发明概述
在其主要实施方案中，本发明提供如下式(I)的基质金属蛋白酶
抑制化合物，或其可药用的盐或前药：
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其中
A是氢；
n是0；
R1和R3独立地选自如下基团
(1)氢和
(2)1-6个碳原子的烷基；
R2和R4独立选自如下基团
(1)氢；
(2)1-6个碳原子的烷基；
(3)1-6个碳原子的烯基；
(4)1-6个碳原子的炔基；
(5)烷氧基烷基；
(6)烷氧羰基烷基，其中亚烷基和烷基独立是1-6个碳原子的基
团；
(7)1-6个碳原子的卤代烷基；
(8)羟基烷基，其中亚烷基是1-6个碳原子的基团；
(9)-(亚烷基)S(O)p-烷基；其中亚烷基是1-6个碳原子的基团，
和烷基是1-6个碳原子的基团；
(10)苯基；
(11)苯基烷氧基烷基，其中亚烷基和烷基独立是1-6个碳原子的
基团；
(12)苯基烷基，其中亚烷基是1-6个碳原子的基团；
(13)苯氧基烷基，其中亚烷基是1-6个碳原子的基团；
(14)-(亚烷基)-N(R5)SO2-苯基，其中亚烷基是1-6个碳原子的
基团，和其中R5选自如下基团
(a)氢和
(b)1-6个碳原子的烷基；
(15)(杂环)氧基烷基，其中亚烷基是1-6个碳原子的基团；
(16)-(亚烷基)-S(O)p-杂环，其中亚烷基是1-6个碳原子的基
团；
(17)-(亚烷基)-杂环，其中亚烷基是1-6个碳原子的基团；和
(18)-(亚烷基)-NR6R7，其中亚烷基是1-6个碳原子的基团，
其中对于(15)-(17)，杂环选自如下基团：
(a)吡啶基，
(b)吡嗪基，
(c)哒嗪基，
(d)呋喃基，
(e)噻吩基，
(f)异噁唑基，
(g)噁唑基，
(h)噻唑基和
(j)异噻唑基，和
其中对于(10)-(17)，苯基，苯基烷氧基烷基、苯基烷基、-(亚
烷基)-N(R5)SO2-苯基、苯氧基烷基和-(亚烷基)-S(O)p-苯基的苯基部
分，和杂环，(杂环)氧基烷基、-(亚烷基)-杂环和-(亚烷基)-S(O)p-
杂环的杂环部分选择性地被一个、二个或三个分别选自如下基团的取
代基取代：
(a)1-6个碳原子的烷基；
(b)1-6个碳原子的烷氧基；
(c)烷氧基烷基，其中烷基和亚烷基独立是1-6个碳原子的基
团；
(d)卤素；
(e)1-6个碳原子的卤代烷基；
(f)羟基；
(g)1-6个碳原子的羟基烷基；
(h)-(亚烷基)-杂环，
(i)-(亚烷基)-苯基，
(j)-N(R5)SO2-烷基，
(k)苯基，其中苯基任选被1、2、3、4或5个独立选自如下基团
的取代基取代：
(i)氰基，
(ii)硝基，和
(iii)卤素，
(l)-C(O)OR5；和
(m)-C(O)NRxRy，其中Rx和Ry独立选自如下基团：
(i)1-6个碳原子的烷基，
(ii)苯基和
(iii)苯基烷基，
其中对于(ii)-(iii)，苯基和苯基烷基的苯基部分任选被分别选
自如下基团的取代基取代：
卤素和
1-6个碳原子的烷氧基，和
其中对于(18)，R6和R7独立选自如下基团
(a)氢；
(b)1-6个碳原子的烷基；
(c)3-8个碳原子的环烷基；
(d)环烷基烷基，其中环烷基是3-8个碳原子的基团和亚烷基是
1-10个碳原子的基团；
(e)1-10个碳原子的烷酰基；
(f)苯基和
(g)苯基烷基，其中亚烷基是3-10个碳原子的基团，
其中对于(f)-(g)，苯基和苯基烷基的苯基部分选择性地被一或
两个分别选自如下基团的取代基取代：
(i)1-6个碳原子的烷基；
(ii)1-6个碳原子的烷氧基；
(iii)1-6个碳原子的全氟烷基；
(iv)卤素；
(v)1-6个碳原子的卤代烷基和
(vi)1-6个碳原子的烷酰基；或
R6和R7和与其相连的氮原子一起选自如下的基团：
(1)吗啉基；
(2)硫代吗啉基；
(3)硫代吗啉基砜；
(4)吡咯烷基；
(5)哌嗪基；
(6)哌啶基；
(7)琥珀酰亚氨基；
(8)马来酰亚氨基；
(9)戊二酰亚氨基；
(10)苯二甲酰亚氨基；
(11)萘二甲酰亚氨基；
(12)
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(13)
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(14)
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(15)
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(16)
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(17)
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(18)
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(19)
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(20)
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(21)
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(22)
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和
(23)
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其中对于(1)-(23)，由R6和R7和与它们相连的氮原子一起定义
的基团选择性地被一个或两个分别选自如下基团的取代基取代：
(a)卤素，
(b)烷基，
(c)烷氧基，
(d)苯氧基，
(e)苯基烷基和
(f)苄氧基；或
R1和R2和与它们相连的碳原子一起形成选自如下基团的环：
(1)3-8个碳原子的螺烷基和
(2)四氢呋喃基；或
R3和R4和与它们相连的碳原子一起形成3-8个碳原子的螺烷基；
或
R1和R3和与它们相连的碳原子一起形成5，6或7元碳环；
X是选自如下的基团：
(1)-O-；
(2)-NR5SO2-；
(3)-S(O)p-；和
(4)-C(O)-；
其中每个基团在左侧连接亚烷基，在右侧连接Ar1；
Ar1是苯基，它选择性地被一个或两个分别选自如下的取代基取
代：
(a)1-6个碳原子的烷基；
(b)1-6个碳原子的全氟烷基；
(c)卤素；
(d)1-6个碳原子的卤代烷基；
(e)1-6个碳原子的烷氧基；
(f)羟基；
(g)1-6个碳原子的羟基烷基；
(h)烷氧基烷基，其中烷基和亚烷基分别是1-6个碳原子的基
团；和
(i)硝基；
Y选自如下基团：
(1)共价键，
(2)-O-，
(3)2-4个碳原子的亚烷基，
(4)哌啶基，
(5)2个碳原子的亚烯基，
(6)2个碳原子的亚炔基，
(7)-S(O)p-和
(8)-C(O)；和
Ar2是选自如下基团的芳基：
(1)苯基；
(2)吡啶基；
(3)吡嗪基；
(4)哒嗪基；
(5)呋喃基；
(6)噻吩基；
(7)异噁唑基；
(8)噁唑基；
(9)噻唑基和
(10)异噻唑基，
其中芳基选择性地被一、两或三个分别选自如下基团的取代基取
代：
(a)1-6个碳原子的烷基；
(b)1-6个碳原子的烷氧基；
(c)被1-6个碳原子的烷氧基取代的1-6个碳原子的烷氧基；
(d)-烷基-CO2R5；
(e)-烷基-NRxRy；
(f)烷氧基烷基，其中烷基是1-6个碳原子的基团，和亚烷基是
1-6个碳原子的基团；
(g)氰基；
(h)1-6个碳原子的氰基烷基；
(i)卤素；
(j)1-6个碳原子的卤代烷基；
(k)羟基；
(l)1-6个碳原子的羟基烷基；
(m)羟基烷基，其中烷基是1-6个碳原子的基团；
(n)1-6个碳原子的硫代烷基；
(o)硫代烷氧基烷基，其中烷基是1-6个碳原子基团，和亚烷基
是1-6个碳原子基团；
(p)苯基烷氧基，其中亚烷基是1-6个碳原子的基团；
(q)苯氧基；
(r)苯氧基烷基，其中亚烷基是1-6个碳原子的基团；
(s)(杂环)氧基；
(t)(杂环)氧基烷基，其中亚烷基是1-6个碳原子的基团；
(u)1-6个碳原子的全氟烷基；
(v)全氟烷氧基，其中全氟烷基部分是1-6个碳原子的基团；
(w)亚硫酰基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的基团；
(x)磺酰基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的烷基；
(y)
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其中X选自-CH2-、-CH2O-和-O-，和Y选自-C(O)-
和-(C(R”)2)v-，其中R”是氢或1-4个碳原子的烷基，和v是1-3；
(z)-N(R5)SO2R5’，其中R5是如上定义的，R5’选自如下基团：
(i)氢和
(ii)1-6个碳原子的烷基；和
(aa)-SO2N(R5)(R5’)
其中对于(s)和(t)，(杂环)氧基和(杂环)氧基烷基的杂环部分是
选自如下的基团：
(i)吡啶基；
(ii)吡嗪基；
(iii)哒嗪基；
(iv)呋喃基；
(v)噻吩基；
(vi)异噁唑基；
(vii)噁唑基；
(viii)噻唑基；和
(ix)异噻唑基，和
其中对于(s)和(t)，(杂环)氧基和(杂环)氧基烷基的杂环部分选
择性地被一个或两个分别选自如下基团的取代基取代：
(i)1-6个碳原子的烷基；
(ii)1-6个碳原子的烷氧基；
(iii)1-6个碳原子的全氟烷基；
(iv)卤素；
(v)氰基；
(vi)氰基烷基；
(vii)1-6个碳原子的卤代烷基，和
(viii)1-6个碳原子的烷酰基，和
其中对于(q)和(r)，苯氧基和苯氧基烷基的苯基部分选择性地被
一个或两个分别选自如下基团的取代基取代：
(i)1-6个碳原子的烷基；
(ii)1-6个碳原子的烷氧基；
(iii)1-6个碳原子的全氟烷基；
(iv)卤素；
(v)氰基；
(vi)氰基烷基；
(vii)1-6个碳原子的卤代烷基，和
(viii)1-6个碳原子的烷酰基。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其含有治疗有效量的式I
的化合物和可药用的载体。
在另一方面，本发明提供了一种在需要治疗的宿主哺乳动物中抑
制基质金属蛋白酶的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗
有效量的式I化合物。
发明的详细描述
术语的定义
在全文说明书和所附的权利要求书中使用的如下术语具有如下
具体的含义：
用于本文中的术语“烷基”表示由直链或支链饱和烃通过除去一
个单独的氢原子得到的单价基团，其实例为甲基、乙基、正和异丙基、
正、仲、异和叔丁基、新戊基等。
用于本文中的术语“烷酰基”表示通过羰基连接于母体分子基团
的如上定义的烷基，其实例是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等。
用于本文中的术语“烯基”表示通过除去一个单独的氢原子得到
的含有一个碳-碳双键的单价直链或支链基团，其实例是乙烯基、1
-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
用于本文中的术语“烷氧基”表示通过氧原子连接于母体分子基
团的烷基，其实例是甲氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
用于本文中的术语“烷氧基烷基”表示连接于烷氧基的烷基。
用于本文中的术语“烷氧羰基”表示酯基，即通过羰基连接于母
体分子基团的烷氧基，其实例是甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
用于本文中的术语“烷氧羰基烷基”表示被烷氧羰基取代的如上
定义的烷基。
用于本文中的术语“亚烷基”表示由直链或支链饱和烃通过除去
两个氢原子得到的二价烃基团，其实例为亚甲基、亚乙基、亚异丙基
等。
用于本文中的术语“炔基”表示由炔烃通过除去一个氢原子得到
的2-6个碳原子的含有碳-碳三键的单价直链或支链基团，其实例是
乙炔基、1-丙炔基等。
用于本文的术语“苄氧基”表示苯基-(CH2)-O-。
用于本文的术语“氰基”表示-CN基团。
用于本文的术语“氰基烷基”表示经烷基连接母体分子部分的氰
基。
用于本文的术语“环烷基”表示单价饱和环烃基，其实例是环丙
基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.1]庚基等。
用于本文的术语“环烷基烷基”表示通过亚烷基连接于母体分子
的环烷基。
用于本文的术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
用于本文的术语“卤代烷基”表示被一个、两个、三个或四个卤
素原子取代的烷基，其实例是氯甲基、溴乙基、氯二氟甲基等。
用于本文的术语“杂环”表示含有一个、二个或三个分别选自氮、
氧和硫的杂原子的五元、六元或七元环。五元环含有0-2个双键，六
元和七元环含有0-3个双键。杂环包括吲哚基、喹啉基、异喹啉基、
四氢喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷
基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、
吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁
唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫
代吗啉代砜、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、
喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、
噻吩基、噻唑烷基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑
基、嘧啶基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩、二氢噻吩、二氢
吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吡喃基、二氢吡喃基、二噻唑
基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、琥珀酰亚氨基、马来酰亚氨基、戊二
酰亚氨基、苯二甲酰亚氨基、萘二甲酰亚氨基等。
杂环类还包括：
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用于本文的术语“(杂环)氧基”表示经氧连接于母体分子的杂环
基团。
用于本文的术语“(杂环)氧基烷基”表示通过烷基连接于母体分
子基团的(杂环)氧基。
用于本文的术语“羟基”表示-OH基团。
用于本文的术语“羟基烷基”表示被1-3个羟基取代的如上定义
的烷基，其条件是不超过1个的羟基可连接于烷基的单一碳原子，其
实例是羟基甲基、二羟基丙基等。
用于本文的术语“硝基”表示-NO2基团。
用于本文的术语“全氟烷基”表示烷基团在此定义的其中氢基键
至烷基被氟基代替。全氟烷基的实例是三氟甲基，五氟乙基等。
用于本文的术语“全氟烷氧基”是指通过氧原子连接于母体分子
基团的如上定义的全氟烷基。
用于本文的术语“可药用的盐”是指在可靠的医学判断中适合于
与人和低级动物的组织接触使用而不引起毒性、刺激、过敏反应等的
盐，与可响应的效果/风险比率是同等的。可药用的盐在本领域中是
已知的，例如S.M.Berge等在J.pharmaceutical Sciences，1977，
66：1-19详细描述了可药用的盐。该盐在本发明的化合物的最终分离
和纯化过程中就地制备或通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应
单独制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗环
血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁
酸盐、樟脑氨酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、戊二酸
氢盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄庚糖酸盐、甘油
磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、2-
羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹
果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝
酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、
3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、
琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸
盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、
镁等以及无毒铵、季铵和胺阳离子，包括，但不限制于铵、四甲基铵、
四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。
用于本文的术语“苯氧基”表示经氧原子连接母体分子基团的苯
基。
用于本文的术语“苯氧基烷基”表示通过烷基连接于母体分子基
团的苯氧基。
用于本文的术语“苯基”表示6-元单环芳香碳环。
用于本文的术语“苯基烷基”表示通过亚烷基连接于母体分子基
团的苯基，其实例是苄基、苯乙苯等。
用于本文的术语“苯基烷氧基”表示通过烷氧基连接于母体分子
基团的苯基。
用于本文的术语“苯基烷氧基烷基”表示通过烷基连接于母体分
子基团的如上定义的苯基烷氧基。
用于本文的术语“前药”表示在体内，例如通过在血液中的水解
迅速转变为上述通式的母体化合物的化合物。完整的描述在T.
Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.
C.S.Symposium Series的第14卷，和Edward B.Roche等的
Bioreversible Carriers in Drug Design，American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，均列为
本文参考文献。本发明的化合物的前药是指在可靠的医学判断中适合
于与人和低级动物的组织接触使用而不引起毒性、刺激、过敏反应等
的盐，与可响应的效果/风险比率是同等的，对于它们所需要的用途
是有效的，以及在可能时本发明的化合物的两性离子形式。
用于本文的术语“螺烷基”表示亚烷基二价基团，其两端与母体
基团的相同碳原子键合形成螺环基团。
用于本文的术语“亚硫酰基”是指-S(O)-基团。
用于本文的术语“亚硫酰基烷基”是指通过亚硫酰基连接母体分
子基团的如上定义的烷基。
用于本文的术语“磺酰基”是指-SO2-基团。
用于本文的术语“磺酰基烷基”是指通过磺酰基连接母体分子基
团的如上定义的烷基。
用于本文的术语“硫代烷氧基”表示通过硫原子连接母体分子基
团的烷基。
其中存在不对称或手性中心的本发明的化合物可存在立体异构
体。这些化合物根据在手性碳原子周围的取代基的构型用符号“R”
或“S”表示。本发明包括了各种立体异构体和它们的混合物。立体
异构体包括对映体和非对映体，对映体或非对映体的混合物称为
(±)。本发明的化合物的单个立体异构体可通过由商业可获得的含有
不对称或手性中心的起始物料合成制备或通过制备外消旋混合物，随
后通过本领域技术人员已知的方法拆分。这些拆分方法的实例包括(1)
将对映体混合物连接于手性助剂，通过重结晶或色谱法分离得到的非
对映体的混合物和由助剂中释放旋光纯产物或(2)在手性色谱法柱中
直接分离旋光对映体的混合物。
优选实施方案
本发明的优选化合物具有式(I)，其中
A是氢；
R1、R3和R4是H；
X是选自如下的基团：
(1)-O-；
(2)-C(O)-；
(3)-S(O)p-，其中p是2，和
(4)-NR5SO2-；
Ar1是苯基；
Y是选自如下的基团：
(1)共价键和
(-O-)；和
n是0。
本发明的更优选化合物具有式(I)，其中
A是氢
R1、R3和R4是H；
X是-O-；
Ar1是苯基；
Y是共价键；和
n是0。
在式(I)范围内的优选化合物包括，但不限制于：
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-苯
氧基乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(苯
硫基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(2，3-二氢-1，3-二氧代-1H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-3-
(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[[3’-(氰基甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]
戊基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]-3-甲
基丁基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-甲
基丁基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]戊基]-
N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(4-
甲基苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[2-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]-1-(4-氟苯
基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(4-
氟苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]乙基]-
N-羟基甲酰胺
N-[2-[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羟基乙酰
胺
N-[2-[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羟基甲酰
胺
(±)-N-[1-[4-[(2E-苯乙烯基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基
-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[4-(2-呋喃基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-
2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氟[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-
[[4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-甲氧基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-甲基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-
[(4’-乙氧基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]乙基]-2-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)苯氧基]甲基]-2-
(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[4-(3-噻吩基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-
2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[([1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三
甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(3’-氯-4’-氟[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(2’-甲基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(1，1-二氧化-3-氧代-1，2-苯并异噻唑-2(3H)-基)乙基]-N-羟基甲
酰胺
(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-
[[(4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羟基甲酰
胺
(±)-N-[1-[[4-(4-苯基-1-哌啶基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三
甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-
[[(4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(3’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-[甲
基[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
[4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(3-吡啶基甲基)-1-咪唑烷基]乙基]-
N-羟基甲酰胺
(±)-N-[2-[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]-1-甲基丙基]-
N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(3’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[[4’-(甲硫基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-
(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[4-[[4-(三氟甲基)苯氧基]苯氧基]甲基]-2-
(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲
基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-2-N-羟基甲
酰胺
(±)-N-[1-[[[4’-(甲基磺酰基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲
基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-N-羟基甲酰
胺
(±)-N-[1-[[[3’-(氰基甲基)-4’-甲氧基[1，1’-联苯基]-4-基]
氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-2-
N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[[3’-(氰基甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]-
3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]-2-
(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-3-
(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[[4’-(甲基磺酰基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲
基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(3’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(4，4-二甲基-2，6-二氧代-1-哌啶基)乙基]-N-羟基甲酰胺
N-[1S-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，5-二
氧代-1-吡咯烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
N-[1R-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，5-二
氧代-1-吡咯烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-
乙基-3-甲基-2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[4-[4-[[(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]四氢-2H-吡
喃-4-基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
[[(2-甲氧基羰基)苯基]硫代]乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-5-[(4-
甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]戊基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-4-[(4-
甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]丁基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-4-[(4-
甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基]丁基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-5-[(4-
甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基]戊基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-噁唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]-2-
(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-
甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]-2-
(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氯[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(3’-氰基甲基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(3，5，5-三甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-异丙
基硫代乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(3’-氰基甲基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-
乙基-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-
苄基-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(3，5，5-三甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-甲氧基[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]乙
基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氯[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]乙基]-
N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[[4-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)苯基]磺酰基]甲基]
乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]乙基]-N-羟
基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-甲氧基[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]丙
基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[1，1-二甲基-2-[(4’-三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]
磺酰基]乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[(苯基甲氧基)甲基]-2-[[4’-三氟甲基)[1，1’-联苯
基]-4-基]磺酰基]乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-(羟基甲基)-2-[[(4’-三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]
磺酰基]乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-
[[(4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]硫代]乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-
[[(4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]磺酰基]乙基]-N-羟基甲酰
胺
(±)-N-[1-[(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲
氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[[4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]磺酰基]甲
基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰
胺
(±)-N-[1-[[(4’-丁基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-
甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-
(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[4-[4-[(4’-氯[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]四氢-
2H-吡喃-4-基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]-2-(4，4-二
甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]-2-(3，4，4-
三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4-丁基[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]-2-
(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-丁基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[[3’-(氰基甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]-
2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[4-(2-噻吩基)苯氧基]甲基]-2-[1-(3，4，4-三甲基-
2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(3-硝基[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-
(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-甲基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-[[3-
(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[[3-(二乙基氨基)羰基]苯基]甲基]-2-[(4’-甲基
[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-)氧基]甲基]-2-[(4’-
氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-
[[(4’-(2-甲氧基乙氧基)[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羟基
甲酰胺
(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-
[(4’-丙氧基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-
[(4’-戊氧基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[[3’-(氰基甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]磺酰基]甲
基]-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]磺酰基]甲
基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰
胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]-2-
(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[[3’-(氰基甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]磺酰基]甲
基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰
胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(1，6-二氢-3-甲基-6-氧代-1-哒嗪基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]-2-
(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]-2-(4，4-二
甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(±)-N-[1-[[4-(4-吡啶基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-
2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
(S)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-
[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羟基甲酰胺
(R)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-
[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羟基甲酰胺
N-[1-[[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]-3-
(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羟基甲酰胺
N-[1-[4-[(4-吡啶基硫代)苯氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-
二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
N-[1-[[[(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]-3-(4，4-二甲基-
2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羟基甲酰胺
N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(1，6-二
氢-6-氧代-1-哒嗪基)乙基]-N-羟基甲酰胺
N-[1-[[[4’-(氨基磺酰基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-
(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
N-[1-[[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]磺酰基]甲基]-
2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
N-[1-[4-[(4-吡啶基氧基)苯基]磺酰基]乙基]-N-羟基甲酰胺
N-[1-[[[(4-氰基苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]-2-(4，4-二甲基-
2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
N-[1-[[4-[[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]甲基]-3-
(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羟基甲酰胺
N-[1-[[4-[[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]甲基]-3-
(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
药物组合物
本发明还提供了药物组合物，其含有与一种或多种无毒可药用的
载体一起配制的本发明的化合物。药物组合物可具体地配制成适用于
以固体或液体形式口腔给药，肠胃外注射或适用于直肠给药。
本发明的药物组合物可通过口腔、直肠、肠胃外、脑池内、阴道
内、腹膜内、局部(作为粉末、软膏或滴剂)、面颊向人体和其它动物
给药或作为口腔或鼻腔喷雾剂。用于本文的术语“肠胃外”给药是指
给药方式，其包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注
射和扩散。
用于肠胃外注射的本发明的药物组合物含有可药用的无菌含水
或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及在使用前用于重新构成无
菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适含水和非水载体、稀释剂、
溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚
乙二醇等)和它们的合适混合物、植物油(例如橄栏油)和可注射的有
机酯，例如油酸乙酯。通过使用涂覆材料，例如卵磷脂、在分散液的
情况下通过保持所需的颗粒尺寸和通过使用表面活性剂保持合适的
流动性。
本发明的组合物还可含有助剂，例如防腐剂、增湿剂、乳化剂和
分散剂。通过包括各种抗菌剂和抗真菌剂，例如paraben、氯代丁醇、
苯酚山梨酸等确保防止微生物的作用。它还可以包括等渗剂，例如蔗
糖、氯化钠等。通过包括延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)
带来了可注射药物形式的延长的吸收。
在某些情况下，为延长药物的效果，通常需要缓慢从皮下或肌内
注射吸收药物，这可以通过使用具有较低水溶性的结晶或无定形物质
的液体悬浮液完成，因而药物的吸收速率取决于它的溶解速率，因
此，取决于结晶大小和结晶形式。此外，肠胃外给药的药物形式的延
迟吸收可通过在油质载体中溶解或悬浮药物完成。
可注射的储存形式通过在可生物降解的聚合物，例如聚环二酯-
聚乙交酯中形成微胶囊基体制备。根据药物与聚合物的比率和所采用
的特定聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其它可生物降解的聚
合物的实例包括聚(原酯)和聚(酐)。储存可注射配方还通过在与身体
组织相容的脂质体或微乳液中夹带药物制备。
可注射的制剂可消毒，例如用细菌滞留过滤器过滤或以无菌固体
组合物的形式加入消毒剂，它们在使用前可溶解或分散在无菌水或其
它无菌可注射介质。
用于口腔给药的固体剂量形式包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒
剂。在该固体剂量形式中，活性化合物与至少一种惰性的可药用的赋
形剂或载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或增容剂，例如
淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲
基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)
润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀
粉、藻酸、某些硅酸和碳酸钠，e)溶液保持剂，例如石蜡，f)吸收加
速剂，例如季铵化合物，g)增湿剂，例如十六烷基醇和甘油单硬脂酸
酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石，硬
脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物
混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂量形式还包括缓冲剂。
类似类型的固体组合物还可用作在软和硬填充的明胶胶囊中的
填料，使用乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂。
片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂量形式可用涂层和包
壳，例如肠溶衣和药物配制技术中已知的其它涂层制备。它们可选择
性地含有不透明剂，还可以是仅释放活性组分或优选在肠道的某一部
分并选择性地以延迟的方式释放活性组分的组合物。可使用的植入组
合物的实例包括聚合物质和蜡。
活性化合物还可以是根据需要与一种或多种上述赋形剂的微胶
囊形式。
用于口腔给药的液体剂量形式包括可药用的乳剂、溶液、悬浮
剂、糖浆和酏剂。除了活性化合物，液体剂量形式可含有现有技术中
通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如
乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、
1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生、玉米、芽胞、
橄栏、芝麻和红花油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨糖醇的脂
肪酸酯和它们的混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可含有辅料，例如增湿剂、
乳化剂和悬浮剂、增甜剂、矫味剂和香料剂。
除了活性化合物之外，悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬
脂基醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧
化铝、膨润土、琼脂和西黄蓍胶和它们的混合物。
用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，它可通过混合本发明
的组合物与合适的非刺激性赋形剂或载体，例如可可脂、聚乙二醇或
栓剂蜡制备，它们在室温下是固体但在体温下是液体的，因而在直肠
或阴道腔内熔化并释放活性化合物。
本发明的化合物还可以脂质体形式给药。如现有技术中已知的那
样，脂质体通常由磷脂或其它脂类物质得到，脂质体通过分散在含水
介质中的单-或多片状水合液体晶体形成。可以使用能够形成脂质体
的任何无毒生理可接受的和可代谢的脂类。脂质体形式的本发明组合
物除了本发明的化合物之外，还可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。
优选的脂类是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体
的方法在现有技术中是已知的，例如参见Prescott，Ed.，Methods in
Cell Biology，卷XIV，Academic press，New york，N.Y.(1976)，33
页以下。
用于局部给药的本发明的化合物的剂量形式包括粉剂、喷雾剂、
软膏和吸入剂。活性组分在无菌条件下与可药用的载体和任何所需的
防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼制剂、眼软膏、粉剂和溶液还包括
在本发明的范围内。在本发明的药物组合物中的活性组分的实际剂量
水平可改变以得到活性组分的量，它有效地获得对于具体的患者、组
合物和给药方式的所需治疗响应。所选择的剂量水平将取决于具体化
合物的活性、给药途径、所治疗的病症的严重程度和所治疗患者的先
前医疗历史。然而，在本领域中化合物的起初剂量水平低于获得所需
治疗效果的所需的剂量，然后逐惭增加剂量以获得所需的效果。
当哺乳动物患者口服给药时，通常剂量水平是约1-约50，更优
选约5-约20mg活性化合物/kg体重/天，如果需要，有效日剂量可以
分成多次剂量给药，例如每天2-4次单独的剂量。
基质溶素抑制的测定
本发明的化合物作为基质金属蛋白酶抑制剂的效价通过测定基
质溶素抑制作用测定。本发明的化合物的基质溶素抑制作用测定如下：
通过如Ye等(Biochemistry，1992，31，11231-11235列为本文参
考文献)所述表达和纯化蛋白质制备在大肠杆菌中产生的重组平截的
基质溶素(人体序列)。如Weingarten和Feder(Anal.Biochem.，
1985，147，437-440(1985)列为本文参考文献)所述，通过用作脊锥
胶原酶的底物的硫代多肽酯底物Ac-Pro-Leu-Gly-[2-巯基-4-甲基-
戊酰基]-Leu-Gly-OEt的断裂分析酶。改变所报导的条件以便能够在
微量滴定板中进行分析。在硫代酯键水解后，释放的硫醇基迅速与
5，5’-二硫代-双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)反应产生黄色，这由设定在
405nm的微滴定板计数计测量。在抑制剂存在或不存在下通过基质溶
素的底物断裂速率在室温下在30分钟的试验中测定。制备化合物在
DMSO中的溶液，它们以各种浓度在试验缓冲液(50mM MES/氢氧化钠，
pH6.5，含有10mM氯化钙和0.2％Pluronic F-68)中稀释，该缓冲液
还用于稀释酶和底物。化合物的效价[IC50]由抑制/抑制剂浓度数据计
算，如表1中的实施例的数据显示，本发明的化合物抑制基质溶素。
表1
实施例
IC50(nM)
1
130
2
36
3
21
4
9.1
5
17
6
30
7
120
8
170
9
100
10
1500
11
300
12
180
本发明的化合物的制备方法
联系如下合成方案将更好地理解本发明的化合物和方法，它们仅
用来举例说明可用于制备本发明的化合物的方法，而不是用来限制在
所附的权利要求书中定义的本发明的范围。代表性的方法在如下方案
1-5中说明。
缩写
用于说明如下方案和实施例的缩写是：THF，四氢呋喃和DMF，
N，N-二甲基甲酰胺。
如方案1中所示，1的苯酚部分用碱，优选氢化钠或氢化钾去质
子化和用过量，优选2-4倍过量的亲电试剂，优选表溴醇或表氯醇烷
基化得到的阴离子得到烷基化环氧化物2。过量，优选2-4倍过量的
第二种亲核试剂用碱，例如氢化钠或氢化钾去质子化，与2缩合得到
醇3，用双-Boc-羟胺在Mitsunobu条件下处理得到双-Boc保护的羟
胺6。用酸，优选在二噁烷中的盐酸或在二氯甲烷中和三氟乙酸除去
Boc-保护基团，用碱，优选碳酸氢钠中和胺盐，得到暴露的羟胺部分，
它用甲酰基化试剂，优选甲酸乙酐在溶剂，例如THF或二氯甲烷中处
理得到异羟肟酸7。
此外，通过两步方法将2转化为相应的碘代酮4，其包括(a)用三
苯基膦和碘化剂，优选碘在惰性溶剂，例如二氯甲烷中处理环氧化物
得到相应的碘代醇，随后(b)用柔和的氧化剂，优选Dess-Martin
periodinane(Dess，D.B.；Martin J.C.，J.Am.Chem.Soc.1991，
113，7277-7287，列为本文参考文献)氧化成相应的碘代酮4。通过
在碱，优选碳酸钾存在下在极性溶剂，例如DMF中用4烷基化所需的
苯酚或苯硫酚衍生物完成R1的引入。生成的酮通过用盐酸胲在羟基
溶剂，例如乙醇中用催化量的碱，优选吡啶处理转化为相应的肟5。
当R1含有硫时，醇用Dess-Martin periodinane在惰性溶剂，例如
二氯甲烷中氧化成相应的酮，随后如上所述转化为5。用还原剂，优
选硼烷吡啶配合物在羟基溶剂，优选乙醇中处理5，加入过量的含水
盐酸得到相应的羟胺，它如上所述甲酰基化得到7。根据R1基团的
性质，需要进行其它活性基团的保护和随后的脱保护以成功地完成所
述的合成过程。通常使用的保护基团在Greene，“有机合成中的保护
基团”(John，Wiley & Sons，New York(1981))中公开，列为本文参
考文献。
方案1
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方案显示中间体5的另一种制备方法。1用溴代乙酸乙酯在碱，
优选碳酸钾存在下在极性溶剂，优选DMF中进行烷基化得到8，随后
通过用含水碱，优选氢氧化锂在溶剂混合物，优选水和二噁烷中处理
将其水解成9。通过用偶合试剂，优选双(2-氧代-3-噁唑烷基)氯化
膦(BOP-C1)偶合N，O-二甲基盐酸胲与9制备酰胺10。在下降的温度
下，优选-78℃，在惰性溶剂，优选THF中用R1-MgX(其中X是溴或氯)
处理10得到酮11，将其如方案1中所述转化为5，最终转化为7。
方案2
![]()
方案3显示化合物的合成方法，其中苯酚和R1基团的引用是相反
的。该途径在环氧化物14处与方案1描述的途径交叉，通过用
HO-Ar1-Y-Ar2代替R1-H，方案1中描述的化学方法可用于将14转化为异
羟肟酸。R1-H的杂环衍生物，优选具有合适pKa值的物质，例如在该
方案中的海因在Mitsunobu条件下与所需的烯醇缩合得到相应的N-
链烯基杂环12。用烷基化剂，优选甲基碘在碱，优选氢化钠存在下
处理12得到N-甲基链烯基杂环13，它用间-氯过苯甲酸(MCPBA)在二
氯甲烷中环氧化得到14。随后采用方案1中所述的反应过程将14转
化为异羟肟酸15。
方案3
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其中亚烷基是1-6个碳原子，n是1，R6和R7和与它们相连的氮原
子一起形成：
![]()
方案显示海因取代的化合物22和23的另一种合成方法。用取代
的海因17在碱，优选碳酸钾存在下烷基化16得到烯醇醚18，用在
丙酮中的溴化剂，例如NBS处理18得到溴代酮19，它随后用芳基硫
酚(20，X＝S)或取代的苯酚(20，X＝O)烷基化得到酮21。其中Y是共价
键的酮21还可以由19在两步方法中制备，首先溴代硫酚(20a，X＝S)
或溴代苯酚(20a，X＝O)烷基化，随后按照Suzuki方案偶合芳基溴10a
与合适的芳基硼酸或合适的芳基锡烷。在方案1中描述的反应过程可
随后用于将21固化为异羟肟酸22。其中X＝S的化合物可通过用合适
的氧化剂，例如间-氯过苯甲酸或过硫酸氢钾制剂氧化转化为砜23。
方案4
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方案5显示砜29的另一种合成方法。砜25用碱，例如LDA去质
子化，随后加入酮或醛24得到醇，它用通过与酸，例如甲苯磺酸反
应脱水或通过如下两步法脱水：首先通过用甲磺酰基氯和三乙胺处理
将醇转化为离子基团，例如甲磺酸根，随后用碱，优选1，8-二氮杂
二环[5.4.0]十一碳-7-烯处理脱除。烯烃与O-保护的羟胺，优选O-
苄基反应得到加合物28，如上述方案1中所述甲酰基化，随后除去
保护基团，对于其中P是苄基的化合物优选在氢化条件下，得到砜
29。砜28还可以通过砜25用碱，例如正丁基锂去质子化，随后加入，
优选在三氟化硼醚合物存在下O-保护的肟30直接制备。
方案5
![]()
参考如下实施例会更好理解本发明，实施例举例说明用于制备本
发明化合物的方法，而不是用于限制在所附的权利要求中定义的发明
的范围。
实施例1
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-苯氧基
乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例1A
(±)-3-苯氧基丙烷基-[1，2]环氧乙烷
氢化钠(0.47g，11.7mmol)在THF(20ml)中的悬浮液依次用苯酚
(1.00g，10.6mmol)在THF(20ml)中的溶液和单独部分的表溴醇
(2.73ml，31.8mmol)处理，回流2小时，冷却，用20％硫酸氢钾水溶
液处理，随后在乙酸乙酯和盐水之间分配。有机层依次用饱和碳酸氢
钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和浓缩得到1.65g金色油状物，
它在硅胶上用10％乙酸乙酯/己烷(500ml)和20％乙酸乙酯/己烷纯
化得到1.19g(75％)标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 168(M+NH4)+和185(M+NH4+NH3)+。
实施例1B
(±)-1-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-苯氧基-2-丙醇
氢化钠(0.18g，4.39mmol)在THF(4ml)中的悬浮液依次用4’-羟
基-4-联苯基腈(0.78g，3.99mmol)在THF(4ml)中的溶液、在THF(2ml)
的实施例1A(0.60g，3.99mmol)和DMF(6ml)处理，回流1小时，冷
却，用20％硫酸氢钾水溶液处理，随后在乙酸乙酯和盐水之间分配。
有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、15％氢氧化钠水溶液和盐水洗
涤，干燥(硫酸钠)和浓缩得到1.04g黄色油状物，它在硅胶上用25-30
％乙酸乙酯/己烷纯化得到0.42g(22％)标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 363(M+NH4)+和380(M+NH4+NH3)+。
实施例1C
(±)-N，O-双(叔丁氧基羰基)-1-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-苯氧基
-丙-2-基-N-羟胺
滴加二乙基偶氮二羧酸酯(0.24ml，1.54mmol)处理实施例
1B(0.41g，1.19mmol)、三苯膦(0.40g，1.54mmol)和二-Boc-羟胺
(0.33g，1.42mmol)在THF(5ml)中的溶液，在环境温度下搅拌1小时，
并浓缩。将得到的油状物重新溶解在二氯甲烷(30ml)中，真空浓缩(2
周期)以除去任何过量THF，随后在硅胶上用15％乙酸乙酯/己烷纯化
得到0.50g(75％)标题化合物，为无色泡沫。
MS(DCI/NH3)m/e 578(M+NH4)+。
实施例1D
(±)-1-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-苯氧基-丙-2-基-N-羟胺
用三氟乙酸(6ml)处理在二氯甲烷(3ml)中的实施例
1C(0.45g，0.80mmol)的溶液，在室温下搅拌15分钟，倾入过量饱和
碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。得到的有机提取物用盐水洗涤，
干燥(硫酸钠)和浓缩得到0.70g棕色油状物，它在硅胶上用50％乙
酸乙酯/己烷纯化得到0.23g(81％)脱保护的羟胺，为浅黄色泡沫。
实施例1E
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-苯氧基
乙基]-N-羟基甲酰胺
将实施例1D(0.15g，0.41mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液冷却-
10℃，用甲酰基乙酐(38mg，0.43mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液处
理，搅拌15分钟，用乙醚稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、10％
含水盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和浓缩得
到0.17g棕色、玻璃状油状物，将其在硅胶上用97.5％(40％乙酸乙
酯/己烷)2.5％甲醇纯化得到67mg(42％)浅棕色泡沫，它用乙酸乙酯
/己烷/丙酮重结晶得到标题化合物，为浅粉色块状结晶。
熔点133-135℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(br s；1H)，8.07(s，1H)，7.69(AB；1H；J＝9Hz)，7.62
(AB；1H；J＝9Hz)，7.54(d，1H；J＝9Hz)，7.32(dd；1H；J＝6.5，8.0Hz)，6.97-7.06(m；
3H)，6.92(d；2H；J＝7.5Hz)，4.24-4.47(m；5H)；
MS(DCI/NH3)m/e 345(M+NH4-HCONHOH)+；
分析值：C23H20N2O4：C，71.12；H，5.19；N，7.21实测值：C，71.04；H，5.16；N，
7.01.
实施例2
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(苯硫基)
乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例2A
(±)-3-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)丙烷基-[1，2]环氧乙烷
按照实施例1A的方法制备标题化合物，但使用4’-羟基-4-联苯
基腈(10.0g，51.2mmol)代替苯酚，通过用乙醚研制进行纯化得到
9.13g(71％)标题化合物，为白垩固体。
熔点115-116℃；
MS(DCI/NH3)m/e 269(M+NH4)+和286(M+NH4+NH3)+。
实施例2B
(±)-1-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-硫代苯氧基-2-丙醇
将实施例2A(0.90g)、三乙胺(1.75ml)、苯硫酚(1.10ml)在无水
乙醇(14ml)中的溶液回流加热1小时，冷却和在乙酸乙酯和10％含
水氢氧化钠之间分配。有机层依次用10％含水盐酸、饱和碳酸氢钠
水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和浓缩得到1.27g稠的金色油状
物，它通过在乙酸乙酯/己烷/甲醇中重结晶进行纯化得到标题化合
物，为无色块状结晶。
熔点105-106℃
MS(DCI/NH3)m/e 379(M+NH4)+。
实施例2C
(±)-1-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-硫代苯氧基-2-丙酮
将Dess-Martin periodinane在二氯甲烷(25ml)中的悬浮液用
在二氯甲烷(15ml)中的实施例2B(2.02g)处理，在环境温度下搅拌
0.5小时，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层依次
用饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫
酸钠)和浓缩得到2.27g块状橙色固体，它在硅胶上用30％乙酸乙酯
/乙烷进行纯化得到1.90g标题化合物，为白垩浅黄色固体。
MS(DCI/NH3)m/e 377(M+NH4)+。
实施例2D
(±)-1-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-硫代苯氧基-2-丙酮肟
实施例2C(2.02g)在甲醇(20ml)和THF(10ml)中的溶液依次用10
滴吡啶和盐酸羟胺(0.78g)处理，回流加热1小时，冷却并在乙酸乙
酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层依次用水和盐水洗涤，干
燥(硫酸钠)并浓缩得到1.90g标题化合物，为白垩黄色固体，使用前
它无需进一步纯化。
MS(DCI/NH3)m/e 375(M+H)+和392(M+NH4)+。
实施例2E
(±)-N-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-硫代苯氧基丙-2-基)羟胺
将实施例2D(1.90g)在THF(10ml)中的溶液依次用无水乙醇
(20ml)、硼烷-吡啶(1.5ml)处理，随后滴加6N含水盐酸处理，在环
境温度下搅拌1小时，倾入过量饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯
提取，合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和浓缩得到
2.25g橙色油状物，它在硅胶上用30％乙酸乙酯/己烷进行纯化得到
1.26g标题化合物，为浅金色固体。
MS(DCI/NH3)m/e 377(M+H)+和394(M+NH4)+。
实施例2F
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(苯硫基)
乙基]-N-羟基甲酰胺
将实施例2E(1.24g)在THF(10ml)中的溶液冷却-23℃，用甲酰基
乙酐(280μl)在THF(2ml)中的溶液处理，搅拌15分钟，用乙醚稀释，
依次用饱和碳酸氢钠水溶液、10％含水盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和
盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和浓缩得到1.27g玻璃状橙色油状物，将其
在硅胶上用97.5％(40％乙酸乙酯/己烷)2.5％甲醇纯化得到300mg
标题化合物，为浅橙色泡沫。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(br s；1H)，7.90(s；1H)，7.70(AB；1H；J＝7.5Hz)，
7.62(AB；1H；J＝7.5Hz)，7.51(d；1H；J＝9Hz)，7.20-7.43(m；5H)，6.95(d；2H；J＝9
Hz)，4.33(dd；1H；J＝8.5，10.5Hz)，4.17(dd；1H；J＝4.5，10.5Hz)，4.0(m；1H)，3.36(dd；
1H；J＝8.5，14Hz)，3.28(dd；1H；J＝6，14Hz)；
MS(DCI/NH3)m/e 422(M+NH4)+.
分析值：C23H20N2O3S：C，68.30；H，4.98；N，6.73.实测值：C，68.19；H，4.86；N，
6.73.
实施例3
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，3-二
氢-1，3-二氧代-1H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例3A
(±)-3-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-碘-2-丙醇
将碘(1.54g，6.0ml)在二氯甲烷(20ml)中的溶液用三苯膦
(1.58g，6.0ml)处理，搅拌5分钟，用3-(4’-氰基苯基)苯氧基)丙烷
基-[1，2]环氧乙烷(1.0g，4.0mmol)处理，在环境温度下搅拌30分
钟，用水处理，在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层干燥(硫酸钠)，
浓缩得到3g粗产物，它在硅胶上用30％乙酸乙酯/己烷进行纯化得
到1.38g(91％)标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 397(M+NH4)+和414(M+NH4+NH3)+。
实施例3B
3-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-1-碘丙-2-酮
如实施例2C制备标题化合物，但使用实施例3A(1.0g，2.63mmol)
代替3-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-1-硫代苯氧基丙-2-醇。在硅胶上
用20％乙酸乙酯/己烷进行纯化得到0.65g(66％)标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 395(M+NH4)+和412(M+NH4+NH3)+。
实施例3C
1-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-邻苯二甲酰基丙-2-酮
实施例3B(1.38g，3.66mmol)在DMF(20ml)中的溶液用邻苯二甲
酰胺钾(1.02g，5.50mmol)处理，在环境温度下搅拌10分钟，用水
处理和在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层干燥(硫酸钠)和浓缩得
到1.1g粗产物，它在硅胶上用乙酸乙酯进行纯化得到0.98g(67％)
标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 414(M+NH4)+。
实施例3D
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，3-二
氢-1，3-二氧代-1H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例2D制备标题化合物，但使用实施例
3C(0.56g，1.41mmol)代替1-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-硫代苯氧
基丙-2-酮得到相应的肟，它根据实施例2E使用1-(4-(4’-氰基苯基)
苯氧基)-3-邻苯二甲酰基丙-2-酮肟代替1-(4-(4’-氰基苯基)苯氧
基)-3-硫代苯氧基丙-2-酮进行还原。得到的羟胺根据实施例2F但使
用1-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-邻苯二甲酰基-2-丙基羟胺代替
1-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-硫代苯氧基-2-丙基羟胺进行甲酰基
化，在硅胶上用60％乙酸乙酯/己烷进行纯化得到0.185g(30％)标题
化合物，熔点199-202℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.06(s；0.5H)，9.67(s；0.5H)，8.32(s；0.5H)，7.99(s；
0.5H)，7.88(m；8H)，7.72(m；2H)，7.02(m；3H)，4.96(m；0.5H)，4.52(m；0.5H)，4.25
(m；2H)，3.78-4.00(m；2H)；
MS(DCI/NH3)m/e 459(M+NH4)+；
分析值：C25H19N3O5：C，67.96；H，4.304；N，9.51.实测值：C，67.43；H，4.34；N，
9.04.
实施例4
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-
三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例4A
(±)-1-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-((5，5-二甲基)海因-3-基)-
2-丙醇
将5，5-二甲基海因(0.26g，1.99mmol)在THF(20ml)中的溶液用
叔丁醇钾(1.99ml，1.99mmol)处理，搅拌5分钟，用3-(4’-氰基苯
基)苯氧基)-(1，2)环氧乙烷(0.50g，1.99mmol)处理，在70℃搅拌6
小时，用过量饱和氯化铵水溶液处理，在乙酸乙酯和盐水之间分配。
将有机层干燥(硫酸钠)，和浓缩得到黄色固体，它在硅胶上用乙酸乙
酯进行纯化0.70g(93％)标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 397(M+NH4)+。
实施例4B
(±)-1-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-(3-(5，5-二甲基)海因)-2-(叔
丁基二甲基甲硅烷氧基)丙烷
实施例4A(0.40g，1.06mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液用叔丁
基二甲基甲硅烷基氯(0.24g，1.60mmol)和咪唑(0.1g，1.6mmol)处
理，在环境温度下搅拌30分钟，用水处理和在乙酸乙酯和盐水之间
分配。将有机层干燥(硫酸钠)和浓缩得到固体，它在硅胶上用50％
乙酸乙酯/己烷纯化得到0.50g(95％)标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 511(M+NH4)+。
实施例4C
(±)-1-(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基)-3-(3，4，4-三甲基-
2，5-二氧代-1-咪唑烷-1-基)-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙烷
将4B(0.60g，1.20mmol)在THF(20ml)中的溶液用氢化钠(0.035g，
1.40mmol)和碘甲烷(0.26g，1.8mmol)处理，在70℃搅拌30分钟，
用饱和氯化铵水溶液处理和在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层干
燥(硫酸钠)和浓缩得到标题化合物，为白色结晶。
实施例4D
(±)-1-(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基)-3-(3，4，4-三甲基-
2，5-二氧代-1-咪唑烷-1-基)-2丙烷
将实施例4C在THF(30ml)中的溶液用四丁基氟化铵(1M，在THF
中，2.0ml，2.0mmol)处理，在环境温度下搅拌30分钟，用水处理和
在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层干燥(硫酸钠)和浓缩得到粗产
物，它在硅胶上用乙酸乙酯纯化得到0.47g(100％)标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 411(M+NH4)+。
实施例4E
1-(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基)-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二
氧代咪唑烷-1-基)-2-丙酮
根据实施例2C的方法处理实施例4D(0.59g，1.50mmol)。粗产物
在硅胶上用50％乙酸乙酯/己烷纯化得到0.58g(98％)标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 409(M+NH4)+。
实施例4F
(±)-[1-(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基)-3-(3，4，4-三甲基-
2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-丙-2-基]羟胺
根据实施例2D和2E的方法处理实施例4E(0.57g，1.46mmol)。
粗产物在硅胶上用60％乙酸乙酯/己烷纯化得到0.31g(52％)标题化
合物。
MS(DCI/NH3)m/e 409(M+NH4)+。
实施例4G
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-
三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例2F的方法处理实施例4F，粗产物在硅胶上用60％乙
酸乙酯/己烷纯化得到0.19g(60％)标题化合物。
熔点65-67℃；
MS(DCI/NH3)m/e 437(M+H)+和m/e 454(M+NH4)+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.90(s；0.5H)，9.58(s；0.5H)，8.32(s；0.5H)，7.92(s；
0.5H)，7.85(m；4H)，7.72(d；2H；J＝5.6Hz)，7.02(dd；2H；J＝5.5，2.5Hz)，4.86(m；
0.5H)，4.42(m；0.5H)，4.08-4.02(m；2H)，3.82-3.70(m；1H)，3.55-4.05(m；1H)，2.8(s；
1.5H)，2.78(s；1.5H)，1.5(s；3H)，1.48(s；3H)；
分析值：C23H24N4O5：C，63.23；H，5.50；N，12.83.实测值：C，62.96；H，5.55；N，
12.45.
实施例5
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-3-(3，4，4-
三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙基]-N-羟基甲酰胺
实施例5A
1-(丙-2-烯基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷
3-丁烯-1-醇(1g，13.9mmol)、三苯膦(4.73g，18mmol)和5，5-二
甲基海因(2.1g，16.7mmol)在THF(50ml)中的溶液滴加二乙基偶氮羧
酸酯(3.13g，18.0mmol)处理，在环境温度下搅拌1小时，用水处
理和在乙酸乙酯和盐水分配。将有机层干燥(硫酸钠)和浓缩得到粗产
物，它在硅胶上用50％乙酸乙酯/己烷纯化得到2.5g(100％)标题化
合物。
实施例5B
1-(丙-2-烯基)-3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷
实施例5A(2.3g，12.6mmol)在THF(50ml)中的溶液用氢化钠
(0.45g，18.9mmol)随后一次用碘甲烷(2.7g，18.9mmol)处理，回
流2小时，冷却，用水处理和在乙酸乙酯和盐水分配。将有机层干燥
(硫酸钠)和浓缩得到粗产物3.5g黄色固体，它在硅胶上用50％乙酸
乙酯/己烷纯化得到2.4g(98％)标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 214(M+NH4)+。
实施例5C
(±)1-((1’，2’环氧乙烷基)丙基)-3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷
实施例5B(3.0g，15.3mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液用间-氯
苯甲酸(4.4g)处理，在环境温度下搅拌2小时，用饱和碳酸钠水溶液
处理和在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层干燥(硫酸钠)和浓缩成
固体，它在硅胶上用70％乙酸乙酯/己烷纯化得到1.5g(46％)标题化
合物。
MS(DCI/NH3)m/e 213(M+1)+和230(M+NH4)+。
实施例5D
(±)1-(2-羟基-3-碘代丙基)-3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷
碘(0.29g，1.88mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液用三苯膦
(0.3g，1.88mmol)处理，搅拌5分钟，一次用实施例
5C(0.2g，0.94mmol)处理，在环境温度下搅拌30分钟，用水处理和
在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层干燥(硫酸钠)和浓缩得到黄色
固体，它在硅胶上用75％乙酸乙酯/己烷纯化得到0.26g(80％)标题
化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 342(M+1)+和358(M+NH4)+。
实施例5E
1-(3-碘代丙-2-酮基)-3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷
根据实施例2C的方法处理实施例5D，粗产物在硅胶上用60％乙
酸乙酯/己烷纯化得到0.3g(96％)标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 339(M+H)+和356(M+NH4)+。
实施例5F
(±)-1-(3-[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]-丙-2-酮-1-
基)-3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷
4’-羟基-4-联苯基腈(0.38g，1.9mmol)在THF(50ml)中的溶液用
碳酸钾(0.5g)处理，随后用实施例5E(0.44g，1.30mmol)处理，回流7
小时，冷却，用10％含水盐酸处理，在乙酸乙酯和盐水之间分配。
将有机层干燥(硫酸钠)和浓缩得到黄色固体，它在硅胶上用75％乙
酸乙酯/己烷纯化得到0.52g(99％)标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 423(M+NH4)+。
实施例5G
(±)-1-(3-[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]-丙-2-肟-1-基)-
3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷
根据实施例2D的方法处理实施例5F，粗产物在硅胶上用75％乙
酸乙酯/己烷纯化得到0.68g(1.60mmol；100％)标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 439(M+NH4)+。
实施例5H
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-3-(3，4，4-
三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例2E和2F的方法处理实施例5G，粗产物在硅胶上用
75％乙酸乙酯/己烷纯化得到0.408g(56％)标题化合物。
熔点68-70℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.99(s；0.5H)，9.46(s；0.5H)，8.35(s；0.5H)，7.92(s；
0.5H)，7.92(d；2H；J＝5.6Hz)，7.85(d；2H；J＝5.6Hz)，7.70(d；2H；J-5.6Hz)，7.05(d；
2H；J＝5.6Hz)，4.52(m；0.5H)，4.18-3.95(m；3.5H)，3.46(m；2H)，2.82(s；1.5H)，2.79
(s；1.5H)，2.02-1.72(m；1H)，1.32(s；6H)；
MS(DCI/NH3)m/e 468(M+NH4)+；
分析值：C24H26N4O5：C，63.93；H，5.77；N，12.43.实测值：C，63.38；H，5.99；N，
11.97.
实施例6
(±)-N-[1-[[[3’-(氰基甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]戊
基]-N-羟基甲酰胺
实施例6A
4-((叔丁基二甲基)甲硅烷氧基)苯基硼酸
(4-溴苯氧基)三甲基甲硅烷(69g，20.9mmol)在THF(60ml)中的
溶液在-78℃下用正丁基锂处理，搅拌15分钟，用三异丙基硼酸酯处
理，在-78℃搅拌10分钟，温热至环境温度，再搅拌30分钟，用水
处理，在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层干燥(硫酸钠)和浓缩得
到4.79g(91％)标题化合物。
实施例6B
4’-羟基-3-联苯基腈甲烷
实施例6A(4.8g，19.0mmol)、3-溴苯基乙腈(3.1g，16.0mmol)、
碳酸铈(7.8g，24.0 mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(0.55g，0.48mmol)
的混合物经移液管在正氮气压下用DMF(30ml)处理，在100℃搅拌10
小时，用水处理，在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层干燥(硫酸
镁)和浓缩得到棕色油状物，它在硅胶上用50％乙酸乙酯/己烷纯化
得到3.3g(82％)标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 227(M+NH4)+。
实施例6C
2-(4-(3’-氰基甲基苯基)苯氧基)乙酸乙酯
将6B(0.5g，2.4mmol)在THF(20ml)中的溶液用碳酸钾(0..5g)和
溴乙酸乙酯(0.6g，3.6mmol)处理，回流3小时，冷却，用10％含水
盐酸处理，在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层干燥(硫酸钠)和浓
缩得到黄色固体，它在硅胶上用50％乙酸乙酯/己烷纯化得到
0.48g(68％)标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(m；4H)，7.40(m；1H)，7.36(m；1H)，7.0(m；2H)，
4.65(s；2H)，4.30(q；2H；J＝4.8Hz)，3.80(s；2H)，1.32(t；3H；J＝4.8Hz).
实施例6D
2-(4-(3’-氰基甲基苯基)苯氧基)乙酸
将6C(0.47g，1.6mmol)在1，4-二噁烷(20ml)和水(10ml)中的溶
液用氢氧化锂(0.5g)处理，在环境温度下搅拌30分钟，用10％含水
盐酸和在乙酸乙酯和盐水分配。将有机层干燥(硫酸钠)和浓缩得到黄
色固体，它在硅胶上用50％乙酸乙酯/己烷纯化得到0.37g(83％)标
题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(m；4H)，7.46(m；1H)，7.32(m；1H)，7.02(m；2H)，
4.72(s；2H)，4.08(s；2H).
实施例6E
N，O-二甲基-2-(4-(3’-氰基甲基苯基)苯氧基)乙酰基羟胺
将6D(0.35g，1.3mmol)、三乙胺(0.5ml)和双(2-氧代-3-噁唑烷
基)膦酰氯(0.78g，2.6mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液用N，O-二
甲基-盐酸羟胺(0.25g，2.6mmol)处理，在环境温度下搅拌2小时，
用水处理和在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层干燥(硫酸钠)和浓
缩以得到黄色固体，它在硅胶上用50％乙酸乙酯/己烷纯化得到
0.28g(69％)标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(m；4H)，7.46(m；1H)，7 32(m；1H)，7.02(m；2H)，
4.96(s；2H)，4.08(s；2H)，3.78(s；3H)，3.15(s；3H).
实施例6F
1-(4-(3’-氰基甲基苯基)苯氧基)-2-己酮
6E(0.27g，0.85mmol)在THF(10ml)中的溶液在-78℃下用正丁基
溴化镁(1ml，2.0mmol)处理，在-78℃搅拌1小时，用水处理和在乙
酸乙酯和盐水分配。将有机层干燥(硫酸钠)和浓缩得到黄色固体，它
在硅胶上用25％乙酸乙酯/己烷纯化得到0.15g(59％)标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(m；4H)，7.42(m；1H)，7.28(m；1H)，6.98(m；2H)，
4.60(s；2H)，3.82(s；2H)，2.62(t；2H；J＝5.5Hz)，1.64(m；2H)；1.38(m，2H)，0.92(t；
3H；J＝4.8Hz).
实施例6G
(±)-N-[1-[[[3’-(氰基甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]戊
基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例2D-F(包括)的方法处理实施例
6F(0.15g，0.50mmol)，最终粗产物在硅胶上用40％乙酸乙酯/己烷纯
化得到0.07g(41％)标题化合物。
熔点99-101℃；
MS(DCI/NH3)m/e 352(M+NH4)+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(brs；0.5H)，8.04(brs；0.5H)，8 .0(s；1H)，7.48(m；
4H)，7.42(m；1H)，7.26(m；1H)，6.98(m；2H)，4.05(t；1H；J＝5.6Hz)，3.8-4.0(m；2H)，
3.80(s；2H)，1.92(m；1H0，1.60(m；2H)，1.38(m；3H)，0.98(t；3H；J＝4.8Hz).
Anal.calcd for C21H24N2O3：C，71.50；H，6.81；N.7.94.Found：C，71.44；H，6.90；N，
7.80.
实施例7
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]-3-甲基丁
基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例6C-G(包括)处理4’-羟基-4-联苯基腈
(1.0g，5.12mmol)，但用异丁基溴化镁代替用于实施例6F的正丁基
溴化镁。最终粗产物在硅胶上用30％乙酸乙酯/己烷纯化得到0.036
标题化合物。
熔点：112-113℃；
MS(DCI/NH3)m/e 356(M+NH4)+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(s；1H)，7.70(d；2H；J＝5.6Hz)，7.62(d；2H；J＝5.8)，
7.52(d；2H；J＝5.8Hz)，6.98(d；2H；J＝5.8Hz)，4.25(m；1H)，3.92-4.05(m；2H)，1.95
(m；1H)，1.75(m；1H)，1.35(m；1H)，1.00(d；3H；J＝4.8Hz)，0.98(d；3H；J＝4.8Hz).
分析值：C20H22N2O3：C，70.92；H，6.50；N，8.27.实测值：C，70.91；H，6.68；N，
8.13.
实施例8
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]-3-甲基丁
基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例7中描述的步骤顺序制备标题化合物，但用仲丁基氯
化镁代替异丁基溴化镁。最终粗产物在硅胶上用30％乙酸乙酯/己烷
纯化得到0.10g标题化合物。
熔点96-98℃；
MS(DCI/NH3)m/e 356(M+NH4)+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(s；1H)，7.70(d；2H；J＝5.6Hz)，7.62(d；2H；J＝5.8)，
7.52(d；2H；J＝5.8Hz)，6.98(d；2H；J＝5.8Hz)，4.32(m；1H)，4.15(m；2H)，3.65(m；
1H)，1.98(m；1H)，1.62(m；1H)，1.02(m；3H)，0.98(m；3H；).
分析值：0.8 H2O+C20H22N2O3；C，68.03；H，6.69；N，7.90，实测值：C，68.60；H，
6.58；N，7.23.
实施例9
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]戊基]-N-羟
基甲酰胺
根据实施例7中描述的步骤顺序制备标题化合物，但用正丁基溴
化镁代替异丁基溴化镁。粗最终产物在硅胶上用30％乙酸乙酯/己烷
纯化得到0.210g标题化合物。
熔点105-108℃；
MS(DCI/NH3)m/e 356(M+NH4)+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(s；1H)，7.70(d；2H；J＝5.6Hz)，7.62(d；2H；J＝5.8)，
7.52(d；2H；J＝5.8Hz)，6.98(d；2H；J＝5.8Hz)，4.25(m；1H)，3.99-3.82(m；2H)，1.92
(m；1H)，1.60(m；2H)，1.40(m；3H)，0.98(t；3H；J＝4.3Hz).
分析值：0.5C6H6+C20H22N2O3：C，73.13；H，6.62；N，7.42.实测值：C，73.18；H，
6.65；N，7.39.
实施例10
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(4-甲基
苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例7中描述的步骤顺序制备标题化合物，但用4-甲基
苄基溴化镁代替异丁基溴化镁。最终粗产物在硅胶上用30％乙酸乙
酯/己烷纯化得到0.24g标题化合物。
熔点173-175℃；
MS(DCI/NH3)m/e 404(M+NH4)+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(d；2H；J＝5.6Hz)，7.68(s；1H)，7.62(d；2H；J＝5.8)，
7.52(d；2H；J＝5.8Hz)，7.12(s；4H)，6.98(d；2H；J＝5.8Hz)，4.35(m；1H)，4.12-3.98(m；
2H)，3.15(m；1H)，2.94(m；1H)，1.35(s；3H).
分析值：C24H22N2O3：C，74.52；H，5.69；N，7.24.实测值：C，73.95；H，5.79；N，
7.06.
实施例11
(±)-N-[2-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]-1-(4-氟苯基)乙
基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例7中描述的步骤顺序制备标题化合物，但用4-氟苯
基溴化镁代替异丁基溴化镁。最终粗产物在硅胶上用30％乙酸乙酯/
己烷纯化得到0.285g标题化合物。
熔点194-196℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.70(brs；1H)，8.42(s；0.5H)，8.28(s；0.5H)，7.86(m；
4H)，7.72(d；2H；J＝5.6Hz)，7.55(m；2H)，7.25(m；2H)，7.12(d；2H；J＝5.8Hz)，5.72
(brs；0.5H)，5.35(brs；0.5H)，4.60(m；1H)，4.36(m；1H).
分析值：C22H17N2O3F：C，70.14；H，4.45；N，7 44.实测值：C，70.19；H，4.25；
N，7.30.
实施例12
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(4-氟苯
基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例7中描述的步骤顺序制备标题化合物，但用4-氟苄
基溴化镁代替异丁基溴化镁。最终粗产物在硅胶上用30％乙酸乙酯/
己烷纯化得到0.22g标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 408(M+NH4)+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(brs；1H)，7.65(m；5H)，7.52(d；2H；J＝5.6Hz)，
7.20(m；2H)，6.98(m；4H)，4.35(m；1H)，4.15-3.98(m；2H)，3.18(dd；1H；J＝6.0，9.0
Hz)，2.95(dd；1H；J＝3.0，9.0Hz).
分析值：C23H19N2O3F：C，70.69；H，4.87；N，7.17.实测值：C，70.38；H，4.96；
N，6.98.
实施例13
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]乙基]-N-羟
基甲酰胺
实施例13A
(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)丙-2-酮
4-(4’-氰基苯基)苯酚(4.86g，24.9mmol)在DMF(100ml)中的溶
液用碳酸钾(13.8g，99.6mmol)处理，在50℃加热10分钟，一单份
用氯丙酮(2.48ml，30mmol)处理，在环境温度下搅拌4小时，在3∶1
的乙醚和饱和碳酸钠水溶液之间分配。将有机层干燥(硫酸镁)和减压
浓缩至最初体积的1/3从溶液中沉淀出产物。溶液再用乙醚处理，在
-20℃下保存17小时，通过过滤和真空干燥收集标题化合物
(2.01g，32％)。
MS(DCI/NH3)m/e 251(M)+，269(M+NH4)+和286(M+NH4+NH3)+。
实施例13B
(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]乙基]-N-羟
基甲酰胺
根据实施例2D-F(包括)的方法制备标题化合物，但用实施例13A
(2.00g，7.96mmol)代替实施例2C，最终粗产物在硅胶上用5％甲醇
/二氯甲烷纯化得到325mg标题化合物。
熔点141-144℃；
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.88 and 9.45(br s；1H)，8.02 and 8.33(s；1H)，7.90
(AB；2H；J＝7.5Hz)，7.84(AB；2H；J＝7.5Hz)，7.61(d；2H；J＝9Hz)，7.06(d；2H；J＝9
Hz)，4.67(m；0.32H)，3.92-4.25(m；2.68H)，1.23 and 1.18(d；3H；J＝6Hz)；
MS(DCI/NH3)m/e 314(M+NH4)+.
分析值：C17H16N2O3：C，68.90；H，5.44；N，9.45.实测值：C，68.61；H，5.55；N，
9.21.
实施例14
N-[2-[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羟基乙酰胺
实施例14A
2-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)溴乙烷
4-(4’-氰基苯基)苯酚(3.00g，24.8mmol)在DMF(20ml)中的溶液
用碳酸钾(8.24g，99.4mmol)和1，2-二溴乙烷(6.42ml，124mmol)处
理，在50℃加热19小时，在3∶1的乙醚∶己烷和水之间分配。分离
有机层，水层用3∶1乙醚∶己烷提取。干燥(硫酸镁)合并的有机层和
浓缩。粗产物在硅胶上用50％二氯甲烷/己烷纯化得到白色固体，它
从乙醚/戊烷中重结晶得到1.25g(17％)标题化合物，为无色针状
物。
MS(DCI/NH3)m/e 301/303(M)+，319/321(M+NH4)+和336/338
(M+NH4+NH3)+。
实施例14B
N，O-双(叔丁氧基羰基)-2-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)乙基-N-羟胺
将N，O-双(叔丁氧基羰基)-N-羟胺(443mg，1.9mmol)在DMF(15ml)
中的溶液用氢化钠(76mg，1.9mmol)的60％油分散液处理，在环境温
度下搅拌15分钟，用实施例13A(0.54g，1.79mmol)处理，在环境温
度下搅拌4小时，在1∶1乙醚∶己烷和饱和氯化铵水溶液之间分配。
分离有机层，水层用1∶1乙醚∶己烷提取。干燥(硫酸镁)合并的有机
层和浓缩。在硅胶上用10％乙酸乙酯/己烷纯化得到0.65g(80％)标
题化合物，为无色粘性油状物。
MS(DCI/NH3) m/e 472(M+NH4)+。
实施例14C
2-[(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)乙基-N-盐酸羟胺
实施例14B(0.64g，1.41mmol)用在二噁烷中的4N盐酸(10ml)处
理，在环境温度搅拌2.5小时，在此期间形成无色沉淀。通过过滤收
集沉淀，用二噁烷洗涤，和干燥得到标题化合物的盐酸盐，为无色固
体(0.22g，56％)。
实施例14D
N，O-双(乙酰基)-2-[(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)乙基-N-羟胺
在0℃实施例14C(27mg，0.093mmol)在THF中的溶液用三乙胺
(32μl，0.23mmol)处理，在0℃搅拌1小时，滴加乙酰基氯(16μl)
处理，在0℃搅拌1小时，在环境温度下搅拌18小时，在1N含水盐
酸和乙醚之间分配。分离有机层，水层用乙酸乙酯提取。干燥(硫酸
镁)合并的有机层和浓缩。残余物在硅胶上用2％乙酸乙酯/二氯甲烷
纯化得到29mg(83％)标题化合物。
MS(DCI/NH3) m/e(M+NH4)+。
实施例14E
N-[2-[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羟基乙酰胺
将实施例14D(29mg，0.077mmol)在THF(5ml)和乙醇(2ml)中的溶
液冷却至0℃，用含水氢氧化锂(0.31ml，1.0N氢氧化锂)处理，在0℃
搅拌10分钟，在环境温度搅拌1.5小时和在水和乙酸乙酯之间分配。
分离有机层，水层用乙醚提取，合并的有机层用1N含水盐酸洗涤，
干燥(硫酸镁)和浓缩至半固体，它用乙酸乙酯研制纯化得到
19.7mg(86％)标题化合物，为无色固体。
熔点174-175℃；
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.90(br s；1H)，7.88(AB；2H；J＝7.5Hz)，7.84(AB；
2H；J＝7.5Hz)，7.71(d；2H；J＝8.5Hz)，7.07(d；2H；J＝8.5Hz)，4.20(t；2H；J＝7.5，7.5
Hz)，3.89(t；2H；J＝7.5，7.5Hz)，2.02(s；3H)；
MS(DCI/NH3)m/e 297(M+H)+and 314(M+NH4)+.
分析值：C17H16N2O3(0.25H2O)：C，67.87；H，5.52；N，9.31.实测值：C，67.65；H，
5.55；N，9.12.
实施例15
N-[2-[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例14C(78mg，0.27mmol)在THF(2.0ml)中的溶液用三乙胺
(75μl，0.54mmol)处理，随后滴加甲酰基乙酐(41mg，0.30mmol)在
THF(0.5ml)中的溶液处理，在环境温度搅拌2小时，在乙酸乙酯和
1N含水盐酸之间分配。分离有机层，水层用乙酸乙酯提取。干燥(硫
酸镁)合并的有机层和浓缩。在硅胶上用0.2％乙酸/乙酸乙酯进行色
谱法纯化，随后从冷甲醇中重结晶得到14.7mg(19％)标题化合物。
熔点142-145℃；
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.17 and 9.74(br s；1H)，8.34 and 7.98(br s；1H)，
7.88(AB；2H；J＝7.5Hz)，7.84(AB；2H；J＝7.5Hz)，7.73(d；2H；J＝8.5Hz)，7.07(d；2H；
J＝8.5Hz)，4.14-4.26(m；2H)，3.77-3.88(m；2H)；
MS(DCI/NH3)m/e 300(M+NH4)+.
分析值：C16H14N2O3(0.125H2O)：C，67.54；H，5.05；N，9.84.实测值：C，67.59；
H，5.32；N，9.53.
实施例16
N-[1-[4-[(2E-苯乙烯基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二
氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例16A
3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-甲氧基甲基氧基-丙
-1-烯
1，5，5-三甲基海因(7.0g，49.2mmol)、粉末碳酸钾
(8.16g，59mmol)和2-甲氧基甲基氧基烯丙基氯(7.65g，56mmol)在无
水THF(100ml)中的混合物在搅拌下在100℃加热1.5小时。冷却反应
混合物，过滤和浓缩滤液，随后在乙酸乙酯和水之间分配。有机提取
物用水、盐水洗涤两次，干燥和浓缩，随后用硅胶色谱法纯化，用50
％乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到10.58g(89％)标题化合物。MS(DCI/NH3)
m/e 243(M+H)+和260(M+NH4)+。
实施例16B
1-溴-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙-2-酮
实施例16A(10.58g，43.7mmol)在丙酮(200ml)中的0℃溶液依次
用碳酸钾(0.58g，4.2mmol)在水(60ml)中的溶液和N-溴琥珀酰亚胺
(8.56g，48mmol)处理，得到的混合物在冰浴中搅拌。分别在1和2
小时后再加入2份1.5gN-溴琥珀酰亚胺。除去冰浴，使反应混合物
再搅拌10分钟，随后浓缩和用乙酸乙酯提取两次。合并的提取物用
含水0.5M硫酸氢钠、1M碳酸氢钠、水、盐水洗涤，干燥和浓缩。残
余物经硅胶色谱法纯化，用50％乙酸乙酯∶己烷纯化得到7.39g(61
％)标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 277/279(M+H)+和294/296(M+NH4)+。
实施例16C
1-(4’-溴苯氧基)-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-丙
酮
在4-溴苯酚(3.99g，23.0mmol)和碳酸铈(7.45g，22.9mmol)在
DMF(150ml)中的悬浮液中在30分钟内滴加溴代丙酮16B
(3g，11.5mmol)在DMF(5ml)中的溶液。悬浮液在RT下放置16小时，
用乙酸乙酯(500ml)稀释，有机物用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥和
真空浓缩。经快速色谱法(己烷/乙酸乙酯1∶1)得到2.55g16C，为
白色固体。
实施例16D
在16C(0.5g，1.35mmol)和三丁基(苯基乙炔基)锡(0.64g，
1.62mmol，Ald rich)在甲苯(25ml)中的温(100℃)溶液中加入催化
量的Pd(PPh3)4。使反应混合物回流和保持7小时，得到的黑色溶液
用乙酸乙酯(125ml)稀释，有机物用1M氢氧化钠、盐水洗涤，用硫酸
镁干燥和真空浓缩。经快速色谱法(梯度洗脱：己烷/乙酸乙酯4∶1-
1∶1)在用乙醚研制后得到0.24g所需化合物。
实施例16E
N-[1-[4-[(2E-苯乙烯基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二
氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
用16D代替2C，以如实施例2D、E、F相同的方法制备标题化合
物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.90(s，0.5H)，9 58(s，05H)，8.31(s，0.5H)，7.9(s，
0.5H)，7.57-7.54(m，6H)，7.38-7.33(m，2H)，7.26-7.08(m，6H)，6.94-6.90(m，2H)，
4.80-4.60(m，0.5H)，4.55-4.40(m，0.5H)，4.16-4.04(m，4H)，3.76-3.73(m，2H)，3.61-
3.57(2，2H)，2.79(s，6H)，1.28(s，12H).
MS(ESI)m/e M-H(436)，M+H(438).
分析值：C24H27N3O5·1.0H2O：C，63.28；H，6.41；N，922.实测值：C，63.06；H，
5.97；N，8.94.
实施例17
N-[1-[[4-(2-呋喃基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代
-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
用2-(三丁基甲锡烷基)呋喃代替实施例16D中的三丁基(苯乙烯
基)锡实施例16的相同方法制备。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.86(s，0.5H)，9.53(s，0.5H)，8.30(s，0.5H)，7.91
(s，0.5H)，7.67-7.61(m，6H)，6.96-6.94(m，4H)，6.79-6.74(d，2H，J＝3.4Hz)，6.55-
6.54(m，2H)，4.80-4.60(m，0.5H)，4.45-4.30(m，0.5H)，4.17-3.98(m，6H)，3.76-3.70
(m，2H)，3.62-3.56(m，2H)，2.79(s，6H)，1.28(s，12H).
MS(ESI)m/e M+H(402)，M-H(400)，M+NH4(419).
分析值：C20H23N3O6：C，59.84；H，5.77；N，10.46.实测值：C，59.83；H，5.90；
N，10.12.
实施例18
N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三
甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例18A
1-(4’-丁氧基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基)-3-(3，4，4-三甲基-2，5-
二氧代咪唑烷-1-基)-2-丙酮
向实施例16C(0.1g，0.27mmol)和4-丁氧基苯基硼酸
(0.08g，0.41mmol)在DMF(2ml)中的温(75℃)溶液中加入1M碳酸钠
溶液(0.4ml)，随后加入催化量的氯化钯(dppf)。反应在100℃保持2
小时，用乙酸乙酯(25ml)稀释，用饱和氯化铵、水、盐水洗涤，用硫
酸镁干燥和真空浓缩。经快速色谱法(20％在二氯甲烷中的乙酸乙酯)
得到0.105g 5，为白色固体。
实施例18B
N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三
甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
用18A代替2C如实施例2D、E、F的相同方法制备。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.87(s，0.5H)，9.55(s，0.5H)，8.31(s，0.5H)，7.91
(s，0.5H)，7.55-7.50(m，8H)，6.98-6.95(m，8H)，4.80-4.60(m，0.5H)，4.50-4.35(m，
0.5H)，4.16-4.06(m，4H)，4.01-3.96(t，4H，J＝7.0，5.9Hz)，3.76-3.70(m，2H)，3.62-
3.59(m，2H)，2.80(s，6H)，1.72-1.65(m，4H)，1.48-1.40(m，4H)，1.29(s，12H)，0.96-
0.91(t，6H，J＝7.1，7.5Hz).
MS(ESI)m/e M+H(484)，M+NH4(506).
分析值：C26H33N3O6：C，64.57；H，6.87；N，8.68.实测值：C，64.70；H，7.04；N，
8.50.
实施例19
N-[1-[[(4’-氟[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-
2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例19A
3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-丙烷-[1，2]环氧乙烷
用烯丙基醇代替3-丁烯-1-醇，按照实施例5A和5C描述的方法
制备标题化合物。
实施例19B
N-[1-[[(4’-氟[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-
2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
用19A代替实施例5D中的5C和用4-(4’-氟苯基)-苯酚代替实
施例5F中的4’-羟基-4-联苯基腈根据实施例5D-5H的反应顺序制
备。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.86(S，0.5H)，9.54(S，0.5H)，8.31(S，0.5H)，7.91
(S，0.5H)，7.67-7.57(M，6H)，7.27-7.22(M，3H)，7.01-6.97(M，3H)，4.96-4.70(M，
0.5H)，4.50-4.40(M，0.5H)，4.18-4.08(M，3H)，3.77-3.73(M，2H)，2.79(S，6H)，1.28
(S，12H)，MS(ESI)m/e 430(M+H)，428(M-H).
分析值：C22H24N3O5F·0.5H2O：C，60.26；H，5.74；N，9.58实测值：C，60.48；
H，5.66；N，8.72.
实施例20
N-[1-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[4’-(三
氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羟基甲酰胺
用19A代替实施例5D中的5C和用4-(4’-三氟甲基苯基)-苯酚
代替实施例5F中的4’-羟基-4-联苯基腈根据实施例5D-5H的反应顺
序制备。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.80(S，0.5H)，9.58(S，0.5H)，8.32(S，0.5H)，7.92
(S，0.5H)，7.87-7.84(D，4H，J＝8.1Hz)，7.79-7.76(D，4H，J＝8.8Hz)，7.72-7.69(d，
4H，J＝8.4Hz)，7.06-7.02(m，4H)，4.80-4.60(m，0.5H)，4.45-4.40(m，0.5H)，4.20-
4.12(m，4H)，3.78-3.74(m，2H)，3.63-3.62(m，2H)，2.08(s，6H)，1.30(s，12H).
MS(ESI)m/e M-H(478)，M+H(480).
分析值：C23H24N3O5F3·0.5H2O：C，56.55；H，5.15；N，8.60.实测值：C，56.52；
H，5.07；N，8.43.
实施例21
N-[1-[[(4’-甲氧基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三
甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
用19A代替实施例5D中的5C和用4-(4’-甲氧基苯基)苯酚代替
实施例5F中的4’-羟基-4-联苯基腈根据实施例5D-5H的反应顺序制
备。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.89(s，0.5H)，9.57(s，0.5H)，8.31(s，0.5H)，7.91
(s，0.5H)，7.56-7.53(d，8H，J＝8.8Hz)，7.01-6.94(m，8H)，4.80-4.60(m，0.5H)，4.44-
4.35(m，0.5H)，4.17-3.95(m，4H)，3.74-3.71(m，2H)，3.63-3.58(m，2H)，2.79(s，6H)，
1.28(s，12H).
MS(ESI)m/e M+H(442).
分析值：C23H26N3O6·0.25H2O：C，62.08；H，6.00；N，9.44.实测值：C，62.25；
H，6.30；N，8.94.
实施例22
N-[1-[[(4’-甲基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲
基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
用19A代替实施例5D中的5C和用4-(4，-甲基苯基)苯酚代替实
施例5F中的4，-羟基-4-联苯基腈根据实施例5D-5H的反应顺序制
备。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.89(s，0.5H)，9.57(s，0.5H)，8.31(s，0.5H)，7.92
(s，0.5H)，7.59-7.56(d，4H，J＝8.8Hz)，7.52-7.49(d，4H，J＝8.1Hz)，7.24-7.22(d，4H，
J＝7.7Hz)，7.00-6.97(m，4H)，4.80-4.60(m，0.5H)，4.40-4.35(m，0.5H)，4.40-4.1(m，
4H)，3.80-3.55(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，2.79(s，6H)，2 32(s，6H)，1.28(s，12H).
MS(ESI)m/e 424(M-H)，426(M+H).
分析值：C23H27N3O5·0.25H2O：C，64.24；H，6.44，N，9.77.实测值：C，64.30；
H，6.55；N，9.36.
实施例23
N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(4，4-二甲
基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例23A
1-溴-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙-2-酮
按照实施例16A和16B中描述的方法制备标题化合物，只是用
5，5二甲基海因代替实施例16A中的1，5，5-三甲基海因。
实施例23B
N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(4，4-二甲
基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
用实施例23A代替16B和用4-(4’-丁氧基苯基)苯酚代替实施例
16C中的4-溴苯酚，根据实施例16C和16E的方法制备。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.86(s，0.5H)，9.55(s，0.5H)，8.36(s，0.5H)，8.34
(s，0.5H)，8.32(s，0.5H)，7.94(s，0.5H)，7.55-7.51(m，8H)，6.99-6.96(m，8H)，4.85-
4.80(m，0.5H)，4.40-4.36(m，0.5H)，4.20-4.06(mm，2H)，4.01-3.97(m，4H)，3.78-
3.71(m，2H)，3.60-3.51(m，2H)，1.73-1.66(m，6H)，1.48-1.38(m，4H)，1.25(s，12H)，
0.96-0.86(m，6H).
MS(ESI)m/e M-H(468).
分析值：C25H30N3O6：C，63.95；H，6.65；N，8.94.实测值：C，63.89；H，6.91；N，
8.63.
实施例24
N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[(4’-乙氧基
[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例23B的方法制备，只是用4-(4’-乙氧基苯基)苯酚代
替4-(4’-丁氧基苯基)苯酚。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.84(s，0.5H)，9.52(s，0.5H)，8.37(s，0.5H)，8.32
(s，2H)，7.92(s，0.5H)，7.55-7.52(m，8H)，6.98-6.95(d，4H，J＝8.8Hz)，4.90-4.80(m，
0.5H)，4.45-4.30(m，0.5H)，4.19-3.98(m，8H)，3.74-3.67(m，2H)，3.59-3.53(m，2H)，
1.36-1.25(m，18H).
MS(ESI)m/e M-H(440)，M+H(442).
分析值：C23H27N3O6·0.5H2O：C，61.32；H，6.26，N，9.32.实测值：C，61.12；H，
6.35；N，9.32.
实施例25
N-[1-[[(4-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)苯氧基]甲基]-2-(4，4-二甲
基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例23B的方法制备，只是用4-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)
苯酚代替4-(4’-丁氧基苯基)苯酚。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.84(s，0.5H)，9.52(s，0.5H)，8.37-8.31(m，3H)，
7.91(s，0.5H)，7.55-7.52(d，4H，J＝8.5Hz)，7.19(s，2H)，7.09-7.06(m，2H)，6.97-6.93
(d，6H，J＝10.2Hz)，6.03(s，4H)，4.70-4.60(m，0.5H)，4.45-4.30(m，0.5H)，4.16-3.96
(s，6H)，3.73-3.57(m，5H)，1.27(s，12H).
MS(ESI)m/e M+H(442)，M-H(440).
分析值：C22H23N3O7·0.50H2O：C，58.66；H，5.37；N，9.32.实测值：C，58.70；
H，5.80；N，8.79.
实施例26
N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-甲基-
2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例26A
1-溴-3-(3-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙-2-酮
按照实施例16A和16B中描述的方法制备标题化合物，只是用1-
甲基海因代替实施例16A中的1，5，5三甲基海因。
实施例26B
N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-甲基-
2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
用实施例26A代替16B和用4-(4’-丁氧基苯基)苯酚代替实施例
16C中的4-溴苯酚，根据实施例16C和16E的方法制备。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.97(s，0.5H)，9.60(s，0.5H)，8.34(s，0.5H)，7.97
(s，0.5H)，7.55-7.50(m，8H)，6.99-6.91(m，8H)，4.86-4.82(m，0.5H)，4.33-4.31(m，
0.5H)，4.18-4.12(m，2H)，3.99-3.94(m，4H)，2.85(s，6H)，1.82-1.68(m，4H)，1.50-
1.38(m，6H)，0.96-0.91(m，6H).
MS(ESI)m/e M-H(454).
分析值：C24H29N3O6·0.25C4H5O：C，63.51；H，6.44；N，8.88.实测值：C，63.59；
H，6.46；N，8.68.
实施例27
N-[1-[[4-(3-噻吩基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代
-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
用4-(4’-(3-噻吩基)苯基)苯酚代替实施例16C中的4-溴苯酚，
根据实施例16C和16E的方法制备。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.90(s，0.5H)，9.57(s，0.5H)，8.31(s，0.5H)，7.91
(s，0.5H)，7.75-7.74(m，2H)，7.67-7.60(m，6H)，7.52-7.49(m，2H)，6.96-6.92(m，
4H)，4.80-4.6(m，0.5H)，4.50-4.4(m，0.5H)，4.19-3.98(m，6H)，3.81-3.70(m，2H)，
3.61-3.56(m，2H)，2.79(s，6H)，1.29(s，12H).
分析值：C20H23N3O5S：C，57.54；H，5.55；N，10.06.实测值：C，57.72；H，5.84；
N，9.76.
实施例28
N-[1-[[([1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-
二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
用4-苯基苯酚代替实施例16C中的4-溴苯酚，根据实施例16C
和16E的方法制备。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.90(S，0.5H)，9.57(S，0.5H)，8.30(S，0.5H)，7.92
(S，0.5H)，7.62-7.60(D，8H，J＝8.1Hz)，7.45-7.40(t，4H，J＝5.8，7.8Hz)，7.33-7.28(t，
2H，J＝7.1，6.9Hz)，7.02-6.97(m，4H)，4.80-4.60(m，0.5H)，4.45-4.40(m，0.5H)，
4.18-4.01(m，4H)，3.77-3.70(m，2H)，3.63-3.6(m，2H)，2.80(s，6H)，1.28(s，12H).
MS(ESI)m/e M-H(410)，M+H(412).
分析值：C22H25N3O5·0.25H2O：C，63.25；H，6.17；N，10.10.实测值：C，63.94；
H，6.41；N，9.60.
实施例29
N-[1-[[(3’-氯-4’-氟[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-
三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
用4-(4’-氟-3’-氯-苯基)苯酚代替实施例16C中的4-溴苯酚，
根据实施例16C和16E的方法制备。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.90(s，0.5H)，9.57(s，0.5H)，8.31(s，0.5H)，7.92
(s，0.5H)，7.84-7.82(m，2H)，7.65-7.61(m，6H)，7.49-7.43(t，2H，J＝9.2，8.8Hz)，7.02-
6.96(m，4H)，4.80-4.60(m，0.5H)，4.43-4.40(m，0.5H)，4.21-4.06(m，4H)，3.82-3.70
(m，2H)，3.62-3.59(m，2H)，2.79(s，6H)，1.28(s，12H).
MS(ESI) m/e M-H(462)，M+H(464).
分析值：C22H23N3O5ClF·0.25H2O：C，56 41；H，5.05；N，8.97.实测值：C，
56.78；H，5.24；N，8.55.
实施例30
N-[1-[[(2’-甲基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲
基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
用4-(3’-甲基-苯基)苯酚代替实施例16C中的4-溴苯酚，根据
实施例16C和16E的方法制备。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.90(s，0.5H)，9.57(s，0.5H)，8.32(s，0.5H)，7.93
(s，0.5H)，7.28-7.14(mm，12H)，6.99-6.64(m，4H)，4.90-4.80(m，0.5H)，4.42-4.40(m，
0.5H)，4.22-4.04(m，6H)，3.82-3.74(m，2H)，3.62-3.58(m，2H)，2.80(s，6H)，2.20(s，
6H)，1.29(s，12H).
MS(ESI) m/e M+H(426)，M-H(424).
分析值：C23H27N3O5·0.25H2O：C，64.24；H，6.44；N，9.77.实测值：C，64.50；
H，6.69；N，9.31.
实施例31
N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，5-二氧代-
1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例31A
3-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-1-溴丙-2-酮
按照实施例16A和16B中描述的方法制备标题化合物，只是用
4-(4’-氰基苯基)-苯酚代替实施例16A中的1，5，5三甲基海因。
实施例31B
N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，5-二氧代-
1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
用实施例31A代替16B和用海因代替实施例16C中的4-溴苯酚，
根据实施例16C和16E的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 3.6-3.8(m，2H)，3.92(d，2H，J＝8.4Hz)，4.10-4.25
(m，2H)，4.3-4.4(m，0.5H)，4.8-4.9(m，0.5H)，7.0-7.1(m，2H)，7.74(d，2H，J＝9.0
Hz)，7.84(d，2H，J＝8.4Hz)，7.89(d，2H，J＝8.4Hz)，7.98(s，0.5H)，8.1-8.2(m，1H)，
8.35(s，0.5H)，9.57(br s，0.5H)，9.53(br s，0.5H)，MS(ESI+)395(M+H).
分析值：C20H18N4O5·0.2H2O·0.4EtOAc：C，59.88；H，5.03；N，12.93.实测值：C，
59.80；H，4.81；N，12.74.
实施例32
N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(1，1-二氧化-
3-氧代-1，2-苯并异噻唑-2(3H)-基)乙基]-N-羟基甲酰胺
用实施例31A代替16B和用糖精代替实施例16C中的4-溴苯酚，
根据实施例16C和16E的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 3.9-4.2(m，2H)，4.2-4.3(m，2H)，4.45-4.55(m，
0.5H)，5.0-5.1(m，0.5H)，7.0-7.1(m，2H)，7.74(d，2H，J＝8.4Hz)，7.85(d，2H，J＝8.7
Hz)，7.88(d，2H，J＝8.4Hz)，8.0-8.2(m，3.5H)，8.3-8.4(m，1.5H)，9.78(s，0.5H)，
10.14(s，0.5H)，MS(ESI-)476(M-H).分析值：C24H19N3O6S·1.1H2O：C，
57.97；H，4.30；N，8.45.实测值：C，58.01；H，3.96；N，8.16.
实施例33
N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三
氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例23B的方法制备，只是用4-(4’-三氟甲氧基苯基)苯
酚代替4-(4’-丁氧基苯基)苯酚。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 1.27(s，6H)，3.5-3.8(m，2H)，4.0-4.3(m，2H)，4.4-
4.5(m，0.5H)，4.8-4.9(m，0.5H)，7.0-7.2(m，2H)，7.42(d，2H，J＝7.8Hz)，7.64(d，2H，
J＝8.4Hz)，7.75(d，2H，J＝8.7Hz)，7.93(s，0.5H)，8.33(s，0.5H)，8.35(s，0.5H)，8.40
(s，0.5H)，9.56(s，0.5H)，9.87(s，0.5H)，MS(ESI+)482(M+H).分析值：
C22H21N3O6F3：C，54.88；H，4.60；N，8.72.实测值：C，55.22；H，4.87；N，8.36.
实施例34
N-[1-[[4-(4-苯基-1-哌啶基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-
2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
用4-苯基-N-苯基哌啶(如Warner-Lambert专利WO97/19068中
制备)代替16C中的4-溴苯酚，根据实施例16C和16E的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 1.27(s，3H)，1.28(s，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.55-
2.75(m，3H)，2.78(s，1.5H)，2.79(s，1.5H)，3.5-3.8(m，4H)，3.9-4.1(m，2H)，4.3-4.4
(m，0.5H)，4.7-4.8(m，0.5H)，6.81(d，2H，J＝8.7Hz)，6.93(d，2H，J＝9.0Hz)，7.15-7.25
(m，1H)，7.25-7.35(m，4H)，7.89(s，0.5H)，8.30(s，0.5H)，9.54(s，0.5H)，9.86(s，
0.5H).MS(ESI+)495(M+H).分析值：C27H34N4O5：C，65.56；H，6.92；N，
11.32.实测值：C，65.35；H，7.24；N，10.93.
实施例35
N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三
氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例23B的方法制备，只是用4-(4’-三氟甲基苯基)苯酚
代替4-(4’-丁氧基苯基)苯酚。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 1.28(s，6H)，3.5-3.8(m，2H)，4.1-4.3(m，2H)，4.4-
4.5(m，0.5H)，4.8-4.9(m，0.5H)，7.0-7.2(m，2H)，7.72(d，2H，J＝8.4Hz)，7.78(d，2H，
J＝8.4Hz)，7.86(d，2H，J＝8.4Hz)，7.93(s，0.5H)，8.33(s，0.5H)，8.35(s，0.5H)，8.40
(s，0.5H)，9.56(s，0.5H)，9.87(s，0.5H).MS(ESI+)466(M+H).分析值：
C22H22N3O5F3·0.6H2O：C，55.49；H，4.91；N，8.82，实测值：C，55.55；H，4.66；N，
8.77.
实施例36
N-[1-[[(3’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-[甲基[(4-甲
基苯基)磺酰基]氨基]乙基]-N-羟基甲酰胺
用实施例31A代替16B和用N-甲基-(对甲苯基)磺酰胺代替实施
例16C中的4-溴苯酚，根据实施例16C和16E的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 2.41(s，3H)，2.70(s，1.5H)，2.73(s，1.5H)，3.05-
3.35(m，2H)，4.0-4.2(m，2H)，4.3-4.4(m，0.5H)，4.8-4.9(m，0.5H)，7.06(d，2H，
J＝8.7Hz)，7.46(d，2H，J＝8.1Hz)，7.65-7.8(m，4H)，7.85(d，2H，J＝8.7Hz)，7.89(d，
2H，J＝8.7Hz)，8.04(s，0.5H)，8.40(s，0.5H)，9.71(s，0.5H)，10.0(s，0.5H).MS
(ESI+)480(M+H).分析值：C25H25N3O5S：C，62.61；H，5.25；N，8.76.
实测值：C，62.52；H，5.27；N，7.98.
实施例37
N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-[4，4-二甲基-
2，5-二氧代-3-(3-吡啶基甲基)-1-咪唑烷基]乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例37A
3-(3-吡啶基甲基)-2，5-二氧代-4，4-二甲基咪唑烷
根据实施例68A、68B和69B中描述的方法制备标题化合物，只
是用3-甲基吡啶基氯代替实施例68B中的甲基碘。
实施例37B
N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-[4，4-二甲基-
2，5-二氧代-3-(3-吡啶基甲基)-1-咪唑烷基]乙基]-N-羟基甲酰胺
用实施例31A代替16B和37A代替实施例16C中的4-溴苯酚，
根据实施例16C和16E中的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 1.25(s，6H)，3.6-3.7(m，1H)，3.8-3.9(m，1H)，4.1-
4.3(m，2H)，4.4-4.5(m，0.5H)，4.56(s，2H)，4.85-4.95(m，0.5H)，7.0-7.1(m，2H)，
7.35(dd，1H，J＝8.1，4.8Hz)，7.7-7.8(m，3H)，7.86(d，2H，J＝8.4Hz)，7.90(d，2H，
J＝8.4Hz)，7.96(s，0.5H)，8.34(s，0.5H)，8.45-8.50(narrow m，1H)，8.60(s，1H)，9.64
(s，0.5H)，9.97(s，0.5H)，MS(ESI(+))514(M+H).分析值：
C28H27N5O5·1.7H2O：C，61.80；H，5.63；N，12.87.实测值：C，61.77；H，5.08；N，
12.48.
实施例38
N-[2-[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]-1-甲基丙基]-N-羟基甲
酰胺
用3-溴-2-丁酮代替16B和4-(4’-氰基苯基)苯酚代替实施例16C
中的4-溴苯酚，根据实施例16C和16E中的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 1.1-1.3(m，6H)，3.8-4.0(m，1H)，4.3-4.7(m，1H)，
7.0-7.1(m，2H)，7.6-7.7(m，2H)，7.8-7.9(m，4H)，8.02(s，0.5H)，8.28(s，0.25H)，
8.33(s，0.25H)，9.43(s，0.25H)，9.60(s，0.25H)，9.85(s，0.25H)，9.95(s，0.25H).MS
(ESI+)311(M+H).分析值：C18H18N2O3·0.2H2O：C，68.86；H，5.91；N，
8.92.实测值：C，68.73；H，5.79；N，8.58.
实施例39
N-[1-[[(3’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲
基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例39A
3’-氰基-4-羟基联苯基
在250ml烧瓶中加入2.21g(2.7mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二
茂铁]二氯化钯(II)·CH2Cl2和6.26g(2.73mmol)3-碘代苄腈，
6.0g(3.95mmol)4-甲氧基苯基硼酸和12.45g(8.20mmol)氟化铈作为
固体加入，然后加入180ml 1，2-二甲氧基乙烷。烧瓶用N2冲洗，将
悬浮液加热至回流，保持3小时，使冷却的反应混合物通过300g快
速硅胶填料过滤，填料用1L乙酸乙酯洗涤。浓缩乙酸乙酯，残余物
通过快速色谱法纯化，用10％己烷/90％乙酸乙酯洗脱得到3.3g所
需产物(58％收率)。将该物质溶解于50ml无水二氯甲烷中，溶液在
干冰-丙酮浴中冷却，在惰性气氛下滴加三溴化硼(40ml，4mmol)溶
液。反应溶液在室温下搅拌过夜，反应溶液在干冰浴中冷却，滴加
5ml水和20ml 1N盐酸。将混合物搅拌1小时，过滤所形成的悬浮液，
将滤液转移至分液漏斗，分离出有机层，放置，过滤出的固体用水和
乙酸乙酯洗涤，过滤，滤液转移至分液漏斗，有机层与先前的有机层
合并，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩滤液得到3.05g白色固体(99％收
率)。
实施例39B
N-[1-[[(3’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲
基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-N-羟基甲酰胺
用3’-氰基-4-羟基联苯基代替实施例16C中的4-溴苯酚，根据
实施例16C和16E的方法制备。
熔点130-132℃
1H NMR(DMSO-d6)d 9.86(s，1/2H)，9.48-9.63(c，1/2H)，8.33(s，1/2H)，8.09(s，1H)，
7.97(d，1H，J＝4.5Hz)，7.93(s，1/2H)，7.75(d，1H，J＝4.5Hz)，7.70(d，2H，J＝6.0Hz)，
7.63(t，1H，J＝4.5Hz)，7.00-7.07(c，2H)，4.83-4.90(c，1/2H)，4.60-4.67(c，1/2H)
ESI(+)：409(M-27)，437(M+H)，454(M+NH4)，459(M+Na)
分析值：C23H24N4O5·0.25C4H8O2：C，62.87；H，5.71；N，12.21.实测值：C，
62.68；H，5.55；N，12.27.
实施例40
N-[1-[[[4’-(甲硫基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(3，4，4-
三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-N-羟基甲酰胺
用4’-硫代甲基-4-羟基联苯基代替实施例16C中的4-溴苯酚，
根据实施例16C和16E的方法制备。
熔点172-174℃
1H NMR(DMSO-d6)d 9.48-9.96(BS，1H)，8.34(S，1/2H)，7.94(S，1/2H)，7.54-7.63
(C，4H)，7.29-7.34(C，2H)，6.97-7.03(C，2H)，4.82-4.92(C，1/2H)，4.39-4.47(C，
1/2H)，4.07-4.25(C，2H)，3.73-3.85(C，1H)，3.59-3.68(C，1H)，2.80(S，1.5H)，2.79
(S，1.5H)
MS(ESI(-))456((M-H))，913((2M-H))理论值：458.175实测值：458.1747
分析值：C23H27N3O5S C，60.37；H，5.95；N，9.19；S；7.01实测值：C，60.29；H，
5.82；N，9.08；S；6.98.
实施例41
N-[1-[4-[[4-(三氟甲基)苯氧基]苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-
2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-N-羟基甲酰胺
用4-(4’-三氟甲基苯氧基)苯酚代替实施例16C中的4-溴苯酚，
根据实施例16C和16E的方法制备。
熔点121-123℃
1H NMR(DMSO-d6)d 9.46-9.97(C，1H)，8.33(S，1/2H)，7.94(S，1/2H)，7.71(S，1H)，
7.69(S，1H)，7.04-7.14(C，4H)，6.97-7.03(C，2H)，4.81-4.91(C，1/2H)，4.39-4.47(C，
1/2H)，4.14-4.22(C，1H)，4.04-4.13(C，1H)，2.81(S，1.5H)，2.80(S，1.5H)，1.30(S，
1.5H)
MS(ESI(-))494(M-H)，530(M+Cl)，989(2M-H)，1011(2M+Na2H)理论值：496.169，
实测值：496.1696
分析值：C23H24F3N3O6理论值：C，55.75；H，4.88；N，8.48；F，11.50.实测值：
C，55.68；H，4.92；N，8.40；F，11.24.
实施例42
N-[1-[[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-
(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-2-N-羟基甲酰胺
用4’-三氟甲氧基-4-羟基联苯基代替实施例16C中的4-溴苯
酚，根据实施例16C和16E的方法制备。
熔点129.3-130℃
1H NMR，400Mz(DMSO-d6)：d 9.46-9.84(c，1H)；8.26(s，1/2H)；7.87(s，1/2H)；
7.67(s，1H)；7.65(s，1H)；7.57(s，1H)；7.55(s，1H)；7.34(s，1H)；7.32(s，1H)；6.94-
6.97(c，2H)；4.78-4.82(c，1/2H)；4.34-4.38(c，1/2H)；4.02-4.17(c，2H)；3.67-3.77(c，1H)；
3.53-3.60(c，1H)；2.73(s，1.5H)；2.72(s，1.5H)；1.22(s，3H)；1.21(s，3H).
MS(ESI(-))：494(M-H)，530(M+Cl)，989(2M-H)，1011(2M+Na-2H).
理论值：496.1695实测值：496.1680
分析值：C23H24F3N3O6理论值：C，55.75；H，4.88；N，8.48；F，11.50.实测值：
C，55.69；H，4.94；N，8.23；F，11.71.
实施例43
N-[1-[[[4’-(甲基磺酰基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-
(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-N-羟基甲酰胺
用16B代替23A，代替实施例48A中的4-溴苯酚，根据实施例
48A、48B和48C的方法制备。
熔点174-175℃
1H NMR，400MHz(DMSO-d6)：d 9.47-9.98(c，1H)；8.35(s，1/2H)；7.92-8.00(c，4.5H)；
7.77(s，1H)；7.75(s，1H)；7.07-7.10(c，2H)；4.85-4.94(c，1/2H)；4.42-4.50(1/2H)；4.13-
4.30(c，2H)；3.76-3.86(c，1H)；3.63-3.69(c，1H)；3.39(s，3H)；2.83(s，1.5H)；2.82(s，1.5H)；
1.32(s，3H)；1.31(s，3H).
MS[ESI(-)]：488(M-H)，977(2M-H)，999(2M+Na-2H)
[ESI(+)]：490(M+H)，507(M+NH4)，512(M+Na)
分析值：C23H28.5N3O7.75S：理论值：C，54.91；H，5.71；N，8.35；S，6.37实测值：
C，54.85；H，5.76；N，8.00；S，6.31.
实施例44
N-[1-[[[3’-(氰基甲基)-4’-甲氧基[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲
基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-2-N-羟基甲
酰胺
用4-(3’-氰基甲基)-4’-甲氧基苯基)苯酚代替实施例16C中的
4-溴苯酚，根据实施例16C和16E的方法制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ；1.275，1.290(6H)，2.788，2.800(3H)，3.566-3.641
(m，1H)，3.708-3.821(m，1H)，4.047-4.214(m，2H)，4.399-4.416(m，0.5H)，4.846(m，
0.5H)，6.973-7.013(2H)，7.110-7.140(1H)，7.543-7.608(m，4H)，7.291(s，0.5H)，
8.319(s，0.5H)，9.576(s，0.5H)，9.904(s，0.5H).
MS(ESI)m/e 481(M+H)+，498(M+NH4)+，479(M-H)-.
分析值：C25H28N4O6·0.5MeOH：C，61.68；H，6.08；N，11.28.实测值：C，62.07；
H，6.21；N，10.91.
实施例45
N-[1-[[[3’-(氰基甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]-3-(4，4-
二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例5的方法制备标题化合物，只是省略实施例5B
的甲基化步骤和用用4-(3’-氰基甲基苯基)苯酚代替实施例5F中的
4’-羟基-4-联苯基腈。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ；1.27(s，6H)，1.70-2.00(m，2H)，3.37-3.47(m，2H)，
3.96-4.08(s+m，5H)，7.00-7.03(d，2H，8.4Hz)，7.28-7.31(d，1H，8.7Hz)，7.426-7.477
(t，1H，7.5Hz)，7.56-7.61(m，4H)，7.915(s，0.73H)，8.28-8.34(1.27H)，9.55(s，
0.75H)，9.96(s，0.25H).
MS(ESI)m/e 451(M+H)+，468(M+NH4)+，449(M-H)-.
分析值：C25H28N4O6.MeOH：C，62.22；H，6.26；N，11.61.实测值：C，62.25；H，
5.95；N，11.57.
实施例46
N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-联苯基]-4-基]磺酰基]甲基]-2-(4，4-二
甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例46A
1-(4-溴代苯硫基)-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-咪唑烷基-1-
基)-2-丙酮
在环境温度下将4-溴硫代苯酚(2.15g，11.4mmol)在DMF(50ml)
中的溶液用碳酸铈(5.57g，17.1mmol)处理20分钟，-次性地用实施
例23A(2.5g，9.5mmol)处理，在环境温度下搅拌1小时，用水稀释，
用乙酸乙酯提取，合并的提取物用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，浓
缩和在硅胶上用20-35-50％乙酸乙酯/己烷纯化得到3.17g(90％)
标题化合物，为白色固体。
MS(APCI)m/e 371，373(M+H)+，388，390(M+NH4)+，369，371(M-H)，405，407
(M+Cl)-.
实施例46B
1-[(4’-丁氧基[1，1’-联苯基]-4-基)硫基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二
氧代咪唑烷-1-基)-2-丙酮
在室温下实施例46A(700mg，1.89mmol)在DME(20ml)中的溶液用
4-正丁氧基苯硼酸(549mg，2.83mmol)、四-(三苯膦)-钯
(218mg，0.189mmol)和1M碳酸钠(3.54ml，3.54mmol)处理，将反应容
器密封，在90℃加热6小时，用乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化铵
溶液、水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩和在硅胶上用30-50％乙
酸乙酯/二氯甲烷纯化得到650mg(78％)标题化合物，为黄色固体。
MS(APCI)m/e441(M+H)+，458(M+NH4)+，439(M-H)，475(M+Cl)-。
实施例46C
N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-联苯基]-4-基]硫代]甲基]-2-(4，4-二甲
基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例2D、2E、2F中所述的方法由46B制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ；0.919-0.967(t，3H，J＝7.2Hz)，1.225-1.237(s+s，
6H)，1.389-1.512(m，2H)，1.666-1.760(m，2H)，3.110-3.192(m，2H)，3.528-3.735(m，
2H)，3.987-4.030(t，2H，J＝6.3Hz)，4.030(m，0.5H)，4.750(m，0.5H)，6.991-7.020(d，
2H，J＝9Hz)，7.383-7.417(dd，2H，J＝1.8，8.4Hz)，7.561-7.601(4H)，(1.5H)，9.56(s，
7.767(s，0.5H)，8.299(s，1H)，8.337(s，0.5H)，9.457(br s，0.5H)，9.695(br s，0.5H).
MS(ESI)m/e 484(M-H)-.
高分析值 MS(FAB)Calc.m/z for m·+485.1984，观测值m/z 485.1980.
实施例46D
N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]-2-(4，4-二
甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例46C(127mg，0.262mmol)在甲醇(2ml)和pH7缓冲液(1ml)
中的溶液在0℃用过硫酸氢钾制剂(402mg，0.655mmol)处理30分钟，
随后在环境温度下处理1小时，用饱和碳酸氢钠中和，用二氯甲烷提
取，合并的提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和浓缩。粗混合物在硅
胶上用50％乙酸乙酯/己烷，随后用10％甲醇/二氯甲烷纯化得到
82mg(60％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ；0.92-0.97(t，3H，7.5Hz)，1.20，1.22(s+s，6H)，
1.42-1.52(m，2H)，1.68-1.77(m，2H)，3.41-3.72(m，3.5H)，4.02-4.06(t，2H，6.6Hz)，
4.52(m，0.5H)，4.89(m，0.5H)，7.05-7.08(d，2H，8.4Hz)，7.70--7.74(2H)，7.91(s，
3.5H)，8.10(s，0.5H)，8.32-8.35(d，1H，9.6Hz)，9.48(s，0.5H)，9.62(s，0.5H).
MS(ESI)m/e 518(M+H)+，535(M+NH4)+，516(M-H)-，552(M+Cl)-.
分析值：C25H28N4O6·0.25H2O：C，57.51；H，6.08；N，8.04.实测值：C，57.78；H，
6.18；N，7.84.
实施例47
N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-3-(4，4-二甲基-
2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羟基甲酰胺
实施例47A
1-溴-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-酮
向溴化铜(1.91g，8.5mmol)和溴化锂(1.48g，17mmol)在
THF(10ml)中的悬浮液中加入1.06g(5.3mmol)1-((1’2’环氧乙烷基)
丙基-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷(根据实施例5C的方法由实施
例5A制备)在15mlTHF中的溶液。反应混合物在室温上搅拌2小时，
在乙酸乙酯和pH7的缓冲液之间分配，有机提取物用盐水洗涤，干燥
和浓缩。残余物通过硅胶填料过滤，用乙酸乙酯洗脱，浓缩滤液得到
白色固体，将其溶解于丙酮(25ml)中，冷却至0℃，用2.5ml 8MJones
试剂处理，在室温下搅拌3小时。用2ml异丙醇中止反应，随后在乙
酸乙酯和水之间分配。有机提取物用盐水洗涤，干燥和浓缩。残余物
通过硅胶填料过滤，用乙酸乙酯洗脱，浓缩滤液得到标题化合物。
实施例47B
N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-3-(4，4-二甲基-
2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羟基甲酰胺
用47A代替16B，用4’-羟基-4-联苯基腈代替实施例16C中的4-
溴苯酚，根据实施例16C和16E的方法制备标题化合物。
熔点202-204℃
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ；1.272(6H)，1.70-2.00(m，2H)，3.38-3.46(t，2H，
J＝6Hz)，3.92-4.18(m，2.5H)，4.46-4.57(m，0.5H)，7.03-7.06(d，2H，J＝8.7Hz)，
7.695-7.724(d，2H，J＝8.7Hz)，7.82-7.92(m，6.5H)，8.26-8.35(1.5H)，9.75(s)，9.96(s)
(1H)
MS(ESI)m/e 437(M+H)+，454(M+NH4)+，459(M-H)-.
分析值：C25H28N4O6·0.25H2O：C，62.64；H，5.60；N，12.70.实测值：C，62.55；
H，5.47；N，12.65
实施例48
N-[1-[[[4’-(甲基磺酰基)[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例48A
1-(4’-(甲硫基)[1，1’-联苯基]-4-基)氧基)-3-(4，4-二甲基-2，5-二
氧代咪唑烷-1-基)丙酮
将4’-羟基-4-联苯基甲基硫(1.18g，5.47mmol)在DMF(25ml)中
的溶液在环境温度下用碳酸铈(2.23g，6.84mmol)处理20分钟，一次
性地用23A(1.2g，4.56mmol)处理，在环境温度下搅拌2小时，
用水稀释，用乙酸乙酯提取，合并的提取物用水和盐水洗涤，干燥(硫
酸钠)，浓缩和在硅胶上用50-80％乙酸乙酯/己烷纯化得到1.0g(55
％)标题化合物，为白色固体。
MS(APCI)m/e399(M+H)+，416(M+NH4)+，397(M-H)，433(M+Cl)-。
实施例48B
N-[1-[[[4’-(硫代甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(4，4-
二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例2D、2E、2F中描述的方法由48A制备标题化合物。
MS(ESI)m/e444(M+H)+，461(M+NH4)+，466(M+Na)+，442(M-H)-。
实施例48C
N-[1-[[[4’-(甲基磺酰基)[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
将实施例48B(440mg，0.993mmol)在甲醇(100ml)和水(50ml)中
的溶液在0℃用过硫酸氢钾制剂(1.27g，2.06mmol)和碳酸氢钠
(174mg，2.06mmol)处理1小时，随后在环境温度下处理1.5小时，
用水稀释，用二氯甲烷提取，合并的提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸
钠)和浓缩。粗混合物在硅胶上用80％乙酸乙酯/己烷，随后用10％
甲醇/二氯甲烷纯化，从二氯甲烷/己烷中重结晶得到375mg(79％)标
题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ；1.26-1.27(s+s，6H)，3.24(s，3H)，3.53-3.80(m，
2H)，4.08-4.24(m，2H)，4.37-4.48(m，0.5H)，4.80-4.92(m，0.5H)，7.04-7.08(dd，2H，
J＝3，8.4Hz)，7.72-7.75(d，2H，J＝8.7Hz)，7.89-8.00(4.5H)，8.33-8.40(1.5H)，9.56(s，
0.5H)，9.88(s，0.5H).
MS(ESI)m/e 476(M+H)+，493(M+NH4)+，474(M-H)-，510(M+Cl)-.
分析值：C22H25N3O7·0.25H2O：
实施例49
N-[1-[[(3’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，5-二氧代-
1-吡咯烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例49A
1-(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基)-3-(2，5-二氧代吡咯烷基-1
-基)-2-丙酮
如实施例3C中制备标题化合物，只是用琥珀酰亚胺钾
(0.10g，0.95mmol)代替邻苯二甲酰亚胺钾，通过用乙酸乙酯研制纯
化得到0.19g(68％)标题化合物，为白色固体。
MS(APCI)m/e383(M+Cl)+。
实施例49B
[1-(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基)-3-(2，5-二氧代吡咯烷-1-
基)丙-2-基]羟胺
使用实施例2D和2E中所述的方法由49B制备标题化合物。
实施例49C
N-[1-[[(3’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，5-二氧代-
1-吡咯烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
使用实施例中所述的方法由49B制备标题化合物，熔点128℃
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)d 10.01(s，0.5H)，9.63(s，0.5H)，8.34(s，0.5H)，7.98
(s，0.5H)，7.90-7.82(m，4H)，7.73(d，2H，J＝8.8Hz)，7.06-6.89(m，2H)，4.90-4.78(m，
0.5H)，4.37-4.24(m，0.5H)，4.22-4.04(m，2H)，3.74-3.60(m，2H)，2.65-2.61(m，4H).
MS(ESI)m/e 394(M+H)+，411(M+NH4)+，392(M-1)+.
分析值：C21H19N3O5·H2O：C，61.30；H，5.14；N，10.21.实测值：C，61.20；H，
5.03；N，10.03.
实施例50
N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-
2，6-二氧代-1-哌啶基)乙基]-N-羟基甲酰胺
如实施例49制备标题化合物，只是用3，3-二甲基戊二酰亚胺钾
(0.16g，1.1mmol)代替琥珀酰亚胺钾。
熔点121℃
1H NMR(d6-DMSO)d 9.88-9.78(s，0.5H)，9.60-9.52(s，0.5H)，8.31(s，0.5H)，7.95
(s，0.5H)，7.90-7.82(m，4H)，7.73(d，2H，J＝8.9Hz)，7.02(d，2H，J＝8.8Hz)，4.88-
4.77(s，1H)，4.30-3.78(m，4H)，2.56(s，4H)，0.98(s，6H).
MS(ESI)436(M+H)+，458(M+Na)+，434(M-H)+.
实施例51和52
N-[1S-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，5-二氧代
-1-吡咯烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
N-[1R-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，5-二氧代
-1-吡咯烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例51A和52A
实施例49B(0.2g，0.55mmol)、D-甘露糖双丙酮化合物
(0.13g，0.50mmol)和乙酸(0.03ml，0.50mmol)在氯仿(5ml)中的溶液
回流加热16小时，冷却，在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液间分配。
有机层依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩，用HPLC纯化得到
两个对映体51A(31％)和52A(16％)。
实施例51B
51A在甲醇(1ml)和浓盐酸(0.5ml)中的溶液在环境温度下搅拌
15分钟，用饱和碳酸氢钠水溶液处理，在乙酸乙酯和水之间分配。
将有机层干燥(硫酸镁)和浓缩得到0.014g(79％)相应羟胺，它随后
如实施例2F所述甲酰基化。
实施例52B
根据实施例51B制备标题化合物，但使用实施例52A代替51A。
实施例53
N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-乙基-3-甲
基-2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
如实施例49制备标题化合物，只是用3-甲基-3-乙基琥珀酰亚
胺钾(0.22g，1.53mmol)代替琥珀酰亚胺钾。
熔点121℃
1H NMR(d6-DMSO)d 9.99-9.94(br，0.5H)，9.64-9.58(br，0.5H)，8.31(d，0.5H，J＝1.8
Hz)，7.93(d，0.5H，J＝2.9Hz)，7.87(q，4H，J＝4.1Hz)，7.74(d，2H，J＝8.9Hz)，7.04
(dd，2H，J＝8.8，2.6Hz)，4.93-4.81(m，0.5H)，4.44-4.33(m，0.5H)，4.24-4.05(m，2H)，
3.85-3.71(m，1H)，3.62-3.53(m，1H)，2.69-2.38(m，2H)，1.64-1.46(m，2H)，1.18(d，
3H，J＝4.4Hz)，0.85-0.75(m，3H).
MS(ESI)436(M+H)+，434(M-H)+，458(M+Na)+，453(M+NH4)+.分析值：
C24H25N3O5：C，66.19；H，5.78；N，9.64.实测值：C，66.07；H，5.85；N，9.37.
实施例54
N-[4-[4-[[(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]四氢-2H-吡喃-4-基]-
N-羟基甲酰胺
实施例54A
如实施例2D制备标题化合物，但使用5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮
(4.3g，43mmol)代替上(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-硫代苯氧基
丙-2-酮和用O-苄基羟胺代替羟胺得到相应的肟。在硅胶上用1％甲
醇/二氯甲烷纯化得到8.5g(96％)标题化合物，为透明液体。
MS(ESI)207(M+H)+
实施例54B
N-[4-[4-[[(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]四氢-2H-吡喃-4-基]-
N-羟胺
向苯氧基苯基-4-氯-4’-甲基砜(0.76g，2.7mmol)(在J.Med.
Chem.29，427-433，1986中描述制备方法)的溶液中在-78℃加入
正丁基锂(1.1ml，2.7mmol)，在-78℃搅拌15分钟后，加入BF3.OEt2，
然后加入实施例45A。在1小时后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间
分配，干燥(硫酸镁)和浓缩。用乙酸乙酯重结晶后得到0.41g(35％)
所需化合物，为白色固体。
MS(ESI)488(M+H)+，510(M+Na)+。
实施例54C
N-[4-[4-[[(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]四氢-2H-吡喃-4-基]-
N-苄氧基甲酰胺
将54B(0.05g，0.10mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液用甲酰基-
对-甲氧基苯基酐处理，在环境温度下搅拌16小时，用水处理，和在
乙酸乙酯和盐水之间分配。有机层用MgSO4干燥并浓缩。在硅胶上用
10％乙酸乙酯/二氯甲烷纯化得到0.017g(32％)所需化合物，为白色
固体。
MS(ESI)516(M+H)+，533(M+NH4)+，538(M+Na)+。
实施例54D
N-[4-[4-[[(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]四氢-2H-吡喃-4-基]-
N-羟基甲酰胺
将54C(0.017g，0.033mmol)和钯黑(0.006g)在二噁烷(2ml)和乙
酸(2ml)中的溶液在氢气下搅拌20分钟，用碳酸氢钠处理，在乙酸乙
酯和水之间分配。干燥(硫酸镁)有机层和浓缩，在硅胶上用2％甲醇
/二氯甲烷纯化得到0.002g(14％)所需的化合物。
1H NMR(d6-DMSO)d 9.50-9.45(br，1H)，8.19(s，1H)，7 90-7.86(m，2H)，7.53-7.50
(m，2H)，7.22-7.18(m，4H)，3.70-3.58(m，4H)，3.55-3.44(m，2H)，2.22-2.07(m，2H)，
2.07-1.91(m，2H).
MS(ESI)424(M-H)+，426(M+H)+，448(M+Na)+.
实施例55
N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-[[(2-甲氧基
羰基)苯基]硫代]乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例2B、C、D、E、F的方法制备标题化合物，但使用硫
代水杨酸甲酯(600mg，2.39mmol)代替实施例2B中的硫代苯酚。两种
旋转异构体的混合物：
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)d 10.11(s，1H)，9.73(s，
1H)，8.41(s，1H)，7.95(s，1H)，7.90-7.83(m，10H)，7.75-7.71(m，4H)，7.59-7.55(m，
4H)，7.31-7.26(m，2H)，7.09-7.05(m，4H)，4.75(m，1H)，4.2804.24(m，4H0，4.18(m，
1H)，3.83(s，3H)，3.82(s，3H)，3.31-3.18(m，4H)；
MS(ESI)m/e 463(M+1)+.
分析值：C25H22N2O5S：C，64.92；H，4.79；N，6.06.实测值：C，64.69；H，4.63；
N，5.92.
实施例56
N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-5-[(4-甲基-2-
氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]戊基]-N-羟基甲酰胺
实施例56A
6-(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-己-1-烯
根据实施例5A的方法制备标题化合物，但使用6-羟基-4-甲基
香豆素(500mg，2.84mmol)代替5，5-二甲基海因和用5-己烯-1-醇代
替3-丁烯-1-醇。在硅胶上用20％乙酸乙酯/己烷纯化得到560mg(76
％)标题化合物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)d 7.34(dd，1H)，7.24-7.20(m，2H)，6.40(d，1H)，5.90-
5.77(m，1H)，5.04(dq，1H)，4.98(dq，1H)，4.06(t，2H)，2.43(d，3H)，2.10(q，2H)，
1.75(dt，2H)，1.53(dt，2H).
实施例56B
N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-5-[(4-甲基-2-
氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]戊基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例5C、1B、2C、2D、2E和2F的方法制备标题化合物，
但用56A(500mg，1.94mmol)代替实施例56B中的5B。在硅胶上用50
％乙酸乙酯/己烷纯化得到400mg(75％)标题化合物。
两种旋转异构体的混合物：
1H NMR(300MHZ，d6-DMSO)d 9.89(s，1H)，9.51(s，1H)，
8.42(s，1H)，8.03(s，1H)，7.86(m，8H)，7.73-7.70(m，4H)，7 34(d，2H)，7.24-7.21(m，
4H)，7.08-7.04(m，4H)，6.40(s，2H)，4.60(s，1H)，4.18-3.99(m，9H)，2.43(s，6H)，
1.86-1.54(m，12H)；
MS(ESI)m/e 513(M+1)+.
分析值：C30H28N2O6：C，70.30；H，5.51；N，5.47.实测值：C，70.52；H，5.85；N，
5.20.
实施例57
N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-4-[(4-甲基-2-
氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]丁基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例56的方法制备标题化合物，但用4-戊烯-1-醇代替
实施例56A中的5-己烯-1-醇。
两种旋转异构体的混合物：
1H NMR(300MHZ，d6-DMSO)d 9.94(s，1H)，9.55(s，1H0，
8.44(s，1H)，8.06(s，1H)，7.86(m，8H)，7.73-7.70(m，4H)，7.35(d，2H)，7.26-7.22
(m，4H)，7.08-7/05(m，4H)，6.40(s，2H)，4.65(m，1H)，4.17-4.04(m，9H)，2.44(s，
6H)，1.77(m，8H)；
MS(ESI)m/e 499(M+1)+.
分析值：C29H26N2O6·0.75H2O：C，68.03；H，5.41；N，5.47.实测值：C，68.21；
H，5.25；N，5.28.
实施例58
N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-4-[(4-甲基-2-
氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基]丁基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例56的方法制备标题化合物，但用7-羟基-4-甲基香
豆素(500mg，2.8mmol)代替6-羟基-4-甲基香豆素，4-戊烯-1-醇代
替实施例56A中的5-己烯-1-醇。
两种旋转异构体的混合物：
1H NMR(300MHZ，d6-DMSO)d 9.95(s，1H)，9.55(s，1H)，
9.44(s，1H)，8.05(s，1H)，7.90-7.82(m，8H)，7.73-7.67(m，6H)，7.08-7.04(m，4H)，
7.01-6.95(m，4H)，6.21(s，2H)，4.64(m，1H)，4.20-4.01(m，9H)，2.40(s，6H)，1.80-
1.74(m，8H)；
MS(ESI)m/e 499(M+1)+.
分析值：C29H26N2O6：C，69.87；H，5.26；N，5.62.实测值：C，69，51；H，5.33；N，
5.40.
实施例59
N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-5-[(4-甲基-2-
氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基]戊基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例56的方法制备标题化合物，但用7-羟基-4-甲基香
豆素(500mg，2.8mmol)代替实施例56A中的6-羟基-4-甲基香豆素。
两种旋转异构体的混合物：
1H NMR(300MHZ，d6-DMSO)d 9.89(s，1H0，9.50(s，1H0，
8.42(s，1H)，8.03(s，1H)，7.90-7.82(m，8H)，7.73-7.66(m，6H)，7.08-7.03(m，4H)，
6.98-6.94(m，2H0，6.21(s，2H)，4.60(m，1H)，4.15-3.98(m，9H)，2.40(s，6H)，1.84-
1.40(m，12H)；
MS(ESI)m/e 513(M+1)+.
分析值：C30H28N2O6：C，70.30；H，5.51；N，5.47.实测值：C，70.35；H，5.52；N，
5.17.
实施例60
N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(5，5-二甲基-
2，4-二氧代-3-噁唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例49的方法制备标题化合物，但用5，5-二甲基噁唑烷
-2，4-二酮(300mg，0.8mmol)代替琥珀酰亚胺。
两种旋转异构体的混合物：
1H NMR(300 MHZ，d6-DMSO)d 10.08(s，1H)，9.70(s，1H)，
8.35(s，1H)，7.98(s，1H)，7.90-7.83(m，8H)，7.74(d，4H)，7.06(d，4H)，4.90(m，1H)，
4.47(m，1H)，4.24-4.16(m，4H)，3.85(d，1H)，3.80(d，1H)，3.69-3.65(m，1H)，3.64-
3.61(m，1H)，1.49(s，6H)，1.48(s，6H)；
MS(ESI)m/e 441(M+18)+.
实施例61
N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]-2-(3，4，4-三
甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例61A
1-[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)硫代]-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二
氧代咪唑烷-1-基)-2-丙酮
将4’-硫羟基-4-联苯基腈(150mg，0.71mmol)在6mlDMF中的溶液
在-5℃下用碳酸钾(89mg，0.645mmol)和1-溴-3-(3，4，4-三甲基-
2，5-二氧代-1-咪唑烷-1-基)-2-丙酮(179mg，0.645mmol)处理，在-5
℃下搅拌1小时，用饱和氯化铵骤冷，用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，
用硫酸钠干燥，过滤和浓缩成固体。在硅胶上用1∶1乙酸乙酯/己烷
纯化得到200mg(75％)标题化合物。
1H NMR(300MHZ，d6-DMSO)d 7.94-7.87(m，4H)，7.72(d，2H)，7.43(d，2H)，4.55
(s，2H)，4.27(s，2H)，2.80(s，3H)，1.32(s，6H).
实施例61B
N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)硫代]甲基]-2-(3，4，4-三甲
基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例2D、2E和2F的方法由61A制备标题化合物。
两种旋转异构体的混合物：
1H NMR(300MHZ，d6-DMSO)d 9.76(s，1H)，9.51(s，1H)，
8.29(s，1H)，7.93-7.87(m，8H)，7.75-7.72(m，5H)，7.50-7.44(m，4H)，4.60(m，1H)，
4.10(m，1H)，3.80-3.60(m，4H)，3.25-3.15(m，4H)，2.77(s，6H)，1.25(s，12H).
实施例61C
N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]-2-(3，4，4-三
甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
61B(81mg，0.18mmol)在4∶1THF/水中的溶液在0℃用过硫酸氢钾
制剂(140mg)和碳酸氢钠(33mg)处理，在0℃搅拌30分钟，随后在23
℃搅拌1小时，用水骤冷，用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，用硫酸钠
干燥，过滤和浓缩至白色固体。在硅胶上用2％甲醇/二氯甲烷纯化
得到43mg(49％)标题化合物。
两种旋转异构体的混合物：
1H NMR(300MHZ，d6-DMSO)d 9.71(s，1H)，9.54(s，1H)，
8.09(s，1H)，8.07-7.96(m，16H)，7.74(s，1H)，4.90(m，1H)，4.54(m，1H)，3.74-3.60
(m，4H)，3.55-3.44(m，4H)，2.74(s，3H)，2.74(s，3H)，1.24-1.22(m，12H)；
MS(ESI)m/e 485(M+1)+.
分析值：C23H24N4O6S：C，57.01；H，4.99；N，11.56.实测值：C，56.86；H，5.21；
N，11.28.
实施例62
N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-甲基-2，5-
二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
如实施例49所述制备标题化合物，但用1-甲基海因代替琥珀酰
亚胺。
两种旋转异构体的混合物：
1H NMR(300MHZ，d6-DMSO)d 9.97(s，1H)，9.61(s，1H)，
8.35(s，1H)，7.98(s，1H)，7.90-7.83(m，8H)，7.73(d，4H)，7.03(d，2H)，7.01(d，2H)，
4.88-4.84(m，1H)，4.39-4.35(m，1H)，4.22-4.08(m，4H)，3.97(s，2H)，3.94(s，2H)，
3.75-3.57(m，4H)，2.86(s，3H)，2.85(s，3H)；
MS(ESI)m/e 409(M+1)+.
分析值：C21H20N4O5：C，61.76；H，4.94；N，13.72.实测值：C，61.47；H，5.00；
N，13.39.
实施例63
N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]-2-(4，4-二甲
基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例61的方法制备标题化合物，但用1-溴-3-(4，4-二甲
基-2，5-二氧代-1-咪唑烷-1-基)-2-丙酮代替实施例61A中的1-溴-
3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷-1-基)-2-丙酮。
两种旋转异构体的混合物：
1H NMR(300MHZ，d6-DMSO)d 9.66(s，1H0，9.51(s，1H)，
8.38(s，1H)，8.34(s，1H)，8.10(s，1H)，8.07-7.96(s，16H)，7.74(s，1H)，4.94-4.86(m，
1H)，4.58-4.50(m，1H)，3.80-3.37(m，8H)，1.23-1.20(m，12H)；
MS(ESI)m/e 488(M+18)+.
分析值：C22H22N4O6S：C，56.16；H，4.71；N，11.91.实测值：C，56.12；H，5.00；
N，11.59.
实施例64
()-N-[1-[[(4’-氯[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲
基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例64A
1-[4”-氯-1’，1”-联苯基]-4’-基)氧基]-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧
代咪唑烷-1-基)丙-2-酮
实施例16B(0.81g，2.93mmol)、4-氯-4’-羟基联苯
(0.50g，2.44mmol)和碳酸钾(0.35g，2.57mmol)在无水DMF(50ml)中
的溶液在环境温度下搅拌1.5小时，在乙酸乙酯和水之间分配。取出
水层，用乙酸乙酯(1x)提取。合并的有机提取物用等体积的己烷稀
释，依次用水(3x)和盐水(2x)洗涤，干燥(硫酸钠)和浓缩得到0.89g
蜡状块状固体，它在硅胶上用40％乙酸乙酯/二氯甲烷纯化得到
0.46g(47％)标题化合物，为无色固体。
熔点165-166℃；
MS(DCI/NH3)m/e379(M+NH4)+。
实施例64B
()-N-[1-[[(4’-氯[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲
基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
如实施例2D、2E和2F中所述由实施例64B的酮依次转化为相应
的肟、羟胺和最终化合物。标题化合物在硅胶上用2.5％甲醇/二氯
甲烷纯化得到标题化合物，从乙酸乙酯/己烷中重结晶后为无色固
体。
熔点124-125℃；
MS(DCI/NH3)m/e 446(M+H)+and 463(M+NH4)+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)d 9.90(s；0.5H)，9.58(s；0.5H)，8.32(s；0.5H)，7.92(s；
0.5H)，7.65(d；2H；J＝9Hz)，7.61(d；2H；J＝9Hz)，7.47(d；2H；J＝9Hz)，6.99(d；1H；
J＝9Hz)，6.97(d；1H；J＝9Hz)，4 86(m；0.5H)，4.42(m；0.5H)，4.08-4.23(m；2H)，3.82-
3.70(m；1H)，3.55-3.65(m；1H)，2.80(s；1.5H)，2 78(s；1.5H)，1.30(s；3H)，1.28(s；
3H)；
分析值：C22H24N3O5Cl：C，59.26；H，5.42；N，9.42实测值：C，59.54；H，5.61；
N，9.13.
实施例65
(+)-N-[1-[[(3’-氰基甲基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(3，5，5-三甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羟基甲酰胺
实施例65A
1-(3-[(3’-氰基甲基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]-丙-2-酮-1-基)-
3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷
如实施例5F中所述制备标题化合物，但用4’-羟基-3-联苯基氰
基甲烷(0.95g，2.80mmol)代替4’-羟基-4-联苯基腈。在硅胶上用100
％乙酸乙酯纯化得到0.78g标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/e437(M+NH4)+。
实施例65B
(+)-N-[1-[[(3’-氰基甲基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例2D、2E和2F中的方法依次处理实施例65A(0.78g，
1.87mmol)，无需纯化中间体。在硅胶上用100％乙酸乙酯纯化得到
500mg(1.08mmol)标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)9.99(s：0.5H)，9.58(s：0.5H)，8.36(s：0.5H)，7.92
(s：0.5H)，d 7.60(m；4H)，7.46(t；1H；J＝8Hz)，7.30(d；1H；J＝8Hz)，7.02(d；2H；J＝8
Hz)，4.50(m；0.5H)，4.18(m；0.5H)，4.12(s；2H)，4.10(m；2H)，3.45(m；2H)，2.80(s；
3H)，1.92(m；1H)，1.80(m；1H)，1.30(s：6H).
MS(DCI/NH3)m/e 482(M+NH4)+.
分析值：C25H28N4O5：C，64.66；H，6.03；N，12.07.实测值
实施例66
(+)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-异丙基硫
代乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例66A
(+)-1-[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]-3-异丙基硫代-2-丙醇
将异丙基硫醇(0.48g，6.4mmol)在THF(20ml)中的溶液用碳酸钾
(0.5g，3.6mmol)处理。30分钟后，一次加入3-[(4’-氰基-[1，1’-
联苯基]-4-基)氧基]-(1，2)环氧乙烷(0.8g，3.19mmol)。得到的溶液
在70℃搅拌3小时，通过加入过量碳酸氢钠水溶液骤冷，在乙酸乙
酯和盐水之间分配。干燥(硫酸钠)有机层，产物在硅胶上用50％乙
酸乙酯/己烷纯化得到0.9g(2.75mmol，86％)标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 345(M+NH4)+和362(M+NH4+NH3)+。
实施例66B
(+)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-异丙基硫
代乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例2C、2D、2E和2F的方法处理实施例66A得到标题化
合物，为浅橙色泡沫。
1H NMR(300MHz，DMSO)9.99(s：0.5H)，9.60(s：0.5H)，8.42(s：0.5H)，8.04
(s：0.5H)，d 7.85(m；4H)，7.75(d；2H；J＝9Hz)，7.05(d；2H；J＝9Hz)，4.63(m；1H)，4.17
(m；3H)，3.0(m；1H)，2.79(m；1H)，1.22(dd；6H；J＝7.50Hz)；
MS(DCI/NH3)m/e 388(M+NH4)+.
分析值：C20H22N2O3S：C，64.86；H，5.94；N，7.57.实测值：
实施例67
(+)-N-[1-[[(3’-氰基甲基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例67A
(+)-1-[4-(3’-氰基甲基苯基)苯氧基]-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧
-1-代咪唑烷)-2-丙醇
如实施例4A中所述制备标题化合物，但用4’-羟基-3-联苯基氰
基甲烷(170mg，0.64mmol)和3，5，5-三甲基海因(0.37mg，0.96mmol)
代替4’-羟基-4-联苯基腈和5，5-二甲基海因。在硅胶上用100％乙
酸乙酯纯化得到130g标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/e415(M+NH4)+。
实施例67B
(+)-N-[1-[[(3’-氰基甲基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-
(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例2C、2D、2E和2F的方法处理实施例67A，得到标题
化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)9.86(s：0.5H)，9.58(s：0.5H)，8.34(s：0.5H)，7.92
(s：0.5H)，d 7.60(m；4H)，7.46(t；1H J＝8Hz)，7.30(d；1H；J＝8Hz)，7.02(d；2H；J＝8
Hz)，4.85(m；0.5H)，4.42(m；0.5H)，4.10(m；2H)，4.12(s；2H)，3.68(m；1H)，3.62(m；
1H)，2.80(s；3H)，1.30(s：6H).
MS(DCI/NH3)m/e 468(M+NH4)+.
分析值：C24H26N4O5：C，62.85；H，5.84；N，11.85.实测值
实施例68
(+)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-乙基
-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例68A
4，4-二甲基-2，5-二氧代-N-(4-甲氧基苄基)咪唑烷
在氮气下将4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷(17.0g，133mmol)、
4-甲氧基苄基氯(30.0g，192mmol)和碳酸钾(27.5g，200mmol)在无水
DMF(600ml)中的溶液在80℃加热3小时。在真空下减少体积至最初
体积的约1/4，得到的溶液在乙酸乙酯和水之间分配。取出水层，用
乙酸乙酯(2x)提取。合并的有机提取物依次用水(2x)和盐水(2x)洗
涤，干燥(硫酸钠)和真空浓缩得到32.97g固体。通过从乙酸乙酯和
己烷中重结晶得到24.5g(74％)纯标题化合物，为无色固体。
熔点109-111℃；
MS(DCI/NH3)m/e 249(M+H)+和266(M+NH4)+。
实施例68B
3-乙基-1-(4’-甲氧基苄基)-2，5-二氧代-4，4-二甲基咪唑烷
4，4-二甲基-2，5-二氧代-N-(4-甲氧基苄基)咪唑
(3.5g，14.1mmol)在THF(100ml)中的溶液用氢化钠(0.5g，21.2mmol)
处理，搅拌10分钟，用碘乙烷(3.3g，21.2mmol)处理，在50℃搅拌
3小时，随后用盐酸溶液(10％)处理，在乙酸乙酯和盐水之间分配。
干燥有机层，浓缩得到3.8g(13.8mmol，98％)标题化合物，为白色
固体。
MS(DCI/NH3)m/e 294(M+NH4)。
实施例68C
3-乙基-2，5-二氧代-4，4-二甲基咪唑烷
3-乙基-1-(4’-甲氧基苄基)-2，5-二氧代-4，4-二甲基咪唑烷
(3.86g，14.0mmol)在甲氧基苯(100ml)的溶液用三氯化铝
(5.5g，42mmol)处理，在75℃下搅拌30分钟，随后倾入盐酸溶液(10
％)中，在乙酸乙酯和盐水之间分配。干燥有机层和浓缩。从乙酸乙
酯中重结晶进行纯化得到2.1g(13.5mmol，96％)标题化合物，为白
色固体。
MS(DCI/NH3)m/e174(M+NH4)+。
实施例68D
1-[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]-3-(3-乙基-5，5-二甲基-
2，4-二氧代-1-咪唑烷基)-2-丙酮
3-乙基-2，5-二氧代-4，4-二甲基咪唑烷(0.7g，4.5mmol)在
DMF(100ml)中的溶液用碳酸钾(0.6g，4.5mmol)和1-[(4’-氰基-
[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]-3-溴-2-丙酮(1.0g，3.0mmol)处理，在
25℃下搅拌20小时，随后将反应混合物倾入含水盐水溶液(10％)
中，在乙酸乙酯和盐水之间分配。干燥有机层和浓缩。在硅胶上用50
％乙酸乙酯纯化得到0.8g(1.97mmol，66％)标题化合物，为白色固
体。
MS(DCI/NH3)m/e424(M+NH4)+。
实施例68E
(+)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-乙基
-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例2D、2E和2F的方法依次处理实施例68B(0.72g，1.77
mmol)，无需纯化中间体。在硅胶上用60％乙酸乙酯/己烷纯化得到
158mg(0.35mmol)标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)9.85(s：0.5H)，9.54(s：0.5H)，8.32(s：0.5H)，7.94
(s：0.5H)，d 7.86(m；4H)，7.72(d；2H J＝9Hz)，7.08(d；2H；J＝9Hz)，4.85(m；0.5H)，
4.42(m；0.5H)，4.18(m；2H)，3.78(m；1H)，3.62(m；1H)，1.32(s：6H)，1.12(m；3H).
MS(DCI/NH3)m/e 468(M+NH4)+.
分析值：C24H26N4O5：C，64.00；H，5.78；N，12.44.实测值
实施例69
(+)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-苄基
-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例69A
3-苄基-1-(4’-甲氧基苄基)-2，5-二氧代-4，4-二甲基咪唑烷
如实施例68B中制备标题化合物，但用苄基碘(3.9g，18mmol)代
替碘乙烷，在硅胶上用50％乙酸乙酯纯化得到4.0g标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/e356(M+NH4)+。
实施例69B
3-苄基-2，5-二氧代-4，4-二甲基咪唑烷
3-苄基-1-(4’-甲氧基苄基)-2，5-二氧代-4，4-二甲基咪唑烷
(3.9g，11.54mmol)在乙腈(100ml)中的溶液用硝酸铵铈
(31g，57.7mmol)在65ml水中的溶液处理，在25℃搅拌15分钟，随
后用乙酸乙酯稀释反应混合物，在乙酸乙酯和盐水之间分配。干燥有
机层和浓缩。用乙酸乙酯/己烷重结晶纯化得到1.58g(7.25mmol，63
％)标题化合物，为白色固体。
MS(DCI/NH3)m/e236(M+NH4)+。
实施例69C
1-[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]-3-(3-乙基-4，4-二甲基-
2.5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-丙酮
如实施例68D中制备标题化合物，但用3-苄基-2，5-二氧代-4，4-
二甲基咪唑烷(0.5g，2.28mmol)代替3-乙基-2，5-二氧代-4，4-二甲
基咪唑烷。在硅胶上用30％乙酸乙酯/氯仿纯化得到634mg标题化合
物。
MS(DCI/NH3)m/e485(M+NH4)+。
实施例69D
(+)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-乙基
-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例2D、2E和2F的方法依次处理实施例69C(0.62g，1.33
mmol)，无需纯化中间体。在硅胶上用70％乙酸乙酯/己烷纯化得到
230mg(0.45mmol)标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)9.95(s：0.5H)，9.64(s：0.5H)，8.35(s：0.5H)，7.94(s；
0.5H)，d 7.86(m；4H)，7.75(d；2H J＝9Hz)，7.30(d；2H；J＝9Hz)，7.25(m；3H)，7.06
(m；2H)，4.90(m；0.5H)，4.52(s；2H)，4.50(m；0.5H)，4.18(m；2H)，3.82(m；1H)，3.62
(m；1H)，1.22(s：6H).
MS(DCI/NH3)m/e 530(M+NH4)+.
实施例70
(+)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，5，5-
三甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例70A
1-[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]-3-(3，5，5-三甲基-2，4-二
氧代-1-咪唑烷基)-2-丙醇
5，5-二甲基海因(2.0g，15.6mmol)在DMF(20ml)中的溶液用叔丁
醇钠(1.5g，15.6mmol)处理，搅拌10分钟，用碘甲烷(2.2g，15.6mmol)
处理，在40℃搅拌3小时。得到的溶液用叔丁醇钠(1.5g，15.6mmol)
处理，随后用3-[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]-(1，2)环氧
乙烷(1.15g，4.58mmol)处理，在100℃搅拌20分钟，用盐酸溶液(10
％)处理，在乙酸乙酯和盐水之间分配。干燥有机层和浓缩得到
1.35g(75％)标题化合物，为白色固体。
MS(DCI/NH3)m/e411(M+NH4)。
实施例70B
1-[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]-3-(3，5，5-三甲基-2，4-二
氧代-1-咪唑烷基)-2-丙酮
根据实施例2C中的方法处理实施例70A(1.35g，3.4mmol)，在硅
胶上用30％乙酸乙酯纯化得到1.2g(3.1mmol，90％)标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/e409(M+NH4)+。
实施例70C
(+)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，5，5-
三甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例2D、2E和2F的方法依次处理实施例A-264890.0-
B(1.2g，3.07mmol)，无需纯化中间体。在硅胶上用30％乙酸乙酯/
己烷纯化得到380mg(2.29mmol)标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)9.90(s：0.5H)，9.68(s：0.5H)，8.38(s：0.5H)，7.98
(s：0.5H)，d 7.88(m；4H)，7.72(d；2H；J＝9Hz)，7.08(d；2H；J＝9Hz)，4.92(m；0.5H)，
4.42(m；0.5H)，4.20(m；2H)，3.50(m；2H)，2.88(s；3H)，1.32(s：6H).
MS(DCI/NH3)m/e 454(M+NH4)+.
分析值：C23H24N4O5：C，63.30；H，5.55；N，12.69.实测值
实施例71
N-[1-[[(4’-甲氧基[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]乙基]-N-羟
基甲酰胺
实施例71A
4’-甲氧基-4-硫代甲基联苯
4-溴硫代苯甲醚(6.15g，29.4mmol)在DMF(60ml)中的溶液依次
用乙酸钯(II)(0.34g，1.5mmol)和三邻甲苯基膦(0.94g，3.0mmol)，
随后用4-甲氧基苯基硼酸(5.06g，32.3mmol)和碳酸铈
(19.2g，58.8mmol)处理。混合物在75℃下搅拌8小时，随后在RT下
搅拌15小时。得到的悬浮液在水和乙醚/己烷2∶1之间分配。用硫酸
镁干燥有机层和浓缩以得到粗产物，为黄色固体。在-20℃在乙醚中
重结晶得到2.61g(39％)标题化合物。
MS(ESI+)m/e231(M+H)。
实施例71B
4-(4’-甲氧基苯基)-苯基甲基砜
实施例71A(2.61g，11.3mmol)在氯仿(100ml)中的溶液用间-氯
过苯甲酸(6.52g，22.7mmol)处理，在0℃搅拌3小时，随后在1小
时内温热至10℃。混合物在稀碳酸氢钠水溶液和氯仿之间分配，干
燥(硫酸镁)和浓缩得到粗产物，为白色固体。在二氯甲烷和乙醚中结
晶得到1.89g(64％)标题化合物。
MS(ESI+)m/e263(M+H)和280(M+NH4)。
实施例71C
N-[1-[[(4’-甲氧基[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]乙基]-N-苄
氧基胺
在氩气气氛下将冷却至-78℃的实施例71B(0.26g，1.0mmol)在
THF(40ml)中的悬浮液用正丁基锂(0.40ml，2.5M己烷溶
液，1.0mmol)，搅拌3小时。得到的悬浮液用
BF3·Et2O(0.127ml，1.0mmol)处理，随手用O-苄基肟乙醛
(0.15g，1.0mmol)J.Med.Chem.1997，40卷，No 13，1955-
1968(Stewart等)[J.Med.Chem.1997，40卷，1955-1968(Stewart
等)]在THF(10ml)中的溶液处理。在-78℃搅拌1小时，随后在RT下
搅拌1小时。在乙醚和pH7磷酸缓冲液之间分配混合物。有机提取物
用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩得到粗产物，为白色固体，它在硅
胶上用二氯甲烷/甲醇纯化得到0.15g(36％)标题化合物。
实施例71D
N-[1-[[(4’-甲氧基[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]乙基]-N-苄
氧基甲酰胺(nenzyloxyformamide)
在氩气气氛中将冷却至0℃的实施例71C(0.11g，0.27mmol)在
THF(50ml)中的溶液用甲酰基乙酐(0.24g，2.7mmol)处理，在0℃下搅
拌5分钟，随后在RT下搅拌16小时。在1N盐酸和乙酸乙酯之间分
配，用盐水洗涤有机提取物，干燥(硫酸镁)和浓缩得到粗油状物产
物，它在硅胶上用二氯甲烷/甲醇纯化得到114mg(96％)标题化合
物。
MS(ESI+)m/e440(M+H)和457(M+NH4)。
实施例71E
N-[1-[[(4’-甲氧基[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]乙基]-N-羟
基甲酰胺
实施例71D(114mg，0.26mmol)在THF(20ml)中的溶液用10％钯碳
(35mg，催化量)和氢气在常压下处理，在RT搅拌18小时。通过硅藻
土填料过滤光化学单氧发生剂和浓缩得到粗产物，为白色固体，它通
过在乙酸乙酯中研制纯化得到66mg(73％)标题化合物。
熔点197-198℃；
1H NMR(DMSO-d6)1.16(d，1.5H，J＝6.6Hz)，1.22(d，1.5H，J＝6.6Hz)，3.43-3.70
(m，2H)，3.82(s，3H)，4.28-4.41(m，0.5H)，4.62-4.76(m，0.5H)，7.08(d，2H，J＝8.7
Hz)，7.74(d，2H，J＝8.7Hz)，7.87-7.96(m，4.5H)，8.08(s，0.5H)，9.47(s，0.5H)，9.89
(s，0.5H)；
MS(ESI+)m/e 350(M+H)，367(M+NH4)；
分析值：C17H19NO5S·H2O C，55.57；H，5.76；N，3.81.实测值：C，55.32；H，
5.20；N，3.67.
实施例72
N-[1-[[(4’-氯[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]乙基]-N-羟基甲
酰胺
根据实施例71中所述的方法合成标题化合物，只是用4-氯苯基
硼酸代替实施例71A中的4-甲氧基苯基硼酸，最终组产物通过在乙
酸乙酯中重结晶纯化得到36mg标题化合物。
熔点178-180℃；
1H NMR(DMSO-d6)1.16(d，1.5H，J＝6.6Hz)，1.22(d，1.5H，J＝6.6Hz)，3.50(dd，
1H，J＝4.8，14.7Hz)，3.57-3.73(m，1H)，4.28-4.41(m，0.5H)，4.61-4.77(m，0.5H)，
7.59(d，2H，J＝8.4Hz)，7.81(d，2H，J＝8.4Hz)，7.91(s，0.5H)，7.92-8.00(m，4H)，8.07
(s，0.5H)，9.45(s，0.5H)，9.86(s，0.5H)；
MS(ESI+)m/e 354(M+H)，376(M+Na)；
分析值：C16H16NO4SCl C，54.31；H，4.55；N，3.95.实测值：C，54.46；H，
4.43；N，3.85.
实施例73
N-[1-[[[4-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)苯基]磺酰基]甲基]乙基]-N-
羟基甲酰胺
根据实施例71中所述的方法合成标题化合物，只是用3，4-亚甲
二氧基苯硼酸代替实施例71A中的4-甲氧基苯基硼酸。熔点200-201
℃；
1H NMR(DMSO-d6)1.16(d，1.5H，J＝6.6Hz)，1.22(d，1.5H，J＝6.6Hz)，3.44-3.70
(m，2H)，4.28-4.40(m，0.5H)， 4.61-4.76(m，0.5H)，6.11(s，2H)，7.06(d，1H，J＝7.8
Hz)，7.29(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39(s，1H)，7.86-7.94(m，4.5H)，8.08(s，0.5H)，9.48(s，
0.5H)，9.90(s，0.5H)；
MS(ESI+)364(M+H)，381(M+NH4)；
分析值：C17H17NO6S C，56.19；H，4.71；N，3.85.实测值：C，55.97；H，4.62；
N，3.81.
实施例74
N-[1-[[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例74A
4-氯苯氧基苯基甲基砜
将4-氯苯酚(5.54g，43mmol)在DMSO(75ml)中的溶液依次用叔丁
醇钾(5.15g，46mmol)和用4-氟苯基甲基砜(5.00g，29mmol)在
DMSO(25ml)中的溶液处理，在120℃加热2小时，冷却至RT，随后在
二氯甲烷和1N氢氧化钠之间分配，干燥(硫酸镁)和浓缩得到粗产
物，为白色固体。从乙酸乙酯和己烷中重结晶得到5.44g(66％)标题
化合物。
MS(ESI+)m/e300(M+NH4)。
实施例74B
N-[1-[[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例71C-71E中描述的方法由实施例74A制备标题化合
物，通过在乙酸乙酯中重结晶纯化粗最终化合物得到388mg标题化合
物。
熔点144-145℃；
1H NMR(DMSO-d6)1.15(d，1.5H，J＝6.6Hz)，1.21(d，1.5H，J＝6.6Hz)，3.39-3.68
(m，2H)，4.25-4.37(m，0.5H)，4.60-4.70(m，0.5H)，7.16-7.23(m，4H)，7.53(d，2H，
J＝8.9Hz)，7.83-7.92(m，2.5H)，8.06(s，0.5H)，9.45(s，0.5H)，9.87(s，0.5H)；
MS(ESI+)370(M+H)，387(M+NH4)；
分析值：C16H16NO5SCl C，51.96；H，4.36；N，3.78.实测值：C，52.22；H，4.37；
N，3.80.
实施例75
N-[1-[[(4’-甲氧基[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]丙基]-N-羟
基甲酰胺
实施例75A
1-(4’-甲氧基[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]-2-丁醇
在氩气气氛下将冷却至-78℃的实施例71B(0.70g，2.67mmol)在
THF(200ml)中的溶液用正丁基锂(1.17ml的2.5M己烷溶
液，2.93mmol)处理，在-78℃搅拌4小时，滴加丙醛(0.40ml，5.34mmol)
处理。在1.5小时内使反应混合物温热至RT，用饱和氯化铵水溶液
(50ml)骤冷，在乙醚和水之间分配，干燥(硫酸镁)和浓缩得到0.90g
粗产物，它在硅胶上用二氯甲烷/甲醇纯化得到0.78g(91％)标题化
合物。
MS(ESI+)m/e321(M+H)，338(M+NH4)。
实施例75B
1-(4’-甲氧基[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]-1-丁烯
将冷却至0℃的实施例75A(0.45g，1.40mmol)在二氯甲烷(40ml)
中的溶液依次滴加三乙胺(0.29ml，2.11mmol)和甲磺酰基氯
(0.12ml，1.55mmol)处理。在RT下搅拌3小时，随后用1，8-二氮杂
二环[5.4.0]十-碳-7-烯(0.21ml，1.40mmol)处理，回流2小时，
冷却至RT，在稀碳酸氢钠溶液和二氯甲烷之间分配。有机提取物用
1N盐酸和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩得到白色固体粗产物，在
-20℃下由乙醚中重结晶得到0.34g(80％)标题化合物。
MS(ESI+)m/e303(M+H)，320(M+NH4)。
实施例75C
N-[1-[[(4’-甲氧基[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]丙基]-N-羟
胺
实施例75B(0.34g，1.12mmol)在THF(40ml)中的溶液用盐酸羟胺
(0.39g，5.62mmol)和碳酸钾(0.78g，5.62mmol)处理，回流5小时，
冷却至RT，在乙醚和水之间分配，干燥(硫酸镁)和浓缩得到粗产物，
为透明无色油状物，从乙酸乙酯和乙醚中重结晶得到0.25g(67％)标
题化合物。
MS(ESI+)m/e336(M+H)。
实施例75D
N-[1-[[(4’-甲氧基[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]丙基]-N-羟
基甲酰胺
将冷却至0℃的实施例75C(0.24g，0.72mmol)在THF(30ml)中的
溶液用甲酰基乙酐(64mg，0.72mmol)处理，搅拌2小时，在水和二氯
甲烷之间分配，干燥(硫酸镁)和浓缩得到0.25g粗产物，它在乙酸乙
酯中重结晶得到106mg(41％)标题化合物。
熔点199-200℃；
1H NMR(DMSO-d6)0.69-0.80(m，3H)，1.40-1.69(m，2H)，3.41-3.69(m，2H)，3.82
(s，3H)，3.96-4.07(m，0.5H)，4.43-4.54(m，0.5H)，7.08(d，2H，J＝9.0Hz)，7.71-7.78
(m，2H)，7.87-7.96(m，4.5H)，8.17(s，0.5H)，9.49(s，0.5H)，9.84(s，0.5H)；
MS(ESI+)364(M+H)，381(M+NH4)；
分析值：C18H21NO5S C，59.48；H，5.82；N，3.85.实测值：C，59.67；H，5.77；
N，3.80.
实施例76
N-[1-[1，1-二甲基-2-[(4’-三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]磺酰基]
乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例76A
4-(4’-三氟甲基苯基)-苯基甲基砜
用4-三氟甲基苯基硼酸代替3，4-亚甲二氧基苯硼酸，根据实施
例73A的方法制备标题化合物，在乙酸乙酯和乙醚中重结晶纯化得到
3.70g(72％)标题化合物。
MS(ESI+)m/e318(M+NH4)。
实施例76B
1-(4’-三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]磺酰基]-2-甲基-2-丙醇
用实施例76A代替实施例71B和用丙酮代替丙醛，根据实施例
75A的方法制备标题化合物，粗产物通过在乙酸乙酯、乙醚和戊烷中
重结晶纯化得到1.40g(73％)标题化合物。
MS(ESI+) m/e376(M+NH4)。
实施例76C
N-[1-[1，1-二甲基-2-[(4’-三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]磺酰基]
乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例75B、75C和75D描述的方法由实施例76B制备标题
化合物，最终产物通过在乙酸乙酯和乙醚中重结晶纯化得到17mg标
题化合物。
熔点167-169℃；
1H NMR(DMSO-d6)1.52(s，6H)，3.71(s，2H)，7.83-8.03(m，8.5H)，8.17(s，0.5H)，
9.43(s，0.5H)，10.0(s，0.5H)；
MS(ESI+)402(M+H)，419(M+NH4)，424(M+Na)；
分析值：C18H18NO4F3S C，53.86；H，4.52；N，3.48.实测值：C，53.58；H，4.48；
N，3.19.
实施例77
N-[1-[(苯基甲氧基)甲基]-2-[[4’-三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]
磺酰基]乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例75A-75D中描述的方法合成标题化合物，只是用实施
例76A代替实施例71B和用苄氧基乙醛代替实施例75A中的丙醛，最
终粗产物通过在乙酸乙酯中重结晶纯化得到0.53g标题化合物。
熔点172℃；
1H NMR(DMSO-d6)3.37-3.61(m，3H)，3 61-3.72(m，1H)，4.28-4.50(m，2.5H)，
4.81-4.93(m，0.5H)，7.20-7.35(m，5H)，7.85-8.06(m，8.5H)，8.18(s，0.5H)，9.57(s，
0.5H)，9.96(s，0.5H)；
MS(ESI+)494(M+H)，511(M+NH4)；
分析值：C24H22NO5F3S C，58.41；H，4.49；N，2.83.实测值：C，58.43；H，
4.54；N，2.77.
实施例78
N-[1-(羟基甲基)-2-[[(4’-三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]磺酰基]
乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例78(35mg，0.07mmol)在THF(3ml)和甲醇(5ml)中的溶液用
披钯碳10％(30mg，0.03mmol)和氢气在常压下处理，在RT搅拌16
小时，通过硅藻土过滤，和浓缩得到粗产物。通过在乙酸乙酯、乙醚
和己烷中重结晶得到20mg(70％)标题化合物。
熔点159-161℃；
1H NMR(DMSO-d6)3.25-3.68(m，4H)，3.98-4.10(m，0.5H)，4.54-4.66(m，0.5H)，
4.97-5.09(m，1H)，7.81-8.07(m，8.5H)，8.14(s，0.5H)，9.44(s，0.5H)，9.85(s，0.5H)；
MS(ESI+)404(M+H)，421(M+NH4)，426(M+Na)；
分析值：C17H16NO5F3S C，50.61；H，3.99；N，3.47.实测值：C，50.57；H，
3.93；N，3.37.
实施例79
N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三
氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]硫代]乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例79A
1-[(4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]硫代]-3-(4，4-二甲基-
2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-丙酮
实施例46A(698mg，1.88mmol)、四(217mg，0.19mmol)、4-三氟苯
基硼酸(714mg，3.76mmol)和氢氧化钠(1M，3.76ml，3.76mmol)在
DME(20ml)中的混合物在氩气中回流4小时。蒸发混合物至较少体
积，在二氯甲烷/盐水之间分配。收集二氯甲烷层，干燥(硫酸钠)，
过滤和蒸发至干。最终粗产物在硅胶上用20％-40％乙酸乙酯/二氯
甲烷纯化得到0.820g标题化合物。MS(DCI/NH3)m/e 454(M+NH4)+，
437(M+H)+。
实施例79B
N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三
氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]硫代]乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例2D-F(包括)中所述的方法制备标题化合物，但用实
施例79A(0.82g，1.88mmol)代替实施例2C，最终粗产物在硅胶上
用5％甲醇/二氯甲烷纯化得到434mg标题化合物。
熔点172-174℃；
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)d 9.75 and 9.52(br s，1H)，8.37 and 8.33(s，1H)，8.31
and 7.77(s，1H)，7.90(d；2H，J＝8.4Hz)，7.81(d，2H；J＝8.4Hz)，7.71(m，2H)，7.47
(m 2H)，4.60 and 4.09(m，1H)，3.52-3.77(m，2H)，3.08-3.46(m，2H)，1.28 and 1.25
and 1.23(s，6H).
MS(DCI/NH3)m/e499(M+NH4)+，482(M+H)+.
分析值：C22H22F3N3O4S·0.5CH3OH：C，54.31；H，4.86；N，8.44.实测值：C，
54.43；H，4.82；N，8.08.
实施例80
N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三
氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]磺酰基]乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例46D中所述的方法将实施例79转化为实施例80。
熔点180-182℃；
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)d 9.66 and 9.51(br s，1H)，8.39 and 8.35(s，1H)，8.10
and 7.73(s，1H)，7.79-8.02(m，6H)，7.89(d，2H，J＝8.4Hz)，4.91 and 4.55(m，1H)，
3.45-3.80(m，4H)，1.24 and 1.23 and 1.21(s，6H).
MS(DCI/NH3)m/e 531(M+NH4)+，514(M+H)+.
分析值：C22H22F3N3O6S·0.75 H2O：C，50.14；H，4.49；N，7.97.实测值：C，
50.27；H，4.49；N，7.97.
实施例81
N-[1-[(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲氧
基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例81A
1-溴-3-(2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙-2-酮
根据实施例16A和16B中的方法制备标题化合物，但用海因代替
1，5，5-三甲基海因。
实施例81B
N-[1-[(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲氧
基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例16C和16E中所述的顺序制备标题化合物，但用81A
代替16B和4-(4’-三氟甲氧基-苯基)-苯酚代替4-溴苯酚。
1H NMR(DMSO-d6)d 9.92(S，0.5H)，9.60(BS，0.5H)，8.31(S，0.5H)，8.16(S，0.5H)，
8.14(S，0.5H)，7.92(S，0.5H)，7.76-7.72(M，4H)，7.64-7.62(D，4H，J＝8.4Hz)，7.42-
7.40(D，4H，J＝8.6Hz)，7.02-6.98(M，4H)，4.84-4.82(M，0.5H)，4.38-4.35(M，0.5H)，
4.19-4.04(MM，4H).
分析值：C20H18N3O6F3：C，52.98；H，4.00；N，9.13.实测值：C，53.01；H，4.03；
N，9.13.
实施例82
N-[1-[[[4’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]磺酰基]甲基]-2-
(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例46A、46B、46C和46D中所述的方法制备标题化合物，
但用实施例16B代替实施例46A中的23A，用4-三氟甲基苯硼酸代替
实施例46B中的4-丁氧基苯硼酸。
1H NMR(d6-DMSO)9.70(s，0.5H)，9.54(s，0.5H)，8.10(s，0.5H)，8.05-7.97(m，6H)，
7.89(d，2H，J＝7.8Hz)，7.75(s，0.5H)，4.97-4.86(m，0.5H)，4.60-4.48(m，0.5H)，
3.80-3.44(m，4H)，2.75(s，3H)，1.24(s，3H)，1.22(s，3H).MS(ESI)528(M+H)，545
(M+NH4)，526(M-H).分析值：C23H24N3O6SF3 C，52.36；H，4.58；N，7.96.
实测值：C，52.05；H，4.70；N，7.63.
实施例83
N-[1-[[(4’-丁基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-甲基-2，5-
二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例16C和16E中所述的方法制备标题化合物，但用实施
例26A代替16B，用4-(4’-丁基苯基)苯酚代替4-溴苯酚。
1H NMR(d6-DMSO)10.00-9.94(br，0.5H)，9.64-9.58(br，0.5H)，8.34(s，0.5H)，7.98
(s，0.5H)，7.58(d，2H，J＝8.8Hz)，7.52(d，2H，J＝8.6Hz)，7.24(d，2H，J＝8.5Hz)，
7.00-6.92(m，2H)，4.92-4.79(m，0.5H)，4.41-4.30(m，0.5H)，4.20-4.03(m，2H)，3.95
(d，2H，J＝7.8Hz)，3.75-3.57(m，2H)，2.86(s，1.5H)，2.85(s，1.5H)，2.60(t，2H，J＝7.4
Hz)，1.63-1.51(m，2H)，1.39-1.25(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.4Hz)，MS(ESI)440
(M+H)，457(M+NH4)，438(M-H).分析值：C24H29N3O5·0.25H2O C，64.92；
H，6.69；N，9.46.实测值：C，64.76；H，6.62；N，9.29.
实施例84
N-[1-[(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲氧
基)[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例16C和16E中所述的方法制备标题化合物，但用实施
例26A代替16B，用4-(4’-三氟甲氧基)苯酚代替4-溴苯酚。
1H NMR(d6-DMSO)10.02-9.92(br，0.5H)，9.64-9.58(br，0.5H)，8.35(s，0.5H)，7.98
(s，0.5H)，7.74(d，2H，J＝8.9Hz)，7.64(d，2H，J＝8.8Hz)，7.41(d，2H，J＝8.1Hz)，
7.03-6.97(m，2H)，4.91-4.82(m，0.5H)，4.41-4.31(m，0.5H)，4.21-4.07(m，2H)，3.96
(d，2H，J＝7.7Hz)，3.72-3.57(m，2H)，2.86(s，1.5H)，2.85(s，1.5H)，MS(ESI)468
(M+H)，485(M+NH4)，466(M-H).分析值：C21H20N3O6F3 C，53.96；H，4.31；
N，8.99.实测值：C，53.85；H，4.40；N，8.85.
实施例85
N-[4-[4-[(4’-氯[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]四氢-2H-吡喃-
4-基]-N-羟基甲酰胺
实施例85A
N-[4-[4-[(4’-氯[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]四氢-2H-吡喃-
4-基]-N-苄氧基胺
根据实施例54A中所述的方法制备标题化合物，只是用4’-氯-4-
甲基砜-联苯代替苯氧基苯基-4-氯-4’-甲基砜。
实施例85B
N-[4-[4-[(4’-氯[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]四氢-2H-吡喃-
4-基]-N-羟胺
85A(0.436g，0.92mmol)溶液用(CE3CO2)3B(4.6ml，1MTHF溶液，
4.6mmol)处理，在室温下搅拌过夜。浓缩溶液，在乙酸乙酯和含水
碳酸钠之间分配，干燥(硫酸镁)有机提取物，浓缩，经柱色谱法纯化
以51％的收率得到标题化合物。
实施例85C
N-[4-[4-[(4’-氯[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]四氢-2H-吡喃-
4-基]-N-羟基甲酰胺
采用实施例2F中的甲酰化方法将实施例85B转化为标题化合
物。
1H NMR(d6-DMSO)9.52-9.48(br，1H)，8.23(s，1H)，7.97(s，4H)，7.81(d，2H，J＝8.4
Hz)，7.59(d，2H，J＝8.5Hz)，3.72(s，2H)，3.69-3.46(m，4H)，2.35-1.94(m，4H).MS
(ESI)410(M+H)，427(M+NH4)，432(M+Na)，408(M-H).
实施例86
N-[1-[[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-
二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例46A、46C和46D中所述的方法制备标题化合物，但
用4-(4’-氯苯氧基)硫代苯酚代替4-溴硫代苯酚。
1H NMR(d6-DMSO)9.67(s，0.5H)，9.50(s，0.5H)，8.36(d，1H，J＝13.2Hz)，8.10(s，
0.5H)，7.90(dd，2H，J＝8.8，3.0Hz)，7.68(s，0.5H)，7.53(d，2H，J＝8.8Hz)，7.20(d，
4H，J＝8.8Hz)，4.89-4.77(m，0.5H)，4.52-4.40(m，0.5H)，3.68-3.38(m，4H)，1.25-
1.21(m，6H)，MS(ESI)496(M+H)，513(M+NH4)，494(M-H).分析值：
C21H22N3O7SCl C，50.85；H，4.47；N，8.47.实测值：C，50.53；H，4.58；N，8.25.
实施例87
N-[1-[[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-
2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例46A、46C和46D中所述的方法制备标题化合物，但
用16B代替23A，用4-(4’-氯苯氧基)硫代苯酚代替4-溴硫代苯酚。
1H NMR(d6-DMSO)9.78-9.71(m，0.5H)，9.58-9.49(m，0.5H)，8.09(s，0.5H)，7.89
(dd，2H，J＝5.8，2.9Hz)，7.68(s，0.5H)，7.53(d，2H，J＝9.2Hz)，7.20(d，4H，J＝8.8
Hz)，4.88-4.78(m，0.5H)，4.50-4.38(m，0.5H)，3.72-3.40(m，4H)，2.76(s，1.5H)，2.76
(s，1.5H)，1.26-1.22(m，6H)，MS(ESI)510(M+H)，527(M+NH4)，508(M-H).
分析值：C22H24N3O7SCl C，51.81；H，4.74；N，8.23.实测值：C，51.61；H，4.90；N，
7.96.
实施例88
N-[1-[[(4-丁基[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]-2-(3，4，4-三
甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例46A、46B、46C和46D中所述的方法制备标题化合物，
但用16B代替23A，用4-正丁基苯硼酸代替实施例46B中的4-丁氧
基苯硼酸。
1H NMR(d6-DMSO)9.70(s，0.5H)，9.54(s，0.5H)，8.10(s，0.5H)，7.94(d，4H，J＝1.0
Hz)，7.73(s，0.5H)，7.69(dd，2H，J＝8.1，2.0Hz)，7 35 (d，2H，J＝8.4Hz)，4.96-4.86
(m，0.5H)，4.60-4.48(m，0.5H)，3.77-3.42(m，4H)，2.75(s，3H)，2.64(t，2H，J＝7.4
Hz)，1.64-1.54(m，2H)，1.40-1.27(m，2H)，1.24(s，3H)，1.22(s，3H)，0.91(t，3H，
J＝7.5Hz)，MS(ESI)516(M+H)，533(M+NH4)，538(M+Cl).514(M-H).分析值：
C26H33N3O6S C，60.56；H，6.45；N，8.14.实测值：C，60.32；H，6.44；N，8.09.
实施例89
N-[1-[[(4’-丁基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-
2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例23B中所述的方法制备标题化合物，但用4-(4’-丁基
苯基)-苯酚代替4-(4’-乙氧基苯基)-苯酚。
1H NMR(DMSO-d6)d 0.93(t，3H，J＝8Hz)，1.28(s，6H)，1.30-1.39(m，2H)，1.50-1.65
(m，2H)，2，60(t，2H，J＝7Hz)，3.51-3.64(m，1H)，3.67-3.80(m，1H)，4.03-4.24(m，
2H)，4.35-4.48(m，0.5H)，4.78-4.92(m，0.5H)，6.99(dd，2H，J＝3，9Hz)，7.25(d，2H，
J＝9Hz)，7.53(d，2H，J＝9Hz)，7.58(d，2H，J＝9Hz)，7.94(s，0.5H)，8.34(d，1H，J＝6
Hz)，8.39(s，0.5H)，9.55(s，0.5H)，9.87(s，0.5H).MS(ESI-)452(M-H).分析值：
C25H31N3O5 C，66.20；H，6.88；N，9.26.实测值：C，65.99；H，6.71；N，9.19.
实施例90
N-[1-[[[3’-(氰基甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(4，4-
二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例23B中所述的方法制备标题化合物，但用4-(3’-氰基
甲基苯基)-苯酚代替4-(4’-乙氧基苯基)-苯酚。
1H NMR(DMSO-d6)d 2.80(s，6H)，3.52-3.83(m，2H)，4.10(s，2H)，4.12-4.25(m，
2H)，4.38(4.46，mH，J＝0.5Hz)，4.80-4.90(m，0.5H)，7.03(dd，2H，J＝3，9Hz)，7.30
(d，1H，J＝10Hz)，7.48(t，1H，J＝10Hz)，7.57-7.66(m，4H)，7.93(s，0.5H)，8.34(d，
1H，J＝6Hz)，8.39(s，0.5H)，9.55(s，0.5H)，9.88(s，0.5H)，MS(ESI-)435(M-H).
分析值：C23H24N4O5·0.25CH3CO2C2H5 C，62.87；H，5.71；N，12.21.实测值：
C，62.85；H，5.80；N，12.16.
实施例91
N-[1-[4-(2-噻吩基)苯氧基]甲基]-2-[1-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧
代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例16C和16E中所述的方法制备标题化合物，但用4-
(4’-(2-噻吩基)苯基)苯酚代替实施例16C中的4-溴苯酚。
1H NMR(DMSO-d6)d 1.29(s，6H)，2.80(s，3H)，3.54-3.66(m，1H)，3.69-3.84(m，
1H)，4.04-4.22(m，2H)，4.33-4.47(m，0.5H)，4.77-4.90(m，0.5H)，6.96(dd，2H，J＝3，9
Hz)，7.08-7.13(m，1H)，7.38(d，1H，J＝3Hz)，7.46(d，1H，J＝4Hz)，7.59(d，2H，J＝9
Hz)，7.92(s，0.5H)，8.31(s，0.5H)，9.54(s，0.5H)，9.86(s，0.5H)，MS(ESI-)416(M-
H).分析值：C20H23N3O5S·0.25H2O C，56.92；H，5.61；N，9.95.实测值：C，
56.65；H，5.48；N，9.77.
实施例92
N-[1-[[(3-硝基[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲
基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例16C和16E中所述的方法制备标题化合物，但用4-
苯基-2-硝基苯酚代替实施例16C中的4-溴苯酚。
1H NMR(DMSO-d6)d 1.28(s，6H)，2.80(s，3H)，3.54-3.65(m，1H)，3.70-3.88(m，
1H)，4.22-4.39(m，2H)，4.40-4.50(m，0.5H)，4.80-4.91(m，0.5H)，7.34-7.41(m，2H)，
7.43-7.52(m，2H)，7.71(d，2H，J＝8Hz)，7.87(s，0.5H)，8.0(d，1H，J＝9Hz)，8.16(dd，
1H，J＝3，6Hz)，8.29(s，0.5H)，9.55(s，0.5H)，9.80(s，0.5H)，MS(ESI-)455(M-H).
分析值：C22H24N4O7 C，57.88；H，5.29；N，12.27.实测值：C，57.62；H，5.44；
N，11.95.
实施例93
N-[1-[[(4’-甲基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-[[3-甲磺酰
基)氨基]苯基]乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例93A
3-(甲基磺酰基)氨基-1-溴苯
将间-溴苯胺溶解在40ml吡啶中，冷却至0℃，然后经移液管滴
加MsCl，在10分钟后，将溶液温热至室温，搅拌4小时。在真空浓
缩后，残余物在单独的漏斗中在350ml水和500ml二氯甲烷之间分
配。分离出有机物，用100ml 3N盐酸、200ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，
用硫酸镁干燥。过滤和真空浓缩后得到灰白色固体。该产物在二氯甲
烷/己烷中重结晶得到6.7g(90％)93A，为白色针状物。
实施例93B
3-(甲基磺酰基)氨基-1-(丙-2-烯基)-苯
使用玻璃密封容器将磺酰胺93A(3.0g，12.1mmol)悬浮在10ml甲
苯中，随后加入烯丙基三丁基锡试剂，用氩气鼓泡5分钟。在上述悬
浮液中加入280mg(2mol％)Pd(PPh3)4，密封容器，在120℃加热17
小时。在15分钟后，得到均相溶液，它在30分钟后变成深棕色。在
冷却后，过滤去催化剂，用二氯甲烷/甲醇洗涤。浓缩滤液，随后在
硅胶上纯化，用10％乙酸乙酯/己烷，随后20％乙酸乙酯/己烷洗脱
得到93B，0.99g(38％)为无色油状物，它在静置后固化。
实施例93C
N-[1-[[(4’-甲基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-[[3-(甲磺酰
基)氨基]苯基]乙基]-N-羟基甲酰胺
随后如实施例5C所述环氧化，随后环氧化物如实施例5F中所述
用4’-羟基-4-联苯基腈开环，随后根据实施例2C-2F所述的反应顺
序，由实施例93B制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)d 2.32(s，3H)，2.88(d，2H，J＝6Hz)，2.96(s，1H)，2.98(s，3H)，
4.03-4.11(m，1H)，4.15-4.27(m，1.5H)，4.72-4.82(bs，0.5H)，6.97-7.10(m，4H)，7.05
(s，1H)，7.20-7.30(m，3H)，7.50(d，2H，J＝9Hz)，7.57(d，2H，J＝9Hz)，7.73(s，0.5H)，
8.25(s，0.5H)，9.18(s，0.5H)，10.01(s，0.5H)，MS(ESI-)453(M-H).分析值：
C24H26N2O5S C，63.41；H，5.76；N，6.16.实测值：C，63.16；H，6.12；N，5.76.
实施例94
N-[1-[[[3-(二乙基氨基)羰基]苯基]甲基]-2-[(4’-甲基[1，1’-联苯
基]-4-基)氧基]乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例94A
3-溴-1-(N，N-二乙基甲酰胺)-苯
将二乙胺(10.0ml，97mmol)溶解在60ml无水乙醚中，冷却至0
℃。将苯甲酰基氯(3.67ml，28mmol)溶解在10ml无水乙醚中，用移
液管缓慢滴加到上述溶液中。在添加过程中产生白色浆状物，在0℃
下持续搅拌10分钟，随后温热至室温，1小时。将混合物倾入含有
500ml乙醚和75ml 10％氢氧化钠的分液漏斗中。分离有机层，用
75ml10％氢氧化钠，随后用75ml 10％盐酸，随后用200ml水洗涤两
次。最终用100ml盐水洗涤，随后用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，
得到94A无色液体，5.9g(83％)，它无需纯化用于下一步骤。
实施例94B
N-[1-[[[3-(二乙基氨基)羰基]苯基]甲基]-2-[(4’-甲基[1，1’-联苯
基]-4-基)氧基]乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例93B和93C所述的方法制备标题化合物，用94A代替
93A。
1H NMR(DMSO-d6)d 0.98-1.20(bd，6H)，2.32(s，3H)，2.93(d，2H，J＝6Hz)，3.11-
3.48(bd，4H)，4.0-4.13(m，1H)，4.16-4.30(m，1.5H)，4.74-4.86(bs，0.5H)，6.98(d，
2H，J＝9Hz)，7.13-7.40(m，6H)，7.50(d，2H，J＝8Hz)，7.56(d，2H，J＝9Hz)，7.73(s，
0.5H)，8.23(s，0.5H)，9.63(s，0.5H)，10.02(s，0.5H)，MS(ESI+)461(M+H).
分析值：C28H32N2O4·1.5H2O C，68.97；H，7.23；N，5.74实测值：C，68.96；H，
7.09；N，5.42.
实施例95
N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-)氧基]甲基]-2-[(4’-氰基
[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羟基甲酰胺
采用实施例5F、5G和5H的方法制备标题化合物，但只是用实施
例3B代替5E。
1H NMR(DMSO-d6)d 4.18-4.36(m，4H)，4.43-4.57(bs，0.5H)，4.97-5.03(bs，0.5H)，
7.10(d，4H，J＝9Hz)，7.77(d，4H，J＝9Hz)，7.81-7.95(m，8H)，8.13(s，0.5H)，8.42(s，
0.5H)，9.75(s，0.5H)，10.15(s，0.5H).MS(DCI/NH3)M+H(490)，M+18(507).
分析值：C30H23N3O4·0.25H2O C，72.93；H，4.79；N，8.50.实测值：C，72.80；H，
4.74；N，8.26.
实施例96
N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-
2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例23B中所述的方法制备标题化合物，但用4-(4’-氰基
苯基)-苯酚代替4-(4’-乙氧基苯基)苯酚。
1H NMR(DMSO-d6)d 1.27(s，6H)，3.50-3.66(m，1H)，3.67-3.82(m，1H)，4.08-4.28
(m，2H)，4.38-4.50(m，0.5H)，4.80-4.93(m，0.5H)，7.06(dd，2H，J＝3.9Hz)，7.73(d，
2H，J＝9Hz)，7.82-7.93(m，4H)，7.94(s，0.5H)，8.35(d，1H，J＝6Hz)，8.40(s，0.5H)，
9.56(s，0.5H)，9.87(s，0.5H)，MS(ESI-)421(M-H).分析值：
C22H22N4O5·0.25H2O C，61.89；H，5.31；N，13.12.实测值：C，61.82；H，5.34；N，
12.82.
实施例97
N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(2-
甲氧基乙氧基)[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例23B中所述的方法制备标题化合物，但用4-(4’-(2-
甲氧基乙氧基)-苯基)-苯酚代替4-(4’-乙氧基苯基)苯酚。
1H NMR(DMSO-d6)d 1.26(s，6H)，3.33(s，3H)，3.50-3.64(m，1H)，3.66-3.69(m，
2H)，3.70-3.81(m，1H)，4.03-4.22(m，4H)，4.35-4.48(m，0.5H)，4.78-4.90(m，0.5H)，
6.98(dd，4H，J＝3，9Hz)，7.55(dd，4H，J＝3，6Hz)，7.91(s，0.5H)，8.33(d，1H，J＝7Hz)，
8.40(s，0.5H)，9.55(s，0.5H)，9.86(s，0.5H)MS(ESI-)470(M-1).分析值：
C24H29N3O7 C，61.13；H，6.19；N，8.91.实测值：C，60.86；H，6.41；N，8.65.
实施例98
N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[(4’-丙氧基
[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例23B中所述的方法制备标题化合物，但用4-(4’-丙氧
基苯基)-苯酚代替4-(4’-乙氧基苯基)苯酚。
熔点158-160℃；
计算值：C24H29N3O6：C，63.28；H，6.42；N，9.22.实测值：C，63.25；H，6.48；N，9.29.
质谱(ESI)：+456(m+1)，+473(m+18)，-454(m-1)，-490(m+35)
1H NMR(DMSO-d6)：0.90(3H，t，J＝6Hz)，1.17(2，4H，s)，1.20(3.6H，s)，1.65(2H，
六，J＝6Hz)，3.46-3.55(1H，m)，3.59-3.74(1H，m)，3.86(2H，t，J＝6Hz)，3.96-
4.06(1H，m)，4.06-4.14(1H，m)，4.28-4.38(0.6H，m)，4.72-4.81(0.4H，m)，6.88(4H，
d，J＝4.8Hz)，7.42，(2H，d，J＝4.8Hz)，7.44(2H，d，J＝4.8Hz)，7.83(0.4H，s)，8.24
(1H，s)，8.28(0.6H，s)，9.43(0.6H，s)，9.74(0.4H，s).
13C NMR(DMSO-d6)：10.4，22.0，24.4，24.5，36.0，36.4，52.1，56.1，57.8，57.9，64.7，
65.0，69.0，114.8，115.0，127.2，132.0，132.8，132.9，155.0，155.2，157.0，157.1，
157.9，158.2，163.1，177.2，177.3.
实施例99
N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[(4’-戊氧基
[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例23B中所述的方法制备标题化合物，但用4-(4’-戊氧
基苯基)-苯酚代替4-(4’-乙氧基苯基)苯酚。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 0.90(t，3H，J＝6.9Hz)，1.27(s，6H)，1.3-1.5(m，4H)，
1.7-1.8(m，2H)，3.5-3.8(m，2H)，3.98(t，2H，J＝6.9Hz)，4.0-4.2(m，2H)，4.35-4.45
(m，0.5H)，4.8-4.9(m，0.5H)，6.9-7.0(m，4H)，7.5-7.6(m，4H)，7.92(s，0.5H)，8.3-8.4
(m，1.5H)，9.53(s，0.5H)，9.84(s，0.5H)，MS(ESI)484(M+H)，501(M+NH4).
分析值：C26H33N3O6：C，64.57；H，6.87；N，8.68.实测值：C，64.27；H，6.85；N，8.60.
实施例100
N-[1-[[[3’-(氰基甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]磺酰基]甲基]-3-
(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例61A的方法制备标题化合物，但用实施例23A代替实
施例16B，用4’-硫羟基-3-氰基甲基联苯代替实施例61A中的4’-硫
-4-联苯基腈。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.98(br，0.5H)，9.63(br，0.5H)，8.31(s，0.5H)，8.23
(s，0.5H)，8.12(s，0.5H)，7.99-7.92(m，4H)，7.82(s，0.5H)，7.74(m，2H)，7.57(t，1H)，
7.46(d，1H)，4.52(m，0.5H)，4.14(s，2H)，4.00(m，0.5H)，3.69-3.57(m，2H)，3.42-
3.28(m，2H)，2.02-1.88(m，1H)，1.78-1.64(m，1H)，1.21(s，6H)；
MS(ESI)m/e 499(M+1)+.
分析值：C24H26N4O6S：C，57.82；H，5.26；N，11.24.实测值：C，57.56；H，5.41；
N，10.89.
实施例101
N-[1-[[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]磺酰基]甲基]-2-
(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例46的方法制备标题化合物，但用实施例16B代替实
施例23A，用4-三氟甲氧基苯硼酸代替实施例46B中的4-丁氧基苯
硼酸。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.72(br，0.5H)，9.56(br，0.5H)，8.10(s，0.5H)，7.99
(m，4H)，7.94-7.88(m，2H)，7.74(s，0.5H)，7.53(d，2H)，4.91(m，0.5H)，4.54(m，
0.5H)，3.75-3.44(m，4H)，2.75(s，3H)，1.24-1.22(m，6H)；
MS(ESI)m/e 544(M+1)+.
分析值：C23H24F3N3O7S：C，50.83；H，4.45；N，7.73.实测值：C，51.17；H，4.77；
N，7.29.
实施例102
N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]-2-(3-甲基-
2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例61的方法制备标题化合物，但用26A代替实施例61A
中的实施例16B。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.83(s，0.5H)，9.58(s，0.5H)，8.09(s，0.5H)，8.04-
8.00(m，8H)，7.80(s，0.5H)，4.94-4.85(m，0.5H)，4.52-4.43(m，0.5H)，3.91-3.88(m，
2H)，3.78-3.44(m，4H)，2.80(s，1.5H)，2.79(s，1.5H)；
MS(ESI)m/e 457(M+1)+.
分析值：C21H20N4O6S：C，55.26；H，4.42；N，12.27.实测值：C，54.99；H，4.38；
N，12.07.
实施例103
N-[1-[[[3’-(氰基甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]磺酰基]甲基]-2-
(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例46的方法制备标题化合物，但用16B代替实施例46A
中的23A，用3-氰基甲基苯硼酸代替实施例46B中的4-丁氧基苯硼
酸。
标题化合物以通常的方法由α-溴代酮和4-溴硫代苯酚制备。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.71(s，0.5H)，9.56(s，0.5H)，8.10(s，0.5H)，8.03-
7.94(m，4H)，7.75(m，2.5H)，7.57(t，2H)，7.46(d，2H)，4.96-4.88(m，0.5H)，4.59-
4.49(m，0.5H)，4.14(s，2H)，3.69-3.48(m，4H)，2.75(s，3H)，1.24(s，3H)，1.22(s，
3H)；
MS(ESI)m/e 499(M+1)+.
分析值：C24H26N4O6S：C，57.82；H，5.26；N，11.24.实测值；C，57.73；H，5.36；
N，10.95.
实施例104
N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(1，6-二氢-3-
甲基-6-氧代-1-哒嗪基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例3C和3D的方法制备标题化合物，只是用6-甲基-
3(2H)-哒嗪酮的钾盐(用碳酸钾就地制备)代替实施例3C的邻苯二甲
酰亚胺钾。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.31(s，0.5H)，7.91(s，0.5H)，7.76(s，4H)，7.67.64(d，
2H)，7.38(dd，1H)，7.08(d，2H)，6.94(dd，1H)，5.20-5.11(m，0.5H)，4.64-4.52(m，
2H)，4.42-4.32(m，2H)，4.27-4.19(m 0，5H)，2.35(s，1.5H)，2.34(s，1.5H)；
MS(ESI)m/e 405(M+1)+.
分析值：C22H20N4O4：C，65.34；H，4.98；N，13.85.实测值：C，64.85；H，5.36；N，
13.44.
实施例105
(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)磺酰基]甲基]-2-(4，4-
二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例61的方法制备标题化合物，但用实施例47A代替实
施例61A中的实施例16B。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.98(s，0.5H0，9.62(s，0.5H)，8.31(s，0.5H)，8.22(s，
0.5H)，8.12(s，0.5H)，8.05-7.96(m，8H)，7.82(s，0.5H)，4.55-4.46(m，0.5H)，4.07-
3.97(m，0.5H)，3.70-3.56(m，2H)，3.32-3.24(m，2H)，2.02-1.88(m，0.5H)，1.76-1.64
(m，0.5H)，1.21-1.18(m，6H)；
MS(ESI)m/e 485(M+1)+.
实施例106
(±)-N-[1-[[[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]-2-(4，4-二甲基-
2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例61的方法制备标题化合物，但用实施例26A代替实
施例16B，用4-(4’-氟苯氧基)-苯硫酚代替实施例61A的4’硫羟基-4-
联苯基腈。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.66(s，0.5H)，9.50(s，0.5H)，8.39(s，0.5H)，8.35(s，
0.5H)，8.10(s，0.5H)，7.88(dd，2H)，7.68(s，0.5H)，7.36-7.30(m，2H)，7.26-7.20(m，
2H)，7.15(d，2H)，4.88-4.80(m，0.5H)，4.51-4.41(m，0.5H)，3.70-3.39(m，4H)，1.24-
1.22(m，6H)；
MS(ESI)m/e 480(M+1)+.
分析值：C21H22FN3O7S：C，52.60；H，4.62；N，8.76.实测值：C，52.79；H，4.57；
N，8.68.
实施例107
N-[1-[[4-(4-吡啶基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代
-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例16C和16E的方法制备标题化合物，但用4-(4-吡啶
基)-苯酚代替实施例16C中的4-溴苯酚。
熔点217-218℃；
1H NMR(DMSO-d6)：d 9.53-9.97(c，1H)，8.55-8.60(c，2H)，8.32(s，1/2H)，7.92(s，
1/2H)，7.77(s，1H)，7.75(s，1H)，7.65(s，1H)，7.64(s，1H)，7.01-7.08(c，2H)，4.82-
4.89(c，1/2H)，4.39-4.46(c，1/2H)，4.18-4.25(c，1H)，4.08-4.17(c，1H)，3.71-3.83(c，
1H)，3.57-3.66(c，1H)，2.78(s，1.5H)，2.77(s，1.5H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H).
MS(ESI(+))413(M+H)，435(M+Na)，847(2M+Na)
分析值：C21H24N4O5·0.5H2O C，59.84；H，5.98；N，13.29.实测值：C，60.18；
H，6.05；N，13.10.
实施例108
(S)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[4’-
(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例108A
(R)1-(4-(4’-(三氟甲氧基苯基)苯氧基)-3-苄氧基-2-丙醇
将4-(4’-三氟甲氧基苯基)-苯酚(1.845g，7.3mmol)和(S)-2-
(苄氧基甲基)-环氧乙烷(1.0g，6.1mmol)在DMF(15ml)中的溶液用碳
酸钾(1.007g，7.3mmol)处理，在80℃下搅拌过夜。使反应混合物冷
却至室温，倾入水(100ml)中用乙酸乙酯(200ml×2)提取两次。合并
的有机物用饱和氯化铵水溶液、水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和浓缩。
经快速硅胶色谱法纯化，用20-25％乙酸乙酯∶己烷洗脱得到
2.03g(80％收率)108A，为白色固体。
实施例108B
实施例108A(1.505g，3.6mmol)、二-Boc羟胺(1.007g，
4.3mmol)、三苯膦(1.23g，4.7mmol)在THF(15ml)中的溶液用二乙基
偶氮二羧酸酯(O.735ml，4.7mmol)在室温下处理，搅拌1小时，随
后浓缩。粗产物用柱色谱法纯化，用10％乙酸乙酯∶己烷洗脱得到
1.16g(50％)108B。
实施例108C
实施例108B(248mg，0.4mmol)在THF(3ml)中的溶液在23mg10％
披钯碳存在下氢化(氢气气球)过夜，过滤反应混合物，浓缩和经硅胶
柱色谱法纯化，用25％乙酸乙酯∶己烷洗脱得到180mg(85％)标题化
合物。
实施例108D
实施例108C(228mg，0.4mmol)、5，5-二甲基海因(94mg，O.73mmol)
和三苯膦(165mg，0.63mmol)在THF(4ml)中的溶液用通过移液管滴加
的二乙基偶氮二羧酸酯(0.1ml，0.63mmol)处理。得到的浅黄色溶液
在室温下搅拌45分钟，浓缩和经硅胶柱色谱法纯化，用25％乙酸乙
酯∶己烷洗脱，得到193mg(71％)108D。
实施例108E
(S)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[4’-
(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羟胺
实施例108D(191mg，0.29mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液用通
过移液管滴加的TFA(1.5ml)处理，反应混合物在室温下搅拌40分
钟，随后浓缩，残余物在乙酸乙酯和含水碳酸氢钠之间分配，有机提
取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和浓缩得到113mg(86％)108E，为白
色固体。
实施例108F
(S)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[4’-
(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例2F的方法由108E制备标题化合物。
MS(ESI)m/e 482(M+H)+。
实施例109
(R)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[4’-
(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例108的方法制备标题化合物，只是用(R)-2-(苄氧基
甲基)-环氧乙烷代替(S)-2-(苄氧基甲基)环氧乙烷。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.86(s，0.5H)，9.55(s，0.5H)，8.39(s，0.5H)，8.35(s，
0.5H)，8.33(s，0.5H)，7.93(s，0.5H)，7.76-7.73(m，2H)，7.64(d，2H)，7.42(d，2H)，
7.02(dd，2H)，4.91-4.80(m，0.5H)，4 47-4.38(m，0.5H)，4.23-4.06(m，2H)，3.79-3.50
(m，2H)，1.27(s，1.5H)，1.26(s，1.5H)；
MS(ESI)m/e 482(M+1)+.
实施例110
N-[1-[[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]-3-
(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例5的方法制备标题化合物，只是省略实施例5B的甲
基化步骤和用4-(4’-三氟甲氧基苯基)苯酚代替实施例5F的4’-羟基
-4-联苯基腈。
熔点：197.1-197.9℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ；1.27(s，6H)，1.70-2.00(m，2H)，3.35-3.46(2H)，
3.97-4.16(m，2.75H)，4.51(br s，0.25H)，7.00-7.03(d，2H，J＝9Hz)，7.39-7.42(d，2H，
J＝9Hz)，7.60-7.63(d，2H，J＝9Hz)，7.72-7.75(d，2H，J＝9Hz)，8.25-8.35(2H)，9.55
(s，0.75H)，9.95(br s，0.25H)，
MS(ESI)m/e 496(M+H)+，518(m+Na)+，494(m-H)-.530(m+Cl)-.
分析值：C23H24F3N3O6：C，55.75；H，4.88；N，8.48.实测值：C，55.72；H，5.07；
N，8.59.
实施例111
N-[1-[4-[(4-吡啶基硫代)苯氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧
代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例23B的方法制备标题化合物，只是用(通过将4-羟基
硫代苯酚加成至4-氯吡啶制备)代替4-(4’-丁氧基苯基)-苯酚。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ；1.258-1.272(s+s，6H)，3.492-3.793(m，2H)，4.082-
4.248(m，2H)，4.437(m，0.5H)，3.861(m，0.5H)，5.759(s，1H)，6.927-6.948(dd，2H，
J＝1.5，4.8Hz)，7.063-7.102(dd，2H，J＝3，8.7Hz)，7.529-7.557(d，2H，J＝8.4Hz)，
7.939(s，0.5H)，8.323-8.343(dd，2H，J＝1.2，4.8Hz)，8.391(s，0.5H)，9.555(s，0.5H)，
9.866(s，0.5H).
MS(ESI)m/e 431(M+H)+，453(m+Na)+，429(m-H)-，465(m+Cl)-.
实施例112
N-[1-[[[(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]-3-(4，4-二甲基-2，5-二
氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例61的方法制备标题化合物，只是用4-(4’-氯苯氧基)
苯硫酚代替4’-硫羟基-4-联苯基腈和用47A代替实施例61A中的实
施例16B。
1H NMR(d6-DMSO)9.94(s，0.5H)，9.58(s，0.5H)，8.23(d，0.5H，J＝9.5Hz)，8.11(s，
0.5H)，8.05(d，0.5H，J＝9.2Hz)，7.89-7.83(m，2H)，7.76(s，0.5H)，7.54-7.50(m，2H)，
7.22-7.16(m，4H)，4.52-4.41(m，0.5H)，4.10-3.92(m，0.5H)，3.66-3.37(m，2H)，3.31-
3.24(m，3H)，1.96-1.84(m，1H)，1.74-1.62(m，1H)，1.28-1.21(m，6H).MS(ESI)508
(M-H)，510(M+H)，532(M+Na).
实施例113
N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(1，6-二氢-6-
氧代-1-哒嗪基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例104的方法制备标题化合物，只是用哒嗪酮代替6-
甲基-3(2H)-哒嗪酮。
1H NMR(d6-DMSO)9.99(s，0.5H)，9.64(s，0.5H)，8 28(s，0.5H)，7.96-7.83(m，
5.5H)，7.75-7.71(m，2.0H)，7.47-7.41(m，1H)，7.07-6.95(m，3H)，5.11-5.00(m，
0.5H)，4.62-4.12(m，4.5H).
MS(ESI)391(M+H)，413(M+Na)，389(M-H).
分析值：C21H18N4O4·0.5H2O C，63.15；H，4.79；N，14.02.实测值：C，63.33；
H，4.66；N，13.68.
实施例114
N-[1-[[[4’-(氨基磺酰基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-
(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例16C和16E的方法制备标题化合物，只是用4-(4’-
磺酰基氨基苯基)苯酚代替4-溴苯酚。
熔点：203-205℃。
1H NMR(DMSO-d6)：d 9.88(bs，1/2H)，9 54(bs，1/2H)，8.32(s，1/2H)，
7.56-8.01(c，5 1/2H)，7.34(s，1H)，7.00-7.14(c，4H)，4.78-4.97(c，1/2H)，
4.34-4.50(c，1/2H)，4.06-4.27(c，2H)，3.69-3.85(c，1H)，3.57-3.68(c，1H)，
2.78(s，3H)，1.17-1.28(c，6H).
13C NMR(DMSO-d6)：d 176.5，176.2，163.1，158.1，154.2，154.1，128.3，128.2，
128.0，127.0，126.8，126.2，115.2，64.8，60.7，36.7，36.4，24.2，21.4
MS(ESI(+))491(M+H)，508(M+NH4)，513(M+Na)
实施例115
N-[1-[[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]磺酰基]甲基]-2-
(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例46的方法制备标题化合物，只是用4-三氟甲氧基苯
硼酸代替实施例46B中的4-丁氧基苯硼酸。
熔点：195-197℃。
1H NMR，(DMSO-d6)：d 9.62(bs，1H)，8.29-8.43(c，1H)，8.10(s，1/2H)，
7.95-8.05(c，4H)，7.92(d，1H，J＝3Hz)，7.88(d，1H，J＝3Hz)，7.74(s，1/2H)，
7.54(s，1H)，7.49(s，1H)，4.87-4.99(c，1/2H)，4.50-4.63(c，1/2H)，3.43-3.80(c，4H)，
1.22(s，6H).
13C NMR(DMSO-d6)：d 177.2，177.1，162.3，157.1，155.0，154.8，148.7，144.0，
143.9，138.0，137.8，137.5，129.2，128.6，128.4，127.9，127.7，121.5，118.4，57.8，
53.3，53.0，51.3，47.5，38.8，38.1，24.31，24.30.
MS(ESI(+))530(M+H)，547(M+NH4)，552(M+Na)，1076(2M+NH4)，
1081(2M+Na)
HRMS：CALC：530.120 FOUND：530.1193
分析值：C22H22F3N3O7S C，49.90；H，4.19；N，7.94；F，10.76；S，6.06.
实测值：C，49.58；H，4.10；N，7.75；F，11.04；S，5.96.
实施例116
N-[1-[4-[(4-吡啶基氧基)苯基]磺酰基]乙基]-N-羟基甲酰胺
实施例116A
4-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]吡啶
将4-甲基磺酰基苯酚(2.93g，17mmol)和4-氯吡啶盐酸盐(2.93g，
19.5mmol)的混合物在150℃加热，导致逐惭熔融，在150℃下搅拌
4小时，随后在乙酸乙酯和1N氢氧化钠之间分配。用硫酸镁干燥有
机提取物，浓缩得到1.3g黄色固体，该固体从乙酸乙酯-乙醚中重结
晶得到0.81g标题化合物，为白色固体。
实施例116B
N-[1-[4-[(4-吡啶基氧基)苯基]磺酰基]乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例75的方法制备标题化合物，只是用实施例116A代替
71B和用乙醛代替丙醛。
熔点180-181℃
1H NMR，400MHz(DMSO-d6)：d 9.71(bs，1H)，8.54(d，2H，J＝3Hz)，8.05(s，1/2H)，
7.97(d，2H，J＝6Hz)，7.84(s，1/2H)，7.49(d，2H，J＝6Hz)，7.03-7.13(c，2H)，
4.63-4.73(c，1/2H)，4.28-4.39(c，1/2H)，3.59-3.78(c，1H)，3.48(dd，1H，J＝3，10.5Hz)
1.20(dd，3H，J＝4.5，10.5Hz).
13C NMR(DMSO-d6)：d 162.62，162.61，161.33，158.33，158.31，156.74，151.77，
135.40，135.13，130.74，130.45，120.56，120.34，113.27，56.50，49.69，
45.02，19.05，17.71
MS(ESI(+))337(M+H)，359(M+Na)，391(M+Na+MeOH)，695(2M+Na)
分析值：C15H16N2O5S·0.5H2O C，52.16；H，4.96；N，8.11；S，9.28.
实测值：C，52.32；H，4.78；N，7.98；S，9.45.
实施例117
N-[1-[[[(4-氰基苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-
二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例61的方法制备标题化合物，只是用4-(4’-氰基苯氧
基)苯硫酚代替4’-硫羟基-4-联苯基腈和用23A代替实施例61A的实
施例16B。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.70(s，0.5H)，9.50(s，0.5H)，8.39(s，0.5H)，8.34(s，
0.5H)，8.10(s，0.5H)，7.98-7.91(m，4H)，7.68(s，0.5H)，7.37-7.27(m，4H)，4.88-4.77
(m，0.5H)，4.52-4.41(m，0.5H)，3.78-3.39(m，4H)，1.24-1.22(m，6H)；
MS(ESI)m/e 487(M+1)+.
分析值：C22H22N4O7S：C，54.31；H，4.56.实测值：C，54.17；H，4.79.
实施例118
N-[1-[[4-[[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]甲基]-3-(4，4-
二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例61的方法制备标题化合物，只是用4-(4’-三氟甲氧
基苯氧基)苯硫酚代替4’-硫羟基-4-联苯基腈和用实施例47A代替实
施例61A中的实施例16B。
1H NMR(d6-DMSO)9.96(s，0.5H)，9.60(s，0.5H)，8.32(s，0.5H)，8.23(s，0.5H)，
8.11(s，0.5H)，7.93-7.86(m，2H)，7.75(s，0.5H)，7.48(d，0.5H，J＝8.8Hz)，7.25(dd，
4H，J＝22.8，8.8Hz)，4.53-4.42(m，0.5H)，4.04-3.93(m，0.5H)，3.65-3.46(m，2H)，
3.34-3.22(m，2H)，2.02-1.62(m，2H)，1.26(s，3H)，1.23(s，3H).
MS(ESI)560(M+H)，577(M+NH4)，582(M+Na)，558(M-H).
分析值：C23H24N3O8SF3 C，49.37；H，4.32；N，7.51.实测值：C，49.46；H，
4.23；N，7.47.
实施例119
N-[1-[[4-[[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]甲基]-2-(4，4-
二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羟基甲酰胺
根据实施例61的方法制备标题化合物，只是用4-(4’-三氟甲氧
基苯氧基)苯硫酚代替实施例61A中的4’-硫羟基-4-联苯基腈。
1H NMR(d6-DMSO)9.51(s，0.5H)，9.70(s，0.5H)，8.09(s，0.5H)，7.91(dd，2H，
J＝8.9，3.1Hz)，7.68(s，0.5H)，7.47(d，2H，J＝9.2Hz)，7.31-7.21(m，4H)，4.90-4.78
(m，0.5H)，4.51-4.40(m，0.5H)，3.74-3.40(m，4H)，2.76(d，3H，J＝1.7Hz)，1.27-1.22
(m，6H).
MS(ESI)558(M-H)，560(M+H)，577(M+NH4)，582(M+Na).
分析值：C23H24N3O8SF3 C，49.37；H，4.32；N，7.51.实测值：C，49.41；H，
4.29；N，7.36.