适的溶剂中及适当的温度下反应除去胺保护基团(Z1)，然后环化。反应举例说明在下面的流程14中。
此反应在酸存在的条件下进行。对反应中使用的酸的特性没有特殊的限制，任一经常用于除去酸不稳定的胺保护基团Z1及环化的酸，只要对分子的其它部分没有不利的影响，均同样地可以被使用。合适的酸的实例包括无机酸例如盐酸或硫酸；有机酸例如三氟醋酸。用于反应的酸也可以原位产生，例如通过将乙酰氯加至甲醇中来产生盐酸。优选地，使用无水的酸。
除了在酸存在的条件下进行流程14中的反应以外，也可选择性的进行涉及碱性条件的反应步骤以促进除去胺保护基团Z1，其中Z1是一个碱不稳定的胺保护基团。对用于本反应中的碱的特性没有特殊的限制，任一经常用于促使除去碱不稳定的胺保护基团Z1的碱，只要对分子的其它部分没有不利的影响，均同样地可以被使用。合适的碱的例子包括：有机碱例如氨，哌啶，吗啉，乙醇胺和二乙胺。
反应可在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度并非本发明的关键。通常我们发现在大约0℃到大约150℃的温度下进行反应是很合适的，优选从室温到大约100℃，更优选的大约为室温。反应要求的时间也可以非常宽，其依据许多因素，尤其是反应温度和反应物的特性。然而，只要在上述的优选条件下进行，从3到36个小时的一段时间通常就足够了。
对于使用的胺保护基团(Z1)没有特殊的限制。然而，其允许保护基团的除去以及去保护中间物的环化而不需中间物的纯化或分离的胺保护基团是优选的。胺保护基团的例子包括酸不稳定胺保护基团及碱不稳定保护基团。优选的酸不稳定胺保护基团包括叔丁氧基羰基(BOC)与2-(4-联苯基)-异丙氧基羰基(BPOC)。优选的碱不稳定胺保护基团包括9-芴基甲基氨基甲酸酯(FMOC)。
在酸性条件被用于除去(XXVIII)中的胺保护基团的情况下，用碱处理作为一种酸式盐存在的去保护的中间物以转变酸加成盐为相应的游离碱也可能是必要的。对于使用的碱的特性没有特殊的限制，经常用于转化酸加成盐为相应的游离碱的碱，只要对分子的其它部分没有不利的影响，均同样地可以被使用。合适的碱的实例包括氨，哌啶，吗啉，乙醇胺，二乙胺，聚苯乙烯结合二-异丙基乙胺或碱性的DOWEX。优选二乙胺，碱性DOWEX或聚苯乙烯结合二-异丙基乙胺。
新颖的树脂结合异腈(IXa)在其中R12为新的树脂结合异腈衍生物的通式(XXVIII)化合物合成中的应用比其它的非树脂结合异腈更有优点。然而，(IXa)在(III)合成中的应用涉及树脂连接剂的活化以促使树脂键的裂解以及环化提供(III)。新的树脂结合异腈(IXa)在通式(XXIX)中间物的合成中的应用举例说明在下面流程15中。
流程15
流程15举例说明的反应的反应条件及其产物的分离与上述流程3举例说明的化合物(XIX)的合成中描述的是类似的。
在与中间物(XX)的合成类似的条件下，苯甲酰胺化合物(XXIX)然后被激活通过转化为中间物(XXX)进行亲核裂解。(XXIX)到(XXX)的转化图解于流程16中。
然后树脂“安全制动”键被裂解，以促进除去树脂，其是用激活的苯甲酰胺化合物(XXX)和适当的醇盐或氢氧化物反应，分别提供对应的烷基酯或羧酸衍生物(XXXI)，这是通过上述(XXV)合成的相同方法来进行的。从树脂分离的实例举例说明在反应流程17中：
中间化合物(XXXI)可被转化为通式(III)化合物，方法是，与酸在合适的溶剂中及适当的温度下反应以除去胺保护基团(Z1)，并且其中的R3是一个胺保护基团，此胺保护基团也被除去。然后环化去保护的中间物以提供产物(III)。反应举例说明在下面的流程18中。流程18举例说明的用于(III)的合成的反应条件和试剂与上述流程6举例说明的化合物(I)的合成中描述的是类似的。
在酸性条件被用于除去(XXXI)中的胺保护基团的情况下，用碱处理作为一种酸式盐存在的去保护的中间物以转变酸加成盐为相应的游离碱也可能是必要的。对于使用的碱的特性没有特殊的限制，经常用于转化酸加成盐为相应的游离碱的碱，只要对分子的其它部分没有不利的影响，均同样地可以被使用。合适的碱的实例包括氨，哌啶，吗啉，乙醇胺，二乙胺，聚苯乙烯结合二-异丙基乙胺或碱性的DOWEX。优选二乙胺，碱性DOWEX或聚苯乙烯结合二-异丙基乙胺。
树脂结合异腈(XVIII)在其中R12为树脂结合异腈衍生物(XVIII)的通式(XXVIII)化合物合成中的应用比其它的非树脂结合异腈更有优点。然而，(IXa)在(III)合成中的应用涉及树脂连接剂的活化以促使树脂键的裂解以及环化以提供(III)。新的树脂结合异腈(XVIII)在通式(XXXII)中间物的合成中的应用举例说明在下面流程19中。
流程19
流程19举例说明的用于(XXXII)的合成的反应条件与上述流程1举例说明的化合物(XVII)的合成中描述的是类似的。
中间化合物(XXXII)可通过与酸在合适的溶剂中及适当的温度下进行反应除去胺保护基团，然后环化被转化为通式(III)化合物。反应举例说明在下面的流程20中。
流程20
此反应在酸存在的条件下进行。对反应中使用的酸的特性没有特殊的限制，任一经常用于促进除去酸不稳定的胺保护基团Z1及环化的酸，只要对分子的其它部分没有不利的影响，均同样地可以被使用。合适的酸的实例包括无机酸例如盐酸或硫酸；有机酸例如三氟乙酸。用于反应的酸也可以原位产生，例如通过将乙酰氯加至甲醇中来产生盐酸。优选地，使用无水的酸。
除了在酸存在的条件下进行流程20中的反应以外，也可选择性的进行涉及碱性条件的反应步骤以促进除去胺保护基团Z1，其中的Z1是一个碱不稳定的胺保护基团。对于本反应所用的碱的特性没有特殊的限制，任一经常用于除去碱不稳定的胺保护基团Z1的碱，只要对分子的其它部分没有不利的影响，均同样地可以被使用。合适的碱的例子包括：有机碱例如氨，哌啶，吗啉，乙醇胺和二乙胺。
反应可在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度并非本发明的关键。通常我们发现在大约0℃到大约150℃的温度下进行反应是很合适的，优选从室温到大约100℃，更优选的大约为室温。反应要求的时间也可以非常宽，其依据许多因素，尤其是反应温度和反应物的特性。然而，只要在上述的优选条件下进行，从3到36个小时的一段时间通常就足够了。
对于使用的胺保护基团(Z1)没有特殊的限制。然而，其允许保护基团的除去以及去保护中间物的环化而不需中间物的纯化或分离的胺保护基团是优选的。胺保护基团的例子包括酸不稳定胺保护基团及碱不稳定保护基团。优选的酸不稳定胺保护基团包括叔丁氧基羰基(BOC)与2-(4-联苯基)-异丙氧基羰基(BPOC)。优选的碱不稳定胺保护基团包括9-芴基甲基氨基甲酸酯(FMOC)。
在酸性条件被用于除去(XXXII)中的胺保护基团的情况下，用碱处理作为一种酸式盐存在的去保护的中间物以转变酸加成盐为相应的游离碱也可能是必要的。对于使用的碱的特性没有特殊的限制，经常用于转化酸加成盐为相应的游离碱的碱，只要对分子的其它部分没有不利的影响，均同样地可以被使用。合适的碱的实例包括氨，哌啶，吗啉，乙醇胺，二乙胺，聚苯乙烯结合二-异丙基乙胺或碱性的DOWEX。优选二乙胺，碱性DOWEX或聚苯乙烯结合二-异丙基乙胺。制备通式(IV)的二氢咪唑衍生物的基本方法
一般地说，其中R2，R9，R10，R11，R12和R16如上文所定义的通式(IV)化合物，可经“3步一罐”法通过其中R16如上文所定义的通式(XXVI)化合物与其中R9，R10和R11如上文所定义并且Z1为一个胺保护基团的通式(XXXIII)化合物，其中R12如上文所定义的通式(IX)化合物以及其中R2如上文所定义的通式(XVI)化合物在大约室温下在合适的溶剂中反应来合成，以提供其中R2，R9，R10，R11，R12，Z1和R16如上文所定义的中间化合物(XXXIV)。此反应举例说明在下面流程21中：
只要对于反应或涉及的反应物没有不利的影响，所应用的溶剂的特性没有特殊的限制。(见Waki et al．《美国化学会志》1977，6075-6077)。适宜的溶剂的实施例包括：醇，例如甲醇，1-丁醇，苯酚，三氟乙醇，六氟-2-丙醇；烃例如苯和甲苯；酰胺例如二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺；卤化物例如二氯甲烷，二氯乙烷；以及醚，例如四氢呋喃和二噁烷；其它溶剂包括水，1-甲基-2-吡咯烷，二乙基亚磷酸酯，四甲基砜，二甲基亚砜，乙腈和吡啶。在这些溶剂中，醇是优选的。
对上面流程21中所应用的异腈没有限制。合适的异腈的实例包括苯甲基异氰化物，正丁基异氰化物，二乙基异氰基甲基膦酸酯，环己基异氰化物，2，6-二甲基苯基异氰化物，甲基异氰基乙酸酯，异丙基异氰化物以及1，1，3，3-四甲基丁基异氰化物。优选的异氰化物包括苯甲基异氰化物，正丁基异氰化物，二乙基异氰基甲基膦酸酯。
反应可在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度并非本发明的关键。通常我们发现在大约0℃到大约150℃的温度下进行反应是很合适的，优选从室温到大约100℃，更优选的大约为室温。反应要求的时间也可以非常宽，其依据许多因素，尤其是反应温度和反应物的特性。然而，只要在上述的优选条件下进行，从3到36个小时的一段时间通常就足够了。
由此制备的通式(XXXIV)的中间化合物可从反应混合物中通过传统方法回收。例如通过在真空中从反应混合物蒸馏除去溶剂来回收化合物，或如果有必要在从反应混合物中蒸馏出溶剂后，将残余物浇注在水中接着用水不溶性有机溶剂萃取并从萃取液中馏出溶剂。此外，如希望的话，产物可通过不同的合适的技术例如重结晶、再沉淀或不同的色谱法例如柱层析法或制备型薄层色谱法进行进一步的纯化。中间化合物优选通过在真空中蒸掉溶剂从反应混合物中回收。
中间化合物(XXXIV)可通过与酸在合适的溶剂中及适当的温度下进行反应除去胺保护基团，然后环化被转化为通式(IV)化合物。反应举例说明在下面的流程22中。
去保护的胺环化成二氢咪唑得到大约66％的二氢咪唑产物。残余的非环化的胺经由溶液相清除步骤，同时加入PS-DIEA或PS-三(2-氨基乙基)胺(6当量．)和PS-NCO(3当量．)的二氯乙烷溶液来除去。(Booth，R．i．；Hodges，J．C．《美国化学会志》1997，119，4882．Flynn，D．L．；Crich，J．Z．；Devraj，R．V．；Hockerman，S．L．；Parlow，JJ．；South，M．S．；Woodward，S．《美国化学会志》1997，119，4874．购自Argonaut_technologies(PS-DIEA-与聚苯乙烯结合的二异丙基乙胺)。
此反应在酸存在的条件下进行。对反应中使用的酸的特性没有特殊的限制，任一经常用于除去酸不稳定的胺保护基团Z1及环化的酸，只要对分子的其它部分没有不利的影响，均同样地可以被使用。合适的酸的实例包括无机酸例如盐酸或硫酸；有机酸例如三氟醋酸。用于反应的酸也可以原位产生，例如通过将乙酰氯加至甲醇中来产生盐酸。优选地，使用无水的酸。
除了在酸存在的条件下进行流程22中的反应以外，也可选择性的进行涉及碱性条件的反应步骤以促进除去胺保护基团Z1，其中的Z1是一个碱不稳定的胺保护基团。对于本反应所用的碱的特性没有特殊的限制，任一经常用于除去碱不稳定的胺保护基团Z1的碱，只要对分子的其它部分没有不利的影响，均同样地可以被使用。合适的碱的例子包括：有机碱例如氨，哌啶，吗啉，乙醇胺和二乙胺。
反应可在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度并非本发明的关键。通常我们发现在大约0℃到大约150℃的温度下进行反应是很合适的，优选从室温到大约100℃，更优选的大约为室温。反应要求的时间也可以非常宽，其依据许多因素，尤其是反应温度和反应物的特性。然而，只要在上述的优选条件下进行，从3到36个小时的一段时间通常就足够了。
对于使用的胺保护基团(Z1)没有特殊的限制。然而，其允许保护基团的除去以及去保护中间物的环化而不需中间物的纯化或分离的酸不稳定的胺保护基团是优选的。优选的酸不稳定胺保护基团包括叔丁氧基羰基(BOC)与2-(4-联苯基)-异丙氧基羰基(BPOC)。
还设想可以采用本文所述的反应条件，用树脂结合的Ugi组分(XII)、(IXa)、(XV)或(XXXIII)进行(IV)的固相合成。
制备通式(V)的内酰胺衍生物的常规方法
一般地说，其中p，R1，R2，R3，R9，R14，R15和R16如上文所定义的通式(V)化合物，可经“3步一罐”法通过其中R16如上文所定义的通式(XXVI)化合物与其中p，R3，R9，R14，R15和Z1如上文所定义的通式(XXXV)化合物，其中R2如上文所定义的(XVI)化合物以及通式(XVIII)化合物在大约室温下在合适的溶剂中反应来合成，以提供其中p，R3，R9，R14，R15，R16和Z1如上文所定义的中间化合物(XXXVI)。此反应举例说明在下面流程23中：
只要对于反应或涉及的反应物没有不利的影响，对所应用的溶剂的特性没有特殊的限制。(见Waki et al．《美国化学会志》1977，6075-6077)。适宜的溶剂的实例包括：醇，例如甲醇，1-丁醇，苯酚，三氟乙醇，六氟-2-丙醇；烃例如苯和甲苯；酰胺例如二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺；卤化物例如二氯甲烷，二氯乙烷；以及醚，例如四氢呋喃和二噁烷；其它溶剂包括水，1-甲基-2-吡咯烷，二乙基亚磷酸酯，四甲基砜，二甲基亚砜，乙腈和吡啶。在这些溶剂中，醇是优选的。
反应可在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度并非本发明的关键。通常我们发现在大约0℃到大约150℃的温度下进行反应是很合适的，优选从室温到大约100℃，更优选的大约为室温。反应要求的时间也可以非常宽，其依据许多因素，尤其是反应温度和反应物的特性。然而，只要在上述的优选条件下进行反应，从3到36个小时的一段时间通常就足够了。
中间化合物(XXXVI)可通过与酸或碱在合适的溶剂中及适当的温度下进行反应除去胺保护基团，然后环化被转化为通式(V)化合物。反应举例说明在下面的流程24中：
此反应在酸存在的条件下进行。对反应中使用的酸的特性没有特殊的限制，任一经常用于除去酸不稳定的胺保护基团Z1及环化的酸，只要对分子的其它部分没有不利的影响，均同样地可以被使用。合适的酸的实例包括无机酸例如盐酸或硫酸；有机酸例如三氟醋酸。用于反应的酸也可以原位产生，例如通过将乙酰氯加至甲醇中来产生盐酸。优选地，使用无水的酸。
反应可在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度并非本发明的关键。通常我们发现在大约0℃到大约150℃的温度下进行反应是很合适的，优选从室温到大约100℃，更优选的大约为室温。反应要求的时间也可以非常宽，其依据许多因素，尤其是反应温度和反应物的特性。然而，只要在上述的优选条件下进行，从3到36个小时的一段时间通常就足够了。
对于使用的胺保护基团(Z1)没有特殊的限制。然而，其允许保护基团的除去以及去保护中间物的环化而不需中间物的纯化或分离的胺保护基团是优选的。胺保护基团的例子包括酸不稳定胺保护基团及碱不稳定保护基团。优选的酸不稳定胺保护基团包括叔丁氧基羰基(BOC)与2-(4-联苯基)-异丙氧基羰基(BPOC)。优选的碱不稳定胺保护基团包括9-芴基甲基氨基甲酸酯(FMOC)。
类似地，(V)的合成可在固相中利用通式(IXa)的异腈结合树脂以及与流程15-18描述相似的反应条件来进行。
类似地，(V)的合成可在溶液相中利用非树脂结合异腈来进行。
制备通式(VI)的1，4-苯并二氮杂_-2，5-二酮以及二酮哌嗪衍生物的常规方法
一般地，其中R1，R2，R3，R10．R11，R12，R14和R15如上所定义的通式(VI)化合物可以通过其中R3，R10，R11，R14与R15如上所定义且Z1为适当的胺保护基团的通式(XIV)化合物，与其中R1和R9如上所定义的通式(XXXVII)化合物，其中R2如上所定义的通式(XVI)化合物，以及通式(IX)化合物在大约室温下在合适的溶剂中反应来合成，其中通式(IX)化合物中的R12代表氢，烷基，芳酰基，芳烷基，芳基，稠合芳基环烷基，稠合芳基杂环基，环烷基，杂芳烷基，杂芳基，稠合的杂芳基环烷基，稠合的杂芳基杂环基，杂环基，以提供中间化合物(XXXVIII)，其中R1，R2，R3，R9，R10，R11，R12，R14，R15和Z1如上所定义。基本的反应举例说明如流程25所示：
只要对于反应或涉及的反应物没有不利的影响，所应用的溶剂的特性没有特殊的限制。(见Waki et al．《美国化学会志》1977，6075-6077)。适宜的溶剂的实例包括：醇，例如甲醇，1-丁醇，苯酚，三氟乙醇，六氟-2-丙醇；烃例如苯和甲苯；酰胺例如二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺；卤化物例如二氯甲烷，二氯乙烷；以及醚，例如四氢呋喃和二噁烷；其它溶剂包括水，1-甲基-2-吡咯烷，二乙基亚磷酸酯，四甲基砜，二甲基亚砜，乙腈和吡啶。在这些溶剂中，醇是优选的。
对上面流程中所应用的异腈(R12-NC)没有限制，只要对涉及的反应没有不利影响即可。合适的异腈包括苯甲基异氰化物，n-丁基异氰化物，二乙基异氰基甲基膦酸酯，环己基异氰化物，2，6-二甲基苯基异氰化物，甲基异氰基乙酸酯，异丙基异氰化物以及1，1，3，3-四甲基丁基异氰化物。优选的异氰化物包括环己基异氰化物，2，6-二甲基苯基异氰化物，异丙基异氰化物以及1，1，3，3-四甲基丁基异氰化物。
反应可在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度并非本发明的关键。通常我们发现在大约0℃到大约150℃的温度下进行反应是很合适的，优选从室温到大约100℃，更优选的大约为室温。反应要求的时间也可以非常宽，其依据许多因素，尤其是反应温度和反应物的特性。然而，只要在上述的优选条件下进行，从3到36个小时的一段时间通常就足够了。
由此制备的通式(XXXVIII)的中间化合物可从反应混合物中通过传统方法回收来制备。例如通过在真空中从反应混合物蒸馏除去溶剂来回收化合物，或如果有必要，在从反应混合物中蒸馏出溶剂后，将残余物浇注在水中接着用水不溶性有机溶剂萃取并从萃取液中馏出溶剂。此外，如希望的话，产物可通过不同的合适的技术例如重结晶、再沉淀或不同的色谱法例如柱层析法或制备型薄层色谱法进行进一步的纯化。中间化合物优选通过在真空中蒸掉溶剂从反应混合物中回收。
中间化合物(XXXVIII)可通过与酸在合适的溶剂中及适当的温度下进行反应除去胺保护基团，然后环化被转化为通式(VI)化合物。反应举例说明在下面的流程26中。
流程26
此反应在酸存在的条件下进行。对反应中使用的酸的特性没有特殊的限制，任一经常用于除去酸不稳定的胺保护基团Z1及环化的酸，只要对分子的其它部分没有不利的影响，均同样地可以被使用。合适的酸的实例包括无机酸例如盐酸或硫酸；有机酸例如三氟醋酸。用于反应的酸也可以原位产生，例如通过将乙酰氯加至甲醇中来产生盐酸。优选地，使用无水的酸。
除了在酸存在的条件下进行流程26中的反应以外，也可选择性的进行涉及碱性条件的反应步骤以促进除去胺保护基团Z1，其中的Z1是一个碱不稳定的胺保护基团。对于本反应所用的碱的特性没有特殊的限制，任一经常用于除去碱不稳定的胺保护基团Z1的碱，只要对分子的其它部分没有不利的影响，均同样地可以被使用。合适的碱的例子包括：有机碱例如氨，哌啶，吗啉，乙醇胺和二乙胺。
反应可在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度并非本发明的关键。通常我们发现在大约0℃到大约150℃的温度下进行反应是很合适的，优选从室温到大约100℃，更优选的大约为室温。反应要求的时间也可以非常宽，其依据许多因素，尤其是反应温度和反应物的特性。然而，只要在上述的优选条件下进行，从3到36个小时的一段时间通常就足够了。
对于使用的胺保护基团(Z1)没有特殊的限制。然而，其允许保护基团的除去以及去保护中间物的环化而不需中间物的纯化或分离的胺保护基团是优选的。胺保护基团的例子包括酸不稳定胺保护基团及碱不稳定保护基团。优选的酸不稳定胺保护基团包括叔丁氧基羰基(BOC)与2-(4-联苯基)-异丙氧基羰基(BPOC)。优选的碱不稳定胺保护基团包括9-芴基甲基氨基甲酸酯(FMOC)。
制备通式(VII)的1，4-苯并二氮杂_-2，5-二酮衍生物的常规方法
通式(VII)化合物可经“3步一罐”法合成，通过应用已知方法或其改进，即以前使用的或文献上描述的方法，或本发明的方法。
一般地，其中R1，R3，R8’，R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12如上所定义且Z1为适当的胺保护基团的通式(VII)化合物可以通过其R12如上所定义的通式(IX)异腈化合物，与其中R1和R9如上所定义的通式(XV)化合物，其中R3，R8’，R6，R7和R8如上所定义的通式(XIV)化合物，以及其中R10，R11如上所定义的氨基酯结合的树脂化合物(XXXIX)在大约室温下在合适的溶剂中反应来合成，以提供中间化合物(XL)，其中通式(XXXIX)化合物中的R17和R18独立地代表氢，烷基，芳烷基，芳基，稠合的芳基环烷基，稠合的芳基杂环基，芳氧基，环烷基，杂芳烷基，杂芳基，稠合的杂芳基环烷基，稠合的杂芳基杂环基或杂环基，最优选地，烷基或氢；并且q为1，2或3。基本的反应举例说明如流程27所示：
对上面流程27中所应用的异腈没有限制。合适的异腈的实例包括苯甲基异氰化物，正丁基异氰化物，二乙基异氰基甲基膦酸酯，环己基异氰化物，2，6-二甲基苯基异氰化物，甲基异氰基乙酸酯，异丙基异氰化物以及1，1，3，3-四甲基丁基异氰化物。优选的异腈包括苯甲基异氰化物，正丁基异氰化物，二乙基异氰基甲基膦酸酯。更优选地为1-异氰基环己烯。
只要对于反应或涉及的反应物没有不利的影响，对所应用的溶剂的特性没有特殊的限制。适宜的溶剂的实例包括：醇，例如甲醇，1-丁醇，苯酚，三氟乙醇，六氟-2-丙醇；烃例如苯和甲苯；酰胺例如二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺；卤化物例如二氯甲烷，二氯乙烷；以及醚，例如四氢呋喃和二噁烷；其它溶剂包括水，1-甲基-2-吡咯烷，二乙基亚磷酸酯，四甲基砜，二甲基亚砜，乙腈和吡啶。在这些溶剂中，优选醇。
反应可在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度并非本发明的关键。通常我们发现在大约0℃到大约150℃的温度下进行反应是很合适的，优选从室温到大约100℃，更优选的大约为室温。反应要求的时间也可以非常宽，其依据许多因素，尤其是反应温度和反应物的特性。然而，只要在上述的优选条件下进行，从3到36个小时的一段时间通常就足够了。
中间化合物(XL)可通过与酸在合适的溶剂中及适当的温度下进行反应除去胺保护基团，然后环化被转化为通式(VII)化合物。反应举例说明在下面的流程28中。
流程28
此反应在酸存在的条件下进行。对反应中使用的酸的特性没有特殊的限制，任一经常用于除去酸不稳定的胺保护基团Z1及环化的酸，只要对分子的其它部分没有不利的影响，均同样地可以被使用。合适的酸的实例包括无机酸例如盐酸或硫酸；有机酸例如三氟醋酸。用于反应的酸也可以原位产生，例如通过将乙酰氯加至甲醇中来产生盐酸。优选地，使用无水的酸。
除了在酸存在的条件下进行流程28中的反应以外，也可选择性的进行涉及碱性条件的反应步骤以促进除去胺保护基团Z1，其中的Z1是一个碱不稳定的胺保护基团。对于本反应所用的碱的特性没有特殊的限制，任一经常用于除去碱不稳定的胺保护基团Z1的碱，只要对分子的其它部分没有不利的影响，均同样地可以被使用。合适的碱的例子包括：有机碱例如氨，哌啶，吗啉，乙醇胺和二乙胺。
反应可在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度并非本发明的关键。通常我们发现在大约0℃到大约150℃的温度下进行反应是很合适的，优选从室温到大约100℃，更优选的大约为室温。反应要求的时间也可以非常宽，其依据许多因素，尤其是反应温度和反应物的特性。然而，只要在上述的优选条件下进行，从3到36个小时的一段时间通常就足够了。
对于使用的胺保护基团(Z1)没有特殊的限制。然而，其允许保护基团的除去以及去保护中间物的环化而不需中间物的纯化或分离的胺保护基团是优选的。胺保护基团的例子包括酸不稳定胺保护基团及碱不稳定保护基团。优选的酸不稳定胺保护基团包括叔丁氧基羰基(BOC)与2-(4-联苯基)-异丙氧基羰基(BPOC)。优选的碱不稳定胺保护基团包括9-芴基甲基氨基甲酸酯(FMOC)。
类似地，(VII)的合成可在溶液相中利用非树脂结合的氨基酯来进行。
制备通式(VIII)的酮基哌嗪和二氢喹喔啉酮衍生物的常规方法
一般地，其中n，R1，R3，R10，R11，R12，R14，R15和R16如上所定义的通式(VIII)化合物可经“3步一罐”法通过其中R16如上所定义的通式(XXVI)化合物，与其中n，R3，R10，R11，R14和R15如上所定义且Z1为适当的胺保护基团的通式(XXVII)化合物，其中R1和R9如上所定义的的通式(XXXVII)化合物，以及其中R12如上所定义的通式(IX)化合物在大约室温下在合适的溶剂中反应来合成，以提供其中n，R1，R3，R9，R10，R11，R14，R15，R16和Z1如上所定义的中间化合物(XLI)。基本的反应举例说明如流程29所示：
流程29
已知当与R10和R11相邻的氮原子的亲核性很弱时，帕瑟里尼反应(见J．March，高级有机化学，3rd Ed．，John Wiley ＆ Sons p．870-871(1985))占主导地位并且希望的环化产物(VIII)的产量比较低。因此，优选至少R10或R11之一为一个电子供体基团，或者当n=1时，R11和R14不存在且R10和R15与连接它们的相邻碳原子一起形成供电子的6元芳基或5至6元供电子杂芳基；或者当n=1时，R10和R15与连接它们的相邻碳原子一起形成5至7元供电子环烷基或供电子杂环基；或者当n=2时，相邻的R11和R14不存在且R10和相邻的R15与连接它们的相邻碳原子一起形成6元供电子芳基或5至6元供电子杂芳基；或者当n=2时，R10和相邻的R15与连接它们的相邻碳原子一起形成5至7元供电子环烷基或供电子杂环基；以增加相邻氮原子的亲核性并得到所需产物(VIII)的更高产率。
只要对于反应或涉及的反应物没有不利的影响，所应用的溶剂的特性没有特殊的限制。(见Waki et al．《美国化学会志》1977，6075-6077)。适宜的溶剂的实例包括：醇，例如甲醇，1-丁醇，苯酚，三氟乙醇，六氟-2-丙醇；烃例如苯和甲苯；酰胺例如二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺；卤化物例如二氯甲烷，二氯乙烷；以及醚，例如四氢呋喃和二噁烷；其它溶剂包括水，1-甲基-2-吡咯烷，二乙基亚磷酸酯，四甲基砜，二甲基亚砜，乙腈和吡啶。在这些溶剂中，醇是优选的。
对上面流程中所应用的异腈(R12-NC)没有限制，只要对所涉及的反应没有不利影响即可。合适的异腈的实例包括苯甲基异氰化物，正丁基异氰化物，二乙基异氰基甲基膦酸酯，环己基异氰化物，2，6-二甲基苯基异氰化物，甲基异氰基乙酸酯，异丙基异氰化物以及1，1，3，3-四甲基乙基异氰化物。优选的异腈包括环己基异氰化物，2，6-二甲基苯基异氰化物，异丙基异氰化物以及1，1，3，3-四甲基丁基异氰化物。
反应可在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度并非本发明的关键。通常我们发现在大约0℃到大约150℃的温度下进行反应是很合适的，优选从室温到大约100℃，更优选的大约为室温。反应要求的时间也可以非常宽，其依据许多因素，尤其是反应温度和反应物的特性。然而，只要在上述的优选条件下进行，从3到36个小时的一段时间通常就足够了。
由此制备的通式(XLI)的中间化合物可从反应混合物中通过传统方法回收。例如通过在真空中从反应混合物蒸馏除去溶剂来回收化合物，或如果有必要，在从反应混合物中蒸馏出溶剂后，将残余物浇注在水中接着用水不溶性有机溶剂萃取并从萃取液中馏出溶剂。此外，如希望的话，产物可通过不同的合适的技术例如重结晶、再沉淀或或不同的色谱法例如柱层析法或制备型薄层色谱法进行进一步的纯化。中间化合物优选通过在真空中蒸掉溶剂从反应混合物中回收。
中间化合物(XLI)可通过与酸在合适的溶剂中及适当的温度下进行反应除去胺保护基团，然后环化被转化为通式(VIII)化合物。反应举例说明在下面的流程30中。
流程30
此反应在酸存在的条件下进行。对反应中使用的酸的特性没有特殊的限制，任一经常用于除去酸不稳定的胺保护基团Z1及环化的酸，只要对分子的其它部分没有不利的影响，均同样地可以被使用。合适的酸的实例包括无机酸例如盐酸或硫酸；有机酸例如三氟醋酸。用于反应的酸也可以原位产生，例如通过将乙酰氯加至甲醇中来产生盐酸。优选地，使用无水的酸。
除了在酸存在的条件下进行流程30中的反应以外，也可选择性的进行涉及碱性条件的反应步骤以促进除去胺保护基团Z1，其中的Z1是一个碱不稳定的胺保护基团。对于本反应所用的碱的特性没有特殊的限制，任一经常用于除去碱不稳定的胺保护基团Z1的碱，只要对分子的其它部分没有不利的影响，均同样地可以被使用。合适的碱的例子包括：有机碱例如氨，哌啶，吗啉，乙醇胺和二乙胺。
反应可在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度并非本发明的关键。通常我们发现在大约0℃到大约150℃的温度下进行反应是很合适的，优选从室温到大约100℃，更优选的大约为室温。反应要求的时间也可以非常宽，其依据许多因素，尤其是反应温度和反应物的特性。然而，只要在上述的优选条件下进行，从3到36个小时的一段时间通常就足够了。
对于使用的胺保护基团(Z1)没有特殊的限制。然而，其允许保护基团的除去以及去保护中间物的环化而不需中间物的纯化或分离的胺保护基团是优选的。胺保护基团的例子包括酸不稳定胺保护基团及碱不稳定保护基团。优选的酸不稳定胺保护基团包括叔丁氧基羰基(BOC)与2-(4-联苯基)-异丙氧基羰基(BPOC)。优选的碱不稳定胺保护基团包括9-芴基甲基氨基甲酸酯(FMOC)。
可选择地，通式(VIII)化合物(其中n，R1，R10，R11，R12，R14，R15和R16如上文所定义且R3为氢)，可经“2步一罐”法通过其中R16如上所定义的通式(XXVI)化合物，与其中n，R10，R11，R14和R15如上所定义且R3为氢的通式(XXVIIa)化合物，其中R1和R9如上所定义的通式(XXXVII)化合物，以及其中R12如上所定义的通式(IX)化合物在适宜温度下在合适的溶剂中反应环化来合成，以提供通式(VIII)化合物。基本的反应举例说明如流程31所示：
流程31
反应中所用的溶剂和异腈类似于流程30中(XLI)的合成所用的溶剂和异腈。反应中所用的反应温度类似于流程30中(XLI)的环化所用的反应温度。使用其中R10，R11，R14和R15是完全相同的通式(XXVIIa)二氨基化合物能产生单一的通式(VIII)化合物，对于本领域的技术人员来说是能够理解的。
制备通式(XLII)的酮基哌嗪衍生物的常规方法
通式(XLII)化合物可经“3步一罐”法制备，通过使用已知方法或其改进，即以前使用的或文献上描述的方法，或本发明的方法。
一般地，其中R3，R4，R5，R9，R10，R11，R12和R16如上所定义的通式(XLII)化合物可通过其R12如上所定义的通式(IX)异腈化合物，与其中R3，R4，R5，R9和Z1如上所定义的通式(XLIII)化合物，其中R16如上所定义的通式(XXVI)化合物，以及其中R10，R11如上所定义的通式(XXXIX)氨基酯结合的树脂化合物在大约室温下在合适的溶剂中反应来合成，以提供中间化合物(XLIX)，其中通式(XXXIX)化合物的R17和R18独立地代表氢，烷氧基羰基，烷基，芳烷氧基羰基，芳烷基，芳酰基，芳基，稠合的芳基环烷基，稠合的芳基杂环基，芳氧基，芳氧基羰基，环烷基，杂芳烷基，杂芳酰基，杂芳基，稠合的杂芳基环烷基，稠合的杂芳基杂环基或杂环基；并且q为1，2或3。基本的反应举例说明如流程29所示：
对上面流程29中所应用的异腈没有限制。合适的异腈的实例包括苯甲基异氰化物，正丁基异氰化物，二乙基异氰基甲基膦酸酯，环己基异氰化物，2，6-二甲基苯基异氰化物，甲基异氰基乙酸酯，异丙基异氰化物以及1，1，3，3-四甲基丁基异氰化物。优选的异腈包括苯甲基异氰化物，正丁基异氰化物，二乙基异氰基甲基膦酸酯。更优选1-异氰基环己烯。
只要对于反应或涉及的反应物没有不利的影响，对所应用的溶剂的特性没有特殊的限制。适宜的溶剂的实例包括：醇，例如甲醇，1-丁醇，苯酚，三氟乙醇，六氟-2-丙醇；烃例如苯和甲苯；酰胺例如二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺；卤化物例如二氯甲烷，二氯乙烷；以及醚，例如四氢呋喃和二噁烷；其它溶剂包括水，1-甲基-2-吡咯烷，二乙基亚磷酸酯，四甲基砜，二甲基亚砜，乙腈和吡啶。在这些溶剂中，醇是优选的。
反应可在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度并非本发明的关键。通常我们发现在大约0℃到大约150℃的温度下进行反应是很合适的，优选从室温到大约100℃，更优选的大约为室温。反应要求的时间也可以非常宽，其依据许多因素，尤其是反应温度和反应物的特性。然而，只要在上述的优选条件下进行，从3到36个小时的一段时间通常就足够了。
中间化合物(XLIX)可通过与酸在合适的溶剂中及适当的温度下进行反应除去胺保护基团，然后环化被转化为通式(XLII)化合物。反应举例说明在下面的流程33中。
流程33
此反应在酸存在的条件下进行。对反应中使用的酸的特性没有特殊的限制，任一经常用于除去酸不稳定的胺保护基团Z1及环化的酸，只要对分子的其它部分没有不利的影响，均同样地可以被使用。合适的酸的实例包括无机酸例如盐酸或硫酸；有机酸例如三氟醋酸。用于反应的酸也可以原位产生，例如通过将乙酰氯加至甲醇中来产生盐酸。优选地，使用无水的酸。
除了在酸存在的条件下进行流程29中的反应以外，也可选择性的进行涉及碱性条件的反应步骤以促进除去胺保护基团Z1，其中的Z1是一个碱不稳定的胺保护基团。对于本反应所用的碱的特性没有特殊的限制，任一经常用于除去碱不稳定的胺保护基团Z1的碱，只要对分子的其它部分没有不利的影响，均同样地可以被使用。合适的碱的例子包括：有机碱例如氨，哌啶，吗啉，乙醇胺和二乙胺。
反应可在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度并非本发明的关键。通常我们发现在大约0℃到大约150℃的温度下进行反应是很合适的，优选从室温到大约100℃，更优选的大约为室温。反应要求的时间也可以非常宽，其依据许多因素，尤其是反应温度和反应物的特性。然而，只要在上述的优选条件下进行，从3到36个小时的一段时间通常就足够了。
对于使用的胺保护基团(Z1)没有特殊的限制。然而，其允许保护基团的除去以及去保护中间物的环化而不需中间物的纯化或分离的胺保护基团是优选的。胺保护基团的例子包括酸不稳定胺保护基团及碱不稳定保护基团。优选的酸不稳定胺保护基团包括叔丁氧基羰基(BOC)与2-(4-联苯基)-异丙氧基羰基(BPOC)。优选的碱不稳定胺保护基团包括9-芴基甲基氨基甲酸酯(FMOC)。
类似地，(XLII)的合成可在溶液相中使用非树脂结合氨基酯来进行。
根据本发明的进一步特征，本发明的化合物可通过本发明的其它化合物的互变来进行。
包括一个含有一个或多个氮环原子，优选亚胺(=N-)的基团的通式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)或(XLII)化合物，可被转化为相应的化合物，其中基团的一或多个氮环原子被氧化成N-氧化物，优选通过与过酸例如过乙酸在乙酸中或间氯过苯甲酸在惰性溶剂例如二氯甲烷中在从大约室温到回流加热优选在提高的温度下进行反应。
作为互变作用的例子，含有亚砜键的(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)或(XLII)化合物可通过相应的含-S-键的化合物的氧化来制备。例如，氧化可通过与过氧酸例如3-氯过苯甲酸，优选在惰性溶剂例如二氯甲烷中，优选在室温下或接近室温下反应很方便地进行。或可选择地通过过氧单硫酸氢钾在介质例如含水的甲醇中，缓冲到大约pH5，在0℃与室温间的温度下进行。后一种方法优选用于含酸-不稳定基团的化合物。
作为另一个互变作用的例子，含有砜键的(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)或(XLII)化合物可通过相应的含-S-或亚砜键的化合物的氧化来制备。例如，氧化可通过与过氧酸例如3-氯过苯甲酸，优选在惰性溶剂例如二氯甲烷中，优选在室温或接近室温下反应很方便地进行。
这里关于碳环和杂环的芳香性的指定不言而喻，包括任何高度共振的不饱和环结构。或者，所示双键的放置代表一个所述化合物的潜在结构，但可以被理解为包括化合物的其它共振状态以及质子化和带电的类型，仅其中的一个可被显示。
本发明的化合物可含有不对称中心。这些不对称中心可独立地是R或S构型。很显然对本领域的技术人员来说本发明的某些化合物也可显示出几何异构性。不言而喻，本发明的上述通式(I)化合物，通式(II)化合物或通式(III)化合物包括各自的几何异构体和立体异构体及其混合物包括外消旋的混合物。这样的异构体可从其混合物中分离，通过应用已知方法或其改进，例如色谱技术和重结晶技术，或分别从它们的中间物的适当异构体制备。
为此目的，不言而喻，互变异构形式包括在给定基团的引用中，例如硫代／巯基或氧代／羟基。
在碱性基团例如氨基，烷氨基，或二烷氨基存在的情况下，酸加成盐用本发明的化合物形成。药学上可接受的即无毒的，酸加成盐是优选的。所选的盐最好是与通常的药学载体相容的且适于口服或非肠道给药的。本发明化合物的酸加成盐用已知方法或其改进可通过游离碱与适当酸来制备。例如本发明化合物的酸加成盐可这样制备，即通过溶解游离碱在水或含水的醇溶液或其他的含有适当酸的合适的溶剂中并且通过蒸发溶液分离盐，或通过游离碱与酸在有机溶剂反应，这种情况下，直接分离盐或通过浓缩溶液来获得盐。一些用于制备这种盐的合适的酸是盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，各种有机羧酸和磺酸，例如醋酸，柠檬酸，丙酸，琥珀酸，苯甲酸，酒石酸，富马酸，苯乙醇酸，抗坏血酸，苹果酸，甲磺酸，甲苯磺酸，脂肪酸，己二酸，藻酸，抗坏血酸盐，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，环戊烷丙酸，二葡萄糖酸，十二烷基硫酸盐，重硫酸盐，丁酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，氢碘酸，2-羟基-乙磺酸盐，甘油磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，棕榈酸盐(pamoate)，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，硫氰酸盐，2-萘磺酸盐，十一烷酸盐，烟酸盐，半硫酸盐，庚糖酸盐，己酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，以及其他。
本发明化合物的酸加成盐可通过应用已知方法或其改进从盐中再生。例如，本发明的母体化合物可通过用碱例如含水的碳酸氢钠溶液或含水的氨液处理从其酸加成盐再生。
本发明的化合物可通过应用已知方法或其改进从其碱加成盐中再生。例如，本发明的母体化合物可通过用酸例如盐酸处理从其碱加成盐中再生。
碱加成盐可以由本发明的含有羧基基团或充分酸性的生物等排物的化合物合成。可被用于制备碱加成盐的碱优选包括那些当与自由酸结合时产生药学上可接受的盐(即其阳离子对于病人在盐的药学剂量上是无毒的盐)的那些碱，所以游离碱固有的有益抑制作用并没有因为阳离子的副作用而失效。药学上可接受的盐，包括这些来自碱金属和碱土金属盐的那些盐，在本发明范围内包括这些来自下述碱的盐：氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化铝，氢氧化锂，氢氧化镁，氢氧化锌，氨，乙二胺，N-甲基-葡糖胺，赖氨酸，精氨酸，鸟氨酸，胆碱，N，N’-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，二乙醇胺，普鲁卡因，N-苯甲基苯乙胺，二乙胺，哌嗪，三(羟甲基)氨基甲烷，四甲基氢氧化铵等。
本发明的化合物作为溶剂化物(例如水合物)在本发明的过程中可很方便的被制备或形成。本发明化合物的水合物可通过从含水／有机溶剂混合物中重结晶很方便地制备，使用有机溶剂例如二噁烷，四氢呋喃或甲醇。
实施例1
通过‘3步一罐’法、采用Ugi多组分反应的式(I)化合物的溶液相合成
使用式(XIV)、(XV)、(XVI)和(IXb)的四种适当成分的化合物等量(0．1ml)0．1M溶液，由于100％的转化，理论上生成10μmol的终产物1，4-苯并二氮杂_-2，5-二酮(I)。这种4成分缩合是在甲醇中在室温下进行的，溶剂在65℃蒸发(用SAVANT_蒸发器蒸发2小时)。用乙酰氯的10％甲醇溶液或者三氟乙酸的10％二氯乙烷溶液进行去保护／环化步骤。然后在65℃蒸发溶剂，得到环化产物式(I)化合物。使用具有含0．1％TFA的10％-100％H2O／CH3CN流动相的C18 Hypersil BDS 3m 4．6×50mm柱(UV220nm)、以1ml／分钟的速度进行15分钟Lc／ms分析(液相色谱／质谱)。观察到所需产物为(M+1)。
下表5表示用上述实验方法和下列1-22 Ugi组分、从两个96孔板得到的lc／ms A％产率：
表1包含使用含0．1％TFA的10％-100％H2O／CH3CN流动相的C18Hypersil BDS 3m 4．6×50mm柱(UV220nm)、以1ml／分钟的速度进行5分钟、从氨茴酸1得到的所需产物的hplc保留时间。例如，表1列出了在上述条件下，氨茴酸1与胺3和醛15反应得到保留时间为3．78的所需产物。
表1
表2包含从氨茴酸1得到的所需产物的分子量。观察到所需产物为(M+1)。例如，表2列出了在上述条件下，氨茴酸1与胺3和醛15反应得到分子量(M+1)为308．4的所需产物。
表2
表3包含从氨茴酸2得到的所需产物的hplc保留时间。例如，表3列出了在上述条件下，氨茴酸2与胺3和醛15反应得到保留时间为4．01的所需产物。
表3
表4包含从氨茴酸2得到的所需产物的分子量。观察到所需产物为(M+1)。例如，表4列出了在上述条件下，氨茴酸2与胺3和醛15反应得到分子量(M+1)为322．4的所需产物。
表4
表5，注意：A％收率x／y：第一个收率“x”代表与N-BOC氨茴酸1反应的收率。第二个收率“y”代表与N-BOC氨茴酸2反应的收率。15行代表与醛15反应的收率。3列代表与胺3反应的收率。例如，表5列出了在上述条件下，氨茴酸1与胺3和醛15反应得到收率为40％的所需产物。
表5
实施例2
采用Ugi反应和树脂(IXa)的式(I)化合物的一般固相合成
用THF对60mg树脂(IXa)进行预溶胀。在树脂(IXa)中按顺序加入含醛(XV)(10当量)、胺(XVI)(10当量)和羧酸(XIV)(10当量)的0．5M THF∶MeOH(1∶1)溶液，在室温下搅拌反应3天。用CH2Cl2、THF、DMF、THF和MeOH依序冲洗树脂，在高真空中干燥得到树脂结合的Ugi产物(IXa)。用BOC2O(10当量)、Et3N(10当量)和DMAP的CH2Cl2溶液处理(15小时)得到用于裂解的活性树脂(XX)。在树脂中加入甲醇钠(5mg)的THF∶MeOH 1∶1溶液、振动20小时。在真空中蒸发溶剂得到所需的甲基酯(XXI)。用乙酰氯的10％甲醇溶液或者三氟乙酸的10％二氯乙烷溶液进行去保护／环化步骤。然后将样本在SAVANT中在室温下蒸发3小时，得到式(I)的粗制品。用这种常规工艺合成的实例产物(实例23-28)如下所示，通过lc／ms(液相色谱／质谱)、ELSD(蒸发光散射检测器)A％和UV A％测定其纯度。使用具有含0．1％TFA的10％-100％CH3N的H2O／CH3N的Hypersil BDS 3m C184．6×50mm、以1ml／分钟的速度对实例23-28进行5分钟Lc／ms分析。观察到所需产物为(M+1)。
实施例3
通过‘3步一罐’法、采用Ugi多组分反应的式(II)化合物的溶液相合成
使用式(XXII)、(XV)、(XVI)和(IXb)四种适当成分化合物的等量(0．1ml)0．1M溶液，由于100％的转化，理论上生成10μmol的终产物二酮哌嗪(II)。这种4成分缩合是在甲醇中在室温下进行的，溶剂在65℃蒸发(用SAVANT_蒸发器蒸发2小时)。用乙酰氯的10％甲醇溶液或者三氟乙酸的10％二氯乙烷溶液、和二乙胺的5％二氯乙烷溶液进行去保护／环化步骤[注意：10-15mg N，N-(二异丙基)氨基-甲基聚苯乙烯(PS-DIEA)是一种替代二乙胺的极好结合树脂]。然后在65℃蒸发溶剂，得到式(II)的环化产物。
实施例4
采用Ugi反应和树脂(IXa)的式(II)化合物的一般固相合成
用THF对60mg树脂(IXa)进行预溶胀。在树脂(IXa)中按顺序加入醛(XV)(10当量)、胺(XVI)(10当量)和羧酸(XXII)(10当量)的0．5M THF∶MeOH(1∶1)溶液，在室温下搅拌反应3天。用CH2Cl2、THF、DMF、THF和MeOH依序冲洗树脂，在高真空中干燥得到树脂结合的Ugi产物(XXIII)。用BOC2O(10当量)、Et3N(10当量)和DMAP的CH2Cl2溶液处理(15小时)得到用于裂解的活性树脂结合产物(XXIV)。在树脂中加入甲醇钠(5mg)的THF∶MeOH 1∶1溶液、振动20小时。在真空中蒸发溶剂得到所需的甲基酯(XXV)。用乙酰氯的10％甲醇溶液或者三氟乙酸的10％二氯乙烷溶液、和二乙胺的5％二氯乙烷溶液进行去保护／环化步骤[注意：10-15mg N，N-(二异丙基)氨基-甲基聚苯乙烯(PS-DIEA)是一种替代二乙胺的极好结合树脂]。然后在65℃蒸发溶剂，得到式(II)的环化产物。用这种常规工艺合成的实例产物(实例29-33)如下所示，通过lc／ms(液相色谱／质谱)、ELSD(蒸发光散射检测器)A％和UV A％测定其纯度。使用具有含0．1％TFA、10％-100％ CH3N 的H2O／CH3N的C18 Hypersil BDS 3m C18 4．6×50mm、以1ml／分钟的速度对实例29-33进行5分钟Lc／ms分析。观察到所需产物为(M+1)。
实施例5
通过‘3步一罐’法、采用Ugi多组分反应的式(III)化合物的溶液相合成
使用式(XXVI)、(XXVII)、(XV)和(IXb)四种适当成分化合物的等量(0．1ml)0．1M溶液，由于100％的转化，理论上生成10μmol的终产物。这种4成分缩合是在甲醇中在室温下进行的，溶剂在65℃蒸发(用SAVANT_蒸发器蒸发2小时)。用乙酰氯的10％甲醇溶液或者三氟乙酸的10％二氯乙烷溶液、和二乙胺的5％二氯乙烷溶液进行去保护／环化步骤[注意：10-15mg N，N-(二异丙基)氨基-甲基聚苯乙烯(PS-DIEA)是一种替代二乙胺的极好结合树脂]。然后在65℃蒸发溶剂，得到式(III)环化产物。用这种常规工艺合成的实例产物(实例34-45)如下所示，通过lc／ms(液相色谱／质谱)、ELSD(蒸发光散射检测器)A％和UV A％测定其纯度。使用具有含0．1％TFA、梯度为10％CH3CN-100％的CH3N／H2O流动相的C18Hypersil BDS 3m 2．1×50mm柱(UV220nm)进行5分钟Lc／ms分析。HPLC与APCI工艺(大气压化学电离法)相配合。观察到所需产物为(M+1)。化合物保留时间质谱UV(220nm)A％3435363738394041424344456.661.064.093.352.912.384.145.074.605.265.195.14398248394282324262412474428488446460779792777769837080856630
化合物34的常规方法和1H
将化学计量量(2ml)的四种Ugi成分的0．1M溶液混合并在室温搅拌一整夜。在真空中蒸发溶剂，并将残余物在高真空下干燥。将AcCl的10％MeOH溶液(8ml)加入原料中，并在室温搅拌一整夜。将溶剂在真空中蒸发。然后将二乙胺的5％二氯乙烷溶液加入原料中，并在室温使溶液摇动一整夜。将溶剂在真空中蒸发，原料被预吸收在闪光硅石上，通过柱层析纯化得到所需的白色固体酮哌嗪34(44mg，55％)：mp 188-190℃。仅对于主要构象异构体：1H(CDCl3)7．90(1H，s，NH)，7．10-7．40(15H，m，C6H5x3)，5．60(1H，s，CHC6H5)，4．74-4．83(1H，m，CHCH2)，4．05-4．12，3．31-3．40(2H，2xm，CH2N)，2．98-3．02，2．80-2．88(2H，2xm，CH2N)，2．50-2．60(2H，m，CH2C6H5)，1．90-2．00，2．03-2．10(2H，CH2)。仅对于主要构象异构体：13C(CDCl3)170．2，168．7，141．4，139．8，128．7，128．4，128．3，126．7，125．8，54．5，53．0，39．2，32．9，31．7。IR(KBr 盘)3260m，1641s，1620s(仅选择峰)。质谱(APCI)399(MH+)，371。从1H、13C、DEPT、COSY、HMQC和HMBC实验已得到了1H和13C排布。整个光谱中1H和13C光谱显示两套共振。在旋转框欧氏效应光谱(ROESY)中观察到主要形式和次要形式之间的互换交叉峰。这些共振在大于80℃的温度时也会出现扩大。这些实验表明，在本实验条件下两种形式呈缓慢互换状态。HMBC光谱表明了亚甲基质子(H2和H2’)与羰基碳C6之间的关系，证实了闭环。
实施例6
采用Ugi反应和树脂(IXa)的式(III)化合物的一般固相合成
用THF对60mg树脂(IXa)进行预溶胀。在树脂(IXa)中按顺序加入醛(XV)(10当量)、二胺(XXVII)(10当量)和羧酸(XXVI)(10当量）的0．5MTHF∶MeOH(1∶1)溶液，在室温下搅拌反应3天。用CH2Cl2、THF、DMF、THF和MeOH依序冲洗树脂，在高真空中干燥得到树脂结合的Ugi产物(XXX)。用BOC2O(10当量)、Et3N(10当量)和DMAP的CH2Cl2溶液处理(15小时)得到用于裂解的活性树脂结合产物(XXVII)。在树脂中加入甲醇钠(5mg)的THF：MeOH 1∶1溶液、振动20小时。在真空中蒸发溶剂得到所需的甲基酯(XXXI)。用乙酰氯的10％甲醇溶液或者三氟乙酸的10％二氯乙烷溶液进行去保护／环化步骤。然后在65℃蒸发溶剂，得到式(III)的环化产物。用这种常规工艺合成的实例产物(实例46-51)如下所示，通过lc／ms(液相色谱／质谱)、ELSD(蒸发光散射检测器)A％和UV A％测定其纯度。使用具有含0．1％TFA、10％-100％CH3N的H2O／CH3N的Hypersil BDS 3m C184．6×50mm、以1ml／分钟的速度对实例46-49和51进行5分钟Lc／ms分析。用具有含0．1％TFA、5％-100％CH3N的H2O／CH3N的C18 Hypersil BDS 3mC18 4．6×50mm、以1ml／分钟的速度对实例52进行5分钟Lc／ms分析。观察到所需产物为(M+1)。
实施例7
通过‘3步一罐’法、采用Ugi多组分反应的式(IV)化合物的一般溶液相合成
使用式(IX)、(XV)、(XVI)和(XXXIII)四种适当成分化合物的等量(0．1ml)0．1M溶液，由于100％的转化，理论上生成10μmol的终产物二氢咪唑(IV)。这种4成分缩合是在甲醇中在室温下进行的，溶剂在65℃蒸发(用SAVANT_蒸发器蒸发2小时)。用乙酰氯的10％甲醇溶液或者三氟乙酸的10％二氯乙烷溶液进行去保护／环化步骤。然后在65℃蒸发溶剂，得到式(IV)的环化产物。同时加入PS-DIEA或PS-三(2-氨基乙基)胺(6当量)和二氯乙烷中的PS-NCO(3当量)、通过溶液相清除步骤去除未环化的胺(Booth，R．J．；Hodges，J．C．《美国化学会志》1997，119，4882．Flynn，D．L．；Crich，J．Z．；Devraj，R．V．；Hockerman，S．L．；Parlow，J．J．；South，M．S．；Woodward，S．《美国化学会志》1997，119，4874．从Argonau_工艺购得(PS-DIEA-聚苯乙烯结合的二异丙基乙胺))。用这种常规工艺合成的实例产物(实例53-61)如下所示，通过lc／ms(液相色谱／质谱)、ELSD(蒸发光散射检测器)A％和UV A％测定其纯度。使用具有含0．1％TFA、10％-100％的H2O／CH3CN流动相的C18 Hypersil BDS 3m 4．6×50mm柱(UV220nm)、以1ml／分钟的速度对3、6、7、9、10和11进行15分钟Lc／ms分析。用具有含0．1％TFA、10％-100％的H2O／CH3CN的BDS Hyp．3mC18 4．6×50mm、以1ml／分钟的速度对4、5、8进行5分钟Lc／ms分析。HPLC与APCI工艺(大气压化学电离法)相配合。观察到所需产物为(M+1)。化合物保留时间质谱UV(220nm)A％5354555657585960617.36和8.054.87和5.084.5811.26和1.576.36和6.844.86和5.038.5310.0和10.228.05和8.88625493451697565525605615665406660675979564871
实施例8
采用Ugi反应和树脂(XVIII)的式(V)化合物的一般固相合成
用THF对60mg树脂(XVIII)进行预溶胀。在树脂(XVIII)中按顺序加入醛(XV)(10当量)、N-BOC-氨基醛(XXXV)(10当量)和胺(XVI)(10当量)的0．5M THF∶MeOH(1∶1)溶液，在室温下在甲醇中搅拌反应3天，将溶剂在65℃蒸发(用SAVANT_蒸发器蒸发2小时)。用CH2Cl2、THF、DMF、THF和MeOH依序冲洗树脂，在高真空中干燥得到树脂结合的Ugi产物(XXXVI)。用乙酰氯的10％甲醇溶液或者三氟乙酸的10％二氯乙烷溶液进行去保护／环化步骤。然后通过用二乙胺的5％二氯乙烷溶液进行碱处理来实现环化作用[注意：10-15mg N，N-(二异丙基)氨基-甲基聚苯乙烯(PS-DIEA)是一种替代二乙胺的极好结合树脂]。然后在65℃蒸发溶剂，得到环化产物。用这种常规工艺合成的实例产物如下所示。使用具有含0．1％TFA的10％-100％H2O／CH3CN流动相的C18 Hypersil BDS 3m 4．6×50mm柱(UV220nm)、以1ml／分钟的速度对实例62进行15分钟Lc／ms(液相色谱／质谱)分析。用含0．1％TFA的10％-100％H2O／CH3CN的Hypersil BDS 3mC18 4．6×50mm、以1ml／分钟的速度对实例63-72进行5分钟Lc／ms分析。HPLC与APCI工艺(大气压化学电离法)相配合使用。观察到所需产物为(M+1)。化合物保留时间质谱化合物保留时间质谱6263646566674.884.344.303.333.474.56402386328405338364686970717210.7515.7916.5911.2216.86492476432495454
实施例9
通过‘3步一罐’法、采用Ugi多组分反应的式(VI)1，4-苯并二氮杂_-2，5-二酮化合物的一般溶液相合成
使用乙醛酸乙酯(XXXVII)、式(XIV)、(XVI)和(IX)的化合物这四种适当成分的等量(0．1ml)0．1M溶液，由于100％的转化，理论上生成10μmol的终产物1，4-苯并二氮杂_-2，5-二酮(VI)。这种4成分缩合是在甲醇中在室温下进行的，溶剂在65℃蒸发(用SAVANT_蒸发器蒸发2小时)。用乙酰氯的10％甲醇溶液或者三氟乙酸的10％二氯乙烷溶液进行去保护／环化步骤、并加热，得到环化产物。用这种常规工艺合成的实例产物(实例62-72)如下所示，通过lc／ms(液相色谱／质谱)、ELSD(蒸发光散射检测器)A％测定其纯度。使用具有含0．1％TFA的10％-100％H2O／CH3CN流动相的C18 Hypersil BDS 3m 4．6×50mm柱(UV220nm)、以1ml／分钟的速度进行5分钟Lc／ms(液相色谱／质谱)分析。HPLC与APCI工艺(大气压化学电离法)相配合使用。观察到所需产物为(M+1)。化合物保留时间质谱ELSDA％7374757677787980814.264.934.104.063.164.004.474.303.97419449427405317393411455399828390893927636084
实施例10
采用Ugi反应和树脂结合的胺(XXXIX)的式(VII)化合物的一般固相合成
用含20％哌啶的DMF(1ml)在室温下对Wang结合Fmoc-氨基酸(XXXIX)(100mg：负载为0．70mmol／g)进行1小时处理。用DMF(x3)和CH2Cl2(x3)洗涤。在含(XXXIX)的每个反应容器中加入0．8ml CH2Cl2，随后加入含醛(XV)(5当量)、异腈(IX)(5当量)和氨茴酸(XIV)(5当量)的0．1M MeOH溶液。在室温下将这些反应物摇动一整夜，并用甲醇(x3)和CH2Cl2(x3)洗涤。然后在室温下用含10％TFA的CH2Cl2对每一树脂进行3小时的处理(1．3ml)，再用CH2Cl2(x2)洗涤。然后将样本在SAVANT中于室温蒸发3小时、得到粗制品。用这种常规工艺合成的实例产物(实例82-93)如下所示，通过lc／ms(液相色谱／质谱)、ELSD(蒸发光散射检测器)A％测定其纯度。使用具有含0．1％TFA的20％-100％H2O／CH3CN流动相的C18Hypersil BDS 3m 4．6×50mm柱(UV220nm)、以1ml／分钟的速度进行20分钟Lc／ms(液相色谱／质谱)分析。HPLC与APCI工艺(大气压化学电离法)相配合使用。观察到所需产物为(M+1)。
下面的特定方法适用于化合物82：
用含20％哌啶的DMF(1ml)在室温下对Wang结合Fmoc-苯丙氨酸(100mg：负载为0．70mmol／g)进行1小时处理，用DMF(x3)和CH2Cl2(x3)洗涤。在每个反应容器中加入0．8ml CH2Cl2，随后加入含苯丙醛(46μl，5当量)、苄基胩(43μl，5当量)和N-BOC氨茴酸(83mg，5当量)的0．1M MeOH溶液。在室温下将这些反应物摇动一整夜，并用甲醇(x3)和CH2Cl2(x3)洗涤。然后在室温下用含10％TFA的CH2Cl2对每一树脂进行3小时的处理(1．3ml)，再用CH2Cl2(x2)洗涤。然后将样本在SAVANT中于室温蒸发3小时、得到20mg粗制品。化合物保留时间质谱ELSDA％82838485868788899091929310.458.68和9.188.24和9.084.90和5.408.31和9.5110.88和11.259.58和10.087.14和7.374.07和5.1411.88和12.286.54和6.779.38和10.35517455433345509497503407453441490481709597955010095414444100100
实施例11
通过树脂结合的安全制动连接剂(IXa)的氢氧化物截断进行酸的一般固相合成
用THF对60mmg树脂(IXa)进行预溶胀。在树脂(IXa)中按顺序加入醛(XV)(10当量)、胺(2-(5-咪唑)乙胺或3-(1吡咯烷)丙胺)(10当量)和羧酸(XXVI)(10当量)的0．5M THF∶MeOH(1∶1)溶液，在室温下搅拌反应3天。用CH2Cl2、THF、DMF、THF和MeOH依序冲洗树脂，在高真空中干燥得到树脂结合的Ugi产物。用含BOC2O(10当量)、Et3N(10当量)和DMAP的CH2Cl2溶液处理(15小时)得到活性树脂结合产物。在树脂中加入氢氧化钠(5mg)的THF∶H2O 1∶1溶液、振动20小时。在真空中蒸发溶剂得到所需的酸，其中lc／ms(液相色谱／质谱)A％纯度由ELSD(蒸发光散射检测器)A％来推断。使用具有含0．1％TFA、5％-100％CH3N的H2O／CH3N的Hypersil BDS 3μC18 4．6×50mm、以1ml／分钟的速度进行5分钟Lc／ms分析。观察到所需产物为(M+1)。用这种常规方法合成的酸例如有：
实施例12
通过‘3步一罐’法、采用Ugi多组分反应的式(VI)二酮哌嗪化合物的一般溶液相合成
使用式(XIV)、(XXXVII)、(XVI)和(IX)的四种适当成分化合物的等量(0．1ml)0．1M溶液，由于100％的转化，理论上生成10μmol的终产物二酮哌嗪(VI)。这种4成分缩合是在甲醇中在室温下进行的，溶剂在65℃蒸发(用SAVANT_蒸发器蒸发2小时)。用乙酰氯的10％甲醇溶液或者三氟乙酸的10％二氯乙烷溶液进行去保护／环化步骤、加热得到环化产物。用这种常规工艺合成的实例产物(实例96-112)如下所示，通过lc／ms(液相色谱／质谱)ELSD(蒸发光散射检测器)A％和UV A％测定其纯度。使用具有含0．1％TFA的10％-100％H2O／CH3CN流动相的C18 Hypersil BDS3m 4．6×50mm柱(UV220nm)、以1ml／分钟的速度进行5分钟Lc／ms分析(实例96-99)，或者用5mM NH4OCA．10％-100％H2O／CH3CN的流动相、以1ml／分钟的速度进行5分钟Lc／ms分析(实例100-112)。HPLC与APCI工艺(大气压化学电离法)相配合使用。观察到所需产物为(M+1)。化合物UV(220nm)A％ELSD A％保留时间(分钟)质谱96979899100101102103104105106107108109110111112807581808686849272838182889580706370909090100100100100100100100100100709086844.333.804.27／4.403.833.134.904.57／4.804333293574753434494993.88／4.223.78／3.513.50／3／634213794193793034954694.603.533.804.53／4.773.674.39／4.493.89／3.96521476538
实施例13
通过‘2步、一罐’法、采用Ugi多组分反应的式(VIII)酮哌嗪衍生物的一般溶液相合成
使用式(XXVI)、(XXXVII)、(XXVIIa)和(IX)的四种适当成分化合物的等量(0．1ml)0．1M溶液，由于100％的转化，理论上生成10μmol的终产物(VIII)。这种4成分缩合是在甲醇中在室温下进行的、随后加热得到环化产物。用这种常规工艺合成的实例产物(实例113-122)如下所示，通过lc／ms(液相色谱／质谱)、ELSD(蒸发光散射检测器)A％和UV A％测定其纯度。使用具有含0．1％TFA的10％-100％H2O／CH3CN流动相的C18 Hypersil BDS 3m 4．6×50mm柱(UV220nm)、以1ml／分钟的速度进行5分钟Lc／ms分析。HPLC与APCI工艺(大气压化学电离法)相配合使用。观察到所需产物为(M+1)。化合物UV(220nm)A％ELSDA％质谱保留时间(分钟)114115116117118顺式118反式119顺式119反式120顺式120反式121顺式121反式12241％43％35％32％41％70％43％47％35％34％32％57％75％90％97％96％94％90％99％97％100％96％100％94％100％100％4273313033494814813853853573574034033514.173.532.903.974.604.633.36／3.834.093.36／3.463.634.37／4.544.673.29
实施例14
通过‘3步一罐’法、采用Ugi多组分反应的式（VIII)的酮哌嗪衍生物的一般溶液相合成
使用式(XXVI)、(XXXVII)、(XXVII)和(IX)四种适当成分化合物的等量(0．1ml)0．1M溶液，由于100％的转化，理论上生成10μmol的终产物酮哌嗪(VIII)。这种4成分缩合是在甲醇中在室温下进行的，溶剂在65℃蒸发(用SAVANT_蒸发器蒸发2小时)。用中间体(XLI)和乙酰氯的10％甲醇溶液或三氟乙酸的10％二氯乙烷溶液进行去保护／环化步骤、加热得到环化产物。在粗制品中加入含MP-碳酸酯(3当量)的二氯乙烷(0．4ml)、并搅拌一整夜。过滤树脂并用二氯乙烷洗涤，然后在65℃将滤液蒸发2小时。用这种常规工艺合成的实例产物(实例123-129)如下所示，通过lc／ms(液相色谱／质谱)、ELSD(蒸发光散射检测器)A％和UVA％测定其纯度。使用具有10％-100％的0．1％AQ／ACN流动相的C18Hypersil BDS 3m 4．6×50mm柱(UV220nm)进行5分钟Lc／ms分析(化合物123和124)，或者用具有0％-100％的0．1％AQ／ACN的流动相进行10分钟Lc／ms分析(化合物125-128)。HPLC与APCI工艺(大气压化学电离法)相配合使用。观察到所需产物为(M+1)。化合物UV(220nm)A％ELSDA％质谱保留时间(分钟)123124125126127128854650529462100787731100793794413794475174414.054.303.824.844.934.37
实施例15
通过‘3步一罐’法、采用Ugi多组分反应的式(VIII)的二氢喹喔啉酮衍生物的一般溶液相合成
使用式(XXVI)、(XXXVII)、(XXVII)和(IX)的四种适当成分化合物的等量(0．1ml)0．1M溶液，由于100％的转化，理论上生成10μmol的终产物二氢喹喔啉酮(VIII)。这种4成分缩合是在甲醇中在室温下进行的，溶剂在65℃蒸发(用SAVANT_蒸发器蒸发2小时)。用乙酰氯的10％甲醇溶液或三氟乙酸的10％二氯乙烷溶液进行去保护／环化步骤、加热得到环化产物。下面列出了合成的产物的例子和其它可用这种常规方法形成的产物的例子。用这种常规工艺合成的实例产物(实例129-131)如下所示，通过lc／ms(液相色谱／质谱)、ELSD(蒸发光散射检测器)A％和UVA％测定其纯度。使用具有0％-100％的0．1％AQ／ACN流动相的C18 HypersilBDS 3m 4．6×50mm柱(UV220nm)进行5分钟Lc／ms分析。HPLC与APCI工艺(大气压化学电离法)相配合使用。观察到所需产物为(M+1)。
实施例16
通过‘3步一罐’法、采用Ugi多组分反应的式(XLII)的酮哌嗪衍生物的一般固相合成
用含20％哌啶的DMF(1ml)在室温下对Wang结合Fmoc-氨基酸(XXXIX)(100mg：负载为0．70mmol／g)进行1小时处理，再用DMF(x3)和CH2Cl2(x3)洗涤。使用四种适当成分即式(XXVI)、(XXXIX)、(XLIII)和(IX)化合物的等量(0．1ml)0．1M溶液，由于100％的转化，理论上生成10μmol的终产物酮哌嗪(XLII)。这种4成分缩合是在甲醇中在室温下进行的，溶剂在65℃蒸发(用SAVANT_蒸发器蒸发2小时)。用中间体(XLIX)、和乙酰氯的10％甲醇溶液或三氟乙酸的10％二氯乙烷溶液进行去保护／环化步骤、加热得到环化产物。下面列出了用这种常规方法合成的产物的例子。用这种常规工艺合成的实例产物(实例132-139)如下所示，通过lc／ms(液相色谱／质谱)、ELSD(蒸发光散射检测器)A％和UV A％测定其纯度。使用具有10％-100％的0．1％AQ／ACN流动相的C18 Hypersil BDS 3m4．6×50mm柱(UV220nm)进行5分钟Lc／ms分析。HPLC与APCI工艺(大气压化学电离法)相配合使用。观察到所需产物为(M+1)。化合物UV(220nm)A％ELSDA％质谱保留时间(分钟)1321331341351361371381395748625929374730675477723333483360762157352367557361363510.1410.35／10.7810.159.5411.4710.2111.0710.81
在不脱离本发明的精神或其基本特征的情况下，本发明可以通过其它特殊形式来体现。