一种二硫代氮杂环丁酮衍生物的氯化方法 技术领域：
本发明涉及一种二硫代氮杂环丁酮衍生物的氯化方法，属高分子材料技术领域。
背景技术：
二硫代氮杂环丁酮衍生物的氯化是烯丙位氯化。该类分子氯化存在的问题是除了烯丙位之外可氯化的位点多。如在侧链就有许多易于氯化的位点。因此本反应难以定向进行，副反应多。氯化的关键是找到选择性好的氯化试剂和其它试剂及工艺条件。
二硫代氮杂环丁酮衍生物的氯化目前主要有两种方法：电解氯化和化学试剂氯化。
电解氯化被认为是最成功的氯化方法，它选择性高，产率通常达到80％甚至90％以上(见“四面体快报”Vol.23，pp2187-2188，1982)但该方法设备要求高，并存在严重的放大效应。因此难以在工业上得到应用。
化学方法氯化可采用多种氯化试剂。但一些通常的烯丙位氯化试剂效果却不好。如采用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)进行溴化收率仅有14％(见“四面体快报”Vol.21，pp351-354，1980)
据报道烯丙位氯化效果较好的试剂有：(1)次氯酸叔丁酯(t-BuOCl)，其收率可达80％以上(见“四面体快报”Vol.21，pp781-784，1980和欧洲专利0500081 A21992)。(2)氯气(Cl2)，但它的选择性和收率一般较差(见“四面体快报”Vol.21，pp351-354，1980，和欧洲专利0500081 A2 1992)。(3)氧化二氯(Cl2O)，它是最好的，其收率可达90％以上(见“四面体快报”Vol.21，pp877-880，1984)。
发明内容：
本发明的目的是提出一种二硫代氮杂环丁酮衍生物的氯化方法，使氯化的选择性好，收率高。氯化试剂和其它试剂廉价易得，工艺条件温和，环境污染小，适于工业生产。
在以青霉素为原料制备头孢类药物的过程中，二硫代氮杂环丁酮衍生物的氯化是一步十分关键的反应。其反应式如下：
本发明提出的二硫代氮杂环丁酮衍生物的氯化方法，包括以下步骤：
(1)将二硫代氮杂环丁酮衍生物溶于四氯化碳(CCl4)、CHCl3或乙酸乙酯中，反应物对溶剂的重量体积比为1∶15-50；由于二硫代氮杂环丁酮衍生物易溶于CHCl3或乙酸乙酯中，因此这两种溶剂的使用量比四氯化碳要少得多。
(2)向以上溶液中加入占溶剂体积10％的冰乙酸，搅拌均匀；乙酸在反应中是必需的酸化剂。
(3)将以上混和液用冰盐水降温至0-5℃，然后缓缓滴加次氯酸钠或次氯酸钾水溶液，次氯酸钠或次氯酸钾是氯化剂，其活性氯含量为1.0-6.0％，二硫代氮杂环丁酮衍生物与次氯酸钠或次氯酸钾的摩尔比为1∶1.3-1.4。
(4)滴加完后，将温度保持在0-5℃，反应2小时。
(5)反应完成后，从反应液中分去水层，有机层用饱和食盐水洗涤3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空蒸除溶剂，得黄色粘稠液体，即为氯化物。置于空气中或5℃冰箱冷藏会逐渐固化。
采用柱层析法对上述制备地氯化物进行了纯化并由此确定了氯化物的收率。固定相采用层析硅胶(40μm)。洗脱剂采用苯，乙酸乙酯，其体积比为4∶1。
本发明的方法中，氯化试剂和其它试剂廉价易得，氯化选择性好，在最佳条件下收率达到90％以上。工艺条件温和，对环境污染小，适于大工业生产。达到了本发明的预期效果。
具体实施方式：
实施例1：
(1)取化合物1(使其中R2＝-CH2Ph-Ome-P)6.0g(10mmol)溶于300ml四氯化碳和30ml乙酸的混和溶剂中形成黄色澄清溶液，冰盐水降温至5℃，在有效搅拌下缓慢滴加25ml次氯酸钠溶液(活性氯2.0％)，约1小时滴完。
(2)搅拌反应2小时，反应温度控制在2℃。
(3)反应完成后，反应液分液，分去水层。有机层用饱和食盐水(约3×100ml)洗涤3次。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。真空蒸除溶剂，得黄色粘稠液体6.2g，置于空气中或5℃冰箱冷藏会逐渐固化。柱层析纯化(硅胶40μm，洗脱剂采用苯∶乙酸乙酯等于4∶1)。得化合物2(黄色固体)5.8g，收率91％。
实施例2：
(1)取化合物1(使其中R2＝-CHPh2)6.4g(10mmol)溶于300ml四氯化碳和30ml乙酸的混和溶剂中形成黄色澄清溶液，冰盐水降温至0℃，在有效搅拌下缓慢滴加25ml次氯酸钠溶液(活性氯2.0％)，约1小时滴完。
(2)搅拌反应2小时，反应温度控制在0℃。
(3)反应完成后，反应液分液，分去水层。有机层用饱和食盐水(约300ml)洗涤3次。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。真空蒸除溶剂，得黄色粘稠液体6.7g，置于空气中或5℃冰箱冷藏会逐渐固化。柱层析纯化(硅胶40μm，洗脱剂采用苯∶乙酸乙酯等于4∶1)。得化合物2(黄色固体)6.1g，收率90％。
实施例3：
(1)取化合物1(使其中R2＝-CH2Ph-OMe-P)6.0g(10mmol)溶于300ml四氯化碳和30ml乙酸的混和溶剂中形成黄色澄清溶液，冰盐水降温至3℃，在有效搅拌下缓慢滴加16ml次氯酸钾溶液(活性氯3.0％)，约1小时滴完。
(2)搅拌反应2小时，反应温度控制在1℃。
(3)反应完成后，反应液分液，分去水层。有机层用饱和食盐水(约3×100ml)洗涤3次。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。真空蒸除溶剂，得黄色粘稠液体6.2g，置于空气中或5℃冰箱冷藏会逐渐固化。柱层析纯化(硅胶40μm，洗脱剂采用苯∶乙酸乙酯等于4∶1)。得化合物2(黄色固体)5.6g，收率88％。
实施例4：
(1)取化合物1(使其中R2＝-CH2Ph-OMe-P)6.0g(10mmol)溶于120ml氯仿和30ml乙酸的混和溶剂中形成黄色澄清溶液，冰盐水降温至2℃，在有效搅拌下缓慢滴加25ml次氯酸钠溶液(活性氯2.0％)，约1小时滴完。
(2)搅拌反应2小时，反应温度控制在0℃。
(3)反应完成后，反应液分液，分去水层。有机层用饱和食盐水(约3×50ml)洗涤3次。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。真空蒸除溶剂，得黄色粘稠液体6.2g，置于空气中或5℃冰箱冷藏会逐渐固化。柱层析纯化(硅胶40μm，洗脱剂采用苯∶乙酸乙酯等于4∶1)。得化合物2(黄色固体)5.2g，收率82％。
实施例5：
(1)取化合物1(使其中R2＝-CH2Ph-OMe-P)6.0g(10.0mmol)溶于100ml乙酸乙酯和30ml乙酸的混和溶剂中，冰盐水降温至4℃，在有效搅拌下缓慢滴加25ml次氯酸钠溶液(活性氯2.0％)，约1小时滴完。
(2)搅拌反应2小时，反应温度控制在0℃。
(3)反应完成后，反应液分去水层。有机层用饱和食盐水(约3×50ml)洗涤3次。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。真空蒸除溶剂，得黄色粘稠液体6.1g，置于空气中或5℃冰箱冷藏会逐渐固化。柱层析纯化(硅胶40μm，洗脱剂采用苯∶乙酸乙酯等于4∶1)。得化合物2(黄色固体)5.0g，收率79％。