一种制备二氮杂萘羧酸衍生物 (甲磺酸盐倍半水合物)的方法 本发明涉及一种制备具有抗菌活性的二氮杂萘羧酸衍生物的方法。
EP688722公开了一种新型二氮杂萘羧酸衍生物，包括具有抗菌活性的式Ⅰ的无水(R,S)-7-(3-氨基甲基-4-甲氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸：
WO 98/42705(在本申请优先权日之后公开)公开了(R,S)-7-(3-氨基甲基-4-顺-甲氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸甲磺酸盐及其水合物包括倍半水合物(甲磺酸盐倍半水合物)。WO 98/42705公开了一种制备甲磺酸盐倍半水合物的方法，包括使相应的游离碱与甲磺酸在二氯甲烷/乙醇中反应，再将所得粗产品无水盐在水：丙酮(10∶7v/v)或水：乙醇(1∶2v/v)中重结晶。两步的总收率为70-80％。WO 98/42705中公开的-种制备甲磺酸盐倍半水合物的另-种方法包括将甲磺酸盐的溶剂化物(含0.11％乙醇)暴露在高的相对湿度(氮气＞93％湿度)下。
本发明涉及一种包括直接成盐和水合物的制备甲磺酸盐倍半水合物的改进方法。
本发明提供了-种制备7-(3-氨基甲基-4-顺-甲氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸甲磺酸盐倍半水合物的方法，包括使7-(3-氨基甲基-4-顺-甲氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸和甲磺酸在包含至少一种可与水混溶的共溶剂和水的溶剂中反应，并分离所得固体产物。
用于本发明中的7-(3-氨基甲基-4-顺-甲氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸(此后称为“游离碱”)可以按照EP688772中所描述地方法制备。
本发明中使用的与水混溶的共溶剂包括C1-8醇类，乙腈和二甲基甲酰胺。与水混溶的共溶剂优选为C1-4醇类或其混合物，例如甲醇，乙醇和丙醇。优选的C1-4醇类为异丙醇。
除了至少一种与水混溶的共溶剂和水外，溶剂还可包含其它组分，例如C1-4卤代烷。但是，溶剂优选只包含与水混溶的共溶剂和水。
用于本发明方法中的与水混溶的共溶剂：水的适宜比例在10∶1到1∶2v/v的范围，优选的比例在10∶1到1∶1v/v的范围，更优选的与水混溶的共溶剂：水的比例为2∶1v/v。
可使用游离碱和溶剂的任意的适宜比例，例如，高至1∶100w/v的比例，优选的为约1∶9w/v。
在本发明中可适宜的使用0.7到＞3摩尔当量的甲磺酸，优选为0.7到1.5当量，更优选的为0.9到1.5当量，特别的为约1.0当量的甲磺酸(以游离碱为基准)。
游离碱和甲磺酸的混合物可以在溶剂中加热以帮助溶解。冷却，甲磺酸盐倍半水合物将从溶液中结晶出来。为帮助结晶，可在溶液中加入少量固体甲磺酸盐倍半水合物的晶种。为了得到多晶形纯的甲磺酸盐倍半水合物，优选在溶液中加入晶种的过程在结晶开始前完成。在结晶溶液中加入晶种优选的在≥25℃的温度下进行，例如在约30℃进行。
本发明的方法可使用外消旋的或对映体富集的或对映体纯的游离碱用于制备外消旋的甲磺酸盐倍半水合物，或用于制备对映体富集的或对映体纯的甲磺酸盐倍半水合物。对映体富集的或对映体纯的游离碱可由外消旋的游离碱通过例如手性HPLC进行拆分得到。
本发明的方法的优点在于直接成盐减少了合成中的一个步骤，并得到高产率高纯度的甲磺酸盐倍半水合物。反过来这些优点导致了生产率的提高，并在制备过程中节约了劳力和原材料的费用。
在本说明书中引用的所有的公开物，包括但不限于专利和专利申请，插入此作为参考，就像每个单独的公开物是特定的，并各有所指地插入此作为参考，如其完全阐明一样。
本发明通过下面的实施例说明。但应该理解这些实施例目的在于举例说明，但不以任何方式构成对本发明范围的限制。
实施例1：甲磺酸盐倍半水合物的制备
在38-40℃下向(R,S)-7-(3-氨基甲基-4-顺-甲氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸(20.00g,51.4mmol)在异丙醇(120ml)和水(60ml)的悬浮液中加入甲磺酸(3.300ml,50.9mmol)。将所得暗棕色溶液搅拌15分钟后加入活性炭(6.00g,Darco G-60)。将悬浮液在38-40℃下继续搅拌4小时，然后过滤。将滤液冷却到30℃，加入(R,S)-7-(3-氨基甲基-4-顺-甲氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸甲磺酸盐倍半水合物的晶种(15mg)。在15分钟内沉淀开始形成。将悬浮液在90分钟内冷却到20-30℃并搅拌36小时。将淤浆在0-5℃下冷却60分钟，而后过滤，并用异丙醇(50ml和44ml)洗涤。产物在30分钟内吸干，而后进一步在50-55℃下真空干燥。将干燥后的产物暴露在空气中18小时，得到甲磺酸盐倍半水合物21.29g(85％)，纯度＞99.5％(HPLC测定)。
甲磺酸盐倍半水合物的X-射线衍射测定如下：
衍射仪型号： PW1710BASED
阳极管： Cu
发生器强度[kV]： 40
发生器电流[mA]： 30
波长Alpha 1[]： 1.54060
波长Alpha2[]： 1.54439
强度比：(Alpha 1/Alpha 2)： 0.500
发散狭缝： 自动
辐射波长[mm]： 12
接收狭缝： 0.1
旋转器： 开
单色仪使用： 是
开始角度[°2θ]： 3.500
结束角度[2θ]： 35.000
步长[°2θ]： 0.020
最大强度： 2970.250
时间[每步][s]： 2.300
扫描形式： 分步
最小峰顶宽度： 0.10
最大峰顶宽度： 1.00
峰基宽度： 2.00
最小置信度： 0.50
甲磺酸盐倍半水合物的X-射线衍射图如图1所示。该化合物显示在2θ=8.2,12.2和14.6°的特征峰。