高碳糖类化合物的中间体、合成方法及其用途 【技术领域】
本发明涉及一些合成高碳糖类化合物的中间体及其合成。它可以通过末端双键基化合物经过两步反应高产率的得到α-羰基酸酯化合物。技术背景
高碳糖习惯上是含有六个以上碳原子的单糖，许多单糖存在于自然界中，高碳糖类化合物具有众多的生理活性，它们中许多在生命系统中扮演重要的角色。例如，由流感病毒引起的流感在世界范围中引起极高的发病率和死亡率，特别对老年人和呼吸道疾病患者构成了极大的威胁，同时造成了沉重的经济和医疗负担，据统计仅在美国每年就有120亿美元用于流感的预防和治疗(Drug DiscoveryToday，1998，3，448-456；Scientific American，1999，57-69)。研究证明流感病毒的感染，复制循环首先是由血球凝集素对存在于细胞表面的一种高碳糖唾液酸Neu5Ac进行识别和黏附，然后由唾液酸酶催化断裂唾液糖苷键释放新复制的病毒，进行感染新的细胞。那么唾液酸的类似物就成为流感病毒唾液酸酶的潜在抑制剂。Zanamivir是目前报道的对流感病毒唾液酸苷酶极有效的抑制剂(Nature，1993，363，418-423)，现在已经作为新药在美国上市。但是Zanamivir是以极昂贵的唾液酸为原料合成而得。所以，人们期望经济的唾液酸一类高碳糖化合物的合成方法，以造福人类。发明内容
本发明是提供制备上述高碳糖的化合物的重要中间体及其合成方法和用途。发明系在多年高碳糖合成研究及其炔丙基化研究的基础上，设计和发明了新的中间体及其合成的一类方法。本方法用于一些高碳糖一类化合物的合成，将有很高地经济价值。
本发明合成的高碳糖化合物中间体。其主要结构如下：，式中
例如：
其中R1，R2是氢原子和包括氨基类，醚类保护基团、酯类保护基团、缩醛或缩酮类保护基团在内的保护基团。其中醚类保护基是一些短碳链的脂肪类或芳香类基团，例如C1～C10的脂肪类或芳香类基团。
氨基类保护基可以是叔丁基氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Bz)、9-芴甲氧基羰基或乙酰基(Ac)、和苄基保护的氮-烷基保护基；所述的烷基推荐C1～C3的烷基。
醚类保护基团可以是甲基(Me)、甲氧甲基(MOM)、三甲基硅基(TMS)、四氢吡喃、叔丁基二甲基硅基(TBS)、苄基、或对甲氧基苄基。
酯类保护基团可以是乙酰基、苯甲酰基、碳酸甲酯基、碳酸乙酯基。
缩醛或缩酮类保护基团可以是缩乙醛、缩苯甲醛、丙酮叉或缩环己酮。
其中R1、R2可以相连成环状，R1、R2是相同或不同的基团。
其中R3＝CH3、C2H5、C3H7、或(CH3)2CH；m，n＝0-5，推荐m，n＝0-3；*＝R或S构型；X为卤素。
本发明的方法，即以锌粉催化的炔丙基溴对醛的加成得到末端炔基化合物；末端炔基化合物经或不经上保护基团，所述的保护基团是R1、R2，R1、R2如前所述；将前述末端炔基化合物进行卤代反应，氧化反应两步转化得到α-羰基酸酯化合物。
其中锌粉催化的炔丙基溴对醛的加成参考发明人在丙炔溴对醛的高立体选择性加成方面的研究(W.-L.Wu，Z.-J.Yao，Y.-L.Li，J.-C.Li，Y.Xia，Y.-L.Wu，J.Org.Chem.1995，60，3257.).
上保护基团的方法参考①Bioorg.Med.Chem.；EN；9；5；2001；1185-1196.②Carbohydr.Res.；EN；205；1；1990；305-321.③J.Org.Chem.；EN；55；3；1990；1118-1120.④Bioorg.Med.Chem.；EN；5；5；1997；921-940.
末端炔氧化至α-羰基酸酯的方法参考①CN 1309129A，公开日2001年8月22日；②CN 1308051A，公开日2001年8月15日。
其中末端炔氧化至α-羰基酸酯的方法的反应式为：
式中，其中R1、R2、R3、m、n、*、X如前所述。所述卤代反应为常规的卤代反应，根据卤原子不同推荐按以下三种方法进行：
将上述末端炔基化合物在非质子性溶剂中和在-78℃-60℃下，与有机碱和氯代试剂摩尔比依次为1∶1.0-2.0∶1.0-2.0时反应0.5-10小时，得相应的炔基氯化合物，有机碱为丁基锂、二异丙基氨基锂；氯代试剂为对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等。
在有机溶剂中和0℃至室温下，上述末端炔基化合物与溴代试剂，所述化合物的摩尔比依次为1∶1.0-2.5，反应6-20小时得相应的炔基溴化合物，其中溴代试剂为液溴、次溴酸钾、次溴酸钠、N-溴代丁二酰亚胺。所述的溴代反应中，上述末端炔基化合物与溴代试剂反应中，所述的溴代试剂是N-溴代丁二酰亚胺时，用硝酸银或醋酸银催化，所述化合物的摩尔比依次为1∶1.0-2.5∶0.3-0.6。
所述的碘代反应中，在有机溶剂中和40-50℃，碘、吗啉和上述末端炔基化合物摩尔比依次为2-4∶3.0-4.5∶1时反应2-5小时，得相应的炔基碘化合物。
所述的氧化反应，在水和与水共混的有机溶剂组成的混合溶剂中及反应体系的PH值在6-8范围内，上述的炔基卤化合物在氧化剂存在下，在0℃-室温，反应0.5-10小时得α-羰基酸酯，所述化合物的摩尔比依次为1∶1-5。上述氧化反应中，推荐采用一价金属碱和镁盐调节反应体系的PH值，所述的炔基卤化合物、一价金属碱和镁盐的摩尔比依次为1∶0.1-1∶1-3。所述的一价金属碱是锂、钠或钾的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐。所述的镁盐为二价无机镁化合物。如硫酸镁、氯化镁、溴化镁等。
本发明中所述的非质子性溶剂推荐正己烷、乙醚、苯、甲苯或四氢呋喃。所述的与水共混的有机溶剂推荐包括甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇在内的低碳醇。所述的有机溶剂推荐为正己烷、乙醚、苯、甲苯、丙酮、乙腈、1，6-环氧乙烷、乙醇或四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺。所述的氧化剂推荐七价无机锰化合物。如高锰酸钾、高锰酸钠等。
本发明的化合物可用于合成以3-脱氧-2-酮基-羧酸酯为结构特征的一些高碳糖化合物，如唾液酸及其衍生物类等。将上述产物经脱保护基和环化反应即可得高碳糖化合物。例如在或不在有机溶剂中和0-50℃，α-羰基酸酯与酸摩尔比为1-100时反应5-50h得高碳糖化合物，上述摩尔比以1-5为好，所述的酸推荐浓盐酸、三氟醋酸、醋酸、氢氟酸、冰醋酸、对甲苯磺酸等。
本发明的所涉及的化合物及其合成方法，操作简单，反应条件温和，产率高。具有良好的工业化生产和应用前景。具体实施方式
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。
实施例1
将相应的醛(2mmol)溶解在乙醚中，丙炔溴(3mmol)加入其中，在搅拌的情况下，分批把锌粉(4mmol)加入上述溶液中，反应2小时，用氯化铵淬灭，乙醚萃取，干燥，柱层析得到相应的末端炔基化合物。
化合物数据：
[α]D＝+21.7(c，1.0，CHCl3)
1HNMR(300MHz，CDCl3)：6.02(1H，d，J＝8.5Hz)，4.31-4.12(4H，m)，4.09-4.02(1H，m)，3.92-3.87(2H，m)，2.97(1H，br)，2.42-2.38(2H，m)，2.04(3H，s)，2.05(1H，s)，1.43(3H，s)，1.42(3H，s)，1.38(3H，s)1.37(3H，s).
EIMS(m/z，％)：326(M+-CH3，24.08)，143(82.89)，114(33.72)，43(100).
IR(KBr)：3466，3284，2996，2933，2969，2117，1648，1542，1327cm-1.
元素分析：C17H27NO6
计算值：C：59.81％H：7.97％N：4.10％
实测值：C：59.88％H：8.00％N：4.33％
实施例2
合成方法同实施例1
化合物数据：
[α]D＝+2.4(c，1.1，CHCl3)
1HNMR(300MHz，CDCl3)：6.34(1H，d，J＝5.8Hz)，4.23-4.11(4H，m)，4.06-3.98(1H，m)，3.91-3.83(2H，m)，2.52-2.48(2H，m)，2.05(1H，s)，2.03(3H，s)，1.46(3H，s)，1.42(3H，s)，1.40(3H，s)1.38(3H，s).
EIMS(m/z，％)：326(M+-CH3，27.09)，43(100).
IR(KBr)：3462，3280，2995，2930，2900，2118，1645，1540cm-1.
元素分析：C17H27NO6
计算值：C：59.81％H：7.97％N：4.10％
实测值：C：59.98％H：8.01％N：4.23％
实施例3
上述方法得到的化合物(1mmol)溶解在DMF中，加入TBSCl(1.5mmol)和咪唑(2mmol)。在室温下搅拌12小时，加水和乙醚萃取。柱层析得到所得化合物如下结构。
化合物数据
[α]D＝+27.8(c，1.0，CHCl3)
1HNMR(300MHz，CDCl3)：5.68(1H，d，J＝9.6Hz)，4.37-4.24(2H，m)，4.13-3.90(4H，m)，3.80(1H，dd，J＝8.0，7.1Hz)，2.33(2H，m)，2.03(1H，s)，2.02(3H，s)，1.44(3H，s)，1.38(3H，s)，1.37(3H，s)1.35(3H，s)，0.93(9H，s)0.15(6H，s).
EIMS(m/z，％)：440(M+-CH3，29.34)，340(100).
IR(KBr)：2988，2935，2861，2120，1668，1650，1525cm-1.
元素分析：C23H41NO6Si
计算值：C：60.60％H：9.07％N：3.07％
实测值：C：60.69％H：9.05％N：2.90％
实施例4
将末端炔基化合物(1mmol)溶解于丙酮中，加入N-溴代丁二酰亚胺(1.6mmol)，搅拌至固体溶解，加入AgNO3固体(0.3mmol)，室温下搅拌10-20小时至反应完全。加入乙醚稀释，滤去不溶物，滤液浓缩，残余物经常规处理，柱层析分离得溴代物。
化合物数据：
[α]D＝+13.9(c，0.5，CHCl3)
1HNMR(300MHz，CDCl3)：5.68(1H，d，J＝9.8Hz)，4.26-4.19(2H，m)，4.10(1H，dd，J＝8.2，6.1Hz)，4.03-3.88(3H，m)，3.79(1H，dd，J＝7.9，6.7Hz)，2.40(1H，dd，J＝17.1，7.8Hz)，2.30(1H，dd，J＝17.1，5.0Hz)，1.94(3H，s)，1.41(3H，s)，1.37(3H，s)，1.36(3H，s)，1.34(3H，s))，0.92(9H，S)，0.16(3H，s)，0.15(3H.s).
EIMS(m/z，％)：520(M+-CH3，13.86)，518(M+-CH3，13.45)，478(37.85)，476(36.04)，75(100.00).
IR(KBr)：2983，2933，2860，2200，1667，1648，1523cm-1.
元素分析：C23H40NO6SiBr
计算值：C：51.68％H：7.54％N：2.62％
实测值：C：51.66％H：7.54％N：2.36％
实施例5
将炔基溴化合物(1mmol)溶于甲醇中，加入MgSO4(1.5mmol)和NaHCO3(0.4mmol)的水溶液。冷至0℃，剧烈搅拌下加入固体KMnO4(3mmol)，TLC跟踪反应至原料消失。反应液倒入冰水中，乙酸乙酯提取，常规后处理，柱层析得相应的α-羰基酸酯类化合物。
化合物数据：
1HNMR(300MHz，CDCl3)：5.70(1H，d，J＝9.2Hz)，4.65(1H，dd，J＝7.6，5.2Hz)，4.13(1H，dd，J＝8.3，5.8Hz)，4.01-3.84(5H，m)，3.88(3H，s)，3.13(1H，dd，J＝18.6，8.3Hz)，2.86(1H，dd，J＝18.6，5.2Hz)，2.00(3H，s)，1.51(3H，s)，1.38(3H，s)，1.37(3H，s)，1.34(3H，s)，0.90(9H，s)，0.14(3H，s)，0.11(3H，s).
EIMS(m/z，％)：502(M+-Me，21.88)，402(47.26)，245(49.21)，143(95.82)，72(100).
IR(KBr)：2992，2953，2857，1732，1666，1535，1372，1263cm-1.
元素分析：C24H43NO9Si
计算值：C：55.68％H：8.37％N：2.71％
实测值：C：55.90％H：8.61％N：2.49％
实施例6
将醛加成的得到的化合物(1mmol)溶解在DMF中，加入2，2-二甲氧基丙烷(10mmol)和催化量的对甲苯磺酸。在70℃反应2天，加入三乙胺中和，加水和乙醚萃取，柱层析得到目标化合物。
化合物数据：
[α]20D＝+20.6(c，1.15，CHCl3)
1HNMR(300MHz，CDCl3)：4.40(1H，dd，J＝8.6，5.9Hz)，4.27-4.23(2H，m)，4.18(1H，dd，J＝8.5，6.0Hz)，4.06(1H，ddd，J＝8.5，6.0，5.2)，3.90(1H，dd，J＝8.5，5.2Hz)，3.64(1H，dd，J＝8.5，8.0Hz)，2.62-2.44(2H，m)，2.19(3H，s)，2.01(1H，s)，1.61(6H，s)，1.45(3H，s)，1.42(3H，s)，1.36(3H，s)，1.33(3H，s).
EIMS(m/z，％)：365(M+-CH3，25.23)，323(13.87)，265(15.50)，180(29.67)，138(100.00).
IR(KBr)：2991，2939，2909，2125，1653，1403，1373cm-1.
元素分析：C20H31NO6
计算值：C：62.97％H：8.19％N：3.67％
实测值：C：62.72％H：8.05％N：3.32％
实施例7
合成方法同实施例4
化合物数据：
[α]20D＝+22.6(c，1.5，CHCl3)
1HNMR(300MHz，CDCl3)：4.40(1H，dd，J＝8.8，5.9Hz)，4.26-4.23(2H，m)，4.19(1H，dd，J＝8.6，6.0Hz)，4.06(1H，ddd，＝86，6.0，5.2)，3.90(1H，dd，J＝8.6，5.2Hz)，3.63(1H，dd，J＝8.5，8.0Hz)，2.62-2.46(2H，m)，2.19(3H，s)，1.62(6H，s)，1.44(3H，s)，1.41(3H，s)，1.38(3H，s)，1.35(3H，s).
EIMS(m/z，％)：459(M+-CH3，40.28)，457(M+-CH3，41.78)43(100.00).
IR(KBr)：2993，2944，2223，1655，1406，1372，1095cm-1.
元素分析：C20H30BrNO6
计算值：C：52.18％H：6.57％N：3.04％
实测值：C：52.10％H：6.55％N：3.32％
实施例8
醛加成得到的化合物，在氧化银和苄溴存在的条件下得到目标化合物。
化合物数据：
[α]20D＝+25.6(c，1.4，CHCl3)
1HNMR(300MHz，CDCl3)：7.23-707(10H，m)，4.79(2H，s)，4.50(1H，dd，J＝8.5，6.2Hz)，4.20(1H，dd，J＝7.9，6.2Hz)，4.10-3.89(5H，m)，2.15(2H，m)，2.10(1H，s)，1.44(3H，s)，1.41(3H，s)，1.38(3H，s)，1.35(3H，s).
EIMS(m/z，％)：509(M+-CH3，24.28)，43(100.00).
IR(KBr)：2993，2944，2220，1760，1406，1372，1095cm-1.
元素分析：C30H38NO7
计算值：C：68.68％H：7.30％N：2.67％
实测值：C：68.47％H：7.55％N：2.38％
实施例9
卤代试剂是次溴酸钾，其它合成方法同实施例4，
化合物数据：
[α]20D＝+24.6(c，1.0，CHCl3)
1HNMR(300MHz，CDCl3)：5.45(2H，s)，4.45(1H，dd，J＝8.4，5.9Hz)，4.32-4.23(2H，m)，4.19(1H，dd，J＝7.9，4.8Hz)，4.10-3.92(3H，m)，3.80(3H，s)，2.20(1H，，dd，J＝16.3，4.8)，2.13(1H，，dd，J＝16.3，8.5)，1.62(6H，s)，1.56(3H，s)，1.48(9H，s)1.41(3H，s)
EIMS(m/z，％)：507(M+-CH3，15.28)，43(100.00).
IR(KBr)：2993，2944，2223，1755，1655，1406，1377cm-1.
元素分析：C22H36BrNO8
计算值：C：50.58％H：6.95％N：2.68％
实测值：C：52.77％H：6.75％N：2.74％
实施例10
将炔基溴化合物(1mmol)溶于甲醇中，加入MgSO4(2.0mmol)和NaHCO3(0.8mmol)的水溶液，冷至0℃，剧烈搅拌下加入固体KMnO4(2mmol)，TLC跟踪反应至原料消失。反应液倒入冰水中，乙酸乙酯提取，常规后处理，柱层析得相应的α-羰基酸酯类化合物。
[α]20D＝+19.6(c，1.2，CHCl3)
化合物数据：
1HNMR(300MHz，CDCl3)：7.30-7.24(5H，m)，5.34(2H，s)，4.39(1H，dd，J＝8.8，5.8Hz)，4.28-4.19(2H，m)，4.13(1H，dd，J＝7.7，6.3Hz)，4.10-3.93(2H，m)，3.88(3H，s)，3.70(1H，dd，J＝7.7，4.5Hz)，3.30(1H，dd，J＝16.7，4.5Hz)，3.22(1H，dd，J＝16.7，8.9Hz)，1.51(3H，s)，1.38(3H，s)，1.37(3H，s)，1.34(3H，s)，0.14(3H，s)，0.11(6H，s).
EIMS(m/z，％)：567(3.45)，72(100).
IR(KBr)：2993，2955，2859，1732，1722 1666，1535，1372，1263cm-1.
元素分析：C27H41NO10Si
计算值：C：57.12％H：7.28％N：2.47％
实测值：C：57.34％H：7.10％N：2.49％
实施例11合成方法同实施例5
[α]20D＝+18.6(c，1.6，CHCl3)
化合物数据：
1HNMR(300MHz，CDCl3)：7.95-7.65(10H，m)，4.50(1H，dd J＝8.8，6.2Hz)，4.40-4.33(3H，m)，4.29(1H，dd，J＝7.8，5.7Hz)，4.10-3.93(2H，m)，3.79(3H，s)，3.44(1H，dd，J＝18.3，6.2Hz)，3.34(1H，dd，J＝18.3，8.9Hz)，1.51(3H，s)，1.48(3H，s)，1.37(3H，s)，1.34(3H，s).
EIMS(m/z，％)：554(M+-Me，23.78)，72(100).
IR(KBr)：2997，2955，2859，1750，1732 1666，1535，1374，1263cm-1.
元素分析：C30H35NO10
计算值：C：63.26％H：6.19％N：2.46％
实测值：C：63.34％H：6.10％N：2.49％
实施例12
合成方法同实施例5
1HNMR(300MHz，CDCl3)：7.95-7.65(10H，m)，4.51(1H，dd J＝8.7，6.2Hz)，4.40-4.31(3H，m)，4.29(1H，dd，J＝7.9，5.9Hz)，4.10-3.98(2H，m)，3.76(3H，s)，3.44(2H，m)，1.61-1.43(10H，m)，1.50(3H，s)，1.49(3H，s)，1.39(3H，s)，1.33(3H，s).
EIMS(m/z，％)：624(M+-Me，21.78)，91(100).
IR(KBr)：2997，2955，2859，1750，1760，1754，1732，1666，1535，1374，1263cm-1.
元素分析：C35H45NO10
计算值：C：65.71％H：7.09％N：2.19％
实测值：C：65.87％H7.19％N：2.34％
实施例13
将原料用乙腈溶解，然后在室温下加入40％的氢氟酸，搅拌3小时，加碳酸氢钠中和，去掉溶剂，柱层析得到唾液酸甲酯(重要的合成抗流感新药的原料)。
化合物数据如下：
1HNMR(300MHz，CD3OD)：4.17-3.97(2H，m)，3.84-3.34(4H，m)，3.8(3H，s)，3.30(1H，dd，J＝3.2，1.8Hz)，2.21(1H，dd，J＝12.9，5.0Hz)，2.01(3H，s)，1.88(1H，dd，J＝12.9，11.4Hz).
ESI-Ms(m/z，％)：346(M++Na，100).
IR(KBr)：3298，1741，1760，1635，1557，1440，1312cm-1.
元素分析：C12H21NO9
计算值：C：44.58％H：6.55％N：4.33％
实测值：C：44.64％H：6.50％N：4.44％