奎宁环化合物和包含该化合物作为活性成分的药物.pdf

实施例

下列实施例将更加详细和具体地解释本发明，不过，本发明不受它们
的限制。这些实施例化合物的结构式列在下表5至10中。

制备例

制备例1  三氟甲磺酸4-苄基-5-溴-2-吡啶基酯

a)4-苯甲酰基-2-氯吡啶

将102g 2-氯烟酸悬浮在250ml苯中。向其中加入50ml亚硫酰氯，然
后在回流下加热7小时。照此冷却后，蒸发反应溶液。将残余物溶于250ml
苯，然后在水浴中、在搅拌下逐渐加入200g无水氯化铝。反应溶液在室
温下放置过夜后，向其中逐渐加入2L冰水，混合物用乙酸乙酯萃取。有
机相用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去
溶剂，得到135g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝7.50-7.56(3H，m)，7.61(1H，dd，J＝0.8，

1.2Hz)，7.68(1H，t，J＝8Hz)，7.81(2H，d，J＝8Hz)，8.58(1H，dd，

J＝0.8，5.2Hz)

b)4-苯甲酰基-2-甲氧基吡啶

在回流下温和地加热28％甲醇钠的甲醇溶液的同时，历经一小时向
其中滴加135g 4-苯甲酰基-2-氯吡啶与150ml甲醇的混合物，然后在回流
下加热另外2小时。照此冷却后，过滤反应溶液以除去不溶性物质，除
去溶剂。向残余物加入碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机
相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后除去溶剂，得到130g目标化合
物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝4.00(3H，s)，7.00(1H，dd，J＝0.8，1.2Hz)，

7.16(1H，dd，J＝1.2，5.2Hz)，7.50(2H，t，J＝8Hz)，7.63(1H，t，

J＝8Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，8.32(1H，dd，J＝0.8，5.2Hz)

c)4-(α-羟基苄基)-2-甲氧基吡啶

在冰浴中、在搅拌下，将9.4g硼氢化钠逐渐加入到130g 4-苯甲酰基
-2-甲氧基吡啶与300ml甲醇的混合物中。滴加完成后，将混合物在室温
下搅拌过夜。将反应溶液加入到1L水中，然后用乙酸乙酯萃取。有机相
用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后除去溶剂，得到104g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝2.39(1H，d，J＝3Hz)，3.92(3H，s)，5.74(1H，

d，J＝3Hz)，6.82(1H，s)，6.86(1H，d，J＝5Hz)，7.28-7.36(5H，m)，

8.08(1H，d，J＝5Hz)

d)4-(α-乙酰氧基苄基)-2-甲氧基吡啶

在110℃油浴中、在搅拌下，将104g 4-(α-羟基苄基)-2-甲氧基吡啶、
100ml乙酸酐与100ml吡啶的混合物加热5小时。蒸发反应溶液后，向残
余物加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用碳酸氢钠水溶液和盐水
洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用
5-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到112g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝2.18(3H，s)，3.92(3H，s)，6.73-6.76(2H，m)，

6.79(1H，d，J＝5Hz)，7.28-7.38(5H，m)，8.10(1H，d，J＝5Hz)

e)4-苄基-2-甲氧基吡啶

将5g 10％披钯碳和500ml甲醇加入到112g 4-(α-乙酰氧基苄基)-2-甲
氧基吡啶中，然后在氢气氛中进行加氢裂化。滤出催化剂，蒸发滤液。
然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和残余物，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取
液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂，得到73g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝3.90(5H，s)，6.55(1H，s)，6.70(1H，d，J＝5Hz)，

7.17(2H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，t，J＝8Hz)，7.30(2H，t，J＝8Hz)，

8.04(1H，d，J＝5Hz)

f)4-苄基-5-溴-2-甲氧基吡啶

在冰浴中、在搅拌下，将22ml溴、90g溴化钾与500ml水的混合溶
液滴加到73g 4-苄基-2-甲氧基吡啶、28g氢氧化钾、1.7g氯化四乙铵、90g
溴化钾与500ml水的混合物中。搅拌过夜后，向其中加入亚硫酸钠，混
合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶
剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到62g
目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝3.87(3H，s)，4.00(2H，s)，6.46(1H，s)，

7.19(2H，d，J＝7Hz)，7.25(1H，t，J＝7Hz)，7.32(2H，t，J＝7Hz)，

8.22(1H，s)

g)4-苄基-5-溴-2-羟基吡啶

向62g 4-苄基-5-溴-2-甲氧基吡啶加入250ml 47％氢溴酸，然后在100
℃油浴中、在搅拌下加热3小时。照此冷却后，将反应溶液逐渐加入到
碳酸钾水溶液中，中和。过滤收集所得沉淀，得到59g目标化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm＝3.87(2H，s)，6.20(1H，s)，7.21-

7.36(5H，m)，7.72(1H，s)

h)三氟甲磺酸4-苄基-5-溴-2-吡啶基酯

将100g N-苯基三氟甲磺酰亚胺逐渐加入到含有59g 4-苄基-5-溴-2-羟
基吡啶、100ml三乙胺与8g 4-二甲氨基吡啶的200ml二氯甲烷悬浮液中。
在室温下搅拌7小时后，蒸发反应溶液。残余物经过硅胶柱色谱处理，
用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到82g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝4.11(2H，s)，6.82(1H，s)，7.18(2H，d，J＝7Hz)，

7.32(1H，t，J＝7Hz)，7.38(2H，t，J＝7Hz)，8.46(1H，s)

制备例2  三氟甲磺酸2-苄基-6-吡啶基酯

a)2-溴-6-甲氧基吡啶

将250ml 28％甲醇钠的甲醇溶液滴加到200g 2，6-二溴吡啶与150ml
甲醇的混合物中，同时在搅拌下、在80℃油浴中加热，然后照此在加热
下搅拌2小时。照此冷却后，混合物用二乙醚-水萃取，有机相用水和盐
水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂，得到150g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝3.94(3H，s)，6.68(1H，d，J＝7Hz)，7.06(1H，

d，J＝8Hz)，7.40(1H，t，J＝8Hz)

b)2-苄基-6-甲氧基吡啶

在油浴中、在搅拌下，将从123ml苄基溴、30g镁与400ml二乙醚制
备的格利雅试剂缓慢滴加到150g 2-溴-6-甲氧基吡啶、4.3g氯化1，3-双(二
苯膦基)丙烷镍(II)与500ml四氢呋喃的混合物中。照此搅拌过夜后，混合
物用氯化铵水溶液和己烷萃取。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁
干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用1％和1.5％乙酸乙酯/
己烷洗脱，得到150g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝3.92(3H，s)，4.03(2H，s)，6.54(1H，d，J＝8Hz)，

6.65(1H，d，J＝7Hz)，7.18-7.32(5H，m)，7.44(1H，dd，J＝7，8Hz)

c)2-苄基-6-羟基吡啶

在100℃油浴中、在搅拌下，将59g 2-苄基-6-甲氧基吡啶与200ml 47％
氢溴酸的混合物加热7小时。照此冷却后，向其中加入250ml水，过滤
收集所得晶体，用水洗涤，真空干燥，得到38.9g目标化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm＝3.78(2H，s)，5.96(1H，d，J＝7Hz)，6.15(1H，

d，J＝9Hz)，7.20-7.36(6H，m)

d)三氟甲磺酸2-苄基-6-吡啶基酯

在水浴中、在室温下，将10g 2-苄基-6-羟基吡啶、23g N-苯基三氟甲
磺酰亚胺、0.66g 4-二甲氨基吡啶、23ml三乙胺与100ml二氯甲烷的混合
物搅拌一小时。蒸发反应溶液，残余物经过硅胶柱色谱处理，用2-3％乙
酸乙酯/己烷洗脱，进一步通过NH-硅胶(Fuji Silicia Kagaku)过滤，用3％
乙酸乙酯/己烷洗脱。蒸发洗脱液，得到11.7g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝4.13(2H，s)，6.99(1H，d，J＝8Hz)，7.16(1H，

d，J＝8Hz)，7.22-7.34(5H，m)，7.75(1H，t，J＝8Hz)

制备例3三氟甲磺酸2-苄基-3-溴-6-吡啶基酯

a)2-苄基-3-溴-6-甲氧基吡啶

在冰浴中、在搅拌下，历经2小时将17ml溴、90g溴化钾与450ml
水的混合溶液滴加到60g 2-苄基-6-甲氧基吡啶(制备例2-b)、90g溴化
钾、450ml水、20g氢氧化钾与2.5g氯化四乙铵的混合物中。照此搅拌过
夜后，向其中加入亚硫酸钠，混合物用己烷萃取。有机相用水和盐水洗
涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用
0.5-1.5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到72.5g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝3.88(3H，s)，4.20(2H，s)，6.48(1H，d，J＝8Hz)，

7.17-7.38(5H，m)，7.62(1H，d，J＝8Hz)

b)2-苄基-3-溴-6-羟基吡啶

在100℃油浴中、在搅拌下，将72.5g 2-苄基-3-溴-6-甲氧基吡啶与
300ml 47％氢溴酸的混合物加热4小时。照此冷却后，向其中加入500ml
水，过滤收集所得晶体，用水和二乙醚洗涤，风干，然后在减压加热下
干燥，得到63.8g目标化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)ppm＝3.97(2H，s)，6.25(1H，d，J＝9Hz)，7.20-

7.35(5H，m)，7.58(1H，d，J＝9Hz)

c)三氟甲磺酸2-苄基-3-溴-6-吡啶基酯

在室温下，将1.2g 2-苄基-3-溴-6-羟基吡啶、1.7g N-苯基三氟甲磺酰
亚胺、1.9ml三乙胺、28mg 4-二甲氨基吡啶与15ml二氯甲烷的混合物搅
拌3小时。向反应溶液中加入硅胶，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱
处理，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.6g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝4.28(2H，s)，6.92(1H，d，J＝8Hz)，7.22-

7.33(5H，m)，7.97(1H，d，J＝8Hz)

制备例4 4-苄基-5-溴-2-碘嘧啶

a)2-(二甲氨基亚甲基)-3-氧代-4-苯基丁酸叔丁基酯

在冰浴中、在搅拌下，将苯乙酰氯缓慢滴加到110g麦德鲁姆酸(mel
drum acid)、120ml吡啶与500ml二氯甲烷的混合物中。照此搅拌过夜
后，向其中加入650ml 1.2N盐酸水溶液。有机相用水和盐水洗涤，经无
水硫酸镁干燥，除去溶剂。向残余物加入600ml叔丁醇，然后在回流下
加热3小时。照此冷却后，除去溶剂，同时加入乙醇。向残余物加入600ml
甲苯和110ml N，N-二甲基甲酰氨基缩二甲醇，然后在100℃油浴中、在搅
拌下加热2小时，同时利用迪安-斯塔克设备除去甲醇。蒸发反应溶液，
残余物经过硅胶色谱纯化，用50-70％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到93g目标
化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.51(9H，s)，4.03(2H，s)，7.18-7.30(5H，m)，

7.56(1H，s)

b)4-苄基-2-氨基嘧啶

在冰浴中、在搅拌下，将三氟乙酸缓慢滴加到93g2-(二甲氨基亚甲
基)-3-氧代-4-苯基丁酸叔丁基酯与400ml二氯甲烷的混合物中。照此搅拌
过夜后，除去溶剂，残余物用碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯和四氢呋喃萃
取。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。向残余物
加入500ml乙醇、110g盐酸胍和96g乙醇钠，然后在剧烈回流下加热20
小时。照此冷却后，向其中加入800ml水、150ml己烷和30ml二乙醚。
在室温下搅拌30分钟后，过滤收集所得晶体，用水洗涤，风干，然后在
加热下真空干燥，得到26g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝3.91(2H，s)，5.01(2H，s)，6.41(1H，d，

J＝5Hz)，7.23-7.35(5H，m)，8.15(1H，d，J＝5Hz)

c)4-苄基-5-溴-2-碘嘧啶

将含有7.3ml溴的60ml甲醇溶液缓慢滴加到26g 4-苄基-2-氨基嘧啶、
24g碳酸氢钠与150ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，同时在冰浴中搅
拌。在冰浴中搅拌10分钟后，向其中加入硫代硫酸钠水溶液。在室温下
搅拌30分钟后，过滤不溶性物质，在加热下真空干燥。在65℃油浴中、
在搅拌下，将所得粗化合物、51ml亚硝酸异戊酯、51ml二碘甲烷、24g
碘化亚铜与400ml四氢呋喃的混合物加热2小时。照此冷却后，向其中
加入400ml乙酸乙酯，通过硅藻土过滤不溶性物质。向滤液中加入硫代
硫酸钠水溶液和氯化铵水溶液，使其在二者之间分配。有机相用盐水洗
涤，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用6％乙酸乙酯/己烷洗脱，
得到20g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝4.20(2H，s)，7.23-7.35(5H，m)，8.42(1H，s)

制备例5三氟甲磺酸3-苄基-5-溴-2-吡啶基酯

a)3-苄基-2-甲氧基吡啶

在冰浴中、在搅拌下，将16g氯化铝加入到8.6g 2-氯烟酸与120ml
苯的混合物中。在室温下搅拌2小时后，向其中加入水和乙酸乙酯。用
硅藻土滤出不溶性物质，有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去
溶剂。向残余物加入100ml甲醇和30ml 28％甲醇钠的甲醇溶液，然后在
回流下加热过夜。照此冷却后，除去溶剂，向混合物中加入水和乙酸乙
酯，使其在二者之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，
除去溶剂。向残余物加入90ml二甘醇、6.8g碳酸钾和4.3ml一水合肼。
在100℃油浴中、在搅拌下，将混合物加热一小时，然后在170℃油浴中
加热3小时。照此冷却后，向混合物中加入水和乙酸乙酯，使其在二者
之间分配。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物
经过硅胶柱色谱处理，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4.2g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝3.91(2H，s)，3.97(3H，s)，6.79(1H，dd，J＝5，

7Hz)，7.18-7.32(6H，m)，8.03(1H，dd，J＝2，5Hz)

b)3-苄基-5-溴-2-甲氧基吡啶

在冰浴中、在搅拌下，将0.12ml溴加入到430mg 3-苄基-2-甲氧基吡
啶、460mg碳酸氢钠与10ml甲醇的混合物中，然后在室温下搅拌8小时。
向混合物中加入硫代硫酸钠水溶液和乙酸乙酯，使其在二者之间分配。
有机相用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅
胶柱色谱处理，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到140mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝3.87(2H，s)，3.92(3H，s)，7.17-7.34(6H，m)，

8.05(1H，d，J＝2Hz)

c)三氟甲磺酸3-苄基-5-溴-2-吡啶基酯

在70℃油浴加热下，将190mg 3-苄基-5-溴-2-甲氧基吡啶与2ml 47％
氢溴酸的混合物搅拌2小时。照此冷却后，向混合物中加入碳酸钾水溶
液和乙酸乙酯，使其在二者之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经无水
硫酸镁干燥，除去溶剂。向残余物加入300mg N-苯基三氟甲磺酰亚胺、
8.4mg 4-二甲氨基吡啶、0.29mg三乙胺和2ml二氯甲烷，然后在室温下
搅拌一小时。向反应溶液中加入硅胶，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色
谱处理，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到220mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝4.01(2H，s)，7.17-7.20(2H，m)，7.28-7.39(3H，

m)，7.65-7.67(1H，m)，8.27(1H，d，J＝2Hz)

制备例6(3-吡啶基)三丁基锡

在-78℃氮气氛中，历经10分钟将含有1.54M正丁基锂的1.45ml己
烷溶液滴加到含有10.0g 3-溴吡啶的200ml二乙醚溶液中。滴加后，将混
合物搅拌10分钟，然后历经10分钟向其中滴加20ml氯化三丁基锡。然
后，搅拌30分钟后，向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃
取液用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷、
再用己烷/乙酸乙酯(7∶1)洗脱，得到21.9g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝0.87-0.94(9H，m)，1.07-1.11(6H，m)，

1.26-1.38(6H，m)，1.50-1.58(6H，m)，7.22(1H，m)，7.73(1H，m)，

8.50(1H，m)，8.59(1H，s)

制备例7(2-吡啶基)三丁基锡

按照与制备例6相同方法合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝0.87-0.94(9H，m)，1.09-1.14(6H，m)，

1.28-1.37(6H，m)，1.52-1.58(6H，m)，7.10(1H，m)，7.40(1H，m)，

7.48(1H，m)，8.73(1H，m)

制备例8(3，4-亚甲二氧基苯基)三丁基锡

按照与制备例6相同方法合成标题化合物，但是反应溶剂(二乙醚)
变为四氢呋喃。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝0.87-0.90(9H，m)，1.00-1.04(6H，m)，

1.30-1.37(6H，m)，1.49-1.56(6H，m)，5.61(2H，s)，6.83-6.93(3H，

m)

制备例9(4-吡啶基)三丁基锡

在氮气氛中、在冰冷却下，历经10分钟将2.52M正丁基锂的9.0ml
己烷溶液滴加到3.2ml二异丙胺的20ml四氢呋喃溶液中。在冰冷却下搅
拌20分钟后，历经10分钟向其中滴加6.3ml氢化三丁基锡，然后在冰冷
却下搅拌另外20分钟。然后冷却至-78℃，历经10分钟向其中滴加2.0g
盐酸4-溴吡啶与30ml四氢呋喃的悬浮液。搅拌2小时后，向反应混合物
中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，除去溶剂。然
后，残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用己烷/乙酸乙酯(7∶1)洗脱，进一
步经过二氧化硅柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到580mg
(15％)目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝0.87-0.91(9H，m)，1.07-1.11(6H，m)，

1.30-1.35(6H，m)，1.49-1.60(6H，m)，7.35-7.37(2H，m)，8.47-

8.48(2H，m)

制备例10吡嗪基三丁基锡

将5.0g四(三苯膦)钯(O)加入到含有8.0g氯吡嗪与200g双(三丁基锡)
的50ml二甲苯溶液中，然后在140℃氮气氛中、在搅拌下加热一小时。
冷却反应混合物至室温后，除去溶剂。残余物经过二氧化硅柱色谱纯化，
先用己烷、再用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到9.5g吡嗪基三丁基锡。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝0.87-0.94(9H，m)，1.15-1.19(6H，m)，

1.26-1.38(6H，m)，1.53-1.60(6H，m)，8.36(1H，m)，8.54(1H，m)，

8.71(1H，m)

制备例11 2-苄基-3-甲氧基甲基氧基吡啶-6-甲醛

a)3-苄氧基-2-羟基甲基-6-甲基吡啶

将100g 3-羟基-6-甲基-2-吡啶甲醇和150g碳酸钾悬浮在400ml N，N-
二甲基甲酰胺中。在60℃油浴加热下、在搅拌下，向其中滴加85ml苄基
溴。进一步在搅拌下加热30分钟后，滤出不溶性物质。向滤液中加入水，
混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，
除去溶剂。从乙醇/己烷中重结晶残余物，得到145g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝2.49(3H，s)，4.48(1H，t，J＝4Hz)，4.77(2H，d，

J＝4Hz)，5.09(2H，s)，6.98(1H，d，J＝8Hz)，7.08(1H，d，J＝8Hz)，

7.28-7.45(5H，m)

b)3-苄氧基-6-甲基吡啶-2-甲醛

将145g 3-苄氧基-2-羟基甲基-6-甲基吡啶溶于500ml氯仿。在60℃油
浴加热下、在搅拌下，向其中加入400g二氧化锰，然后照此在搅拌下加
热一小时。照此冷却后，过滤反应溶液以除去不溶性物质，除去溶剂。
将所得晶体真空干燥，得到139g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝2.57(3H，s)，5.22(2H，s)，7.25-7.46(7H，m)，

10.41(1H，s)

c)3-苄氧基-2-(α-羟基苄基)-6-甲基吡啶

将139g 3-苄氧基-6-甲基吡啶-2-甲醛溶于700ml四氢呋喃，然后冷却
至-60℃或以下。在利用机械搅拌器搅拌下，向其中滴加含有1.8mol苯基
锂的400ml环己烷/乙醚溶液。照此在冷却下搅拌30分钟后，向其中加入
饱和氯化铵水溶液，使温度恢复至室温。进一步向其中加入水，混合物
用乙酸乙酯萃取。所得有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除
去溶剂。在冷却下从乙醇中重结晶残余物，得到116g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝2.53(3H，s)，4.92(1H，d，J＝12Hz)，4.98(1H，d，

J＝12Hz)，5.80(1H，d，J＝7Hz)，5.91(1H，d，J＝7Hz)，6.99(1H，d，    

J＝8Hz)，7.04(1H，d，J＝8Hz)，7.07-7.14(2H，m)，7.20-7.36(8H，m)

d)2-苯甲酰基-3-苄氧基-6-甲基吡啶

将116g 3-苄氧基-2-(α-羟基苄基)-6-甲基吡啶溶于500ml氯仿。在搅
拌下加入400g二氧化锰，然后在60℃油浴中、在搅拌下加热一小时。照
此冷却后，过滤反应溶液以除去不溶性物质，除去溶剂。将所得晶体真
空干燥，得到113g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝2.53(3H，s)，5.06(2H，s)，7.13-7.30(7H，m)，

7.45(2H，t，J＝8Hz)，7.58(1H，t，J＝8Hz)，7.87(2H，d，J＝8Hz)

e)6-羟基甲基-2-苯甲酰基-3-苄氧基吡啶

将113g 2-苯甲酰基-3-苄氧基-6-甲基吡啶溶于600ml二氯甲烷。向其
中加入96g 3-氯过苯甲酸，然后在50℃油浴加热下搅拌。在水浴中冷却
后，向反应溶液中加入亚硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液。分离有
机相，进一步用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后经无水硫酸镁干
燥，除去溶剂。将所得残余物溶于200ml乙酸酐，然后在150℃油浴中、
在搅拌下加热3小时。然后除去溶剂，进一步向其中加入400ml甲醇和
200ml 2N氢氧化钠水溶液，然后在60℃油浴中、在搅拌下加热3小时。
向反应溶液中加入活性碳。搅拌一会儿，滤出。向滤液中加入水以沉淀
出晶体。过滤收集所得晶体，真空干燥，得到116g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝3.18(1H，t，J＝5Hz)，4.74(2H，d，J＝5Hz)，5.12(2H，

s)，7.17-7.30(5H，m)，7.32(1H，d，J＝9Hz)，7.39(1H，d，J＝9Hz)，

7.46(2H，t，J＝8Hz)，7.60(1H，t，J＝8Hz)，7.85(2H，d，J＝8Hz)

f)2-苯甲酰基-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-3-苄氧基吡啶

将116g 6-羟基甲基-2-苯甲酰基-3-苄氧基吡啶溶于450ml N，N-二甲基
甲酰胺。向其中加入100g咪唑和85g叔丁基二甲基甲硅烷基氯，然后在
室温下搅拌过夜。除去溶剂，向其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。
进而，有机相用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水
硫酸镁干燥，蒸发。将残余物干燥，得到141g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝0.11(6H，s)，0.95(9H，s)，4.80(2H，s)，5.10(2H，

s)，7.15-7.32(5H，m)，7.39(1H，d，J＝9Hz)，7.44(2H，t，J＝8Hz)，

7.53-7.61(2H，m)，7.85(2H，d，J＝8Hz)

g)2-(α-乙酰氧基苄基)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-3-苄氧基
吡啶

将141g 2-苯甲酰基-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-3-苄氧基吡
啶溶于500ml甲醇。在冰冷却下，向其中加入4.9g硼氢化钠，然后搅拌
2小时。恢复至室温后，向其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。进而，
有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。将所得残余物溶于200ml
吡啶，向其中加入100ml乙酸酐，然后在150℃油浴中、在搅拌下加热一
小时。除去溶剂，向其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。进而，有机
相用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，
蒸发。将残余物干燥，得到160g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝0.10(6H，s)，0.94(9H，s)，2.17(3H，s)，4.79(2H，

s)，5.04(1H，d，J＝12Hz)，5.09(1H，d，J＝12Hz)，7.14-7.46(13H，

m)

h)2-苄基-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-3-羟基吡啶

将160g 2-(α-乙酰氧基苄基)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-3-
苄氧基吡啶溶于200ml四氢呋喃与200ml甲醇的混合溶剂。向其中加入
8g 10％披钯碳，进行加氢裂化。反应系统内的气氛被氮代替后，滤出催
化剂，蒸发滤液。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐
水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发，得到100g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝0.11(6H，s)，0.95(9H，s)，4.19(2H，s)，4.79(2H，

s)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，7.10-7.34(6H，m)

i)2-苄基-6-羟基甲基-3-甲氧基甲基氧基吡啶

向100g 2-苄基-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-3-羟基吡啶中加
入63g碳酸钾和300ml N，N-二甲基甲酰胺，在室温下、在利用机械搅拌
器搅拌下，向该混合物中滴加23ml氯甲基甲基醚。在50℃油浴中、在搅
拌下加热2小时后，向其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。进而，有
机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。将所得残余物溶
于400ml四氢呋喃，在冰冷却下向其中加入含有1mol氟化四正丁基铵的
300ml四氢呋喃溶液。在冰冷却下搅拌后，向其中加入水，混合物用乙酸
乙酯萃取。进而，有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。
将残余物溶于50％乙酸乙酯/己烷，通过硅胶过滤。蒸发滤液，干燥，得
到73g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝3.29(3H，s)，4.17(2H，s)，4.79(2H，s)，5.12(2H，

s)，7.14(1H，t，J＝7Hz)，7.18-7.32(5H，m)，7.37(1H，d，J＝8Hz)

j)2-苄基-3-甲氧基甲基氧基吡啶-6-甲醛

将73g 2-苄基-6-羟基甲基-3-甲氧基甲基氧基吡啶溶于300ml氯仿，
然后在搅拌下加入220g二氧化锰。然后，将混合物在50℃油浴中、在搅
拌下加热1.5小时。照此冷却后，过滤反应溶液以除去不溶性物质，除去
溶剂。从乙醚/己烷中重结晶所得晶体，得到30g目标化合物。浓缩在重
结晶期间所得滤液。残余物经过硅胶柱色谱处理，用5-10％乙酸乙酯/己
烷作为洗脱剂进行分离和纯化，从乙醚/己烷中重结晶，得到11g目标化
合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝3.29(3H，s)，4.27(2H，s)，5.25(2H，s)，7.18(1H，

t，J＝7Hz)，7.26(2H，t，J＝7Hz)，7.31(2H，d，J＝7Hz)，7.45(1H，d，

J＝8Hz)，7.85(1H，d，J＝8Hz)，10.00(1H，s)

制备例12 2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-碘吡啶

a)2-溴-3-甲氧基甲基氧基吡啶

将50g 2-溴-3-羟基吡啶悬浮在200ml四氢呋喃中，然后加入33ml氯
甲基甲基醚。在冷却至-20℃并搅拌的同时，向其中逐渐加入17g 60％氢
化钠油悬浮液。加入氢化钠后，除去冷却介质，然后在室温下搅拌3.5小
时。在冷却下，向其中逐渐加入冰水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相
进一步用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱
色谱处理，用10-15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到
35g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝3.53(3H，s)，5.28(2H，s)，7.21(1H，dd，J＝4.6，

8.2Hz)，7.43(1H，dd，J＝1.6，8.2Hz)，8.05(1H，dd，J＝1.6，4.6Hz)

b)2-苄基-3-甲氧基甲基氧基吡啶

在氮气氛中，在冰冷却下，在搅拌下，将从38ml苄基溴、8g镁与250ml
无水二乙醚制备的溴化苄基镁的二乙醚溶液缓慢滴加到35g 2-溴-3-甲氧
基甲基氧基吡啶、5g氯化1，3-双(二苯膦基)丙烷镍(II)与200ml四氢呋喃
的混合物中。搅拌4.5小时后，向其中加入饱和氯化铵水溶液，混合物用
乙酸乙酯萃取。有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶
剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用8-20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进
行分离和纯化，得到27g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝3.34(3H，s)，4.21(2H，s)，5.17(2H，s)，    

7.11-7.38(7H，m)，8.20(1H，dd，J＝1.3，4.8Hz)

c)2-苄基-3-羟基-6-碘吡啶

向27g 2-苄基-3-甲氧基甲基氧基吡啶加入60ml三氟乙酸，然后在室
温下搅拌2小时，然后在50℃油浴中、在搅拌下加热一小时。将反应溶
液加入到冰冷却的碳酸钾水溶液中，过滤收集所得晶体。蒸发滤液，向
所得晶体加入19g碘化钠、5g氢氧化钠和200ml甲醇。在冰冷却下，在
搅拌下，历经30分钟向其中滴加158ml 5％次氯酸钠水溶液。照此搅拌
过夜后，向其中加入60ml 5N盐酸，进一步向其中加入饱和硫代硫酸钠
水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸
钠干燥，除去溶剂。过滤收集所得晶体，真空干燥，得到17g目标化合
物。

d)2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-碘吡啶

将12g 2-苄基-3-羟基-6-碘吡啶溶于50ml四氢呋喃，然后加入3.8ml
氯甲基甲基醚。在冰冷却下，在搅拌下，向其中逐渐加入2g 60％氢化钠
油悬浮液。加入氢化钠后，除去冷却介质，将混合物在室温下搅拌2.5小
时。然后在冷却下向其中逐渐加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。有机相
进一步用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱
色谱处理，用15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到13g
目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝3.28(3H，s)，4.14(2H，s)，5.11(2H，s)，7.04(1H，

d，J＝8.4Hz)，7.14-7.30(5H，m)，7.48(1H，d，J＝8.4Hz)

制备例13 2-(4-氟苄基)-3-溴-6-羟基吡啶

制备例2-b)中的苄基溴变为4-氟苄基氯，连续进行与制备例3-a)和
3-b)相同的操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝4.15(2H，s)，6.36(1H，d，J＝9Hz)，6.99-7.03(2H，

m)，7.33-7.37(2H，m)，7.51(1H，d，J＝9Hz)

制备例14 2-(3-氟苄基)-3-溴-6-羟基吡啶

制备例2-b)中的苄基溴变为3-氟苄基氯，连续进行与制备例3-a)和
3-b)相同的操作，合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝4.18(2H，s)，6.37(1H，d，J＝9Hz)，6.92-6.97(1H，

m)，7.06-7.17(2H，m)，7.26-7.31(1H，m)，7.52(1H，d，J＝9Hz)

制备例15 4-苄基-5-溴-2-氯嘧啶

按照与制备例4相同的方法合成标题化合物，但是亚硝酸异戊酯变为
亚硝酸叔丁酯，二碘甲烷和碘化亚铜变为氯化铜，溶剂四氢呋喃变为乙
腈。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝4.75(2H，s)，7.25-7.35(5H，m)，7.70(1H，s)

制备例16 2-苄基-3-溴-6-羟基-5-碘吡啶

在室温下将1.19g N-碘琥珀酰亚胺加入到1.16g 2-苄基-3-溴-6-羟基吡
啶(制备例3-b)与10ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，然后在相同温
度下搅拌过夜。向反应溶液中加入50ml水，过滤收集所得晶体，用水洗
涤，然后真空干燥，得到1.47g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝4.02(2H，s)，7.30-7.37(5H，m)，8.11(1H，s)

制备例17三氟甲磺酸2-溴-6-碘-3-吡啶基酯

a)2-溴-3-羟基-6-碘吡啶

在冰浴中、在搅拌下，将17.6g氯胺T加入到10.9g 2-溴-3-羟基吡啶、
9.35g碘化钠与110ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，然后在相同温度下
搅拌30分钟，再在室温下搅拌10分钟。向其中加入水、乙酸乙酯和11ml
6N盐酸水溶液，有机相用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱
处理，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到16.5g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝5.58(1H，br s)，6.98-7.01(1H，m)，7.55-

7.58(1H，m)

b)三氟甲磺酸2-溴-6-碘-3-吡啶基酯

在室温下将19.7g N-苯基三氟甲磺酰亚胺、336mg 4-二甲氨基吡啶和
23.0ml三乙胺加入到16.5g 2-溴-3-羟基-6-碘吡啶与150ml二氯甲烷的混
合物中，然后在室温下搅拌1.5小时。向反应溶液中加入硅胶，除去溶剂。
残余物经过硅胶柱色谱处理，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到19.9g目标
化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝7.30(1H，d，J＝9Hz)，7.78(1H，d，J＝9Hz)

制备例18(2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-吡啶基)三丁基锡

按照与制备例6相同的方法合成标题化合物，但是3-溴吡啶变为2-
苄基-6-碘-3-甲氧基甲基氧基吡啶(制备例12)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝0.84-0.89(9H，m)，1.03-1.08(6H，m)，1.28-

1.38(6H，m)，1.51-1.59(6H，m)，3.32(3H，s)，4.20(2H，s)，

5.12(1H，s)，7.10-7.36(7H，m)

制备例19吡嗪基乙炔

a)吡嗪基三甲基甲硅烷基乙炔

将10.1g三甲基甲硅烷基乙炔和28.6ml三乙胺加入到6.11ml氯吡嗪、
653mg碘化亚铜、3.96g四(三苯膦)钯(O)与100ml N，N-二甲基甲酰胺的混
合物中，然后在50℃下搅拌3.5小时。照此在室温下冷却后，向其中加
入硅藻土和己烷，然后通过硅藻土滤出不溶性物质。蒸发溶剂后，残余
物经过硅胶柱色谱处理，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到9.58g目标化
合物。

¹H-NMR(CDCl₃)d＝0.31(9H，s)，8.47(1H，s)，8.53(1H，s)，8.68(1H，

s)

b)吡嗪基乙炔

在0℃下将7.51g碳酸钾加入到9.58g吡嗪基三甲基甲硅烷基乙炔与
70ml甲醇的混合物中，然后在室温下搅拌30分钟。向其中加入水和二乙
醚，有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到2.50g标题
化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)d＝3.20(1H，s)，8.38(1H，s)，8.41(1H，s)，8.57(1H，

s)

制备例20 2-甲氧基甲基氧基-1-碘苯

在冰冷却下将216mg 60％氢化钠油悬浮液加入到1.65g 2-碘苯酚与
20ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，然后在室温下搅拌30分钟。在冰冷
却下，向其中加入570μl氯甲基甲基醚，然后在室温下搅拌30分钟。向
其中加入水和乙酸乙酯。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，
除去溶剂，得到2.12g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)d＝3.52(3H，s)，5.24(2H，s)，6.76(1H，dt，J＝1，8Hz)，

7.07(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.26-7.30(1H，m)，7.78(1H，dd，J＝1，8Hz)

制备例21 2-甲基-2-丙烯基三丁基锡

将140μl 1，2-二溴乙烷和0.400ml 1-氯-2-甲基-2-丙烯加入到505mg镁
与2ml四氢呋喃的混合物中，然后加热。开始反应后，停止加热。反应
溶液用5ml四氢呋喃稀释，然后滴加1.18ml 1-氯-2-甲基-2-丙烯的8ml四
氢呋喃溶液。在室温下搅拌30分钟后，向反应溶液中加入氯化三丁基锡，
然后在室温下搅拌4小时。向其中加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，有机
相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂，得到5.29g
目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝0.85-0.98(9H，m)，1.25-1.78(23H，m)，4.43-

4.48(2H，m)

制备例22 2-碘-1，3，4-噻二唑

将19.2g 2-氨基-1，3，4-噻二唑、35.0g碘化亚铜、74.0ml二碘甲烷、
74.0ml亚硝酸异戊酯与500ml四氢呋喃的混合物在回流下加热5小时。
照此冷却后，向反应溶液中加入200ml乙酸乙酯。滤出不溶性物质后，
滤液经过硅胶柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(10∶1)、再用己烷/乙酸乙
酯(1∶2)洗脱。然后从乙酸乙酯/甲醇/己烷中结晶洗脱液，得到15.7g目标
化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝9.13(1H，s)

制备例23(2-嘧啶基)三正丁基锡

在冰冷却下将含有1.57mol正丁基锂的3.2ml己烷溶液缓慢滴加到含
有707μl二异丙胺的20ml四氢呋喃溶液中。在0℃下搅拌30分钟后，向
其中缓慢滴加1.4ml氢化三正丁基锡。在0℃下搅拌30分钟后，将混合
物冷却至-78℃，向其中缓慢滴加含有2-氯嘧啶的30ml四氢呋喃悬浮液。
照此在-78℃下搅拌一小时，再在0℃下搅拌2小时后，向反应溶液中加
入水。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，除去溶剂。然后，
残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(10∶1)、再用己烷/乙酸
乙酯(7∶1)洗脱，得到654mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝0.86-0.90(9H，m)，1.15-1.20(6H，m)，1.30-

1.36(6H，m)，1.54-1.61(6H，m)，7.12(1H，t，J＝5Hz)，8.68(2H，d，

J＝5Hz)

制备例24(5-嘧啶基)三正丁基锡

按照与(2-嘧啶基)三正丁基锡合成相同的方式合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝0.87-0.91(9H，m)，1.12-1.16(6H，m)，1.30-

1.38(6H，m)，1.50-1.59(6H，m)，8.67-8.71(2H，m)，9.12(1H，s)

制备例25(4-嘧啶基)三正丁基锡

将含有2.52mol正丁基锂的5.8ml己烷溶液缓慢滴加到含有2.5ml
2，2，6，6-四甲基哌啶的20ml四氢呋喃溶液中。在0℃下搅拌30分钟后，向
其中缓慢滴加0.98ml嘧啶、4.6ml氯化三正丁基锡与20ml四氢呋喃的混
合物。在-78℃下搅拌4小时后，向反应溶液中加入水，然后用乙酸乙酯
萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂。然后，残余物经过硅胶柱色谱处
理，用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到474mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝0.86-0.91(9H，m)，1.14-1.18(6H，m)，1.30-

1.38(6H，m)，1.52-1.60(6H，m)，7.44(1H，dd，J＝4.8Hz，1.6Hz)，

8.47(1H，d，J＝4.8Hz)，9.23(1H，d，J＝1.6Hz)

制备例26(3-哒嗪基)三正丁基锡

在-30℃下将含有2.52mol正丁基锂的11.2ml己烷溶液缓慢加入到含
有4.8ml 2，2，6，6-四甲基哌啶的30ml四氢呋喃溶液中，然后在0℃下搅拌
30分钟。这之后，加入7.3ml N，N，N’，N’-四甲基乙二胺，然后在-78℃下向
该混合物中缓慢加入1.74ml哒嗪、10.3ml氯化三正丁基锡与10ml四氢
呋喃的混合物，然后在-78℃下搅拌3小时。然后向反应溶液中加入水，
然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂。然后，残余物经
过NH-硅胶(Fuji Silicia)柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，然后
经过硅胶色谱纯化，先用己烷/乙酸乙酯(10∶1)、再用己烷/乙酸乙酯(1∶1)
洗脱，得到660mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝0.86-0.91(9H，m)，1.14-1.22(6H，m)，1.24-

1.38(6H，m)，1.54-1.61(6H，m)，7.24-7.28(1H，m)，7.48-7.50(1H，

m)，9.03-9.04(1H，m)

制备例27(4-哒嗪基)三正丁基锡

在-30℃下将含有2.52mol正丁基锂的58.0ml己烷溶液缓慢滴加到含
有25.0ml 2，2，6，6-四甲基哌啶的200ml四氢呋喃溶液中。在0℃下搅拌30
分钟后，在-78℃下向其中缓慢滴加9.1ml哒嗪、46.0ml氯化三正丁基锡
与100ml四氢呋喃的混合物。在-78℃下搅拌4小时后，向反应溶液中加
入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂。然后，残
余物经过NH-硅胶(Fuji Silicia)柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱。
然后经过硅胶色谱纯化，先用己烷/乙酸乙酯(10∶1)、再用己烷/乙酸乙酯
(1∶1)洗脱，得到6.6g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝0.87-0.91(9H，m)，1.13-1.18(6H，m)，

1.31-1.36(6H，m)，1.50-1.58(6H，m)，7.53(1H，d，J＝5Hz)，

9.02(1H，d，J＝5Hz)，9.17(1H，s)

制备例28(1，4-二噁烯(dioxene)-2-基)三正丁基锡

在-40℃下将含有1.51mol叔丁基锂的5.8ml戊烷溶液缓慢加入到含有
1.0g 1，4-二噁烯的30ml四氢呋喃溶液中。在-40℃下搅拌一小时后，在-78
℃下向其中缓慢滴加1.7ml氯化三正丁基锡。在-78℃下搅拌3小时后，
向反应溶液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，除去
溶剂。然后，通过硅胶过滤残余物，除去溶剂，得到1.5g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝0.87-1.56(27H，m)，4.00-4.11(4H，m)，5.69(1H，

s)

制备例29(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇

a)(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇L-(+)-酒石酸盐

在加热下，将15.1g 3-乙炔基-3-奎宁环醇和15g L-(+)-酒石酸溶于
300ml甲醇。照此冷却后，过滤收集所得晶体，从甲醇中重结晶三次，得
到2.07g标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm＝1.45-1.54(1H，m)，1.68-1.78(1H，m)，

1.83-2.03(3H，m)，2.83-3.01(5H，m)，3.21(1H，dd，J＝2，14Hz)，

3.50(1H，s)，4.05(2H，s)

b)(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇

将15.6g(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇L-(+)-酒石酸盐溶于150ml水，在
搅拌下逐渐加入20g无水碳酸钾。过滤收集所得晶体，用水洗涤，然后
干燥，得到6.88g标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm＝1.20-1.30(1H，m)，1.47-1.55(1H，m)，

1.70-1.90(3H，m)，2.54-2.70(4H，m)，2.72(1H，dd，J＝2，14Hz)，

2.93(1H，d，J＝14Hz)，3.29(1H，s)，5.47(1H，s)

[α]²⁴₅₈₉＝+58.3(c＝1.02，MeOH)

(文献；[α]²⁰₅₈₉＝+54.5(c＝0.99，MeOH)；《四面体：不对称性》
(Tetrahedron：Asymmetry)，6(6)，1393，1995)

制备例30(3S)-3-乙炔基-3-奎宁环醇

使用D-(-)-酒石酸作为旋光拆分剂，按照与制备例29相同的方式从
3-乙炔基-3-奎宁环醇合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ＝1.20-1.30(1H，m)，1.47-1.55(1H，m)，1.70-

1.90(3H，m)，2.54-2.70(4H，m)，2.72(1H，dd，J＝2，14Hz)，2.93(1H，

d，J＝14Hz)，3.29(1H，s)，5.47(1H，s)

[α]^22.5₅₈₉＝-56.9(c＝1.00，MeOH)

(文献；[α]²⁰₅₈₉＝-56.1(c＝1.02，MeOH)；《四面体：不对称性》，
6(6)，1393，1995)

实施例

实施例1 3-[4-苄基-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎
宁环醇

a)4-苄基-5-溴-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)吡啶

在氮气氛中、在140℃油浴中，将400mg三氟甲磺酸4-苄基-5-溴-2-
吡啶基酯、410mg(3，4-亚甲二氧基苯基)三丁基锡、300mg氯化四丁基铵、
20mg四(三苯膦)钯(O)与2ml二甲苯的混合物在搅拌下加热3小时。反应
溶液经过硅胶柱色谱处理，用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到140mg标
题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝4.12(2H，s)，6.00(2H，s)，6.85(1H，d，

J＝8Hz)，7.23(2H，d，J＝8Hz)，7.27(1H，t，J＝7Hz)，7.32-7.41(5H，

m)，8.68(1H，s)

b)3-[4-苄基-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

在氮气氛中、在100℃油浴中，将140mg 4-苄基-5-溴-2-(3，4-亚甲二氧
基苯基)吡啶、70mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、10mg四(三苯膦)钯(O)、1mg
碘化亚铜、0.5ml三乙胺与1ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物加热搅拌2小
时。照此冷却后，向其中加入稀氨水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用
盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱
处理，先用50％乙酸乙酯/己烷、再用乙酸乙酯洗脱，得到40mg标题化
合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.30-1.95(3H，m)，2.00-2.15(2H，m)，

2.65-2.95(4H，m)，3.03(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，d，J＝14Hz)，

4.15(2H，s)，6.01(2H，s)，6.87(1H，d，J＝8Hz)，7.19(2H，d，J＝8Hz)，

7.22-7.28(1H，m)，7.32(2H，t，J＝7Hz)，7.40(1H，s)，7.42-7.46(2H，

m)，8.65(1H，s)

实施例2 3-[4-苄基-2-(2-吡啶基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例1相同的方式合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.35-1.90(3H，m)，2.00-2.15(2H，m)，

2.70-2.95(4H，m)，3.03(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，

4.21(2H，s)，7.20-7.32(6H，m)，7.81(1H，dt，J＝2，8Hz)，8.29(1H，

s)，8.38(1H，d，J＝8Hz)，8.64-8.67(1H，m)，8.68(1H，s)

实施例3 3-[4-苄基-2-(3-吡啶基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例1相同的方式合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.38-1.92(3H，m)，2.00-2.11(2H，m)，

2.70-3.00(4H，m)，3.06(1H，d，J＝14Hz)，3.25(1H，dd，J＝2，14Hz)，

4.18(2H，s)，7.20(2H，d，J＝7Hz)，7.22-7.29(1H，m)，7.32(2H，t，

J＝7Hz)，7.39(1H，dd，J＝5，7Hz)，7.49(1H，s)，8.22-8.27(1H，m)，

8.63(1H，dd，J＝2，5Hz)，8.74(1H，s)，9.13(1H，dd，J＝1，2Hz)

实施例4 3-[4-苄基-2-吡嗪基-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例1相同的方式合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.37-1.90(3H，m)，2.00-2.11(2H，m)，

2.70-2.96(4H，m)，3.05(1H，d，J＝14Hz)，3.24(1H，dd，J＝2，14Hz)，

4.20(2H，s)，7.18-7.33(5H，m)，8.20(1H，s)，8.56-8.60(2H，m)，

8.73(1H，s)，9.61(1H，d，J＝2Hz)

实施例5 3-[4-苄基-2-(4-吡啶基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例1相同的方式合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.41-1.43(1H，m)，1.61-1.67(1H，m)，

1.84-1.87(1H，m)，2.04-2.06(2H，m)，2.77-2.85(4H，m)，3.05(1H，

dd，J＝2，14Hz)，3.25(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.20(2H，s)，7.19-    

7.35(5H，m)，7.55(1H，s)，7.80-7.82(2H，m)，8.69-8.70(2H，m)，

8.74(1H，s)

实施例6 3-[4-苄基-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环
醇

a)4-(α-羟基苄基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶

将3g钠加入到50ml甲氧基乙醇中，在氮气氛中、在100℃油浴加热
下，将混合物搅拌1小时。钠溶解后，向其中滴加5.6g 4-苯甲酰基-2-氯
吡啶(制备例1-a)与10ml甲氧基乙醇的混合物，然后在氮气氛中、在
100℃油浴加热下搅拌3小时。蒸发反应溶液，向其中加入碳酸氢钠水溶
液。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经过硅胶柱色谱处理，
用10-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到5.9g标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝2.55(1H，brs)，3.42(3H，s)，3.70-3.75(2H，

m)，4.40-4.45(2H，m)，5.96(1H，brs)，7.18(1H，s)，7.24-7.40(6H，

m)，8.12(1H，s)

b)4-苄基-5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶

按照与制备例(1-d，e和f)相同的方式，从11.8g 4-(α-羟基苄基)-2-(2-
甲氧基乙氧基)吡啶得到7.32g标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝3.40(3H，s)，3.66-3.70(2H，m)，3.98(2H，s)，

4.37-4.42(2H，m)，6.50(1H，s)，7.15-7.35(5H，m)，8.18(1H，s)    

c)3-[4-苄基-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例12相同的方式从1.38g 4-苄基-5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)
吡啶得到310mg标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.35-1.90(3H，m)，1.98-2.08(2H，m)，

2.70-2.96(4H，m)，3.02(1H，d，J＝14Hz)，3.24(1H，dd，J＝2，14Hz)，

3.42(3H，s)，3.69-3.73(2H，m)，4.04(2H，s)，4.42-4.46(2H，m)，

6.55(1H，s)，7.16(2H，d，J＝7Hz)，7.23(1H，t，J＝7Hz)，7.30(2H，

t，J＝7Hz)，8.18(1H，s)

实施例7 3-[2-苄基-6-(4-乙氧基羰基哌啶子基)-3-吡啶基]乙炔基-3-
奎宁环醇

a)2-苄基-6-(4-乙氧基羰基哌啶子基)吡啶

在氮气氛中、在搅拌下，将5g三氟甲磺酸2-苄基-6-吡啶基酯、3.6ml
异哌啶甲酸乙酯(ethyl isonipecotinate)、3.3g碳酸钾与15ml N-甲基吡
咯烷酮的混合物在100℃油浴中加热。照此冷却后，混合物用乙酸乙酯/
水萃取。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物经
过硅胶柱色谱处理，用1-5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4.7g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.70-1.82(2H，m)，

1.94-2.01(2H，m)，2.51(1H，tt，J＝4，11Hz)，2.88-2.97(2H，m)，

3.97(2H，s)，4.15(2H，q，J＝7Hz)，4.22-4.29(2H，m)，6.38(1H，d，

J＝7Hz)，6.46(1H，d，J＝9Hz)，7.16-7.22(1H，m)，7.26-7.31(4H，m)，

7.34(1H，dd，J＝7，9Hz)

b)2-苄基-3-碘-6-(4-乙氧基羰基哌啶子基)吡啶

在冰浴中、在搅拌下，将1.25g N-碘琥珀酰亚胺逐渐加入到1.2g 2-
苄基-6-(4-乙氧基羰基哌啶子基)吡啶与10ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物
中，然后照此搅拌过夜。向其中加入亚硫酸钠，混合物用乙酸乙酯-水萃
取。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过硅
胶柱色谱处理，用1-5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.42g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.64-1.76(2H，m)，

1.90-1.98(2H，m)，2.50(1H，tt，J＝11Hz，4Hz)，2.87-2.96(2H，m)，

4.10-4.20(6H，m)，6.27(1H，d，J＝9Hz)，7.18(1H，t，J＝7Hz)，

7.26(2H，t，J＝7Hz)，7.32(2H，d，J＝7Hz)，7.70(1H，d，J＝9Hz)

c)3-[2-苄基-6-(4-乙氧基羰基哌啶子基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

在氮气氛中、在搅拌下，将1.42g 2-苄基-3-碘-6-(4-乙氧基羰基哌啶子
基)吡啶、520mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、110mg四(三苯膦)钯(O)、3mg碘
化亚铜、1.3ml三乙胺与6ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在80℃油浴中加
热3小时。照此冷却后，混合物用乙酸乙酯-稀氨水萃取。有机相用水和
盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，
先用20-100％乙酸乙酯/己烷、再用2.5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到700mg
目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.34-1.45(1H，m)，

1.53-1.78(3H，m)，1.83-2.08(5H，m)，2.53(1H，tt，J＝4，11Hz)，

2.69-3.04(7H，m)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.10-4.18(4H，m)，

4.22-4.30(2H，m)，6.43(1H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，t，J＝7Hz)，

7.25(2H，t，J＝7Hz)，7.30(2H，d，J＝7Hz)，7.43(1H，d，J＝9Hz)

实施例8 3-(2-苄基-6-吗啉代-3-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例7相同的方式合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.35-1.45(1H，m)，1.54-1.64(1H，m)，

1.83-1.93(1H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.68-2.94(4H，m)，3.02(1H，

d，J＝14Hz)，3,24(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.52(4H，t，J＝5Hz)，3.79(4H，

t，J＝5Hz)，4.16(2H，s)，6.40(1H，d，J＝8Hz)，7.14-7.31(5H，m)，

7.47(1H，d，J＝8Hz)

实施例9 3-[2-苄基-6-(4-甲氧基哌啶子基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁
环醇

按照与实施例7相同的方式合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.35-1.45(1H，m)，1.52-1.65(3H，m)，

1.83-1.96(3H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.70-2.93(4H，m)，3.02(1H，

d，J＝14Hz)，3.19-3.27(3H，m)，3.38(3H，s)，3.39-3.46(1H，m)，

3.96-4.04(2H，m)，4.15(2H，s)，6.44(1H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，t，

J＝7Hz)，7.25(2H，t，J＝7Hz)，7.30(2H，d，J＝7Hz)，7.42(1H，d，

J＝9Hz)

实施例10(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-
基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

a)2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]吡啶

在氮气氛中、在100℃油浴中，将11ml 1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一
碳烯滴加到11.3g三氟甲磺酸2-苄基-6-吡啶基酯、11.3g(3R，4R)-3，4-二羟
基吡咯烷乙酸盐(从原料D-酒石酸合成，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(应
用化学国际英文版)，23(6)，435，1984)与10ml N-甲基吡咯烷酮的混合物
中，然后搅拌6小时。照此冷却后，混合物用乙酸乙酯-水萃取。有机相
用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过硅胶柱色谱处
理，用乙酸乙酯洗脱，得到5.35g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝3.47(2H，dd，J＝2，11Hz)，3.79(2H，dd，

J＝4，11Hz)，3.97(2H，s)，4.26-4.30(2H，m)，6.17(1H，d，J＝8Hz)，

6.38(1H，d，J＝8Hz)，7.19(1H，t，J＝7Hz)，7.26-7.36(5H，m)

b)2-苄基-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶

将800mg氢化钠油悬浮液(60％)逐渐加入到5.35g 2-苄基
-6-[(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]吡啶与40ml四氢呋喃的混合物中，同
时搅拌，然后照此搅拌一小时。然后向其中加入1.24ml甲基碘，然后照
此搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯-水萃取，有机相用水和盐水洗涤，经无
水硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过硅胶柱色谱处理，用30％乙酸乙酯/己
烷洗脱，得到2.18g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝3.42(3H，s)，3.47-3.55(2H，m)，3.69-

3.78(2H，m)，3.85-3.89(1H，m)，3.97(2H，s)，4.38-4.42(1H，m)，

6.17(1H，d，J＝8Hz)，6.35(1H，d，J＝7Hz)，7.19(1H，t，J＝7Hz)，

7.26-7.35(5H，m)

c)2-苄基-3-碘-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶

在冰浴中、在搅拌下，将2.5g N-碘琥珀酰亚胺逐渐加入到3.11g 2-
苄基-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶与10ml N，N-二甲基甲
酰胺的混合物中，然后照此搅拌过夜。向其中加入亚硫酸钠，混合物用
乙酸乙酯-水萃取。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。
残余物经过硅胶柱色谱处理，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4.19g目
标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝3.41(3H，s)，3.42-3.51(2H，m)，3.64-

3.71(2H，m)，3.84-3.87(1H，m)，4.19(2H，s)，4.38-4.42(1H，m)，

5.98(1H，d，J＝8Hz)，7.18(1H，t，J＝7Hz)，7.26(2H，t，J＝7Hz)，

7.37(2H，d，J＝7Hz)，7.69(1H，d，J＝8Hz)

d)(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]
乙炔基-3-奎宁环醇

在氮气氛中、在搅拌下，将4.19g 2-苄基-3-碘-6-[(3R，4R)-3-羟基-4-
甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶、1.7g(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇、500mg四(三
苯膦)钯(O)、10mg碘化亚铜、4.2ml三乙胺与13ml N，N-二甲基甲酰胺的
混合物在70℃油浴中加热。照此冷却后，混合物用乙酸乙酯-稀氨水萃取。
有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过NH-硅
胶柱色谱处理，先用20-100％乙酸乙酯/己烷、再用5％甲醇/乙酸乙酯洗
脱，得到1.54g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.34-1.44(1H，m)，1.50-1.60(1H，m)，

1.80-1.90(1H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.60-2.90(4H，m)，2.97(1H，

d，J＝14Hz)，3.19(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.40(3H，s)，3.41-3.54(2H，

m)，3.62-3.73(2H，m)，3.82-3.85(1H，m)，4.13(2H，s)，4.34-

4.37(1H，m)，6.09(1H，d，J＝9Hz)，7.14(1H，t，J＝7Hz)，7.23(2H，

t，J＝7Hz)，7.29(2H，d，J＝7Hz)，7.39(1H，d，J＝9Hz)

实施例11 3-[2-苄基-6-(3-甲氧基丙氨基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环
醇

按照与实施例7相同的方式合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.34-1.44(1H，m)，1.52-1.66(1H，m)，

1.81-1.91(3H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.67-2.93(4H，m)，3.01(1H，

dd，J＝2，14Hz)，3.21(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.34(3H，s)，3.36(2H，

q，J＝6Hz)，3.48(2H，t，J＝6Hz)，4.93(1H，t，J＝6Hz)，6.20(1H，d，

J＝8Hz)，7.16(1H，t，J＝7Hz)，7.22-7.31(4H，m)，7.42(1H，d，

J＝8Hz)

实施例12 3-[2-苄基-6-(2-甲氧基乙基氧基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁
环醇

a)2-苄基-3-溴-6-(2-甲氧基乙基氧基)吡啶

在80℃油浴中、在搅拌下，将5g 2-苄基-3-溴-6-羟基吡啶、3.9g无水
碳酸钾、2.7ml 2-溴乙基甲基醚与20ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物加热
一小时。照此冷却后，混合物用乙酸乙酯-水萃取。有机相用水和盐水洗
涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过硅胶柱色谱处理，用1-3％乙
酸乙酯/己烷洗脱，得到4.2g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝3.41(3H，s)，3.68(2H，t，J＝5Hz)，4.19(2H，

s)，4.41(2H，t，J＝5Hz)，6.54(1H，d，J＝9Hz)，7.20(1H，t，J＝7Hz)，

7.27(2H，t，J＝7Hz)，7.32(2H，d，J＝7Hz)，7.63(1H，d，J＝9Hz)

b)3-[2-苄基-6-(2-甲氧基乙基氧基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

在氮气氛中、在搅拌下，将720mg 2-苄基-3-溴-6-(2-甲氧基乙基氧基)
吡啶、340mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、130mg四(三苯膦)钯(O)、42mg碘化
亚铜、0.93ml三乙胺与3ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在80℃油浴中加
热2小时。照此冷却后，混合物用乙酸乙酯-稀氨水萃取。有机相用水和
盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，
先用20-100％乙酸乙酯/己烷、再用2.5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到500mg
目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.35-1.45(1H，m)，1.55-1.65(1H，m)，1.83-

1.93(1H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.7-2.93(4H，m)，3.02(1H，d，

J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.41(3H，s)，3.69(2H，t，

J＝5Hz)，4.19(2H，s)，4.45(2H，t，J＝5Hz)，6.59(1H，d，J＝8Hz)，

7.14-7.3(5H，m)，7.53(1H，d，J＝8Hz)

实施例13 3-[2-苄基-6-(3-甲氧基丙基氧基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁
环醇

按照与实施例12相同的方式合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.38-1.48(1H，m)，1.58-1.69(1H，m)，

1.82-1.93(1H，m)，2.00(2H，quint，J＝6.4Hz)，2.72-2.94(6H，m)，

3.03(1H，dd，J＝1.2，14Hz)，3.24(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，3.34(3H，

s)，3.51(2H，t，J＝6.4Hz)，4.20(2H，s)，4.37(2H，t，J＝6.4Hz)，

6.53(1H，d，J＝8.4Hz)，7.18-7.31(5H，m)，7.54(1H，d，J＝8.4Hz)

实施例14 3-[2-苄基-6-(4-吡啶基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

a)2-苄基-3-溴-6-(4-吡啶基)吡啶

在氮气氛中、在搅拌下，将298mg三氟甲磺酸2-苄基-3-溴-6-吡啶基
酯、277mg(4-吡啶基)三丁基锡、87mg四(三苯膦)钯(O)、209mg氯化四丁
基铵与5.0ml二甲苯的混合物在140℃油浴中加热一小时。照此冷却后，
除去溶剂，残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(5∶1)、
再用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到196mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝4.42(2H，s)，7.23-7.39(5H，m)，7.54(1H，d，

J＝8Hz)，7.88-7.90(2H，m)，7.93(1H，d，J＝8Hz)，8.71-8.72(2H，m)

b)3-[2-苄基-6-(4-吡啶基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

在氮气氛中、在搅拌下，将196mg 2-苄基-3-溴-6-(4-吡啶基)吡啶、
100mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、70mg四(三苯膦)钯(O)、11mg碘化亚铜、
0.25ml三乙胺与3.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在85℃油浴中加热一
小时。照此冷却后，混合物用乙酸乙酯-稀氨水萃取。有机相用盐水洗涤，
除去溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(1∶1)、
再用甲醇/乙酸乙酯(20∶1)洗脱。除去溶剂后，从己烷/乙酸乙酯中重结晶
残余物，得到178mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.39-1.45(1H，m)，1.62-1.67(1H，m)，

1.83-1.88(1H，m)，2.02-2.75(2H，m)，2.78-2.89(4H，m)，3.03(1H，

d，J＝14Hz)，3.25(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.41(2H，s)，7.19-7.33(5H，

m)，7.63(1H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)，7.90-7.92(2H，m)，

8.70-8.72(2H，m)

实施例15 3-[2-苄基-6-(3-吡啶基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例14相同的方式合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.43-1.47(1H，m)，1.57-1.62(1H，m)，

1.80-1.94(1H，m)，2.05-2.07(2H，m)，2.77-2.90(4H，m)，3.05(1H，

d，J＝14Hz)，3.25(1H，d，J＝14Hz)，4.40(2H，s)，7.18-7.34(5H，m)，

7.39-7.42(1H，m)，7.56(1H，d，J＝8Hz)，7.75(1H，d，J＝8Hz)，

8.34-8.37(1H，m)，8.63(1H，dd，J＝2，5Hz)，9.21(1H，d，J＝2Hz)

实施例16 3-(2-苄基-6-吡嗪基-3-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例14相同的方式合成标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm＝1.27-1.36(1H，m)，1.52-1.60(1H，m)，

1.72-1.82(1H，m)，1.87-1.96(1H，m)，1.99-2.03(1H，m)，2.56-

2.72(4H，m)，2.87(1H，d，J＝14Hz)，3.07(1H，d，J＝14Hz)，4.39(2H，

s)，5.80(1H，s)，7.18-7.41(5H，m)，7.99(1H，d，J＝8Hz)， 8.20(1H，

d，J＝8Hz)，8.72(1H，d，J＝3Hz)，8.75(1H，m)，9.51(1H，s)

实施例17 3-[2-苄基-6-(2-吡啶基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例14相同的方式合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.40-1.93(3H，m)，2.00-2.11(2H，m)，

2.70-2.95(4H，m)，3.02(1H，d，J＝14Hz)，3.22(1H，dd，J＝2，14Hz)，

4.42(2H，s)，7.18-7.34(6H，m)，7.81(1H，d，J＝8Hz)，7.81(1H，dt，

J＝2，8Hz)，8.27(1H，d，J＝8Hz)，8.46(1H，d，J＝8Hz)，8.65-8.68(1H，

m)

实施例18 3-[4-苄基-2-(3-吡啶基)-5-嘧啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

a)4-苄基-5-溴-2-(3-吡啶基)嘧啶

在氮气氛中，将440mg 4-苄基-5-溴-2-碘嘧啶、430mg(3-吡啶基)三丁
基锡、68mg四(三苯膦)钯(O)与5ml二甲苯的混合物在回流下加热一小时。
照此冷却后，向反应溶液中加入硅胶，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色
谱处理，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到110mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝4.33(2H，s)，7.21-7.42(6H，m)，8.66(1H，td，

J＝2，8Hz)，8.71(1H，dd，J＝2，5Hz)，8.80(1H，s)，9.62(1H，d，

J＝2Hz)

b)3-[4-苄基-2-(3-吡啶基)-5-嘧啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

在氮气氛中、在搅拌下，将110mg 4-苄基-5-溴-2-(3-吡啶基)嘧啶、59mg
3-乙炔基-3-奎宁环醇、19mg四(三苯膦)钯(O)、10mg碘化亚铜、0.14ml
三乙胺与1.5ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在100℃油浴中加热2小时。
照此冷却后，向反应溶液中加入NH-硅胶，除去溶剂。残余物经过NH-
硅胶柱色谱处理，用2.5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到62mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.42-1.92(3H，m)，2.05-2.12(2H，m)，

2.76-2.99(4H，m)，3.10(1H，d，J＝14Hz)，3.28(1H，dd，J＝2，14Hz)，

4.32(2H，s)，7.21-7.35(5H，m)，7.40-7.43(1H，m)，8.68-8.70(2H，

m)，8.74(1H，s)，9.65-9.66(1H，m)

实施例19 3-[4-苄基-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-嘧啶基]乙炔基-3-奎
宁环醇

按照与实施例18相同的方式合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.40-1.70(2H，m)，1.84-1.92(1H，m)，

2.04-2.12(2H，m)，2.74-2.91(4H，m)，3.05(1H，d，J＝14Hz)，

3.25(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.29(2H，s)，6.04(2H，s)，6.91(1H，d，

J＝8Hz)，7.21-7.34(5H，m)，7.94(1H，d，J＝2Hz)，8.08(1H，dd，J＝2，

8Hz)，8.66(1H，s)

实施例20 3-(4-苄基-2-苯基-5-嘧啶基)乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例18相同的方式合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.43-1.70(2H，m)，1.84-1.92(1H，m)，

2.02-2.11(2H，m)，2.75-2.92(4H，m)，3.06(1H，d，J＝14Hz)，

3.26(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.33(2H，s)，7.21-7.36(5H，m)，

7.48-7.50(3H，m)，8.45-8.48(2H，m)，8.73(1H，s)

实施例21 3-[4-苄基-2-(2-吡啶基)-5-嘧啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例18相同的方式合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.40-1.48(1H，m)，1.61-1.88(2H，m)，

2.00-2.08(2H，m)，2.76-2.95(4H，m)，3.06(1H，d，J＝14Hz)，

3.25(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.40(2H，s)，7.21-7.33(5H，m)，

7.39-7.42(1H，m)，7.86(1H，td，J＝2，8Hz)，8.54(1H，d，J＝8Hz)，

8.85-8.87(2H，m)

实施例22 3-[3-苄基-5-(2-吡啶基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

a)3-(3-苄基-5-溴-2-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇

在氮气氛中，将2.2g三氟甲磺酸3-苄基-5-溴-2-吡啶基酯、840mg 3-
乙炔基-3-奎宁环醇、920mg四(三苯膦)钯(O)、170mg碘化亚铜、2.3ml三
乙胺与25ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌一小时。向反应溶
液中加入NH-硅胶，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用3.5％
甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到940mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.35-1.44(1H，m)，1.56-1.65(1H，m)，

1.80-1.90(1H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.70-2.92(4H，m)，3.04(1H，

d，J＝14Hz)，3.25(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.11(2H，s)，7.14-7.17(2H，

m)，7.23-7.34(3H，m)，7.57(1H，d，J＝2Hz)，8.50(1H，d，J＝2Hz)

b)3-[3-苄基-5-(2-吡啶基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

在氮气氛中、在搅拌下，将150mg 3-(3-苄基-5-溴-2-吡啶基)乙炔基-3-
奎宁环醇、150mg(2-吡啶基)三丁基锡、86mg四(三苯膦)钯(O)与3.5ml甲
苯的混合物在110℃油浴中加热2小时。照此冷却后，向反应溶液中加入
NH-硅胶，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用2.5％甲醇/
乙酸乙酯洗脱，得到100mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.35-1.43(1H，m)，1.54-1.63(1H，m)，

1.83-1.92(1H，m)，1.99-2.10(2H，m)，2.71-2.94(4H，m)，3.07(1H，

d，J＝14Hz)，3.26(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.21(2H，s)，7.19-7.30(6H，

m)，7.70(1H，d，J＝8Hz)，7.76(1H，td，J＝2，8Hz)，8.16(1H，d，

J＝2Hz)，8.68-8.70(1H，m)，9.02(1H，d，J＝2Hz)

实施例23 3-(3-苄基-5-苯基-2-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例22相同的方式合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.36-1.44(1H，m)，1.56-1.64(1H，m)，

1.86-1.95(1H，m)，1.98-2.11(2H，m)，2.71-2.95(4H，m)，3.08(1H，

d，J＝14Hz)，3.28(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.21(2H，s)，7.19-7.53(10H，

m)，7.64(1H，d，J＝2Hz)，8.69(1H，d，J＝2Hz)

实施例24 3-[3-苄基-5-(3-吡啶基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例22相同的方式合成标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δppm＝1.37-1.45(1H，m)，1.56-1.64(1H，m)，

1.84-1.92(1H，m)，2.04-2.12(2H，m)，2.73-2.94(4H，m)，3.09(1H，

d，J＝14Hz)，3.28(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.21(2H，s)，7.18-7.31(5H，

m)，7.38(1H，ddd，J＝1，5，8Hz)，7.61(1H，d，J＝2Hz)，7.82(1H，

td，J＝2，8Hz)，8.62(1H，dd，J＝2，5Hz)，8.64(1H，d，J＝2Hz)，

8.87(1H，dd，J＝1，2Hz)

实施例25 3-[3-苄基-5-(4-吡啶基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例22相同的方式合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.37-1.45(1H，m)，1.57-1.65(1H，m)，

1.85-1.92(1H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.73-2.93(4H，m)，3.08(1H，

d，J＝14Hz)，3.28(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.22(2H，s)，7.18-7.34(5H，

m)，7.42-7.44(2H，m)，7.67(1H，d，J＝2Hz)，8.67-8.69(2H，m)，

8.70(1H，d，J＝2Hz)

实施例26 3-(3-苄基-5-吡嗪基-2-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例22相同的方式合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.36-1.44(1H，m)，1.56-1.64(1H，m)，

1.85-1.93(1H，m)，2.01-2.11(2H，m)，2.73-2.95(4H，m)，3.08(1H，

d，J＝14Hz)，3.27(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.23(2H，s)，7.19-7.32(5H，

m)，8.13(1H，d，J＝2Hz)，8.54(1H，d，J＝2Hz)，8.64(1H，dd，J＝1，

2Hz)，9.04(1H，d，J＝1Hz)，9.08(1H，d，J＝2Hz)

实施例27 3-[3-苄基-5-(2-乙氧基羰基乙基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁
环醇

a)3-苄基-5-甲酰基-2-甲氧基吡啶

在-78℃下，将1.6M正丁基锂的4.6ml己烷溶液滴加到1.0g 3-苄基-5-
溴-2-甲氧基吡啶(制备例5-b)与10ml二乙醚的混合物中。在相同温度
下搅拌一小时后，向其中加入0.56ml N，N-二甲基甲酰胺，然后逐渐加热
至室温。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，使其在二者之间分配。有
机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝3.94(2H，s)，4.03(3H，s)，4.00(3H，s)，

7.19-7.33(5H，m)，7.77-7.78(1H，m)，8.49(1H，d，J＝4Hz)，9.90(1H，

s)

b)3-苄基-5-(2-乙氧基羰基乙烯基)-2-甲氧基吡啶

向3-苄基-5-甲酰基-2-甲氧基吡啶加入0.92ml膦酰乙酸三乙酯、11ml
甲醇和2.9ml 21％乙醇钠的乙醇溶液，然后在室温下搅拌一小时。向混合
物中加入水和乙酸乙酯，使其在二者之间分配，有机相用水和盐水洗涤，
经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用5％乙酸
乙酯/己烷洗脱，得到950mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.32(3H，t，J＝7Hz)，3.92(2H，s)，4.00(3H，

s)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，6.23(1H，d，J＝16Hz)，7.19-7.34(5H，m)，

7.45(1H，d，J＝2Hz)，7.57(1H，d，J＝16Hz)，8.14(1H，d，J＝2Hz)

c)3-苄基-5-(2-乙氧基羰基乙基)-2-甲氧基吡啶

在氢气氛中，将950mg 3-苄基-5-(2-乙氧基羰基乙烯基)-2-甲氧基吡
啶、90mg 10％披钯碳与10ml乙醇的混合物在室温下搅拌一小时。系统
内的气氛被氮代替后，通过硅藻土过滤混合物。除去溶剂，得到950mg
目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.21(3H，t，J＝7Hz)，2.52(2H，t，J＝7Hz)，

2.80(2H，t，J＝7Hz)，3.88(2H，s)，3.93(3H，s)，4.09(2H，q，J＝7Hz)，

7.12(1H，s)，7.18-7.30(5H，m)，7.86(1H，s)

d)3-苄基-5-(2-乙氧基羰基乙基)-2-羟基吡啶

将240mg 3-苄基-5-(2-乙氧基羰基乙基)-2-甲氧基吡啶、2.5ml 1，2-二氯
乙烷与1.0M三溴化硼的0.39ml二氯甲烷溶液的混合物在50℃下搅拌8
小时。向反应溶液中加入水和硅胶，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱
处理，用75％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到86mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.21(3H，t，J＝7Hz)，2.45(2H，t，J＝7Hz)，

2.66(2H，br s)，3.89(2H，br s)，4.08(2H，q，J＝7Hz)，6.99-7.34(7H，

m)

e)三氟甲磺酸3-苄基-5-(2-乙氧基羰基乙基)-2-吡啶基酯

将86mg 3-苄基-5-(2-乙氧基羰基乙基)-2-羟基吡啶、130mg N-苯基三
氟甲磺酰亚胺、0.13ml三乙胺、3.7mg 4-二甲氨基吡啶与1.5ml二氯甲烷
的混合物在室温下搅拌一小时。向反应溶液中加入硅胶，除去溶剂。残
余物经过硅胶柱色谱处理，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到130mg目标
化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.21(3H，t，J＝7Hz)，2.58(2H，t，J＝7Hz)，

2.92(2H，t，J＝7Hz)，4.00(2H，s)，4.09(2H，q，J＝7Hz)，7.15-

7.19(2H，m)，7.24-7.36(3H，m)，7.42(1H，d，J＝2Hz)，8.06(1H，d，

J＝2Hz)

f)3-[3-苄基-5-(2-乙氧基羰基乙基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

在氮气氛中、在搅拌下，将180mg三氟甲磺酸3-苄基-5-(2-乙氧基羰
基乙基)-2-吡啶基酯、66mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、100mg四(三苯膦)钯(O)、
17mg碘化亚铜、0.18ml三乙胺与2ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在70
℃油浴中加热一小时。照此冷却后，向其中加入NH-硅胶，除去溶剂。
残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用2.5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到
120mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.33-1.42(1H，m)，

1.53-1.61(1H，m)，1.82-1.91(1H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.57(2H，

t，J＝7Hz)，2.68-2.92(6H，m)，3.05(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，dd，

J＝2，14Hz)，4.08(2H，q，J＝7Hz)，7.12-7.16(2H，m)，7.19-7.31(4H，

m)，8.31(1H，d，J＝2Hz)

实施例28 3-[3-苄基-5-(3-氧代丁基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例27相同的方式合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.36-1.47(1H，m)，1.55-1.63(1H，m)，

1.80-1.92(1H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.12(3H，s)，2.68-3.05(8H，

m)，3.08(1H，dd，J＝1.6，14Hz)，3.25(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，

4.11(2H，s)，7.12-7.16(2H，m)，4.20-7.32(4H，m)，8.30(1H，d，

J＝2.2Hz)

实施例29 3-[3-苄基-5-(3-羟基丁基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

将314mg盐酸3-[3-苄基-5-(3-氧代丁基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环
醇、129mg碳酸钾、35mg硼氢化钠与10ml甲醇的混合物在室温下搅拌
一小时。向其中加入少量水，蒸发混合物。残余物经过NH-硅胶柱色谱
处理，先用氯仿、再用氯仿/甲醇/浓氨水(46∶1∶0.1)洗脱，得到340mg目标
化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm＝1.21(3H，d，J＝6.0Hz)，1.33-1.41(1H，m)，

1.52-1.61(1H，m)，1.65-1.80(2H，m)，1.80-1.91(1H，m)，2.00-

2.10(2H，m)，2.58-2.94(6H，m)，3.06(1H，dd，J＝1.2，14Hz)，

3.24(1H，dd，J＝2.0，14Hz)，3.72-3.81(1H，m)，4.11(2H，s)，

7.13-7.30(6H，m)，8.30(1H，d，J＝2.2Hz)

实施例30 3-[3-(2-噻吩基甲基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

a)2-氯-3-(2-噻吩基羰基)吡啶

在冰冷却下，将10g 2-氯烟酰氯加入到7.2g氯化铝与100ml二硫化
碳的混合物中，然后向其中缓慢滴加8.8ml噻吩。在室温下搅拌两夜后，
将反应溶液缓慢倒入冰水中。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相连续用饱
和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。除去溶剂后，残余物经过硅胶柱色谱处
理，先用己烷/乙酸乙酯(3∶1)、再用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到1.64g
目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝3.96(3H，s)，6.90-7.05(1H，m)，7.11-7.14(1H，

m)，7.48-7.50(1H，m)，7.72-7.76(2H，m)，8.30-8.33(1H，m)

b)2-甲氧基-3-(2-噻吩基羰基)吡啶

将1.64g 2-氯-3-(2-噻吩基羰基)吡啶、28％甲醇钠的4.5ml甲醇溶液与
2.0ml甲醇的混合物在搅拌下加热30分钟。照此冷却后，向反应溶液中
加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂，得到
1.46g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝7.15-7.17(1H，m)，7.37-7.40(1H，m)，7.42-

7.44(1H，m)，7.78-7.83(2H，m)，8.54-8.57(1H，m)

c)2-甲氧基-3-[2-噻吩基(羟基)甲基]吡啶

在冰冷却下，将303mg硼氢化钠逐渐加入到含有1.46g 2-甲氧基-3-(2-
噻吩基羰基)吡啶与10ml乙醇的溶液中。在室温下搅拌2小时后，向其中
缓慢加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂，
得到1.47g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝3.99(3H，s)，6.26(1H，d)，6.88-6.96(3H，m)，

7.25(1H，m)，7.64(1H，dd)，8.12(1H，dd)

d)2-甲氧基-3-[2-噻吩基甲基]吡啶

将1.47g 2-甲氧基-3-[2-噻吩基(羟基)甲基]吡啶、3.2g碘化锌、3.4g氰
基硼氢化钠与30ml 1，2-二氯乙烷的混合物在室温下搅拌两夜。滤出不溶
性物质，向滤液中加入氢氧化钠水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取，有机
相用盐水洗涤，蒸发溶剂。然后，残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己
烷、再用己烷/乙酸乙酯(40∶1)洗脱，得到734mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝3.99(3H，s)，4.10(2H，s)，6.79-6.84(2H，m)，

6.92-6.95(1H，m)，7.13-7.16(1H，m)，7.35-7.36(1H，m)，8.04(1H，

dd)

e)三氟甲磺酸3-(2-噻吩基甲基)-2-吡啶基酯

向216mg 2-甲氧基-3-(2-噻吩基甲基)吡啶加入10ml 47％氢溴酸，然
后在搅拌下、在80℃油浴中加热4小时。照此冷却后，向其中小心地加
入碳酸钾以中和反应混合物。向其中加入水，混合物用乙酸乙酯/四氢呋
喃萃取。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂，得到140mg
粗产物。将140mg粗产物、314mg N-苯基三氟甲磺酰亚胺、153μl三乙胺、
27mg 4-二甲氨基吡啶与5.0ml二氯甲烷的混合物在室温下搅拌3小时。
向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂。
残余物经过NH-硅胶(Fuji Silicia)柱色谱纯化，先用己烷、再用己烷/乙酸
乙酯(40∶1)洗脱，得到89mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝4.23(2H，s)，6.86-6.89(1H，m)，6.96-6.99(1H，

m)，7.21-7.24(1H，m)，7.29-7.33(1H，m)，7.66-7.69(1H，m)，

8.25(1H，dd)

f)3-[3-(2-噻吩基甲基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

在氮气氛中，在搅拌下将89mg三氟甲磺酸3-(2-噻吩基甲基)-2-吡啶
基酯、50mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、64mg四(三苯膦)钯(O)、11mg碘化亚
铜、105μl三乙胺与3.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在70℃下加热1.5
小时。将反应溶液倒在稀氨水中，然后用乙酸乙酯萃取。然后，有机相
用盐水洗涤，除去溶剂，残余物经过NH-硅胶(Fuji Silicia)柱色谱纯化，
先用己烷/乙酸乙酯(1∶1)、再用乙酸乙酯/甲醇(15∶1)洗脱，得到88mg目标
化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.35-1.45(1H，m)，1.56-1.68(1H，m)，

1.86-1.99(1H，m)，2.02-2.13(2H，m)，2.73-2.94(4H，m)，

3.05-3.10(1H，m)，3.29-3.33(1H，m)，4.32(2H，s)，6.76-

6.79(1H，m)，6.92-6.95(1H，m)，7.15-7.23(2H，m)，7.55(1H，

d)，8.46(1H，d)

实施例31 3-[6-吡嗪基-3-苄基-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

a)6-氯-3-(α-羟基苄基)-2-甲氧基吡啶

在-78℃冷却下，将含有1.56mol叔丁基锂的100ml戊烷溶液缓慢滴
加到含有11.9ml 2-溴的200ml四氢呋喃溶液中。在相同温度下搅拌一
小时后，向其中缓慢滴加7.2ml 2-氯-6-甲氧基吡啶。先在冰冷却下搅拌一
小时、再在室温下搅拌一小时后，在冰冷却下向其中加入8.5ml苯甲醛，
然后在室温下搅拌另外一小时。向反应溶液中加入水，然后用乙酸乙酯
萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，先
用己烷、再用己烷/乙酸乙酯(7∶1)洗脱，得到15.0g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝3.95(3H，s)，5.96(1H，d，J＝4Hz)，6.90-6.92(1H，

m)，7.25-7.37(5H，m)，7.54-7.57(1H，m)

b)6-氯-3-苯甲酰基-2-甲氧基吡啶

将36.0g氧化锰(IV)加入到3.7g 6-氯-3-(α-羟基苄基)-2-甲氧基吡啶的
80ml四氢呋喃溶液中，然后在室温下搅拌2小时。滤出不溶性物质，然
后蒸发溶剂，得到3.6g标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝3.90(3H，s)，7.04(1H，dd，J＝0.4Hz，8Hz)，

7.44-7.48(2H，m)，7.56-7.62(1H，m)，7.70(1H，dd，J＝0.4Hz，8Hz)，

7.76-7.81(2H，m)

c)(3-苯甲酰基-2-甲氧基-6-吡啶基)三丁基锡

将3.6g 6-氯-3-苯甲酰基-2-甲氧基吡啶、42.1g双(三丁基锡)、1.7g四(三
苯膦)钯(O)与20ml甲苯的混合物在回流下加热2小时。照此冷却后，除
去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷、再用己烷/乙酸乙酯(2∶1)
洗脱，得到5.1g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝0.85-1.65(27H，m)，3.90(3H，s)，7.12-7.14(1H，

m)，7.28-7.59(4H，m)，7.79-7.82(2H，m)

d)6-吡嗪基-3-苯甲酰基-2-甲氧基吡啶

将5.1g(3-苯甲酰基-2-甲氧基-6-吡啶基)三丁基锡、5.4ml氯吡嗪、1.8g
四(三苯膦)钯(O)与30ml二甲苯的混合物在回流下加热2小时。照此冷却
后，除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱处理，先用己烷、再用己烷/乙酸
乙酯(1∶1)洗脱，得到1.3g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝4.02(3H，s)，7.45-7.50(2H，m)，7.59-7.63(1H，

m)，7.83-7.91(3H，m)，8.10-8.13(1H，m)，8.63-8.66(2H，m)，

9.66(1H，d，J＝1.4Hz)

e)6-吡嗪基-3-苄基-2-甲氧基吡啶

在搅拌下，将806mg 6-吡嗪基-3-苯甲酰基-2-甲氧基吡啶、177μl肼、
421mg碳酸钾与35ml二甘醇的混合物在100℃下加热一小时，再在170
℃下加热3小时。照此冷却后，向反应溶液中加入水，然后用乙酸乙酯
萃取。有机相用盐水洗涤，除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱处理，先
用己烷/乙酸乙酯(5∶1)、再用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到234mg目标化
合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝3.98(2H，s)，4.08(3H，s)，7.21-7.33(5H，m)，

7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.89(1H，d，J＝8Hz)，8.53-8.57(2H，m)，

9.60(1H，d，J＝1.5Hz)

f)6-吡嗪基-3-苄基-2-羟基吡啶

向234mg 6-吡嗪基-3-苄基-2-甲氧基吡啶加入5.0ml 47％氢溴酸，然
后在搅拌下在80℃油浴中加热一小时。照此冷却后，将反应溶液缓慢加
入到碳酸钾水溶液中。过滤收集所得晶体，干燥，得到得到222mg目标
化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝3.95(2H，s)，6.83(1H，d，J＝7Hz)，7.12-7.15(1H，

m)，7.21-7.36(5H，m)，8.59-8.61(2H，m)，9.07(1H，d，J＝1.3Hz)

g)三氟甲磺酸6-吡嗪基-3-苄基-2-吡啶基酯

加入222mg 6-吡嗪基-3-苄基-2-羟基吡啶、365mg N-苯基三氟甲磺酰
亚胺、178μl三乙胺、31mg 4-二甲氨基吡啶、10ml二氯甲烷和3.0ml N，N-
二甲基甲酰胺，然后在室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入水，然后
用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色
谱处理，先用己烷、再用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到336mg目标化合
物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝4.11(2H，s)，7.22-7.42(5H，m)，7.75(1H，d，

J＝8Hz)，8.36(1H，d，J＝8Hz)，8.59-8.63(2H，m)，9.50(1H，d，

J＝1.3Hz)

h)3-[6-吡嗪基-3-苄基-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

在氮气氛中，在搅拌下将336mg三氟甲磺酸6-吡嗪基-3-苄基-2-吡啶
基酯、161mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、205mg四(三苯膦)钯(O)、34mg碘化
亚铜、370μl三乙胺与5.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在80℃下加热3
小时。照此冷却后，除去溶剂，残余物经过NH-硅胶(Fuji Silicia)柱色谱
纯化，用乙酸乙酯/甲醇(20∶1)洗脱，得到204mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.39-1.79(2H，m)，1.89-1.96(1H，m)，2.06-

2.14(2H，m)，2.75-2.94(4H，m)，3.07(1H，d，J＝14Hz)，3.29(1H，

d，J＝14Hz)，4.23(2H，s)，7.18-7.34(5H，m)，7.62(1H，d，J＝8Hz)，

8.25(1H，d，J＝8Hz)，8.59(2H，s)，9.64(1H，s)

实施例32 3-[3-苄基-5-(3-噻吩基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

在氮气氛中，将127mg 3-(3-苄基-5-溴-2-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇
(实施例22-a)、61.4mg 3-噻吩硼酸、55.4mg四(三苯膦)钯(O)、2ml甲
苯、0.5ml甲醇与1ml 2mol碳酸钠水溶液的混合物在80℃下搅拌2小时。
向反应溶液中加入NH-硅胶，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处
理，用3％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到83.9mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.35-1.42(1H，m)，1.54-1.62(1H，m)，1.84-

1.92(1H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.68-2.83(3H，m)，2.87-2.94(1H，

m)，3.09(1H，d，J＝14Hz)，3.26(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.18(2H，s)，

7.17-7.33(6H，m)，7.39-7.42(1H，m)，7.47-7.49(1H，m)，7.61(1H，

s)，8.70(1H，d，J＝2Hz)

实施例33 3-[6-(甲氨基)-3-苄基-5-吡嗪基-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁
环醇

a)6-(乙酰氧基甲基)-3-苯甲酰基-2-甲氧基吡啶

将按照与制备例-1b相同方式合成的5g 6-甲基-3-苯甲酰基-2-甲氧基
吡啶、4.3g N-溴琥珀酰亚胺与100ml苯的混合物用200W钨灯照射30分
钟，回流。冷却后，滤出不溶性物质，浓缩滤液。向残余物加入30ml乙
酸和5g乙酸钠，然后在100℃油浴中加热过夜。浓缩反应溶液后，用乙
酸乙酯-饱和碳酸氢钠水溶液萃取。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干
燥，蒸发。残余物经过硅胶柱色谱处理，用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，
得到3.69g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝2.21(3H，s)，3.87(3H，s)，5.20(2H，s)，7.02(1H，

d，J＝8Hz)，7.45(2H，t，J＝8Hz)，7.58(1H，t，J＝8Hz)，7.73(1H，d，

J＝8Hz)，7.79(2H，d，J＝8Hz)

b)6-(乙酰氧基甲基)-3-苄基-2-甲氧基-5-吡嗪基吡啶

将3.93g 6-(乙酰氧基甲基)-3-苯甲酰基-2-甲氧基吡啶、8.81ml三乙基
硅烷与30ml三氟乙酸的混合物在60℃下搅拌一小时。照此冷却后，向其
中加入碳酸钾水溶液以中和混合物。向其中加入乙酸乙酯，有机相用水
和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。向残余物加入20ml甲醇和
3.48g碳酸氢钠后，在冰冷却下向其中加入1.07ml溴，然后在室温下搅拌
30分钟。向反应溶液中加入硫代硫酸钠水溶液和乙酸乙酯。有机相用水
和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。向残余物加入3.10g吡嗪基
三丁基锡、1.46g四(三苯膦)钯(O)和40ml二甲苯，然后在回流下加热2.5
小时。向反应溶液中加入硅胶，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，
用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.18g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝2.02(3H，s)，3.96(2H，s)，4.01(3H，s)，5.29(2H，

s)，7.21-7.33(5H，m)，7.46(1H，s)，8.50(1H，d，J＝2Hz)，

8.59-8.60(1H，m)，8.66(1H，d，J＝1Hz)

c)3-苄基-6-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲氧基-5-吡嗪基吡啶

在环境温度下，将6.24ml 1N氢氧化钠水溶液加入到2.18g 6-(乙酰氧
基甲基)-3-苄基-2-甲氧基-5-吡嗪基吡啶与20ml甲醇的混合物中，然后在
相同温度下搅拌。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，有机相用水和盐水
洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。将14.1ml琼斯试剂加入到残余物
的20ml丙酮溶液中，然后在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入6ml 2-
丙醇，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干
燥，除去溶剂。将残余物、25ml叔丁醇、733μl三乙胺与1.13g二苯基磷
酰基叠氮化物的混合物在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂后，残余物经过
硅胶柱色谱处理，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到212mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.51(9H，s)，3.93(2H，s)，4.08(3H，s)，

7.19-7.31(5H，m)，7.65(1H，s)，8.42(1H，d，J＝2Hz)，8.52-

8.54(1H，m)，8.80(1H，d，J＝1Hz)

d)3-[6-(甲氨基)-3-苄基-5-吡嗪基-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

在冰冷却下，将11.8mg 60％氢化钠油悬浮液加入到77.2mg 3-苄基
-6-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲氧基-5-吡嗪基吡啶与1ml N，N-二甲基甲酰胺
的混合物中。在相同温度下搅拌5分钟后，向其中加入14.7μl甲基碘。
在室温下搅拌2小时后，向其中加入水和乙酸乙酯。有机相用水和盐水
洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。将残余物与2ml 48％氢溴酸的混
合物在80℃下搅拌2小时。照此冷却后，用碳酸钾水溶液中和。过滤收
集所得晶体，真空干燥。然后，向其中加入3ml N，N-二甲基甲酰胺、40.4mg
N-苯基三氟甲磺酰亚胺、47.2μl三乙胺和1.4mg 4-二甲氨基吡啶，然后在
室温下搅拌13小时。通过硅胶过滤反应溶液，蒸发溶剂。在氮气氛中，
将残余物、12.1mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、16.9mg四(三苯膦)钯(O)、2.8mg
碘化亚铜、30.5μl三乙胺与1ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在70℃下搅
拌一小时。向反应混合物中加入NH-硅胶，然后除去溶剂。残余物经过
NH-硅胶柱色谱处理，用3％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到15.9mg目标化合
物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.34-1.42(1H，m)，1.52-1.60(1H，m)，1.83-

1.92(1H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.70-2.82(4H，m)，3.02(1H，d，

J＝14Hz)，3.11(3H，d，J＝5Hz)，3.25(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.09(2H，

s)，7.18-7.22(3H，m)，7.26-7.31(2H，m)，7.68(1H，s)，8.44(1H，

d，J＝2Hz)，8.50-8.51(1H，m)，8.53-8.55(1H，m)，8.92(1H，d，

J＝1Hz)

实施例34 3-[3-苄基-5-(1-羟基环戊基)乙炔基-2-吡啶基]乙炔基-3-奎
宁环醇

将100mg 3-(3-苄基-5-溴-2-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇(实施例22-a)、
55mg 1-乙炔基环戊醇、50mg四(三苯膦)钯(O)、10mg碘化亚铜与1ml三
乙胺混合在5ml N，N-二甲基甲酰胺中，然后在80℃油浴中搅拌一小时。
向其中加入碳酸钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，
经无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用10％甲
醇/乙酸乙酯洗脱，得到93mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.33-1.43(1H，m)，1.52-1.62(1H，m)，1.70-

1.92(5H，m)，1.95-2.10(6H，m)，2.69-2.94(4H，m)，3.07(1H，d，

J＝14Hz)，3.26(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.03(2H，s)，7.12(2H，d，

J＝7Hz)，7.22(1H，t，J＝7Hz)，7.29(2H，t，J＝7Hz)，7.43(1H，d，

J＝2Hz)，8.50(1H，d，J＝2Hz)

实施例35 3-[3-苄基-5-(N-苯基氨基甲酰基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁
环醇

a)3-苄基-2-甲氧基吡啶-5-羧酸

将11.1g 3-苄基-5-溴-2-甲氧基吡啶(制备例5-b)溶于70ml二乙醚。
在干冰-丙酮浴中，向其中滴加含有1.6mol正丁基锂的30ml己烷溶液。
一小时后，向反应溶液中吹入二氧化碳，然后加入水。用二乙醚洗涤含
水相后，向其中加入50ml 1N盐酸，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐
水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。从己烷-乙酸乙酯中结晶残余物，得
到7.76g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝3.93(2H，s)，4.04(3H，s)，7.18-7.33(5H，m)，

7.92(1H，d，J＝2Hz)，8.77(1H，d，J＝2Hz)

b)3-苄基-5-(N-苯基氨基甲酰基)-2-甲氧基吡啶

将200mg 3-苄基-2-甲氧基吡啶-5-羧酸与0.25ml吡啶溶于5ml二氯甲
烷。在冰冷却下，向其中滴加0.073ml亚硫酰氯。搅拌30分钟后，向其
中加入0.1ml苯胺。升高温度至室温，将混合物搅拌30分钟。加入水后，
混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用1N盐酸和盐水洗涤，经无水硫酸镁干
燥，蒸发，得到275mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝3.97(2H，s)，4.04(3H，s)，7.15(1H，t，J＝7Hz)，

7.20-7.40(7H，m)，7.58(2H，d，J＝7Hz)，7.81(1H，d，J＝2Hz)，

8.55(1H，d，J＝2Hz)

c)三氟甲磺酸3-苄基-5-(N-苯基氨基甲酰基)-2-吡啶基酯

将275mg 3-苄基-5-(N-苯基氨基甲酰基)-2-甲氧基吡啶溶于5ml 1，2-二
氯乙烷。向其中加入含有1mol三溴化硼的0.5ml二氯甲烷溶液，然后在
50℃下搅拌3小时。向其中加入氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。
萃取液用盐水洗涤，然后蒸发。向残余物中加入360mg N-苯基三氟甲磺
酰亚胺、10mg 4-二甲氨基吡啶、0.4ml三乙胺和5ml二氯甲烷，然后在
室温下搅拌过夜。反应溶液经过硅胶柱色谱处理，用30％乙酸乙酯/己烷
洗脱，得到150mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝4.09(2H，s)，7.17-7.42(8H，m)，7.57(2H，d，

J＝8Hz)，7.69(1H，brs)，8.10(1H，d，J＝2Hz)，8.65(1H，d，J＝2Hz)

d)3-[3-苄基-5-(N-苯基氨基甲酰基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

向2ml N，N-二甲基甲酰胺中加入150mg三氟甲磺酸3-苄基-5-(N-苯
基氨基甲酰基)-2-吡啶基酯、60mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、50mg四(三苯膦)
钯(O)、10mg碘化亚铜和0.15ml三乙胺，然后在50℃油浴中搅拌3小时。
照此冷却后，向其中加入氨水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水
洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，合
成90mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.35-1.92(3H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.70-

2.95(4H，m)，3.07(1H，d，J＝14Hz)，3.27(1H，dd，J＝2，14Hz)，

4.20(2H，s)，7.14-7.19(3H，m)，7.24(1H，t，J＝7Hz)，7.31(2H，t，

J＝7Hz)，7.36(2H，t，J＝8Hz)，7.58(2H，d，J＝8Hz)，7.98(1H，d，

J＝2Hz)，8.00(1H，brs)，8.87(1H，d，J＝2Hz)

实施例36 3-[3-苄基-5-[N-(4-氟苯基)氨基甲酰基]-2-吡啶基]乙炔基
-3-奎宁环醇

按照与实施例35相同的方式合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.34-1.44(1H，m)，1.54-1.64(1H，m)，1.78-

1.89(1H，m)，1.99-2.09(2H，m)，2.66-2.95(4H，m)，3.08(1H，d，

J＝14Hz)，3.25(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.15(2H，s)，7.00(2H，t，

J＝8Hz)，7.13(2H，d，J＝7Hz)，7.22(1H，t，J＝7Hz)，7.28(2H，t，

J＝7Hz)，7.48-7.56(2H，m)，7.93(1H，d，J＝2Hz)，8.48(1H，brs)，

8.80(1H，d，J＝2Hz)

实施例37 3-[3-苄基-5-(N-环己基氨基甲酰基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎
宁环醇

按照与实施例35相同的方式合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.24-1.90(11H，m)，1.97-2.10(4H，m)，2.65-

2.95(4H，m)，3.06(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.24(1H，dd，J＝2，14Hz)，

3.88-4.00(1H，m)，4.16(2H，s)，6.10(1H，d，J＝8Hz)，7.14(2H，d，

J＝7Hz)，7.22(1H，t，J＝7Hz)，7.28(2H，t，J＝7Hz)，7.89(1H，d，

J＝2Hz)，8.72(1H，d，J＝2Hz)

实施例38 3-[3-苄基-5-(1-吡咯烷基氨基甲酰基)-2-吡啶基]乙炔基-3-
奎宁环醇

按照与实施例35相同的方式合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.35-1.65(2H，m)，1.83-2.10(7H，m)，2.70-

2.95(4H，m)，3.04(1H，d，J＝14Hz)，3.27(1H，dd，J＝2，14Hz)，

3.38(2H，t，J＝7Hz)，3.62(2H，t，J＝7Hz)，4.18(2H，s)，7.17(2H，

d，J＝7Hz)，7.24(1H，t，J＝7Hz)，7.31(2H，t，J＝7Hz)，7.63(1H，d，

J＝2Hz)，8.62(1H，d，J＝2Hz)

实施例39 3-[3-苄基-5-甲氧基羰基-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

a)3-苄基-2-甲氧基-5-甲氧基羰基吡啶

将2.1g 3-苄基-2-甲氧基吡啶-5-羧酸与2.9g碳酸钾的混合物悬浮在
40ml N，N-二甲基甲酰胺中。在搅拌下、在室温下，向其中加入1.1ml甲
基碘。搅拌40分钟后，向其中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相进一步
用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处
理，用11-14％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到2.2g目
标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝3.87(3H，s)，3.92(2H，s)，4.02(3H，s)，

7.18-7.32(5H，m)，7.90(1H，dd，J＝2.3Hz，0.7Hz)，8.70(1H，d，

J＝2.3Hz)

b)3-苄基-2-羟基-5-甲氧基羰基吡啶

将2.2g 3-苄基-2-甲氧基-5-甲氧基羰基吡啶溶于40ml 1，2-二氯乙烷。
在氮气氛中向其中加入含有1.0mol三溴化硼的8.5ml二氯甲烷溶液，然
后在搅拌下在50℃油浴中加热过夜。照此冷却后，向其中加入水，在低
温下除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用50-60％乙酸乙酯/己烷作
为洗脱剂进行分离和纯化，得到1.2g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝3.83(3H，s)，3.87(2H，s)，7.20-7.34(5H，m)，

7.73(1H，d，J＝2.4Hz)，8.11(1H，d，J＝2.4Hz)

c)三氟甲磺酸3-苄基-5-甲氧基羰基-2-吡啶基酯

将1.2g 3-苄基-2-羟基-5-甲氧基羰基吡啶溶于40ml 1，2-二氯乙烷。向
其中加入2.3g N-苯基三氟甲磺酰亚胺、202mg 4-二甲氨基吡啶和0.9ml
三乙胺，然后在室温下搅拌3小时。然后除去溶剂，残余物经过硅胶柱
色谱处理，用11％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到2.0g
目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝3.93(3H，s)，4.05(2H，s)，7.16-7.43(5H，m)，

8.20(1H，d，J＝2.3Hz)，8.82(1H，d，J＝2.3Hz)

d)3-[3-苄基-5-甲氧基羰基-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

将50ml N，N-二甲基甲酰胺加入到2.0g三氟甲磺酸3-苄基-5-甲氧基
羰基-2-吡啶基酯、742mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、1.5g四(三苯膦)钯(O)、
374mg碘化亚铜与2.7ml三乙胺的混合物中，然后在氮气氛中、在搅拌下，
在60℃油浴中加热一小时。照此冷却后，向其中加入乙酸乙酯和氨水，
混合物用乙酸乙酯萃取。有机相进一步用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，
除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用氯仿/甲醇/36％氨水(46∶3∶0.3)
作为洗脱剂进行分离和纯化，得到1.1g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.38-1.48(1H，m)，1.58-1.68(1H，m)，1.82-

1.92(1H，m)，2.00-2.14(2H，m)，2.70-2.98(4H，m)，3.09(1H，dd，

J＝14Hz，1.8Hz)，3.27(1H，dd，J＝14Hz，2.0Hz)，3.92(3H，s)，

4.19(2H，s)，7.12-7.74(5H，m)，8.09(1H，d，J＝2.0Hz)，9.04(1H，

d，J＝2.0Hz)

实施例40 3-[3-苄基-5-(N-甲基苯甲酰氨基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁
环醇

a)3-苄基-5-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基吡啶

将7.34g 3-苄基-2-甲氧基吡啶-5-羧酸(实施例35-a)、6.5ml二苯基
磷酰基叠氮化物与4.2ml三乙胺混合在100ml叔丁醇中，然后在回流下加
热过夜。蒸发反应溶液后，向其中加入水和乙酸乙酯，使其在二者之间
分配，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后蒸发。残余物经过硅胶柱
色谱处理，合成9.37g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.48(9H，s)，3.89(2H，s)，3.92(3H，s)，6.25(1H，

brs)，7.17-7.31(5H，m)，7.48(1H，brs)，7.92(1H，brs)

b)3-苄基-5-(N-甲基叔丁氧基羰基氨基)-2-甲氧基吡啶

将970mg 3-苄基-5-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基吡啶溶于10ml N，N-
二甲基甲酰胺，然后向其中加入200mg 60％氢化钠油悬浮液。在室温下
搅拌后，在冰浴中向其中加入0.192ml甲基碘。恢复至室温后，加入水，
混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发，
得到920mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.37(9H，brs)，3.17(3H，s)，3.89(2H，s)，

3.96(3H，s)，7.13(1H，brs)，7.18-7.25(3H，m)，7.30(2H，d，

J＝7Hz)，7.88(1H，d，J＝2Hz)

c)3-苄基-5-(N-甲基苯甲酰氨基)-2-甲氧基吡啶

将920mg 3-苄基-5-(N-甲基叔丁氧基羰基氨基)-2-甲氧基吡啶溶于
5ml乙酸乙酯，然后向其中加入10ml 4N盐酸/乙酸乙酯。过滤收集所得
固体(640mg)。在冰浴中向该固体(230mg)加入10ml乙酸乙酯、150mg苯
甲酰氯和0.5ml吡啶，然后搅拌。向其中加入水后，混合物用乙酸乙酯萃
取。萃取液用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁
干燥，然后蒸发，得到270mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝3.42(3H，s)，3.75(2H，s)，3.89(3H，s)，

6.80-6.95(3H，m)，7.15-7.30(8H，m)，7.80(1H，brs)

d)3-[3-苄基-5-(N-甲基苯甲酰氨基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例35-c相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.35-1.46(1H，m)，1.54-1.64(1H，m)，1.75-

1.85(1H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.60-2.90(4H，m)，2.98(1H，dd，

J＝2，14Hz)，3.15(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.47(3H，s)，4.00(2H，s)，

6.85-6.89(2H，m)，7.04(1H，d，J＝2Hz)，7.18-7.27(7H，m)，

7.31-7.35(1H，m)，8.19(1H，d，J＝2Hz)

实施例41 3-[3-苄基-5-(N-甲基苯磺酰氨基)-2-吡啶基]乙炔基-3-奎宁
环醇

按照与实施例40相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.35-1.95(3H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.70-

2.95(4H，m)，3.03(1H，d，J＝14Hz)，3.15(3H，s)，3.25(1H，dd，

J＝2，14Hz)，4.11(2H，s)，7.11(2H，d，J＝7Hz)，7.22-7.33(4H，m)，

7.42(2H，t，J＝7Hz)，7.50(2H，dd，J＝2，8Hz)，7.57(1H，t，J＝7Hz)，

8.16(1H，d，J＝3Hz)

实施例42 3-(2-烯丙基-6-吡嗪基-3-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇

a)三氟甲磺酸2-烯丙基-6-吡嗪基-3-吡啶基酯

将1.22g三氟甲磺酸2-溴-6-碘-3-吡啶基酯(制备例17)、1.04g吡嗪
基三丁基锡、326mg四(三苯膦)钯(O)与10ml二甲苯的混合物在140℃下
搅拌2小时。照此冷却至室温后，用硅胶过滤混合物，蒸发溶剂。将残
余物、868μl烯丙基三丁基锡、324mg四(三苯膦)钯(O)与10ml甲苯的混
合物在回流下加热1.5小时。照此冷却至室温后，向混合物中加入硅胶，
蒸发溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得
到500mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝3.79(2H，d，J＝6Hz)，5.20-5.26(2H，m)，6.11-

6.21(1H，m)，7.75(1H，d，J＝12Hz)，8.37(1H，d，J＝12Hz)，

8.60-8.63(2H，m)，9.68(1H，s)

b)3-(2-烯丙基-6-吡嗪基-3-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇

在氮气氛中，将500mg三氟甲磺酸2-烯丙基-6-吡嗪基-3-吡啶基酯、
203mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、155mg四(三苯膦)钯(O)、25.5mg碘化亚铜、
0.560ml三乙胺与5ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在65℃下搅拌20分钟。
照此冷却后，向反应混合物中加入NH-硅胶，除去溶剂。残余物经过NH-
硅胶柱色谱处理，用2.5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到428mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.42-1.50(1H，m)，1.66-1.75(1H，m)，1.97-

2.14(3H，m)，2.82-2.98(4H，m)，3.11(1H，d，J＝14Hz)，3.36(1H，

dd，J＝2，14Hz)，3.84(2H，d，J＝6Hz)，5.14-5.20(2H，m)，6.13-

6.22(1H，m)，7.83(1H，d，J＝12Hz)，8.19(1H，d，J＝12Hz)，

8.57-8.60(2H，m)，9.68(1H，s)

实施例43 3-(2-烯丙基-6-苯基-3-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例42相同的方式合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.42-2.16(5H，m)，2.82-2.96(4H，m)，3.10(1H，

d，J＝14Hz)，3.34(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.83(2H，d，J＝6Hz)，

5.14-5.18(2H，m)，6.13-6.23(1H，m)，7.39-7.57(5H，m)，7.73(1H，

d，J＝8Hz)，8.03(1H，d，J＝8Hz)

实施例44 3-[2-烯丙基-6-(3-吡啶基)-3-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例42相同的方式合成标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.42-1.50(1H，m)，1.65-1.74(1H，m)，1.96-

2.13(3H，m)，2.81-2.95(4H，m)，3.10(1H，d，J＝14Hz)，3.34(1H，

dd，J＝2，14Hz)，3.79-3.80(2H，m)，5.11-5.19(2H，m)，6.11-

6.21(1H，m)，7.39-7.42(1H，m)，7.52-7.56(1H，m)，7.72-7.76(1H，

m)，8.35-8.37(1H，m)，8.63-8.64(1H，m)，9.21(1H，s)

实施例45 3-[2-(2-甲基-2-丙烯基)-6-吡嗪基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁
环醇

a)三氟甲磺酸2-(2-甲基-2-丙烯基)-6-吡嗪基-3-吡啶基酯

将220mg三氟甲磺酸2-溴-6-碘-3-吡啶基酯、187mg吡嗪基三丁基锡、
58.7mg四(三苯膦)钯(O)与2ml二甲苯的混合物在140℃下搅拌2小时。照
此冷却至室温后，用硅胶过滤混合物，蒸发溶剂。向残余物加入1.20ml 2-
甲基-2-丙烯基三丁基锡(制备例21)、60.2mg四(三苯膦)钯(O)和3ml二
甲苯，然后在回流下加热2小时。照此冷却至室温后，向其中加入硅胶，
蒸发溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得
到83.1mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.83(3H，s)，3.71(2H，s)，4.73(1H，s)，4.92(1H，

s)，7.75(1H，d，J＝8Hz)，8.36(1H，d，J＝8Hz)，8.60-8.62(2H，m)，

9.66(1H，s)

b)3-[2-(2-甲基-2-丙烯基)-6-吡嗪基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

在氮气氛中，将83.1mg三氟甲磺酸2-(2-甲基-2-丙烯基)-6-吡嗪基-3-
吡啶基酯、35.0mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、13.3mg四(三苯膦)钯(O)、2.2mg
碘化亚铜、96.6μl三乙胺与1ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌
一小时。向反应溶液中加入NH-硅胶，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色
谱处理，用2.5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到71.2mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.42-1.49(1H，m)，1.65-1.74(1H，m)，1.85(3H，

s)，1.97-2.12(3H，m)，2.78-2.95(4H，m)，3.10(1H，d，J＝14Hz)，

3.34(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.78(2H，s)，4.70(1H，s)，4.88(1H，s)，

7.83(1H，d，J＝8Hz)，8.19(1H，d，J＝8Hz)，8.58-8.60(2H，m)，

9.67(1H，d，J＝2Hz)

实施例46 3-[2-苄基-6-(4-哒嗪基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例14相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.41-1.48(1H，m)，1.63-1.91(2H，m)，2.04-

2.09(2H，m)，2.76-2.92(4H，m)，3.07(1H，d，J＝14Hz)，3.26(1H，

d，J＝14Hz)，4.41(2H，s)，7.19-7.33(5H，m)，7.65(1H，d，J＝8Hz)，

7.80(1H，d，J＝8Hz)，8.04-8.06(1H，m)，9.27-9.29(1H，m)，

9.78-9.79(1H，m)

实施例47(3R)-3-[2-苄基-6-(3-哒嗪基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例14相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.43-1.47(1H，m)，1.60-1.87(2H，m)，2.05-

2.08(2H，m)，2.71-2.99(4H，m)，3.05(1H，d，J＝14Hz)，3.25(1H，

dd，J＝2，14Hz)，4.42(2H，s)，7.21-7.30(5H，m)，7.52-7.60(1H，

m)，7.87(1H，d，J＝8Hz)，8.54-8.58(2H，m)，9.17-9.19(1H，m)

实施例48 3-[2-苄基-6-(1，4-二噁烯-2-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环
醇

按照与实施例14相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.39-1.41(1H，m)，1.59-1.61(1H，m)，1.80-

1.87(1H，m)，2.01-2.05(2H，m)，2.72-2.87(4H，m)，3.00(1H，d，

J＝14Hz)，3.20(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.16-4.27(6H，m)，7.16-

7.27(6H，m)，7.34(1H，s)，7.61(1H，d，J＝8Hz)

实施例49 3-[2-苄基-6-(3-氧代-1-环己烯基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁
环醇

根据文献所述(Tetrahedron Letters(四面体快报)，Vol.31，No.13，
1837(1990))使用(3-氧代-1-环己烯基)三丁基锡，按照与实施例14相同
的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.42-1.44(1H，m)，1.63-1.99(2H，m)，2.00-

2.17(4H，m)，2.49-2.52(2H，m)，2.77-2.91(6H，m)，3.04(1H，d，

J＝14Hz)，3.24(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.34(2H，s)，6.81(1H，t，

J＝1Hz)，7.19-7.32(5H，m)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.71(1H，d，

J＝8Hz)

实施例50 3-[2-苄基-6-(3，4-二氢-2H-6-吡喃基)-3-吡啶基]乙炔基-3-
奎宁环醇

使用参照文献所述方法(Synlett(合成快报)，152(1994))合成的(3，4-
二氢-2H-6-吡喃基)三丁基锡，按照与实施例14相同的方式合成目标化合
物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.38-1.48(1H，m)，1.66-1.82(2H，m)，1.89-

2.04(4H，m)，2.52-2.30(2H，m)，2.74-2.94(4H，m)，3.00(1H，d，

J＝14Hz)，3.20(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.17-4.20(2H，m)，4.32(2H，

s)，6.15-6.17(1H，m)，7.17-7.26(5H，m)，7.38(1H，d，J＝8Hz)，

7.65(1H，d，J＝8Hz)

实施例51 3-[2-苄基-6-(2-羟基苯基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

a)2-苄基-3-羟基-6-(2-羟基苯基)吡啶

在氮气氛中，将641mg(2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-吡啶基)三丁基锡
(制备例18)、327mg 2-甲氧基甲基氧基碘苯(制备例20)、71.6mg四
(三苯膦)钯(O)与7ml二甲苯的混合物在回流下加热一小时。照此冷却后，
通过硅胶过滤混合物，除去溶剂。向残余物加入2ml三氟乙酸，然后在
室温下搅拌过夜。用碳酸钾水溶液中和反应溶液。向其中加入乙酸乙酯，
有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅
胶柱色谱处理，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到54.5mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝4.24(2H，s)，6.85-6.90(1H，m)，6.96-6.99(1H，

m)，7.21-7.27(3H，m)，7.33-7.34(4H，m)，7.68-7.70(2H，m)

b)三氟甲磺酸2-苄基-6-(2-羟基苯基)-3-吡啶基酯

将54.5mg 2-苄基-3-羟基-6-(2-羟基苯基)吡啶、70.2mg N-苯基三氟甲
磺酰亚胺、824μl三乙胺、1.2mg 4-二甲氨基吡啶与1.5ml二氯甲烷的混
合物在室温下搅拌2.5小时。向反应溶液中加入硅胶，除去溶剂。残余物
经过硅胶柱色谱处理，用12％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到68.5mg目标化
合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝4.29(2H，s)，6.88-6.92(1H，m)，6.95-6.98(1H，

m)，7.28-7.32(4H，m)，7.35-7.39(2H，m)，7.70-7.76(2H，m)，

7.83(1H，d，J＝8Hz)，12.81(1H，s)

c)3-[2-苄基-6-(2-羟基苯基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

在氮气氛中、在搅拌下，将67.0mg三氟甲磺酸2-苄基-6-(2-羟基苯
基)-3-吡啶基酯、24.7mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、19.0mg四(三苯膦)钯(O)、
0.1mg碘化亚铜、68.6μl三乙胺与1.5ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在100
℃下加热2小时。向反应溶液中加入NH-硅胶，除去溶剂。残余物经过
NH-硅胶柱色谱处理，用3％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到56.8mg目标化合
物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.40-1.48(1H，m)，1.52-1.60(1H，m)，1.88-

2.10(3H，m)，2.80-2.90(4H，m)，3.08(1H，d，J＝14Hz)，3.28(1H，    

dd，J＝2，14Hz)，4.36(2H，s)，6.85-6.89(1H，m)，6.96(1H，d，

J＝8Hz)，7.24-7.34(6H，m)，7.67-7.72(2H，m)，7.78(1H，d，J＝8Hz)，

13.81(1H，s)

实施例52(3R)-3-[2-苄基-6-(1，3，4-噻二唑-2-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-
奎宁环醇

使用2-碘-1，3，4-噻二唑(制备例22)，按照与实施例51相同的方式
合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.41-1.44(1H，m)，1.62-1.98(2H，m)，2.01-

2.07(2H，m)，2.50-2.95(4H，m)，3.05(1H，d，J＝14Hz)，3.24(1H，

dd，J＝2，14Hz)，4.37(2H，s)，7.19-7.29(5H，m)，7.82(1H，d，

J＝8Hz)，8.18(1H，d，J＝8Hz)，9.16(1H，s)

实施例53 3-[2-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

a)3-苄氧基-2-[(4-甲氧基苯基)羟基甲基]-6-甲基吡啶

在-50℃下，将1.6mol正丁基锂的己烷溶液滴加到2.43g 4-溴茴香醚
与20ml二乙醚的混合物中，然后在-20℃下搅拌30分钟。进而在-60℃下，
历经15分钟向其中加入2.27g 3-苄氧基-6-甲基吡啶-2-甲醛(制备例11-b)
和50ml二乙醚。在相同温度下搅拌30分钟后，向反应溶液中加入饱和
氯化铵水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，经无水硫
酸镁干燥，浓缩。残余物经过硅胶柱色谱处理，用5-20％乙酸乙酯/己烷，
得到1.16g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝2.52(3H，s)，3.77(3H，s)，4.92(1H，d，J＝12Hz)，

4.98(1H，d，J＝12Hz)，5.75(1H，d，J＝ 6Hz)，5.87(1H，d，J＝6Hz)，

6.79(2H，d，J＝9Hz)，6.98(1H，d，J＝8Hz)，7.03(1H，d，J＝8Hz)，

7.10-7.15(2H，m)，7.23(2H，d，J＝9Hz)，7.27-7.34(3H，m)

b)3-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶

在120℃油浴中、在搅拌下，将0.87g 3-苄氧基-2-[(4-甲氧基苯基)羟
基甲基]-6-甲基吡啶、2.5ml乙酸酐与20ml吡啶的混合物加热4小时。蒸
发反应溶液后，向其中加入水。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水
洗涤，经无水硫酸镁干燥，浓缩。向残余物加入20ml甲醇、10ml四氢呋
喃和催化量的10％钯/碳，然后在氢气氛中搅拌10小时。滤出催化剂后，
浓缩滤液。然后，用二乙醚洗涤晶体，得到320mg目标化合物。

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ＝2.32(3H，s)，3.69(3H，s)，3.92(2H，s)，

6.80(2H，d，J＝8Hz)，6.92(1H，d，J＝7Hz)，7.07(1H，d，J＝7Hz)，

7.14(2H，d，J＝8Hz)

c)三氟甲磺酸2-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-吡啶基酯

将160mg 3-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶、300mg N-苯基三氟甲
磺酰亚胺、146μl三乙胺、26mg 4-二甲氨基吡啶与5.0ml二氯甲烷的混合
物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。
有机相用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶(Fuji Silicia)柱色谱
处理，先用己烷、再用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到230mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝2.57(3H，s)，3.77(3H，s)，4.15(2H，s)，

6.80-6.82(2H，m)，7.08(1H，d，J＝8Hz)，7.19-7.21(2H，m)，7.44(1H，

d，J＝8Hz)

d)3-[2-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

在氮气氛中、在搅拌下，将230mg三氟甲磺酸2-(4-甲氧基苄基)-6-
甲基-3-吡啶基酯、116mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、147mg四(三苯膦)钯(O)、
24mg碘化亚铜、266μl三乙胺与5.0ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在80
℃下加热2小时。将反应溶液倒在稀氨水中，混合物用乙酸乙酯萃取。
然后，有机相用盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶(Fuji Silicia)
柱色谱处理，先用己烷/乙酸乙酯(1∶1)、再用乙酸乙酯/甲醇(20∶1)洗脱，
得到192mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.35-1.44(1H，m)，1.54-1.65(1H，m)，1.77-

1.89(1H，m)，2.02-2.04(2H，m)，2.54(3H，s)，2.75-2.95(4H，m)，

3.02(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.75(3H，s)，

4.23(2H，s)，6.77-6.80(2H，m)，6.97(1H，d，J＝8Hz)，7.16-7.19(2H，

m)，7.55(1H，d，J＝8Hz)

实施例54 3-[6-甲基-2-(2-吡啶基甲基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例53相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.38-1.44(1H，m)，1.53-1.84(2H，m)，1.96-

2.14(2H，m)，2.58(3H，s)，2.75-2.95(4H，m)，3.05(1H，d，J＝14Hz)，

3.16(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.49(2H，s)，7.00(1H，d，J＝8Hz)，

7.11-7.15(1H，m)，7.25-7.30(1H，m)，7.49(1H，d，J＝8Hz)，

7.55-7.60(1H，m)，7.44-8.47(1H，m)

实施例55 3-[6-甲基-2-(3-吡啶基甲基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例53相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.31-1.39(1H，m)，1.52-1.78(2H，m)，1.93-

2.00(2H，m)，2.47(3H，s)，2.63-2.89(4H，m)，2.98(1H，dd，J＝2，

14Hz)，3.15(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.21(2H，s)，6.93(1H，d，J＝8Hz)，

7.09-7.19(1H，m)，7.51(1H，d，J＝8Hz)，7.53-7.63(1H，m)，

8.34-8.36(1H，m)，8.50(1H，d，J＝2Hz)

实施例56 3-[6-甲基-2-(4-吡啶基甲基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例53相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.36-1.45(1H，m)，1.54-1.80(2H，m)，1.97-

2.06(2H，m)，2.55(3H，s)，2.66-2.95(4H，m)，3.03(1H，dd，J＝2，

14Hz)，3.19(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.28(2H，s)，7.04(1H，d，J＝8Hz)，

7.13-7.15(2H，m)，7.61(1H，d，J＝8Hz)，8.40-8.42(2H，m)

实施例57 3-[2-(2-苯基乙基)-6-甲基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

a)3-苄氧基-6-甲基-2-苯乙烯基吡啶

将1.5g苄基膦酸二乙酯溶于20ml四氢呋喃，然后在室温下加入
810mg叔丁醇钾。搅拌15分钟后，向其中加入含有1.2g 3-苄氧基-6-甲基
吡啶-2-甲醛(制备例11-b)的10ml四氢呋喃溶液，然后搅拌另外1.5小
时。然后向其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，
经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用10％乙
酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到1.2g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝2.53(3H，s)，5.13(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，

7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，7.24-7.48(8H，m)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，    

7.61(1H，d，J＝16Hz)，7.80(1H，d，J＝16Hz)

b)3-羟基-6-甲基-2-(2-苯基乙基)吡啶

将1.2g 3-苄氧基-6-甲基-2-苯乙烯基吡啶溶于20ml甲醇。向其中加入
684mg 10％披钯碳，氢化该混合物。用氮代替反应系统内的气氛，滤出
催化剂。蒸发滤液，得到695mg目标化合物。

c)三氟甲磺酸6-甲基-2-(2-苯基乙基)吡啶基酯

将695mg 3-羟基-6-甲基-2-(2-苯基乙基)吡啶、1.5g N-苯基三氟甲磺酰
亚胺、121mg 4-二甲氨基吡啶与0.6ml三乙胺的混合物溶于20ml二氯甲
烷，然后在室温下搅拌5小时。然后除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱
处理，用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到1.2g目标
化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝2.59(3H，s)，3.02-3.09(2H，m)，3.12-3.19(2H，

m)，7.08(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.31(5H，m)，7.44(1H，d，

J＝8.4Hz)

d)3-[2-(2-苯基乙基)-6-甲基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

将10ml N，N-二甲基甲酰胺加入到1.2g三氟甲磺酸6-甲基-2-(2-苯基
乙基)吡啶基酯、522mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、400mg四(三苯膦)钯(O)、
21 7mg碘化亚铜与1.7ml三乙胺的混合物中，然后在氮气氛中、在搅拌下，
在50℃油浴中加热一小时。照此冷却后，将反应溶液撒在硅胶上，经过
硅胶柱色谱处理，用氯仿/甲醇/36％氨水(46∶5∶0.5)作为洗脱剂进行分离和
纯化，得到490mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.42-1.52(1H，m)，1.61-1.72(1H，m)，1.89-

2.02(1H，m)，2.04-2.16(2H，m)，2.56(3H，s)，2.80-2.95(4H，m)，

3.02-3.11(3H，m)，3.20-3.32(3H，m)，6.97(1H，d，J＝8.0Hz)，

7.18-7.28(5H，m)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz)

实施例58 3-(2-苯乙烯基-6-甲基-3-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇

a)3-羟基-6-甲基-2-苯乙烯基吡啶

将875mg 3-苄氧基-6-甲基-2-苯乙烯基吡啶(实施例57a)溶于15ml
1，2-二氯乙烷，在氮气氛中向其中加入含有1.0mol三溴化硼的1.2ml二氯
甲烷溶液，然后在搅拌下、在50℃油浴中加热过夜。照此冷却后，向其
中加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用5％甲醇/二氯甲烷萃取。有机相
进一步用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。将残余物真空干燥，
得到200mg目标化合物。

b)3-(2-苯乙烯基-6-甲基-3-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例57相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.40-1.50(1H，m)，1.66-1.80(1H，m)，2.00-

2.18(3H，m)，2.59(3H，s)，2.80-3.00(4H，m)，3.12(1H，d，J＝14Hz)，

3.38(1H，dd，J＝2，14Hz)，6.96(1H，d，J＝7.9Hz)，7.30(1H，d，

J＝7.3Hz)，7.37(2H，dd，J＝7.5Hz，7.3Hz)，7.565(1H，d，J＝7.9Hz)，

7.572(1H，d，J＝7.5Hz)，7.60(1H，d，J＝16Hz)，7.97(1H，d，16Hz)

实施例59 3-[2-苄基-6-(3-甲氧基丙基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

a)2-苄基-6-(2-乙氧基羰基乙烯基)-3-甲氧基甲基氧基吡啶

将1.3g二乙基膦酰乙酸乙酯溶于20ml四氢呋喃，然后在室温下向其
中加入657mg叔丁醇钾。搅拌15分钟后，向其中加入含有1.0g 2-苄基-3-
甲氧基甲基氧基吡啶-6-甲醛(制备例11)的10ml四氢呋喃溶液，然后
搅拌另外一小时。然后向其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相
用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处
理，用17％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到1.4g目标化
合物。

b)2-苄基-6-(2-乙氧基羰基乙基)-3-甲氧基甲基氧基吡啶

将1.4g 2-苄基-6-(2-乙氧基羰基乙烯基)-3-甲氧基甲基氧基吡啶溶于
20ml乙酸乙酯。向其中加入457mg 10％披钯碳，氢化该混合物。反应系
统内的气氛被氮代替后，滤出催化剂。进一步通过硅胶过滤滤液，蒸发
滤液，得到1.3g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.76(2H，t，J＝7.6Hz)，

3.05(2H，t，J＝7.6Hz)，3.30(3H，s)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，

4.15(2H，s)，5.09(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.14-7.29(6H，

m)

c)2-苄基-6-(3-羟基丙基)-3-甲氧基甲基氧基吡啶

将205mg氢化铝锂悬浮在20ml无水乙醚中。在冰冷却下滴加将含有
1.3g 2-苄基-6-(2-乙氧基羰基乙基)-3-甲氧基甲基氧基吡啶的10ml无水乙
醚溶液。照此搅拌一小时后，在冰冷却下加入0.2ml水，再加入0.2ml 5N
氢氧化钠水溶液，然后加入0.6ml水。通过滤纸过滤反应溶液，以除去不
溶性物质。用乙醚洗涤后，蒸发有机相。残余物经过硅胶柱色谱处理，
用40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到1.0g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.94(2H，tt，J＝6.5Hz，5.7Hz)，2.91(2H，t，

J＝6.5Hz)，3.34(3H，s)，3.70(2H，t，J＝5.7Hz)，4.15(2H，s)，

5.13(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.15-7.31(6H，m)

d)2-苄基-6-(3-甲氧基丙基)-3-甲氧基甲基氧基吡啶

将527mg 2-苄基-6-(3-羟基丙基)-3-甲氧基甲基氧基吡啶溶于5ml
N，N-二甲基甲酰胺，在室温下、在搅拌下向其中加入108mg 60％氢化钠
油悬浮液。10分钟后，向其中加入0.16ml甲基碘，然后在室温下搅拌一
小时。然后向其中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相进一步用盐
水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，
用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到389mg目标化合
物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.98(2H，tt，J＝7.8Hz，6.6Hz)，2.79(2H，t，

J＝7.8Hz)，3.31(3H，s)，3.34(3H，s)，3.41(2H，t，J＝6.6Hz)，

4.17(2H，s)，5.09(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.14-7.30(6H，

m)

e)3-[2-苄基-6-(3-甲氧基丙基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

使用三氟乙酸去保护上述所得化合物，连续进行与实施例57相同的
操作，合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.35-1.45(1H，m)，1.53-1.63(1H，m)，1.75-

1.88(1H，m)，1.98-2.05(4H，m)，2.67-2.92(4H，m)，2.85(2H，t，

J＝7.5Hz)，3.00(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.20(1H，dd，J＝2，14Hz)，

3.32(3H，s)，3.40(2H，t，J＝6.4Hz)，4.31(2H，s)，6.99(1H，d，

J＝7.9Hz)，7.15-7.26(5H，m)，7.58(1H，d，J＝7.9Hz)

实施例60 3-[2-苄基-6-(5，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-
奎宁环醇

a)2-苄基-6-(4-羟基四氢-4H-吡喃-4-基)-3-甲氧基甲基氧基吡啶

在-78℃下，将含有1.79g 2-苄基-6-碘-3-甲氧基甲基氧基吡啶(制备
例12)的10ml二乙醚溶液滴加到1.54mol正丁基锂的4.25ml己烷溶液与
10ml二乙醚的混合物中。在相同温度下搅拌20分钟后，向其中滴加四氢
-4H-吡喃-4-酮。升高所得混合物的温度至室温，向其中加入水和二乙醚。
有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅
胶柱色谱处理，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.39g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.47-1.56(2H，m)，2.05-2.12(2H，m)，3.38(3H，

s)，3.90-4.01(4H，m)，4.19(2H，s)，5.18(2H，s)，7.14-7.30(6H，

m)，7.41(1H，d，J＝8Hz)

b)2-苄基-3-羟基-6-(4-羟基四氢-4H-吡喃-4-基)吡啶

将377mg 2-苄基-6-(4-羟基四氢-4H-吡喃-4-基)-3-甲氧基甲基氧基吡
啶、2ml二氯甲烷与2ml三氟乙酸的混合溶液在室温下搅拌过夜。用碳酸
氢钠水溶液中和反应溶液，向其中加入乙酸乙酯。有机相用水和盐水洗
涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用60％
乙酸乙酯/己烷洗脱，得到241mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.51-1.57(2H，m)，2.05-2.12(2H，m)，3.90-

4.01(4H，m)，4.21(2H，s)，5.00(1H，s)，5.39(1H，s)，7.12(2H，

s)，7.21-7.30(5H，m)

c)三氟甲磺酸2-苄基-6-(4-羟基四氢-4H-吡喃-4-基)-3-吡啶基酯

将241mg 2-苄基-3-羟基-6-(4-羟基四氢-4H-吡喃-4-基)吡啶、302mg N-
苯基三氟甲磺酰亚胺、353μl三乙胺、5.2mg 4-二甲氨基吡啶与3ml二氯
甲烷的混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入硅胶，除去溶剂。
残余物经过硅胶柱色谱处理，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到332mg目
标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.53-1.56(2H，m)，2.08-2.17(2H，m)，3.92-

3.97(4H，m)，4.26(2H，s)，4.60(1H，s)，7.23-7.36(6H，m)，

7.65(1H，d，J＝8Hz)

d)三氟甲磺酸2-苄基-6-(5，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶基酯

在冰冷却下，将57.9μl甲磺酰氯滴加到104mg三氟甲磺酸2-苄基
-6-(4-羟基四氢-4H-吡喃-4-基)-3-吡啶基酯、139μl三乙胺与2ml二氯甲烷
的混合物中。在室温下搅拌3小时后，向其中加入水和乙酸乙酯。有机
相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱
色谱处理，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到60.7mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝2.60(2H，br，s)，3.92(2H，t，J＝5Hz)，4.23(2H，

s)，4.37(2H，s)，6.74(1H，s)，7.21-7.31(6H，m)，7.53(1H，d，

J＝8Hz)

e)3-[2-苄基-6-(5，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

在氮气氛中、在60℃下，将60.7mg三氟甲磺酸2-苄基-6-(5，6-二氢
-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶基酯、23.0mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、17.6mg四(三
苯膦)钯(O)、2.9mg碘化亚铜、63.6μl三乙胺与1ml N，N-二甲基甲酰胺的
混合物搅拌1.5小时。向反应溶液中加入NH-硅胶，除去溶剂。残余物经
过NH-硅胶柱色谱处理，用3％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到40.7mg目标化
合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.33-1.44(1H，m)，1.56-1.64(1H，m)，1.80-

1.88(1H，m)，2.00-2.07(2H，m)，2.60(1H，br s)，2.73-2.88(4H，

m)，3.02(1H，d，J＝14Hz)，3.22(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.93(1H，t，

J＝5Hz)，4.31(2H，s)，4.36-4.38(2H，m)，6.75-6.77(1H，m)，

实施例61 3-[2-苄基-6-(4-羟基-1-环己烯基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁
环醇

a)2-苄基-3-羟基-6-(4-氧代-1-羟基环己基)吡啶

按照与实施例60-a和b相同的方式合成目标化合物，但是四氢-4H-
吡喃-4-酮变为1，4-环己烷二酮单缩乙二醇。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝2.00-2.06(2H，m)，2.14-2.22(2H，m)，2.35-

2.41(4H，m)，2.95-3.04(2H，m)，4.21(2H，s)，7.05-7.31(7H，m)

b)2-苄基-6-(1，4-二羟基环己基)-3-羟基吡啶

在冰冷却下，将67.4mg硼氢化钠加入到353mg 2-苄基-3-羟基-6-(4-
氧代-1-羟基环己基)吡啶与4ml甲醇的混合物中，然后在相同温度下搅拌
一小时。向其中加入丙酮，除去溶剂。然后，残余物经过硅胶柱色谱处
理，用20％己烷/乙酸乙酯洗脱，得到193mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.30-1.95(8H，m)，3.70-3.75(1H，m)，4.20(2H，

s)，7.06-7.31(7H，m)

c)3-[2-苄基-6-(4-羟基-1-环己烯基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例60-c、d和e相同的方式合成目标化合物，但是2-苄基
-3-羟基-6-(4-羟基四氢-4H-吡喃-4-基)吡啶变为2-苄基-6-(1，4-二羟基环己
基)-3-羟基吡啶。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.37-1.44(1H，m)，1.56-1.64(1H，m)，1.77-

1.88(2H，m)，2.00-2.06(3H，m)，2.24-2.31(1H，m)，2.51-2.91(7H，

m)，3.01(1H，d，J＝14Hz)，3.22(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.04-4.10(1H，

m)，4.31(2H，s)，6.69(1H，s)，7.16-7.28(6H，m)，7.60(1H，d，

J＝8Hz)

实施例62 3-[2-苄基-6-(四氢-4H-吡喃-4-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁
环醇

a)2-苄基-6-(5，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲氧基甲基氧基吡啶

在冰冷却下，将716μl甲磺酰氯滴加到1.02g 2-苄基-6-(4-羟基四氢
-4H-吡喃-4-基)-3-甲氧基甲基氧基吡啶(实施例60a)、1.72ml三乙胺与
10ml二氯甲烷的混合物中。在室温下搅拌过夜后，向其中加入水和乙酸
乙酯。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物
经过硅胶柱色谱处理，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到355mg目标化合
物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝2.59-2.63(2H，m)，3.33(3H，s)，3.94(2H，t，

J＝5Hz)，4.19(2H，s)，4.35-4.38(2H，m)，5.15(2H，s)，6.59-

6.62(1H，m)，7.13-7.33(7H，m)

b)2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-(四氢-4H-吡喃-4-基)吡啶

将20mg 10％披钯碳加入到197mg 2-苄基-6-(5，6-二氢-2H-吡喃-4-
基)-3-甲氧基甲基氧基吡啶与3ml乙醇的混合物中，然后在氢气氛中、在
室温下搅拌过夜。反应系统内的气氛被氮代替后，通过硅藻土过滤反应
溶液。除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱处理，用20％乙酸乙酯/己烷洗
脱，得到83.7mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.83-1.88(4H，m)，2.88-2.96(1H，m)，3.32(3H，

s)，3.52-3.58(2H，m)，4.06-4.17(4H，m)，5.10(2H，s)，6.96(1H，

d，J＝8Hz)，7.12-7.16(1H，m)，7.21-7.31(5H，m)

c)3-[2-苄基-6-(四氢-4H-吡喃-4-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例60-b、c和e相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.36-1.44(1H，m)，1.55-1.63(1H，m)，1.79-

1.90(5H，m)，1.98-2.04(2H，m)，2.68-2.87(5H，m)，3.01(1H，d，

J＝14Hz)，3.22(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.41-3.58(2H，m)，4.07-

4.11(2H，m)，4.30(2H，s)，6.99(1H，d，J＝8Hz)，7.15-7.27(5H，m)，

7.62(1H，d，J＝8Hz)

实施例63 3-[2-苄基-6-(3-甲氧基-1-丙炔基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁
环醇

在氮气氛中，将500mg制备例3所得三氟甲磺酸2-苄基-3-溴-6-吡啶
基酯、0.12ml甲基炔丙基醚、40mg四(三苯膦)钯(O)、1.2mg碘化亚铜、
0.53ml三乙胺与1ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌过夜。向
反应溶液中加入乙酸乙酯和稀氨水进行分离。有机相用水和盐水洗涤，
经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物经过硅胶柱色谱处理，用1-10％
乙酸乙酯/己烷洗脱，得到170mg 2-苄基-3-溴-6-(3-甲氧基-1-丙炔基)吡啶。

然后，在氮气氛中、在80℃油浴中，将170mg 2-苄基-3-溴-6-(3-甲氧
基-1-丙炔基)吡啶、90mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、30mg四(三苯膦)钯(O)、
1mg碘化亚铜、0.22ml三乙胺与1ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌2
小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯和稀氨水进行分离。有机相用水和盐
水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物经过NH-硅胶柱色谱处
理，先用20-100％乙酸乙酯/己烷、再用2.5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到
120mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.35-1.84(3H，m)，1.96-2.06(2H，m)，2.64-

2.92(4H，m)，2.99(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.17(1H，dd，J＝2，14Hz)，

3.47(3H，s)，4.33(2H，s)，4.36(2H，s)，7.15-7.28(5H，m)，

7.30(1H，d，J＝8Hz)，7.64(1H，d，J＝8Hz)

实施例64 3-[2-苄基-6-(4-羟基-1-丁炔基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环
醇

按照与实施例63相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.34-1.84(3H，m)，1.96-2.06(2H，m)，2.64-

2.92(4H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.99(1H，dd，J＝2，14Hz)，

3.16(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.85(2H，t，J＝6Hz)，4.31(2H，s)，

7.14-7.28(6H，m)，7.60(1H，d，J＝8Hz)

实施例65 3-[2-(4-氟苄基)-6-(3-羟基-1-丁炔基)-3-吡啶基]乙炔基-3-
奎宁环醇

按照与实施例63相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.35-1.85(6H，m)，1.95-2.08(2H，m)，2.68-

2.93(4H，m)，3.03(1H，d，J＝14Hz)，3.21(1H，dd，J＝2，14Hz)，

4.28(2H，s)，4.79(1H，q，J＝7Hz)，6.94(2H，t，J＝8Hz)，7.20(2H，

dd，J＝6，8Hz)，7.28(1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，d，J＝8Hz)

实施例66 3-[2-苄基-6-(吡嗪基乙炔基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

a)2-苄基-3-溴-6-(吡嗪基乙炔基)吡啶

在氮气氛中、在80℃下，将788mg三氟甲磺酸2-苄基-3-溴-6-吡啶
基酯(制备例3)、207mg吡嗪基乙炔(制备例19)、230mg四(三苯膦)
钯(O)、37.9mg碘化亚铜、832μl三乙胺与6ml N，N-二甲基甲酰胺的混合
物搅拌一小时。向反应溶液中加入硅胶，除去溶剂。残余物经过硅胶柱
色谱处理，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到443mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝4.39(2H，s)，7.19-7.39(6H，m)，7.87(1H，d，

J＝8Hz)，8.54-8.56(1H，m)，8.61-8.62(1H，m)，8.86(1H，s)

b)3-[2-苄基-6-(吡嗪基乙炔基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

在氮气氛中、在70℃下，将109mg 2-苄基-3-溴-6-(吡嗪基乙炔基)吡
啶、47.1mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、35.9mg四(三苯膦)钯(O)、5.9mg碘化
亚铜、130μl三乙胺与1.5ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌5小时。向
反应溶液中加入NH-硅胶，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，
用3％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到61.0mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.37-1.43(1H，m)，1.56-1.64(1H，m)，1.75-

1.83(1H，m)，1.98-2.04(2H，m)，2.67-2.88(4H，m)，3.01(1H，d，

J＝14Hz)，3.19(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.38(2H，s)，7.17-7.28(5H，

m)，7.48(1H，d，J＝8Hz)，7.70(1H，d，J＝8Hz)，8.53-8.54(1H，m)，

8.61-8.62(1H，m)，8.85-8.86(1H，m)

实施例67 3-[2-苄基-6-(2-吡嗪基乙基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

a)2-苄基-3-溴-6-(2-吡嗪基乙基)吡啶

将12mg氧化铂加入到230mg 2-苄基-3-溴-6-(吡嗪基乙炔基)吡啶(实
施例66-a)、2.5ml乙酸乙酯与2ml甲醇的混合物中，然后在氢气氛中、
在室温下搅拌过夜。反应系统内的气氛被氮代替后，通过硅藻土过滤。
除去溶剂后，残余物经过硅胶柱色谱处理，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，
得到85.4mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝3.20-3.30(4H，m)，4.30(2H，s)，6.84(1H，d，

J＝8Hz)，7.17-7.28(5H，m)，7.66(1H，d，J＝8Hz)，8.34(1H，s)，

8.38(1H，d，J＝2Hz)，8.47-8.48(1H，m)

b)3-[2-苄基-6-(2-吡嗪基乙基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

在氮气氛中、在80℃下，将85.4mg 2-苄基-3-溴-6-(2-吡嗪基乙基)吡
啶、36.4mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、27.8mg四(三苯膦)钯(O)、4.6mg碘化
亚铜、101μl三乙胺与1.5ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌7小时。向
反应溶液中加入NH-硅胶，除去溶剂。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，
用3％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到45.4mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.36-1.44(1H，m)，1.54-1.63(1H，m)，1.78-

1.86(1H，m)，1.98-2.05(2H，m)，2.67-2.91(4H，m)，3.01(1H，d，

J＝14Hz)，3.20(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.25-3.27(4H，m)，4.30(2H，

s)，6.92(1H，d，J＝8Hz)，7.16-7.28(5H，m)，7.54(1H，d，J＝8Hz)，

8.32(1H，s)，8.36(1H，d，J＝2Hz)，8.47-8.48(1H，m)

实施例68 3-[2-苄基-6-(4-甲氧基-3-氧代丁基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎
宁环醇

a)3-甲氧基-2-氧代丙基膦酸二甲酯

将含有1.58mol正丁基锂的108ml己烷溶液溶于100ml无水四氢呋
喃。在氮气氛中，历经45分钟向该混合物中滴加15ml甲基膦酸二甲酯
与50ml无水四氢呋喃的混合物，同时保持混合物的温度在-60℃。进而在
15分钟后，历经30分钟向反应溶液中滴加16.5ml甲氧基乙酸甲酯与50ml
无水四氢呋喃的混合物。将溶液在冰冷却下搅拌1.5小时。进而除去冷却
介质，将反应溶液在室温下搅拌过夜。然后向反应溶液中加入乙酸和水，
除去溶剂，用二氯甲烷萃取。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，
经过硅胶柱色谱处理，用2％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到17g目标
化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝3.18(2H，d，J＝23Hz)，3.44(3H，s)，3.79(3H，s)，

3.82(3H，s)，4.14(2H，s)

b)2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-(4-甲氧基-3-氧代丁烯基)吡啶

将6g 3-甲氧基-2-氧代丙基膦酸二甲酯溶于200ml四氢呋喃，然后向
其中加入3.2g叔丁醇钾。搅拌15分钟后，向其中加入含有6g 2-苄基-3-
甲氧基甲基氧基吡啶-6-甲醛(制备例11)的50ml四氢呋喃溶液，然后
搅拌另外一小时。然后向其中加入水，除去溶剂，混合物用乙酸乙酯萃
取。进而，有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物
经过硅胶柱色谱处理，用17-33％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯
化，得到4.6g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝3.30(3H，s)，3.49(3H，s)，4.21(2H，s)，4.32(2H，

s)，5.19(2H，s)，7.15-7.35(8H，m)，7.64(1H，d，J＝16Hz)

c)2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-(4-甲氧基-3-氧代丁基)吡啶

将4.6g 2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-(4-甲氧基-3-氧代丁烯基)吡啶溶
于100ml乙酸乙酯，向其中加入976mg 10％披钯碳，然后氢化。反应系
统内的气氛被氮代替后，滤出催化剂，蒸发滤液。所得残余物经过硅胶
柱色谱处理，用33％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到1.8g
目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝2.86(2H，t，J＝7.0Hz)，3.05(2H，t，J＝7.0Hz)，

3.31(3H，s)，3.37(3H，s)，4.01(2H，s)，4.14(2H，s)，5.10(2H，

s)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.15-7.27(6H，m)

d)三氟甲磺酸2-苄基-6-(4-甲氧基-3-氧代丁基)-3-吡啶基酯

将1.8g 2-苄基-3-甲氧基甲基氧基-6-(4-甲氧基-3-氧代丁基)吡啶溶于
50ml甲醇，向其中加入2ml浓盐酸，然后在回流下加热1.5小时。照此
冷却后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。进而，有机相
用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，除去溶剂。将所得残余物溶于50ml二
氯甲烷。向其中加入2.7g N-苯基三氟甲磺酰亚胺、209mg 4-二甲氨基吡
啶和1ml三乙胺，然后在室温下搅拌1.5小时。除去溶剂，残余物经过硅
胶柱色谱处理，用25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行分离和纯化，得到
2.3g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝2.91(2H，t，J＝6.8Hz)，3.13(2H，t，J＝6.8Hz)，

3.37(3H，s)，3.96(2H，s)，4.19(2H，s)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，

7.20-7.29(5H，m)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz)

e)3-[2-苄基-6-(4-甲氧基-3-氧代丁基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

将10ml N，N-二甲基甲酰胺加入到1.9g三氟甲磺酸2-苄基-6-(4-甲氧
基-3-氧代丁基)-3-吡啶基酯、773mg 3-乙炔基-3-奎宁环醇、525mg四(三
苯膦)钯(O)、267mg碘化亚铜与2.2ml三乙胺的混合物中，然后在氮气氛
中、在50℃油浴中搅拌一小时。照此冷却后，向其中加入乙酸乙酯。通
过硅藻土过滤混合物，然后用水洗涤。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸
钠干燥，除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱处理，用氯仿/甲醇/36％氨水
(46∶5∶0.5)作为洗脱剂进行分离和纯化，得到1.3g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.35-1.45(1H，m)，1.54-1.64(1H，m)，1.75-

1.86(1H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.67-2.90(4H，m)，2.89(2H，t，

J＝7.0Hz)，3.00(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.11(2H，t，J＝7.0Hz)，

3.20(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.37(3H，s)，4.00(2H，s)，4.27(2H，s)，

7.01(1H，d，J＝7.9Hz)，7.17-7.26(5H，m)，7.57(1H，d，J＝7.9Hz)

实施例69 3-[2-苄基-6-(2-乙氧基羰基乙烯基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎
宁环醇

按照与实施例68相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44-1.53(1H，m)，

1.62-1.72(1H，m)，1.80-1.89(1H，m)，2.08-2.17(2H，m)，2.75-

3.05(4H，m)，3.11(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.25(1H，dd，J＝2，14Hz)，

4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.33(2H，s)，6.94(1H，d，J＝16Hz)，

7.18-7.30(6H，m)，7.63(1H，d，J＝16Hz)，7.66(1H，d，J＝7.9Hz)

实施例70 3-[2-苄基-6-(2-氰基乙基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例68相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.36-1.46(1H，m)，1.56-1.66(1H，m)，1.76-

1.89(1H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.69-2.95(4H，m)，2.84(2H，t，

J＝7.3Hz)，3.02(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.10(2H，t，J＝7.3Hz)，

3.21(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.31(2H，s)，7.04(1H，d，J＝7.9Hz)，

7.18-7.28(5H，m)，7.64(1H，d，J＝7.9Hz)

实施例71 3-[2-苄基-6-(3-氧代丁基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例68相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.35-1.44(1H，m)，1.52-1.62(1H，m)，1.75-

1.87(1H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.13(3H，s)，2.68-2.95(4H，m)，

2.88(2H，t，J＝6.9Hz)，3.00(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.03(2H，t，

J＝6.9Hz)，3.19(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.27＝2H，s)，6.99(1H，d，

J＝7.9Hz)，7.16-7.28(5H，m)，7.55(1H，d，J＝7.9Hz)

实施例72 3-(2-苯基-6-吗啉代-3-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇

a)2-溴-6-吗啉代吡啶

在氮气氛中、在搅拌下，将10g 2，6-二溴吡啶、7.4ml吗啉、11-7g无
水碳酸钾与30ml N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物在100℃油浴中加热5小
时。向混合物中加入乙酸乙酯和水进行萃取。萃取液用水和盐水洗涤，
经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物经过硅胶柱色谱处理，用2-10％
乙酸乙酯/己烷洗脱，得到9.8g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝3.50(4H，t，J＝5Hz)，3.80(4H，t，J＝5Hz)，6.50(1H，

d，J＝8Hz)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，7.31(1H，t，J＝8Hz)

b)2-苯基-6-吗啉代吡啶

在氮气氛中、在冰浴中，搅拌1g 2-溴-6-吗啉代吡啶、110mg氯化1，3-
双(二苯膦基)丙烷镍(II)与4ml四氢呋喃的混合物。向混合物中滴加从
0.65ml溴苯、200mg镁和5ml四氢呋喃制备的溴化苯基镁的四氢呋喃溶
液，然后照此在室温下搅拌过夜。反应溶液用饱和氯化铵水溶液和乙酸
乙酯萃取，有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残
余物经过硅胶柱色谱处理，用2-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到750mg目
标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝3.62(4H，t，J＝5Hz)，3.86(4H，t，J＝5Hz)，6.60(1H，

d，J＝8Hz)，7.15(1H，d，J＝8Hz)，7.37(1H，t，J＝7Hz)，7.44(2H，t，

J＝7Hz)，7.58(1H，t，J＝8Hz)，8.01(2H，d，J＝7Hz)

c)2-苯基-6-吗啉代-3-碘吡啶

在冰浴中搅拌750mg 2-苯基-6-吗啉代吡啶与5ml N，N-二甲基甲酰胺
的溶液，向该混合物中加入740mg N-碘琥珀酰亚胺，然后在室温下搅拌
过夜。进而，向其中加入70mg N-碘琥珀酰亚胺，然后在室温下搅拌5
小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯、水和亚硫酸钠进行萃取，有机相
用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物经过硅胶柱色
谱处理，用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.1g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝3.52(4H，t，J＝5Hz)，3.80(4H，t，J＝5Hz)，6.37(1H，

d，J＝9Hz)，7.36-7.45(3H，m)，7.60-7.65(2H，m)，7.93(1H，d，

J＝9Hz)

d)3-(2-苯基-6-吗啉代-3-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇

在氮气氛中、在搅拌下，将500mg 2-苯基-6-吗啉代-3-碘吡啶、230mg
3-乙炔基-3-奎宁环醇、79mg四(三苯膦)钯(O)、1.3mg碘化亚铜、0.57ml
三乙胺与1ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在75℃油浴中加热4小时。向
该混合物中加入稀氨水和乙酸乙酯进行萃取，有机相用水和盐水洗涤，
经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物经过NH-硅胶柱色谱处理，用50％
乙酸乙酯/己烷、乙酸乙酯、再用2.5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，从乙酸乙酯
中结晶，得到296mg目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.32-1.82(3H，m)，1.94-2.03(2H，m)，2.65-

2.91(4H，m)，2.95(1H，d，J＝14Hz)，3.19(1H，dd，J＝2，14Hz)，

3.62(4H，t，J＝5Hz)，3.82(4H，t，J＝5Hz)，6.54(1H，d，J＝8Hz)，

7.34-7.44(3H，m)，7.62(1H，d，J＝8Hz)，7.92(2H，d，J＝8Hz)

实施例73 3-(2-苯氧基-6-吗啉代-3-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇

a)2-苯氧基-6-吗啉代-3-吡啶

将250mg 60％氢化钠油悬浮液加入到1g实施例72a所得2-溴-6-吗啉
代吡啶、580mg苯酚、80mg碘化亚铜、26mg铜粉与3ml N-甲基吡咯烷
的混合物中。发泡停止后，在氮气氛中、在搅拌下，将混合物在150℃油
浴中加热3小时。向其中加稀氨水和乙酸乙酯，萃取该混合物。有机相
用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物经过硅胶柱色
谱处理，用5-7％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.1g目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝3.40(4H，t，J＝5Hz)，3.76(4H，t，J＝5Hz)，6.11(1H，

d，J＝8Hz)，6.28(1H，d，J＝8Hz)，7.15-7.19(3H，m)，

7.36(2H，t，J＝8Hz)，7.47(1H，t，J＝8Hz)

b)3-(2-苯氧基-6-吗啉代-3-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例72c和d相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.34-2.06(5H，m)，2.74-2.94(4H，m)，3.00(1H，

d，J＝14Hz)，3.27(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.34(4H，t，J＝5Hz)，3.69(4H，

t，J＝5Hz)，6.24(1H，d，J＝8Hz)，7.09-7.17(3H，m)，7.34(2H，t，

J＝4Hz)，7.56(1H，d，J＝8Hz)

实施例74 3-[2-苄基-6-(4-哌啶酮-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.36-1.96(3H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.46(4H，

t，J＝6Hz)，2.72-2.96(4H，m)，3.04(1H，d，J＝14Hz)，3.26(1H，dd，

J＝2，14Hz)，3.92(4H，t，J＝6Hz)，4.18(2H，s)，6.54(1H，d，J＝8Hz)，

7.14-7.32(5H，m)，7.52(1H，d，J＝8Hz)

实施例75 3-[2-苄基-6-(2-甲氧基乙基)氨基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁
环醇

按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.34-1.92(3H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.68-

2.92(4H，m)，3.01(1H，d，J＝14Hz)，3.22(1H，dd，J＝2，14Hz)，

3.37(3H，s)，3.49(2H，q，J＝5Hz)，3.55(2H，t，J＝5Hz)，4.14(2H，

s)，4.93(1H，br.t，J＝5Hz)，6.21(1H，d，J＝8Hz)，7.13-7.31(5H，

m)，7.40(1H，d，J＝8Hz)

实施例76 3-[2-苄基-6-(4-乙酰基哌啶-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁
环醇

按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.34-1.44(1H，m)，1.53-1.67(3H，m)，1.83-

2.08(5H，m)，2.17(3H，s)，2.55(1H，tt，J＝4，11Hz)，2.68-2.96(6H，

m)，3.02(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，4.15(2H，s)，

4.35(2H，d，J＝13Hz)，6.43(1H，d，J＝8Hz)，7.17(1H，t，J＝7Hz)，

7.22-7.32(4H，m)，7.43(1H，d，J＝8Hz)

实施例77 3-[2-苄基-6-[(2R)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙
炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.36-2.10(9H，m)，2.74-2.95(4H，m)，3.04(1H，

d，J＝14Hz)，3.20-3.30(3H，m)，3.32(3H，s)，3.40-3.49(1H，m)，

3.53(1H，dd，J＝3，9Hz)，4.06-4.30(3H，m)，6.18(1H，d，J＝9Hz)，

7.16(1H，t，J＝7Hz)，7.25(2H，t，J＝7Hz)，7.33(2H，d，J＝7Hz)，

7.40(1H，d，J＝9Hz)

实施例78 3-[2-苄基-6-(硫代吗啉代)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

使用三氟甲磺酸2-苄基-3-溴-6-吡啶基酯(制备例3)作为原料，按
照与实施例191相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.36-1.95(3H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.58-

2.63(4H，m)，2.70-2.95(4H，m)，3.03(1H，d，J＝14Hz)，3.25(1H，

d，J＝14Hz)，3.94-3.99(4H，m)，4.15(2H，s)，6.40(1H，d，J＝9Hz)，

7.14-7.32(5H，m)，7.45(1H，d，J＝9Hz)

实施例79 3-[2-苄基-6-(3-羟基哌啶子基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环
醇

按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.36-1.98(7H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.70-

2.95(4H，m)，3.02(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，d，J＝14Hz)，

3.40-3.90(5H，m)，4.14(2H，s)，6.47(1H，d，J＝9Hz)，7.12-7.32(5H，

m)，7.42(1H，d，J＝9Hz)

实施例80 3-[2-苄基-6-(4-氰基哌啶子基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环
醇

按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.36-2.10(9H，m)，2.70-2.95(5H，m)，3.03(1H，

d，J＝14Hz)，3.24(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.47-3.55(2H，m)，3.81-

3.89(2H，m)，4.16(2H，s)，6.45(1H，d，J＝9Hz)，7.15-7.31(5H，m)，

7.47(1H，d，J＝9Hz)

实施例81 3-(2-苄基-6-哌啶子基-3-吡啶基)乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.35-1.45(1H，m)，1.52-1.82(7H，m)，1.85-

1.95(1H，m)，2.00-2.07(2H，m)，2.72-2.96(4H，m)，3.02(1H，d，

J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.56(4H，dd，J＝5.6Hz，4.8Hz)，

4.15(2H，s)，6.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.14-7.33(5H，m)，7.41(1H，

d，J＝8.8Hz)

实施例82 3-[2-苄基-6-(N-吗啉代氨基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.35-1.95(3H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.70-

2.93(4H，m)，3.02(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，

3.53(4H，t，J＝5Hz)，3.79(4H，t，J＝5Hz)，4.17(2H，s)，6.41(1H，

d，J＝9Hz)，7.14-7.32(5H，m)，7.47(1H，d，J＝9Hz)

实施例83 3-[2-苄基-6-(4-四氢吡喃基)氨基-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁
环醇

按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.35-1.95(5H，m)，1.96-2.08(4H，m)，2.70-

2.93(4H，m)，3.02(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，

3.50(2H，dt，J＝2，12Hz)，3.75-3.85(1H，m)，3.98(2H，td，J＝4，

12Hz)，4.14(2H，s)，4.53(1H，d，J＝8Hz)，6.18(1H，d，J＝8Hz)，

7.14-7.32(5H，m)，7.41(1H，d，J＝8Hz)

实施例84 3-[2-苄基-6-(1-吡咯烷基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.38-1.48(1H，m)，1.57-1.67(1H，m)，1.89-

1.95(1H，m)，1.98(4H，t，J＝6.2Hz)，2.01-2.10(2H，m)，2.72-

2.98(4H，m)，3.05(1H，d，J＝14Hz)，3.25(1H，d，J＝14Hz)，3.45(4H，

t，J＝6.2Hz)，4.16(2H，s)，6.14(1H，d，J＝8.6Hz)，7.16-7.35(5H，

m)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)

实施例85 3-[2-苄基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁
环醇

按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.35-1.95(3H，m)，1.98-2.20(4H，m)，2.70-

2.95(4H，m)，3.02(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，d，J＝14Hz)，

3.50-3.65(4H，m)，4.16(2H，s)，4.57-4.61(1H，m)，6.16(1H，d，

J＝9Hz)，7.16(1H，t，J＝7Hz)，7.24(2H，t，J＝7Hz)，7.32(2H，d，

J＝7Hz)，7.42(1H，d，J＝9Hz)

实施例86(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙
炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.35-1.95(3H，m)，1.98-2.20(4H，m)，2.70-    

2.95(4H，m)，3.02(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，d，J＝14Hz)，

3.50-3.65(4H，m)，4.16(2H，s)，4.57-4.61(1H，m)，6.16(1H，d，

J＝9Hz)，7.16(1H，t，J＝7Hz)，7.24(2H，t，J＝7Hz)，7.32(2H，d，

J＝7Hz)，7.42(1H，d，J＝9Hz)

实施例87(3R)-3-[2-苄基-6-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔
基-3-奎宁环醇

按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.35-1.95(3H，m)，1.98-2.20(4H，m)，2.70-

2.95(4H，m)，3.02(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，d，J＝14Hz)，

3.50-3.65(4H，m)，4.16(2H，s)，4.57-4.61(1H，m)，6.16(1H，d，

J＝9Hz)，7.16(1H，t，J＝7Hz)，7.24(2H，t，J＝7Hz)，7.32(2H，d，

J＝7Hz)，7.42(1H，d，J＝9Hz)

实施例88 3-[2-苄基-6-(1-氮杂环丁烷基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎宁环
醇

按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.37-1.42(1H，m)，1.52-1.62(1H，m)，1.78-

1.86(1H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.37(2H，quint，J＝7.4Hz)，

2.70-2.92(4H，m)，3.00(1H，d，J＝14Hz)，3.21(1H，dd，J＝2，14Hz)，

4.03(4H，t，J＝7.4Hz)，4.16(2H，s)，6.05(1H，d，J＝8.5Hz)，

7.14-7.32(5H，m)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)

实施例89(3R)-3-[2-苄基-6-(1-氮杂环丁烷基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎
宁环醇

按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.37-1.42(1H，m)，1.52-1.62(1H，m)，1.78-

1.86(1H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.37(2H，quint，J＝7.4Hz)，

2.70-2.92(4H，m)，3.00(1H，d，J＝14Hz)，3.21(1H，dd，J＝2，14Hz)，

4.03(4H，t，J＝7.4Hz)，4.16(2H，s)，6.05(1H，d，J＝8.5Hz)，

7.14-7.32(5H，m)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)

实施例90(3R)-3-[2-苄基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔
基-3-奎宁环醇

按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.40-1.95(3H，m)，2.05-2.15(2H，m)，2.65-

2.95(4H，m)，2.98-3.22(2H，m)，3.88(2H，dd，J＝5，10Hz)，4.17(2H，

s)，4.26(2H，dd，J＝6，10Hz)，4.65-4.75(1H，m)，6.13(1H，d，

J＝9Hz)，7.10-7.20(1H，m)，7.20-7.30(4H，m)，7.44(1H，d，J＝9Hz)

实施例91 3-[2-苄基-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎
宁环醇

按照与实施例10相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.37-1.42(1H，m)，1.52-1.62(1H，m)，1.84-

1.94(1H，m)，1.98-2.20(4H，m)，2.72-2.94(4H，m)，3.01(1H，d，

J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.36(3H，s)，3.46-3.64(4H，

m)，4.02-4.08(1H，m)，4.15(2H，s)，6.13(1H，d，J＝8.6Hz)，

7.13-7.34(5H，m)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)

实施例92(3R)-3-[2-苄基-6-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙
炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例10相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.37-1.42(1H，m)，1.52-1.62(1H，m)，1.84-

1.94(1H，m)，1.98-2.20(4H，m)，2.72-2.94(4H，m)，3.01(1H，d，

J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.36(3H，s)，3.46-3.64(4H，

m)，4.02-4.08(1H，m)，4.15(2H，s)，6.13(1H，d，J＝8.6Hz)，

7.13-7.34(5H，m)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)

实施例93(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]
乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例10相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.37-1.42(1H，m)，1.52-1.62(1H，m)，1.84-

1.94(1H，m)，1.98-2.20(4H，m)，2.72-2.94(4H，m)，3.01(1H，d，

J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，3.36(3H，s)，3.46-3.64(4H，

m)，4.02-4.08(1H，m)，4.15(2H，s)，6.13(1H，d，J＝8.6Hz)，

7.13-7.34(5H，m)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)

实施例94 3-[2-苄基-6-(3-乙氧基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基-3-奎
宁环醇

按照与实施例10相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.35-1.45(1H，m)，

1.54-1.62(1H，m)，1.85-1.95(1H，m)，1.98-2.15(4H，m)，2.72

2.94(4H，m)，3.01(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，

3.48-3.62(6H，m)，4.12-4.20(3H，m)，6.13(1H，d，J＝8.6Hz)，

7.13-7.34(5H，m)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)

实施例95(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R)-3-乙氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]
乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例10相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.35-1.45(1H，m)，

1.54-1.62(1H，m)，1.85-1.95(1H，m)，1.98-2.15(4H，m)，2.72-

2.94(4H，m)，3.01(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，

3.48-3.62(6H，m)，4.12-4.20(3H，m)，6.13(1H，d，J＝8.6Hz)，

7.13-7.34(5H，m)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)

实施例96(3R)-3-[2-苄基-6-[(3S)-3-乙氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙
炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例10相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.35-1.45(1H，m)，

1.54-1.62(1H，m)，1.85-1.95(1H，m)，1.98-2.15(4H，m)，2.72-

2.94(4H，m)，3.01(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，dd，J＝2，14Hz)，

3.48-3.62(6H，m)，4.12-4.20(3H，m)，6.13(1H，d，J＝8.6Hz)，

7.13-7.34(5H，m)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)

实施例97(3R)-3-[2-苄基-6-(4-乙氧基哌啶子基)-3-吡啶基]乙炔基-3-
奎宁环醇

使用(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇，按照与实施例7相同的方式合成目
标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.22(3H，t，J＝7Hz)，1.35-1.44(1H，m)，

1.51-1.62(3H，m)，1.73-1.96(3H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.70-

2.95(4H，m)，3.01(1H，d，J＝14Hz)，3.14-3.26(3H，m)，3.48-

3.58(3H，m)，4.00-4.09(2H，m)，4.15(2H，s)，6.43(1H，d，J＝9Hz)，

7.16(1H，t，J＝7Hz)，7.24(2H，t，J＝7Hz)，7.30(2H，d，J＝7Hz)，

7.42(1H，d，J＝9Hz)

实施例98 3-[2-苄基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基
-3-奎宁环醇

按照与实施例10相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.35-1.90(3H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.70-

2.95(4H，m)，3.01(1H，d，J＝14Hz)，3.21(1H，dd，J＝2，14Hz)，

3.34(3H，s)，3.90(2H，dd，J＝4，10Hz)，4.16(2H，s)，4.21(2H，dd，

J＝6，10Hz)，4.30-4.35(1H，m)，6.10(1H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，t，

J＝7Hz)，7.22-7.32(4H，m)，7.42(1H，d，J＝9Hz)

实施例99(3R)-3-[2-苄基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]乙
炔基-3-奎宁环醇

使用(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇，按照与实施例10相同的方式合成目
标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.35-1.90(3H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.70-

2.95(4H，m)，3.01(1H，d，J＝14Hz)，3.21(1H，dd，J＝2，14Hz)，

3.34(3H，s)，3.90(2H，dd，J＝5，10Hz)，4.16(2H，s)，4.21(2H，dd，

J＝6，10Hz)，4.30-4.35(1H，m)，6.10(1H，d，J＝9Hz)，7-16(1H，t，

J＝7Hz)，7.22-7.32(4H，m)，7.42(1H，d，J＝9Hz)

实施例100(3R)-3-[2-苄基-6-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-3-吡啶基]乙
炔基-3-奎宁环醇

使用(3R)-3-乙炔基-3-奎宁环醇，按照与实施例10相同的方式合成目
标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.34-1.43(1H，m)，

1.51-1.64(1H，m)，1.80-1.90(1H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.66-

2.93(4H，m)，3.00(1H，d，J＝14Hz)，3.21(1H，dd，J＝2，14Hz)，

3.49(2H，q，J＝7Hz)，3.90(2H，dd，J＝4，10Hz)，4.16(2H，s)，

4.21(2H，dd，J＝6，10Hz)，4.37-4.44(1H，m)，6.09(1H，d，J＝8Hz)，

7.16(1H，t，J＝7Hz)，7.24(2H，t，J＝7Hz)，7.29(2H，d，J＝7Hz)，

7.41(1H，d，J＝8Hz)

实施例101(3R)-3-[2-苄基-6-(3-甲氧基甲基氧基氮杂环丁烷-1-基)-3-
吡啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例7相同的方式合成目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.35-1.90(3H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.68-

2.93(4H，m)，3.00(1H，d，J＝14Hz)，3.21(1H，dd，J＝2，14Hz)，

3.41(3H，s)，3.94(2H，dd，J＝5，10Hz)，4.16(2H，s)，4.26(2H，dd，

J＝7，10Hz)，4.55-4.61(1H，m)，4.67(2H，s)，6.10(1H，d，J＝8Hz)，

7.16(1H，t，J＝7Hz)，7.22-7.32(4H，m)，7.42(1H，d，J＝9Hz)

实施例102 3-[4-苄基-2-[(3R，4R)-3-羟基-4-乙氧基吡咯烷-1-基]-3-吡
啶基]乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例10相同的方式合成目标化合物，但是甲基碘变为乙基
碘。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.38-1.63(2H，m)，1.84-

1.93(1H，m)，2.00-2.07(2H，m)，2.74-2.93(4H，m)，3.00-3.04(1H，

m)，3.21-3.25(1H，m)，3.48-3.52(2H，m)，3.61(2H，q，J＝7Hz)，

3.71-3.77(2H，m)，3.94-3.96(1H，m)，4.15(2H，s)，4.37-4.40(1H，

m)，6.15(1H，d，J＝8Hz)，7.16-7.33(5H，m)，7.42(1H，d，J＝8Hz)

实施例103(3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]-3-吡啶
基]乙炔基-3-奎宁环醇

按照与实施例10相同的方式合成目标化合物。