西酞普兰的制备方法 本发明涉及已知的抗抑郁药西酞普兰，即1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈的制备方法。
【发明背景】
西酞普兰是在市场上已销售多年的已知的抗抑郁药，其具有以下结构：它是选择性、中心活性5-羟色胺(5-羟基色胺；5-HT)再摄取抑制剂，因此具有抗抑郁活性。该化合物的抗抑郁活性已经在几种出版物上报道，例如J.Hyttel，Prog.Neuro-Psychopharmacol.&Biol.Psychiat.，6：277-295(1982)和A.Gravem，Acta Psychiatr.Scand.，75：478-486(1987)。在EP-A-474580中还进一步公开了该化合物在治疗痴呆和脑血管疾病中所显示的效果。
西酞普兰首次公开在DE 2，657，271(相应于US 4，136，193)中。该专利公开描述了一种制备西酞普兰的方法，并且概述了可以用于制备西酞普兰的其它方法。
根据所述方法，相应的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈与3-(N，N-二甲氨基)丙基-氯化物在作为缩合剂的甲基亚磺酰基甲基化物存在下反应。起始原料从相应的5-溴衍生物通过与氰化亚铜反应制备。
根据其中仅一般性概述的方法，西酞普兰可以通过下式化合物在脱水剂存在下经过闭环，然后进行5-溴基团与氰化亚铜的交换获得。起始原料式Ⅱ从5-溴-1，3-二氢苯并[c]呋喃-2-酮通过两个连续Grignard反应，即分别与4-氟苯基氯化镁和N，N-二甲氨基丙基氯化镁反应得到。
在美国专利US 4，650，884中描述了新的令人惊奇的制备西酞普兰的方法和中间体，根据该专利，下式中间体通过用强硫酸脱水进行闭环反应获得西酞普兰。中间体式Ⅲ从5-氰基-1，3-二氢苯并[c]呋喃-2-酮通过两个连续Grignard反应，即分别与4-氟苯基卤化镁和N，N-二甲氨基丙基卤化镁反应得到。
最后，在US专利4，943，590中描述了制备西酞普兰单一对映体的方法，由此可见，式Ⅲ中间体的闭环可以经过不稳定酯与碱的反应进行。
到目前为止，我们已经惊喜地发现，西酞普兰可以用方便的起始原料通过新的良好及安全地方法生产。
发明概述
因此，本发明涉及制备西酞普兰的新方法，包括以下步骤：
a)还原式Ⅳ化合物，其中R1是CN，C1-6烷氧羰基或C1-6烷基氨基羰基，
b)将所得式Ⅴ化合物进行闭环反应，其中R1定义如上，由此得到式Ⅵ化合物，其中R1定义如上，
c)然后，如果R1是氰基，则在下一步骤直接使用式Ⅵ化合物；如果R1是C1-6烷氧羰基或C1-6烷基氨基羰基，则将式Ⅵ化合物转化为其中R1是氰基的相应化合物；及
d)在碱性条件下用3-二甲氨基丙基卤化物烷基化所得式Ⅵ 5-氰基化合物(R1=CN)，由此得到西酞普兰，将其分离成碱或其可药用盐形式。
另一方面，本发明提供新中间体式Ⅴ。
本发明再一方面涉及制备西酞普兰的其中R1是C1-6烷氧羰基或C1-6烷基氨基羰基的新中间体式Ⅵ。
另一方面，本发明涉及含有用本发明方法生产的西酞普兰的抗抑郁药物组合物。
整个说明书和权利要求书中，C1-6烷基指具有1-6个碳原子的支链或非支链烷基，包括如甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-2-丙基，2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基-1-丙基。
所用3-二甲氨基丙基卤化物可以是氯化物，溴化物或碘化物，优选氯化物。
式Ⅳ化合物的还原反应可以用任何常规还原剂，优选NaBH4，在醇如乙醇或甲醇中，在碱性条件下或用锌的乙酸水溶液进行。
式Ⅴ化合物的闭环反应可以通过酸或者经过不稳定酯与碱反应进行。酸性闭环反应通过无机酸如硫酸或磷酸，或有机酸如甲基磺酸，对-甲苯磺酸或三氟乙酸进行。碱性闭环反应可以通过不稳定酯如甲磺酰，对-甲苯磺酰，10-樟脑磺酰，三氟乙酰或三氟甲磺酰酯与碱如三乙胺，二甲基苯胺，吡啶等反应进行。该反应在惰性溶剂中，优选冷却，特别是在约0℃进行，并且优选一釜法，即酯化和添加碱同时进行。
当R1是烷基氨基羰基时，向氰基的转化可以通过常规的腈合成反应进行。因此，优选通过与脱水剂，最优选亚硫酰氯或五氯化磷反应，将其中R1是烷基氨基羰基的式Ⅴ的酰胺转化为氰基化合物，即西酞普兰。
当R1是烷氧羰基时，向氰基的转化反应优选通过相应的酰胺进行，然后以其中R1是烷基氨基羰基的式Ⅵ化合物的相同方法将酰胺转化为氰基。
烷氧羰基至酰胺的反应如下进行：用酸或碱水解，随后转化为酰氯，并且通过与氨或烷基胺，优选叔丁基胺反应进行酰胺化反应。酸水解可以通过使用任何适当的酸，如HBr，HCl，HBr/乙酸进行。碱性水解可以用适当的碱，如K2CO3，NaOH，KOH等进行。向酰胺的转化还可以通过该酯(R1是烷氧羰基)与氨或烷基胺在加压和加热条件下反应获得。然后，如上述将所得酰胺转化成氰基。
或者，将其中R1是烷氧羰基的酯式Ⅵ化合物水解，然后与氯磺酰基异氰酸酯反应以形成腈。
步骤d)的烷基化反应是通过将3-二甲氨基丙基卤化物加到式Ⅵ化合物(R1=CN)中，在适当的溶剂中，如醚，优选1，2-二甲氧基乙烷(DME)，THF，二甘醇二甲醚或乙醚，在碱，优选二异丙基胺基锂(IDA)存在下进行的。
本发明方法可以在分离或不分离中间体的情况下进行。
其它反应条件、溶剂等是用于这种反应的常规条件，而且本领域技术人员容易确定。
起始原料式Ⅳ可以从相应的1，3-二氢苯并[c]呋喃-2-酮开始通过与在下列反应流程中作为镁卤化物的实例的Grignard试剂4-卤-氟苯基反应制备，其中R1如上定义。
当R1是氰基时，式Ⅶ起始原料可以按Tirouflet，J.，Bull.Soc.Sci.Bretagne，26：35(1959)，所述方法制备。
其它式Ⅳ起始原料可以通过5-羧基1，3-二氢苯并[c]呋喃-2-酮与亚硫酰氯，然后与C1-6链烷醇或C1-6烷基胺反应制成。5-羧基1，3-二氢苯并[c]呋喃-2-酮是商品，也可以用已知方法制成(Tirouflet，J.，Bull.Soc.Sci.Bretagne，26：35(1959))。
在本发明优选实例中R1是氰基。
在本发明另一实例中R1是C1-6烷氧羰基，其中的C1-6烷基优选乙基，丙基或丁基，更优选乙基，2-丙基或叔丁基。
在本发明还一个实例中R1是C1-6烷基氨基羰基，其中的C1-6烷基优选乙基，丙基或丁基，更优选乙基，2-丙基或叔丁基，最优选叔丁基。
通式Ⅰ化合物可以游离碱或可药用酸加成盐形式使用。作为酸加成盐，可以使用与有机酸或无机酸形成的盐。有机酸的实例包括马来酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，琥珀酸，草酸，双亚甲基水杨酸，甲磺酸，乙磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，水杨酸，柠檬酸，葡糖酸，乳酸，苹果酸，扁桃酸，肉桂酸，柠康酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕榈酸，衣康酸，乙醇酸，对氨基苯甲酸，谷氨酸，苯磺酸和茶碱乙酸，以及8-卤代茶碱如8-溴茶碱。无机酸的实例有盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸。
化合物的酸加成盐可以用本领域已知方法制备。碱既可以与化学计量的酸在水可混溶的溶剂如丙酮或乙醇中反应，然后通过浓缩和冷却分离出盐，也可以与过量的酸在水不可混溶的溶剂如乙醚，乙酸乙酯或二氯甲烷中反应，同时分离出盐。
本发明药物组合物可以任何适当的方式和任何适当的形式给药，例如，可以片剂，胶囊剂，粉剂或糖浆形式进行口服给药，也可以常规无菌溶液形式通过注射进行非肠道给药。
本发明药物制剂可以用本领域常规方法制备，例如，将活性成分与普通助剂和/或稀释剂混合，然后在常规压片机中压制成片剂。助剂或稀释剂的实例包括玉米淀粉，马铃薯淀粉，滑石粉，硬脂酸镁，明胶，乳糖，树胶等。其它助剂或调色剂，芳香剂，防腐剂等也可以使用，条件是这些添加剂与活性成分是配伍的。
注射溶液可以通过将活性成分和可能的添加剂溶解在一部分溶剂中，优选用无菌水将溶液调整到所需的体积。将溶液灭菌后装到适当的安瓿或小瓶中。任何常用于本领域的适当添加剂都可以使用，如张力调节剂，防腐剂，抗氧化剂等。
实施例
通过下列实施例进一步说明本发明。
实施例1
(4-氰基-2-羟基甲基苯基)(4-氟苯基)甲醇
将从4-氟溴苯(605g，3.45mol)和镁屑(107g，4.4mol)的无水THF(1200ml)制成的4-氟苯基溴化镁溶液滴加到5-氰基1，3-二氢苯并[c]呋喃-2-酮(500g，3.14mol)的无水THF(3000ml)悬浮液中。将温度保持在5℃以下。添加完后将反应混合物在室温搅拌过夜。
将乙醇(4500ml)加到反应混合物中，再将NaBH4(238g，6.30mol)50g一批地加到混合物中，然后在室温搅拌过夜。抽真空除去约2/3溶剂，然后在反应混合物中加水(4000ml)。所得溶液用EtOAc(2×500ml)萃取。蒸发除去溶剂，得到粗标题化合物(780g)为油，其纯度足以用于下步反应。
经硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/正庚烷(1/1)洗脱，得到纯的样品。将洗脱液蒸发后得到标题化合物，为晶体。
开始DSC：116.5℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：4.42(1H，dd J=13Hz，J=5Hz)，4.53(1H，dd J=13Hz，J=5Hz)，5.45(1H，t J=5Hz)，5.98(1H，d J=3Hz)，6.14 (IH，d J=3Hz)，7.15(2H，t J=10Hz)，7.35(2H，m)，7.74(1H，d J=8.5Hz)，7.77(1H，d J=8.5Hz)，7.83(1H，s)。C15H12NFO2元素分析
计算值：C，70.02；H，4.71；N，5.45；
实测值：C，70.01；H，4.71；N，5.51。
1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲腈
将粗(4-氰基-2-羟基甲基苯基)(4-氟苯基)甲醇(700g)溶解于H3PO4(60％，3000ml)，并将溶液在80℃加热3小时。加入甲苯(1000ml)，分离各相。水相用甲苯(1000ml)进一步萃取。合并甲苯相，抽真空除去溶剂。剩下的晶体从EtOH(99％)重结晶，得到219g(29％)标题化合物。
开始DSC：97℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：5.15(1H，d J=12.5Hz)，5.32(1H，d J=12.5Hz)，6.27(1H，s)，7.21(2H，t J=10Hz)，7.25(1H，d J=8.5Hz)，7.40(2H，m)，7.71(1H，d J=8.5Hz)，7.90(1H，s)。C15H10NFO元素分析
计算值：C，75.30；H，4.22；N，5.86；
实测值：C，75.01；H，4.22；N，5.83。
1-(3-二甲氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲腈
在-50℃氮气中将n-BuLi(1.6N于己烷，320ml)加到溶解于DME(150ml)的二异丙胺(55g，0.5mol)中。滴加溶解于DME(500ml)的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲腈(62g，0.26mol)，同时保持温度在-40℃以下。添加完后(45分钟)将深红色溶液再搅拌20分钟。在-50℃一次加入3-二甲基丙基氯(100g，0.82mol)。除去冷却装置，60分钟后用120分钟将溶液升至50℃。将反应混合物倒入冰水(1L)，然后用甲苯(2×500ml)萃取。有机相用HCl(4N，500ml)萃取。所得酸溶液用NaOH(10N)碱化(pH 10)，甲苯(500ml)萃取，水(3×200ml)洗涤。甲苯相用无水Na2SO4(50g)干燥，活性炭处理，抽真空除去溶剂，得到标题化合物(64-71g，76-84％)为油。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：1.20(1H，m)，1.30(1H，m)，2.00(6H，s)，2.10-2.20(4H，m)，5.12(1H，d，J=13.5Hz)，5.20(1H，d，J=13.5Hz)，7.13(2H，t，J=8.5Hz)，7.58(2H，dt，J=1.2Hz J=8.5Hz)，7.70-7.78(3H，m)。
从丙酮结晶，得到草酸盐。
开始DSC：156℃。
C22H23N2FO5元素分析
计算值：C，63.75；H，5.60；N，6.76；
实测值：C，61.60；H，5.62；N，6.63。
实施例2
(4-乙氧羰基-2-羟基甲基苯基)(4-氟苯基)甲醇
将从4-氟溴苯(21g，0.12mol)和镁屑(3.4g，0.14mol)的无水THF(150ml)制成的4-氟苯基溴化镁溶液滴加到5-乙氧羰基1，3-二氢苯并[c]呋喃-2-酮(20.6g，0.1mol)的无水THF(150ml)悬浮液中。将温度保持在5℃以下。添加完后将反应混合物在室温搅拌过夜。
将乙醇(300ml)加到反应混合物中，再将NaBH4(7.6g，0.2mol)约1g一批地加到混合物中，然后在室温搅拌4小时。抽真空除去溶剂，在剩下的油中加入氯化铵(300ml饱和水溶液)。用4N HCl水溶液将所得溶液的pH调至7.2，然后用EtOAc(2×100ml)萃取。蒸发除去溶剂，得到粗标题化合物(30g)为油，其纯度足以用于下步反应。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：1.3(3H，t J=7Hz)，4.3(2H，d J=7Hz)，4.35-4.5(2H，m)，4.55-4.65(2H，m)5.35(1H，t J=3Hz)5.95(1H，d J=3Hz)，6.05(1H，d J=3Hz)，7.13(2H，tJ=10Hz)，7.33(2H，m)，7.64(1H，d J=8.5Hz)，)，7.90(1H，d J=8.5Hz)，8.10(1H，s)。
1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸乙酯
将粗(4-乙氧羰基-2-羟基甲基苯基)(4-氟苯基)甲醇(30g)溶解于H3PO4(60％，250ml)，并将溶液在80℃加热1.5小时。加水(300ml)和EtOAc(100ml)，分离各相。水相进一步用EtOAc(100ml)萃取。合并有机相，抽真空除去溶剂。得到的剩余部分是30g不太纯的油。1H NMR(DMSO-d6，500 MHz)：1.3 (3H，t J=7Hz)，4.3(2H，d J=7Hz)，5.17(1H，d J=13Hz)，5.35(1H，d J=13Hz)，6.25(1H，s)7.20(3H，d+t J=8.5Hz J=10Hz)，7.41(2H，m)，7.86(1H，d J=8.5Hz)，7.97(1H，s)。
1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸
将粗1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸乙酯(30g)溶解于EtOH(96％，150ml)和2N NaOH(150ml)。将溶液回流1小时。抽真空除去1/2体积。用EtOAc(2×100ml)萃取水相。将水相酸化(pH=1，浓盐酸)。冷却到5℃后滤出白色晶体，得到16g标题化合物，从5-乙氧羰基1，3-二氢苯并[c]呋喃-2-酮算起总产率为66％。m.p.187-190℃。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)5.15(IH，d J=13Hz)，5.33(IH，d J=13Hz)，6.23(1H，s)7.18(3H，d+t J=8.5Hz J=10Hz)，7.40(2H，m)，7.84(1H，d J=8.5Hz)，7.94(1H，s)12.95(1H，bs)。
然后将所得化合物转化成相应的氰基化合物，再用实施例1所述方法烷基化。