帕洛诺司琼注射液及其制备方法.pdf

本发明公开了一种帕洛诺司琼注射液，含有帕洛诺司琼的可药用盐及药用辅料，同时加入注射用水制得。所述的药用辅料为氯化钠。在该注射液中帕洛诺司琼的浓度为0.01～20mg/ml，优选0.05mg/ml。注射液的pH范围是6.00～8.00。制备方法是将盐酸帕洛诺司琼和辅料氯化钠，同时加入一定量的注射用水，经过超滤、除热原、滤膜过滤、灌封、灭菌得成品。

1.  一种帕洛诺司琼注射液，含有帕洛诺司琼的可药用盐及药用辅料，同时加入注射用水制得；其特征在于：所述的药用辅料为氯化钠；帕洛诺司琼的浓度为0.01～20mg/ml，氯化钠的浓度为1～30mg/ml。

2.  如权利要求1所述的帕洛诺司琼注射液，其特征在于：所述的帕洛诺司琼的可药用盐为无机酸盐如盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐以及其它有机酸盐。

3.  如权利要求1、2所述的帕洛诺司琼注射液，其特征在于：所述的帕洛诺司琼的可药用盐为盐酸盐即盐酸帕洛诺司琼。

4.  如权利要求1所述的帕洛诺司琼注射液，其特征在于：所述的帕洛诺司琼的浓度为0.05mg/ml，氯化钠的浓度为9mg/ml，

5.  如权利要求1所述的帕洛诺司琼注射液，其特征在于：注射液的pH范围是6.00～8.00。

6.  权利要求1的制备方法：
称取组分量盐酸帕洛诺司琼和注射液药用辅料氯化钠，同时加入一定量的注射用水配成溶液，经过超滤、除热原、滤膜过滤、灌封、灭菌得成品。

7.  如权利要求6的制备方法，其特征在于：所述的超滤、除热原步骤是，用板框式超滤器超滤，配备1万截留分子量的聚醚砜膜，除热原。

8.  如权利要求6的制备方法，其特征在于：所述的灭菌步骤是，采用121℃湿热灭菌20分钟。

帕洛诺司琼注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种稳定的、配方简单的药物静脉注射液，具体涉及一种帕洛诺司琼或其可药用盐，以氯化钠为辅料，尤其是盐酸帕洛诺司琼为有效成分的静脉注射液。
背景技术
盐酸帕洛诺司琼(Palonosetron Hydrochloride)化学结构式为：

化学名称是2-[(S)-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷-3-基]-2，3，3a(S)，4，5，6-六氢-1H-苯并异喹啉-1-酮盐酸盐。盐酸帕洛诺司琼为白色或类白色结晶性粉末，无臭无味。在水中溶解，难溶于乙醇。盐酸帕洛诺司琼注射液为无色或几乎无色的澄明溶液。盐酸帕洛诺司琼是由瑞士Mgi Pharma Inc.及合作伙伴Hnelsinn Healthcare Sa研制开发的最新的高效、高选择性的5-羟色胺3受体拮抗剂，于2003年7月25日首先在美国获准上市，商品名：AloxiTM(暂译为阿乐喜)。上市剂型为注射剂，规格为0.25mg(按帕洛诺司琼计)/5ml。适应症主要用于预防中、高度致吐性化疗(CT)开始和重复疗程中相关的急性和迟发性恶心和呕吐。该药的特点是对5-羟色胺3受体拮抗剂亲和力高、阻断作用强、毒副作用小、在体内半衰期较长(大约为40小时)，对延迟期呕吐比现有其它5-羟色胺3受体拮抗剂有效。由于盐酸帕洛诺司琼在疗效、副反应、安全性、耐受性、方便性及药物经济学方面综合比较，优于其他司琼类药物。
美国专利US5202333(申请日：1991.5.22)在其实施例13中公开了盐酸帕洛诺司琼的一个口服溶液配方、一个注射剂配方和一个片剂配方。在公开的该注射剂配方中，盐酸帕洛诺司琼的浓度是10～100mg/ml，采用了右旋糖苷一水合物、柠檬酸一水合物和氢氧化钠等辅料，该组分的pH值为3.7。但其稳定性差，达不到各国贮存稳定期的药政要求。
瑞士Helsinn Healthcare Sa公司的国际专利申请WO2004067005(公开日：2004.8.12)也公开了一种用于化疗止吐的稳定的盐酸帕洛诺司琼溶液制剂，其中盐酸帕洛诺司琼浓度范围是0.01mg/ml～5.0mg/ml，优选0.05mg/ml，pH范围是4.00～6.00，辅料为柠檬酸、柠檬酸三钠、EDTA、甘露醇等。该组分为市售注射液的配方，被认为相当稳定，其贮存稳定期可达1-2年以上。但其成本高。
发明内容
本发明为解决现有技术存在的稳定性及成本高的不足之处，而提供一种含帕洛诺司琼或其可药用盐的稳定的注射液。
本发明进一步目的是提供一种盐酸帕洛诺司琼注射液的制备方法。该方法生产成本低，生产工艺简单可行。
本发明为解决上述技术问题而采用如下的技术方案：一种帕洛诺司琼注射液，含有帕洛诺司琼的可药用盐及药用辅料，同时加入注射用水制得。所述的药用辅料为氯化钠。
在该注射液中帕洛诺司琼的浓度为0.01～20mg/ml，优选0.05mg/ml。
本发明的帕洛诺司琼的可药用盐为无机酸盐如盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐以及其它有机酸盐等，优选为盐酸盐即盐酸帕洛诺司琼。
本发明的帕洛诺司琼注射液所采用的药用辅料仅为氯化钠，同时氯化钠可作为等渗调节剂和稳定剂、其中氯化钠的浓度范围为1～30mg/ml，优选9mg/ml。
本发明注射液的pH范围是6.00～8.00。
本发明提供了稳定的盐酸帕洛诺司琼注射液的制备方法：是将盐酸帕洛诺司琼和注射液药用辅料氯化钠，同时加入一定量的注射用水配成溶液，经过超滤、除热原、滤膜过滤、灌封、灭菌得成品。
制备方法也可为：称取组分量盐酸帕洛诺司琼和注射液药用辅料氯化钠，用适量的注射用水搅拌溶解，加入注射用水至配制量。用板框式超滤器超滤，配备1万截留分子量的聚醚砜膜，除热原。测中间体含量。微孔滤膜过滤，灌封，灭菌。检漏，灯检，包装。即得成品。
因盐酸帕洛诺司琼易溶于水，故采用常规的注射用水作溶剂。在组分筛选中主要考察制剂的pH、渗透压以及稳定性是否符合要求。
1、制剂的pH值：
参考WO2004067005专利申请，该文献认为帕洛诺司琼在pH＝5时较稳定，因此，对辅料的种类和用量进行筛选时，我们考察了pH＝5时的制剂组分。同时，考虑到生产成本和生产工艺的便利性，还考察了简单组分pH＝6.8左右的氯化钠注射水溶液。在研究中我们发现，上述简单组分的pH＝6.8左右的氯化钠注射水溶液与pH＝5时的制剂组分两者稳定性相当，都可以满足制剂的要求。结果显示pH范围是6.00～8.00的帕洛诺司琼注射液在高温(40℃、60℃)、低温(2～8℃)、高湿(75％RH、92％RH)、光照条件均能保持理化性质稳定。
2、溶液渗透压：
由于帕洛诺司琼注射液一般为静脉给药，因此需要调节注射液至与血浆渗透压相等，本发明注射剂采用氯化钠作为帕洛诺司琼注射液的渗透压调节剂，样品进行稳定性试验，有关物质无明显的变化，证明本发明的帕洛诺司琼注射液在高温(60℃)条件下保持稳定。
3、除热原工艺：
通常生产中用于除热原的方法有活性炭除热原，超滤除热原等。本发明比较各方法的优劣，采用超滤除热原。此法避免了活性炭的粉尘飞扬，效果比较可靠。另外考察了超滤膜的吸附。发现超滤膜约吸附大约5％左右的药物，在可以接受的范围内。具体使用时，采用板框式超滤器，配备1万截留分子量的PES膜。
4、灭菌方法：
本发明采用121℃湿热灭菌20分钟，所得成品经药理卫生学检查菌检合格，并且有关物质未见明显变化。
在研究中，我们比较了自制样品与市售帕洛诺司琼注射液(含有甘露醇和EDTA)具有相同的稳定性。同时我们还通过药理试验证明按照该配方所制得的注射液无溶血性、血管刺激性和过敏反应。
本发明的注射液组分采用的辅料仅为氯化钠。而已有产品组分使用了甘露醇及EDTA、柠檬酸、柠檬酸三钠，其中辅料甘露醇和EDTA的价格比较昂贵。因此，本发明与已有注射液相比，没有采用EDTA，而采用了较为便宜的辅料，从而大幅度降低了生产成本，同时提高了注射液稳定性，生产工艺简单可行，易于工业化生产。
下面结合实施例来进一步说明本发明。但不限于实施例范围。
具体实施方式
实施例1  盐酸帕洛诺司琼注射液的制备
(1)组分筛选的具体研究过程及实验结果
根据盐酸帕洛诺司琼易溶于水的性质，采用注射用水为溶剂，制备了以下5个组分，其中组分3、4的组成与市售产品相似。具体组分组成及影响因素考察的结果见表1。
                           表1盐酸帕洛诺司琼组分筛选表