吡啶衍生物以及含有该化合物的药物 【技术领域】
本发明涉及抑制胶原合成的新的吡啶衍生物或其盐，以及含有所述化合物的药物，所述药物可用于预防或治疗纤维变性。背景技术
据报道，目前存在有130或更多种的称为纤维变性的疾病，包括罕见的疾病。典型的纤维变性疾病包括，例如肺纤维变性、肝纤维变性、肾小球硬化症等。
肺纤维变性通常是指其中因肺泡区重建损伤引起的肺功能丧失的综合症，即，肺泡结构由于炎症反应而被破坏，引起成纤维细胞生长并在主要由胶原组成的细胞外基质中过度增加，从而导致肺硬化。
另一方面，肝纤维变性指由于各种肝病例如慢性病毒性肝炎、乙醇肝等引起肝细胞坏死，此后，细胞外基质增加以补偿该部位，从而导致肝纤维发生的病症。这种疾病的最终状态导致肝硬化，其中整个肝组织萎缩和硬化。
抑制上述肝纤维发生的常规药物包括，例如，已知用于治疗由于铜代谢异常而导致铜在肝中积累而引起的Wilkinson’s病的青霉胺和作为脯氨酸羟化酶抑制剂进行研究的鲁非罗尼等。
但是，从副作用和有效性看，这些药物并不足以作为预防肝纤维发生的药物。目前，尚未确立对以肝纤维发生为代表的纤维变性的有效治疗方案(或治疗方法)，并且已经在研究如何特异性地抑制引起纤维发生的过程。
如上所述，已知主要由胶原组成的细胞外基质地过度增加发生于引起肺组织和肝细胞纤维发生的过程中。此外还已知肝细胞中细胞外基质的增加主要发生在窦状隙壁Disse间隔，而且Ito细胞作为肝的间充质细胞构成了主要的产生源。
因此，抑制细胞外基质(即胶原)的过度增加以抑制肝、肺等中的纤维发生是非常重要的。
因此，本发明的目的之一是提供一种具有良好的抑制胶原产生之作用的新化合物，以及含所述化合物的药物，所述药物可用于预防或治疗纤维变性。发明公开
本发明人进行了大量研究以解决上述问题。结果，他们得出结论：下述通式(1)所代表的吡啶衍生物及其可药用盐具有良好的抑制胶原产生的作用，因此，完成了本发明。
因此，本发明主要涉及：
(1)通式(1)所示的吡啶衍生物或其盐：[其中R1代表卤原子或卤素取代的低级烷基；R2和R3相同或不同并表示氢原子或卤原子；V代表基团-C(=O)-NH-、基团-NH-C(=O)-、基团-NH-C(=O)-NH-或基团-CH=CH-；A代表基团A1：(其中R4表示氢原子、低级链烷酰基、苯甲酰基、2-低级烷基-1，3-二氧戊环或羟基取代的低级烷基；R5表示氢原子、2-低级烷基-1，3-二氧戊环、低级烷基或低级链烷酰基；R6表示氢原子、低级烷基或低级链烷酰基)；基团A2：(其中R7表示氢原子或低级烷基；R8相同或者不同并表示氢原子、羟基、氧代基团、低级链烷酰氧基、芳酰氧基，低级烷氧基、下式的基团：(其中K表示1-3的整数)或基团=N-OR10(R10表示氢原子、低级烷基或低级链烷酰基)；p表示1-2的整数；代表单键或双键；Y表示基团-(CH2)m-、基团=CH(CH2)m-1-或基团-(CH2)m-1CH=；m表示1-3的整数)或者基团A3：(其中R9相同或不同并代表氢原子、羟基、氧代基团、低级链烷酰氧基、芳酰氧基、低级烷氧基、下式的基团：(其中k代表1-3的整数)或基团=N-OR10(R10代表氢原子、低级烷基或低级链烷酰基)；q代表1-2的整数；代表单键或双键；Z代表基团-(CH2)n-、基团=CH(CH2)n-1-或基团-(CH2)n-1CH=；n代表1-3的整数)]；
(2)含有权利要求1的通式(1)化合物或其可药用盐的药物；
(3)用于预防或治疗纤维变性的药物组合物，所述药物组合物含有有效量的权利要求1的通式(1)化合物或其可药用盐以及可药用载体、稀释剂和／或赋形剂；和
(4)用于在哺乳动物中抑制由于胶原过度产生所引起的纤维发生的方法，所述方法包括，向所述哺乳动物施用药物学有效量的权利要求1的通式(1)化合物或其可药用盐。
如上所述，吡啶衍生物(1)或其可药用盐具有良好的抑制胶原产生的作用，并具有药效持续时间长、在血液中有良好的转变并且毒性低等特点。
因此，吡啶衍生物(1)或其盐可用于有效地预防或治疗伴随有因胶原过度产生所引起的纤维发生的疾病，例如(ⅰ)器官疾病例如突然和间歇性地肺纤维变性、尘肺、ARDS、肝纤维变性、新生儿肝纤维变性、肝硬变、胰纤维性囊肿病和骨髓纤维变性；(ⅱ)表皮疾病例如硬皮病、象皮病、硬斑病、损伤性和肥大性瘢痕以及烧伤后的瘢痕瘤；(ⅲ)血管疾病例如动脉粥样硬化和动脉硬化；(ⅳ)眼病例如糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维组织形成(fibroplasia retrolentalis)、因角膜移植引起的血管形成、青光眼、增殖性玻璃体视网膜病(proliferative vitreoretinopathy)和手术后的角膜瘢痕；(ⅴ)肾病例如固缩肾、肾硬化、间质性肾炎、IgA肾炎、肾小球硬化症、膜增殖性(membranoproliferative)肾炎、糖尿病性肾病、慢性间质性肾炎和慢性肾小球肾炎；和(ⅵ)软骨或骨疾病例如风湿性关节炎、慢性关节炎和骨关节炎。
其中，本发明的吡啶衍生物(1)及其盐对伴随有上述(ⅰ)中所列器官疾病的纤维发生具有良好的抑制作用，并可用作肺纤维变性和肝纤维变性的预防或治疗方法。
本发明通式(1)所示的吡啶衍生物包括，例如，下列化合物：
(1-1)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1至R3，R7至R10，m，n，p，q，k，V，Y和Z如通式(1)所定义，A是基团A2或基团A3；
(1-2)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1至R6和V如通式(1)所定义，A是基团A1；
(1-3)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1至R3，R7至R8，m，p，k，V和Y如通式(1)所定义，A是基团A2；
(1-4)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1至R3，R9，R10，n，q，k，V和Z如通式(1)所定义，A是基团A3；
(1-5)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1至R10，m，n，p，q，k，A，Y和Z如通式(1)所定义，V是基团-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-NH-或-NH-C(=O)-；
(1-6)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1至R10，m，n，p，q，k，A，Y和Z如通式(1)所定义，V是基团-C(=O)-NH-；
(1-7)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1至R10，m，n，p，q，k，A，Y和Z如通式(1)所定义，V是基团-NH-C(=O)-NH-；
(1-8)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1至R10，m，n，p，q，k，A，Y和Z如通式(1)所定义，V是基团-NH-C(=O)-；
(1-9)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1至R3，R1至R10，m，n，p，q，k，Y和Z如通式(1)所定义，V是基团-NH-C(=O)-NH-，A是基团A2或基团A3；
(1-10)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1至R6如通式(1)所定义，V是基团-NH-C(=O)-；
(1-11)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1至R3，R7，R8，m，p，k和Y如通式(1)所定义，V是基团-NH-C(=O)-NH-，A是基团A2；
(1-12)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1至R3，R7，R8，m，p，k和Y如通式(1)所定义，V是基团-NH-C(=O)-，A是A2；
(1-13)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1至R3，R9，R10，n，q，k和Z如通式(1)所定义，V是基团-NH-C(=O)-NH-，A是基团A3；
(1-14)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1至R3，R7至R10，m，n，p，q，k，Y和Z如通式(1)所定义，V是基团-C(=O)-NH-，A是基团A2或基团A3；
(1-15)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1至R6如通式(1)所定义，V是基团-C(=O)-NH-，A是基团A1；
(1-16)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1至R3，R7，R8，m，p，k和Y如通式(1)所定义，V是基团-C(=O)-NH-，A是基团A2；
(1-17)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1至R3，R9，R10，n，q，k和Z如通式(1)所定义，V是基团-C(=O)-NH-，A是基团A3；
(1-18)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R3至R10，m，n，p，q，k，V，Y，Z和A如通式(1)所定义，R1和R2分别为卤素原子；
(1-19)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R2至R10，n，m，p，q，k，V，Y，Z和A如通式(1)所定义，R1是卤素取代的低级烷基；
(1-20)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R2，R3，R7至R10，n，m，p，q，k，V，Y和Z如通式(1)所定义，R1是卤素取代的低级烷基并且A是基团A2或基团A3；
(1-21)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R2和R3至R6如通式(1)所定义，R1是卤素取代的低级烷基并且A是基团A1；
(1-22)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R2，R3，R7，R8，m，p，k，V和Y如通式(1)所定义，R1是卤素取代的低级烷基并且A是基团A2；
(1-23)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R2，R3，R9，R10，n，q，k，V和Z如通式(1)所定义，R1是卤素取代的低级烷基并且A是基团A3；
(1-24)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R3，R7至R10，n，m，p，q，k，V，Y和Z如通式(1)所定义，R1和R2分别是卤原子并且A是基团A2或基团A3；
(1-25)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R3至R6和V如通式(1)所定义，R1和R2分别是卤原子并且A是基团A1；
(1-26)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R3，R7，R8，m，p，k，V和Y如通式(1)所定义，R1和R2分别是卤原子并且A是基团A2；
(1-27)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R3，R9，R10，n，q，k，V和Z如通式(1)所定义，R1和R2分别是卤原子并且A是基团A3；
(1-28)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R2，R3，R7至R10，n，m，p，q，k，Y和Z如通式(1)所定义，R1是卤素取代的低级烷基，A是基团A2或基团A3，V是基团-(C=O)-NH-；
(1-29)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R2至R6如通式(1)所定义，R1是卤素取代的低级烷基，A是基团A1并且V是基团-(C=O)-NH-；
(1-30)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R2，R3，R7，R8，m，p，k和Y如通式(1)所定义，R1是卤素取代的低级烷基，A是基团A2，V是基团-(C=O)-NH-；
(1-31)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R2，R3，R9，R10，n，q，k和Z如通式(1)所定义，R1是卤素取代的低级烷基，A是基团A3，V是基团-(C=O)-NH-；
(1-32)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R3，R7至R10，n，m，p，q，k，Y和Z如通式(1)所定义，R1和R2分别是卤原子，A是基团A2或基团A3，V是基团-(C=O)-NH-；
(1-33)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R3至R6如通式(1)所定义，R1和R2分别是卤原子，A是基团A1，V是基团-(C=O)-NH-；
(1-34)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R3，R7，R8，m，p，k和Y如通式(1)所定义，R1和R2分别是卤原子，A是基团A2，V是基团-(C=O)-NH-；
(1-35)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R3，R9，R10，n，q，k和Z如通式(1)所定义，R1和R2分别是卤原子，A是基团A3，V是基团-(C=O)-NH-；
(1-36)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R2，R3，R7至R10，n，m，p，q，k，Y和Z如通式(1)所定义，R1是卤素取代的低级烷基，A是基团A2或基团A3，V是基团-NH-(C=O)-；
(1-37)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R2，R3，R7至R10，n，m，p，q，k，Y和Z如通式(1)所定义，R1是卤素取代的低级烷基，A是基团A2或基团A3，V是基团-NH-(C=O)-NH-；
(1-38)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R2至R6如通式(1)所定义，R1是卤素取代的低级烷基，A是基团A1并且V是基团-NH-(C=O)-；
(1-39)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R2，R3，R7，R8，m，p，k和Y如通式(1)所定义，R1是卤素取代的低级烷基，A是基团A2，V是基团-NH-(C=O)-；
(1-40)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R2，R3，R7，R8，m，p，k和Y如通式(1)所定义，R1是卤素取代的低级烷基，A是基团A2，V是基团-NH-(C=O)-NH-；
(1-41)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R2，R3，R9，R10，n，q，k和Z如通式(1)所定义，R1是卤素取代的低级烷基，A是基团A3，V是基团-NH-(C=O)-NH-；
(1-42)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R3，R7至R10，n，m，p，q，k，Y和Z如通式(1)所定义，R1和R2分别是卤原子，A是基团A2或基团A3，V是基团-NH-(C=O)-NH-；
(1-43)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R3至R6如通式(1)所定义，R1和R2分别是卤原子，A是基团A1，V是基团-NH-(C=O)-；
(1-44)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R3，R7，R8，m，p，k和Y如通式(1)所定义，R1和R2分别是卤原子，A是基团A2，V是基团-NH-(C=O)-NH-；
(1-45)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R3，R9，R10，n，q，k和Z如通式(1)所定义，R1和R2分别是卤原子，A是基团A3，V是基团-NH-(C=O)-NH-；
(1-46)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1至R3，R7至R9，p，q，k，V，Y和Z如通式(1)所定义，A是基团A2或基团A3，m和n分别是1；
(1-47)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1至R3，R7，R8，p，k，V和Y如通式(1)所定义，A是基团A2，m是1；
(1-48)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1至R3，R9，R10，q，k，V和Z如通式(1)所定义，A是基团A3，n是1；
(1-49)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1至R3，R7，p，q，k，V，Y和Z如通式(1)所定义，A是基团A2或基团A3，m和n分别是1，R8和R9分别是氧代基团；
(1-50)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1至R3，R7，p，q，k，V，Y和Z如通式(1)所定义，A是基团A2或基团A3，m和n分别是1，R8和R9分别是低级链烷酰氧基；
(1-51)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1和R2分别是卤原子，R3是氢原子，V是基团-C(=O)-NH-，A是基团A2，R7是氢原子，R8是氧代基团、低级链烷酰氧基或羟基，Y是基团-(CH2)m-或-(CH2)m-1CH=，m是1；
(1-52)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1是卤素取代的低级烷基，R2和R3分别是氢原子，V是基团-C(=O)-NH-，A是基团A2，R7是氢原子，R8是氧代基团或低级链烷酰氧基，Y是基团-(CH2)m-或-(CH2)m-1CH=，m是1；
(1-53)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1和R2分别是卤原子，R3是氢原子，V是基团-C(=O)-NH-，A是基团A2，R7是氢原子，R8是氧代基团或低级链烷酰氧基，Y是基团-(CH2)m-或-(CH2)m-1CH=，m是2；
(1-54)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1和R2分别是卤原子，R3是氢原子，V是基团-C(=O)-NH-，A是基团A2，R7是氢原子，R8是氧代基团或低级链烷酰氧基，Y是基团-(CH2)m-或-(CH2)m-1CH=，m是3；
(1-55)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1和R2分别是卤原子，R3是氢原子，V是基团-C(=O)-NH-，A是基团A1，R4是2-低级烷基-1，3-二氧戊环基团，R5是氢原子，R6是氢原子；
(1-56)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1和R2分别是卤原子，R3是氢原子，V是基团-NH-C(=O)-NH-，A是基团A2，R7是氢原子，R8是氧代基团或低级链烷酰氧基，Y是基团-(CH2)m-或-(CH2)m-1CH=，m是1或2；
(1-57)吡啶衍生物或其可药用盐，其中Z如通式(1)所定义，R1和R2分别是卤原子，R3是氢原子，V是基团-NH-C(=O)-NH-，A是基团A3，R9是氧代基团或低级链烷酰氧基，n是1；
(1-58)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1是卤素取代的低级烷基，R2和R3分别是氢原子，V是基团-NH-C(=O)-NH-，A是基团A2，R7是氢原子，R8是氧代基团或低级链烷酰氧基，Y是基团-(CH2)m-，m是1；
(1-59)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1是卤素取代的低级烷基，R2和R3分别是氢原子，V是基团-NH-C(=O)-，A是基团A2，R7是氢原子，R8是氧代基团或低级链烷酰氧基，Y是基团-(CH2)m-，m是1；
(1-60)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1和R2分别是卤原子，R3是氢原子，V是基团-C(=O)-NH-，A是基团A2，R7是氢原子，R8是氢原子，Y是基团=CH(CH2)m-1-或-(CH2)m-1CH=；
(1-61)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1和R2分别是卤原子，R3是氢原子，V是基团-C(=O)-NH-，A是基团A1，R4是氢原子，R5是低级烷基，R6是低级烷基；
(1-62)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1和R2分别是卤原子，R3是氢原子，V是基团-C(=O)-NH-，A是基团A1，R4是低级链烷酰基，R5和R6分别是氢原子；
(1-63)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1和R2分别是卤原子，R3是氢原子，V是基团-NH-C(=O)-，A是基团A1，R4是低级链烷酰基，R5和R6分别是氢原子；
(1-64)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1是卤素取代的低级烷基，R2和R3分别是氢原子，V是基团-NH-C(=O)-，A是基团A1，R4是低级链烷酰基，R5和R6分别是氢原子；
(1-65)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1是卤素取代的低级烷基，R2和R3分别是氢原子，V是基团-C(=O)-NH-，A是基团A1，R4是低级链烷酰基，R5是氢原子或低级烷基，R6是氢原子；
(1-66)吡啶衍生物或其可药用盐，其中R1和R2分别是卤原子，R3是氢原子，V是基团-C(=O)-NH-，A是基团A2，Y是基团-(CH2)m-，m是1，R7是氢原子或低级烷基，R8是氢原子。
以下将具体描述通式(1)中所述的各基团。
低级烷基包括，例如含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
羟基取代的低级烷基包括，例如，其烷基部分是含有1-6个碳原子的直链或支链烷基的羟基低级烷基，例如羟甲基、2-羟基乙基、1，1-二甲基-2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、2-羟基丁基、5-羟基戊基、1-羟基戊基和6-羟基己基。
卤素取代的低级烷基包括，例如，被1-3个卤原子取代的含有1-6个碳原子的烷基，如一氯甲基、一溴甲基、一碘甲基、一氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二碘甲基、二氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、三氟甲基、一氯乙基、一溴乙基、一碘乙基、二氯乙基、二溴乙基、二氟乙基、二氯丁基、二碘丁基、二氟丁基、氯己基、溴己基和氟己基。
2-低级烷基-1，3-二氧戊环基团包括，例如，其烷基部分是含有1-6个碳原子的烷基的2-低级烷基-1，3-二氧戊环基团，例如2-甲基-1，3-二氧戊环、2-乙基-1，3-二氧戊环和2-丙基-1，3-二氧戊环、2-丁基-1，3-二氧戊环和2-己基-1，3-二氧戊环。
卤原子包括，例如，氟、氯、溴和碘。
低级链烷酰氧基的链烷酰基部分和低级链烷酰基包括，例如，其烷基部分含有1-6个碳原子的直链或支链的链烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、戊酰基和己酰基。
芳酰氧基的芳基部分包括，例如，苯甲酰基、甲苯甲酰基、萘酰基、水杨酰基、茴香酰基和菲酰基(phenanthoyl)。
低级烷氧基包括，例如含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
以下将描述本发明的吡啶衍生物(1)的生产方法。反应方案(Ⅰ-a)：(其中R1，R2，R3和A如上所定义)
该反应用于制备其中V是-C(=O)-NH-的本发明的吡啶衍生物(1-A)。也就是说，吡啶衍生物(1-A)通过将羧酸(2)与3-氨基吡啶衍生物(3)在不含溶剂的条件下或在适宜的溶剂中、用水溶性碳二亚胺如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂或用碳二亚胺如N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)缩合制得。
在该情况下，当加入叔胺时，胺化合物(3)的碱性得到改善，从而使反应进行。
在本发明中，还可以用缩合剂如氯甲酸异丁酯、二苯基次膦酰氯和羰基二咪唑代替碳二亚胺。
溶剂可以是不会对反应产生不利影响的任何一种溶剂，其例子包括惰性溶剂如四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙腈、甲苯和1，2-二甲氧基乙烷。
叔胺包括，例如三乙胺、三丁基胺、吡啶、N-甲基吗啉、喹啉、二甲基吡啶和4-二甲氨基吡啶。
对于每摩尔化合物(2)，缩合剂的用量至少为1摩尔，优选为1-5摩尔。
对于每摩尔化合物(2)，3-氨基吡啶衍生物(3)的用量至少为1摩尔，优选为1-5摩尔。
该反应通常通过如下方式来完成：于约-20至180℃，优选0至150℃下，向羧酸(2)中加入缩合剂5分钟至3小时，然后加入3-氨基吡啶衍生物(3)，反应在加入3-氨基吡啶衍生物(3)后约30分钟至30小时内完成。反应方案(Ⅰ-b)：(其中R1至R3和A如上所定义，X表示卤原子)
该反应是制备吡啶衍生物(1-A)的另一种方法。也就是说，吡啶衍生物(1-A)通过将羧酸(2)与适宜的卤化剂在不含溶剂的条件下或在适宜的溶剂中反应得到酰卤(4)，然后将酰卤(4)与3-氨基吡啶衍生物(3)反应。
在该情况下，通过加入叔胺从反应体系中除去卤化氢，从而使反应进行。
用于该反应的溶剂包括，例如，醚如乙醚、四氢呋喃和二噁烷；卤代烃如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；芳香烃如苯和甲苯；以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
卤化剂包括，例如，亚硫酰卤如亚硫酰氯和亚硫酰溴；卤化氢如氯化氢、溴化氢和碘化氢；以及卤化磷如三氯化磷和三溴化磷。
对于每摩尔羧酸(2)，卤化剂的用量至少为1摩尔，优选为1-5摩尔。
对于每摩尔酰卤(4)，3-氨基吡啶衍生物(3)的用量至少为1摩尔，优选为1-5摩尔。
反应在约-20至180℃、优选0至150℃下进行，在约5分钟至30小时内完成。反应方案(Ⅱ)：(其中R1，R2，R3和A如上所定义)
该反应用于制备其中V是-NH-C(=O)-的本发明的吡啶衍生物(1-B)。也就是说，本发明的吡啶衍生物(1-B)通过将吡啶甲酸(5)与苯胺衍生物(6)按照反应方案(Ⅰ-a)中描述的方法反应制得。
所用的溶剂、叔胺和缩合剂包括，例如以上反应方案(Ⅰ-a)中所列举的那些。
对于每摩尔吡啶甲酸(5)，缩合剂的用量至少为1摩尔，优选为1-5摩尔。
对于每摩尔吡啶甲酸(5)，苯胺衍生物(6)的用量至少为1摩尔，优选为1-5摩尔。
该反应通常通过如下方式来完成：于约-20至180℃，优选0至150℃下，向吡啶甲酸(5)中加入缩合剂5分钟至3小时，然后加入苯胺衍生物(6)，反应在加入苯胺衍生物(6)后约30分钟至30小时内完成。
在本发明的吡啶衍生物(1)中，以下项目①至②中的吡啶衍生物可以通过将其中至少一个R8是氧代基团的吡啶衍生物(1-a)或其中至少一个R9是氧代基团的吡啶衍生物(1-a’)还原得到。
①：吡啶衍生物(1-b)，其中A中的基团A2中的Y是基团-(CH2)m-并且至少有一个R8是羟基
②：吡啶衍生物(1-b’)，其中A中的基团A3中的Z是基团-(CH2)n-并且至少有一个R9是羟基
例如，项目①的吡啶衍生物(1-b)通过将至少一个R8是氧代基团的吡啶衍生物(1-a)在适宜的溶剂中还原制得，参见如下反应方案(Ⅲ-a)。反应方案(Ⅲ-a)：(其中R1，R2，R3，V，p和m如上所定义；R8a表示氧代基团；R8-8a表示从R8上消除了R8a的基团；s表示0或1，条件是，当n是2时，s表示0；R8b表示羟基)
在以上反应方案中，列举了其中A是基团A2的情况，但是，其中A是基团A3的情况也可以按照类似的方式进行。同样，在以下反应方案中，描述的是其中A是基团A2的情况，但其中A是基团A3的化合物也可以通过相应的反应方案合成。
溶剂可以是不会对反应产生不利影响的任何一种溶剂，其例子包括醚例如四氢呋喃(THF)、二噁烷和乙醚；卤代烃如二氯甲烷和氯仿；芳香烃如苯和甲苯。
还原方法包括，例如，在适宜溶剂中的催化还原，或使用还原剂如氢化锂铝、硼氢化钠、硼氢化锂、乙硼烷和阮内镍的方法。
在有一个氧代基团(R8a)的情况下，对于每摩尔吡啶衍生物(1-a)，还原剂的用量通常为0．25-5摩尔，优选1-3摩尔。在有两个氧代基团(R8a)的情况下，还原剂的用量通常为2-10摩尔，优选2-6摩尔。反应通常在0-30℃下进行并在约1-30小时内完成。
在本发明的吡啶衍生物(1)中，即使当A中的基团A2中的R8或基团A3中的R9是基团=N-OR10(R10表示氢原子、低级烷基或低级链烷酰基)时，也可以通过用其中R8或R9是氧代基团的吡啶衍生物(1-a)或(1-a’)作为原料制得。
以下将以基团A2中R8为例来描述其中基团=N-OR10中的R10是氢、低级烷基或低级链烷酰基的吡啶衍生物(1-f-1)至(1-f-3)的制备方法。
首先，将吡啶衍生物(1-a)与盐酸羟胺在适宜的溶剂中、在碱的存在下反应得到其中R8是基团=N-OH(R10是氢原子)的吡啶衍生物(1-f-1)，如以下反应方案所示。反应方案(Ⅲ-b)：(其中R1，R2，R3，V，R8a，R8-8a，p，m和s如上所定义；R8c表示基团=N-OH)
溶剂可以是不会对反应产生不利影响的任何一种溶剂，其例子包括醚例如四氢呋喃(THF)、二噁烷和乙醚；低级醇如甲醇、乙醇和异丙醇；以及乙酸和水。
碱包括，例如三烷基胺如三乙胺；碱金属碳酸盐如碳酸钾、碳酸钡和碳酸钠；碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾；以及吡啶、1，4-二氮杂双环[2．2．2]辛烷(DABCO)、乙酸钠和哌啶。对于每摩尔吡啶衍生物(1-a)，碱的用量为1-100摩尔，优选2-10摩尔。
对于每摩尔吡啶衍生物(1-a)，盐酸羟胺的用量为1-50摩尔，优选2-10摩尔。反应通常在-20至150℃下进行，并在约5分钟至24小时内完成。
然后，按照与反应方案(Ⅲ-b)所述类似的方式，但用O-烷基羟胺盐酸盐代替上述的盐酸羟胺进行反应，可以制得其中R8是基团=N-OR10a(R10a表示低级烷基)的吡啶衍生物(1-f-2)。
例如，在吡啶衍生物(1-f-2)中，其中R10a是甲基的吡啶衍生物(1-f-21)可以通过与以上所述相同的方式，用O-甲基羟胺盐酸盐代替上述的盐酸羟胺进行反应制得。
其中R8是基团=N-OR10b(R10b表示低级链烷酰基)的吡啶衍生物(1-f-3)可以通过将从其中R8是氧代基团的吡啶衍生物(1-a)按照上述反应方案(Ⅲ-b)中描述的方法制得的吡啶衍生物(1-f-1)与酰化试剂在适宜的溶剂中反应制得，参见反应方案(Ⅲ-c)。在该情况下，当加入叔胺时，吡啶衍生物(1-f-1)碱性增强，从而使反应进行。反应方案(Ⅲ-c)：(其中R1，R2，R3，V，R8c，R8-8a，p，m和s如上所定义；R8d表示基团=N-OR10b(R10b如上所定义))。
溶剂可以是不会对反应产生不利影响的任何一种溶剂，其例子包括醚例如四氢呋喃(THF)、二噁烷和乙醚；卤代烃如二氯甲烷和氯仿；芳香烃如苯和甲苯；以及二甲基甲酰胺。
酰化试剂包括与R10b的低级链烷酰基相对应的酸酐或酰卤，其例子包括乙酸酐、乙酰卤、丙酰卤、异丁酰卤、新戊酰卤和己酰卤。
具体地讲，乙酸酐和乙酰卤(例如乙酰氯、乙酰氟、乙酰碘、乙酰溴等)可以用作制备其中以上吡啶衍生物(1-f-3)中的R10b是乙酰基的吡啶衍生物(1-f-31)的酰化试剂。
叔胺包括，例如三烷基胺(例如三乙胺等)、吡啶、喹啉、二甲基吡啶、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶和咪唑。
在有一个R8c的情况下，对于每摩尔吡啶衍生物(1-f-1)，酰化试剂的用量通常为1-20摩尔，优选为1-5摩尔。在有两个R8c的情况下，对于每摩尔吡啶衍生物(1-f-1)，酰化试剂的用量通常为2-40摩尔，优选为2-10摩尔。反应通常在-20至150℃下进行，并在约5分钟至24小时内完成。
其中基团A3中的R9是基团=N-OR10(R10如上所定义)的吡啶衍生物(1-f’-1)至(1-f’-3)可以按照与以上反应方案(Ⅲ-a)和(Ⅲ-c)中所述相同的方式反应制得，所不同的是用吡啶衍生物(1-a’)代替吡啶衍生物(1-a)。
在本发明的吡啶衍生物(1)中，以下项目③至④中所示的吡啶衍生物可以通过将其中基团A2中的Y是基团-(CH2)m-并且至少一个R8是羟基的吡啶(1-g)或其中基团A3中的Y是基团-(CH2)n-并且至少一个R9是羟基的吡啶(1-g’)作为原料在适宜的溶剂中进行脱水反应得到。
③：吡啶衍生物(1-c)，其中A中的基团A2中的Y是基团=CH(CH2)m-1-或基团-(CH2)m-1CH=并且至少一个R8是氢原子
④：吡啶衍生物(1-c’)，其中A中的基团A3中的Z是基团=CH(CH2)n-1-或基团-(CH2)n-1CH=并且至少一个R9是氢原子
以下将举例说明以上项目③中的吡啶衍生物(1-c)的合成方法。反应方案(Ⅳ-a)：(其中R1，R2，R3，R8，V和m如上所定义)
根据该反应，其中Y是基团-(CH2)m-1CH=的吡啶衍生物(1-c-1)通过将带有羟基的吡啶衍生物(1-g-1)在适宜的溶剂中用全溴溴化吡啶鎓、二噁烷二溴化物、溴等反应试剂脱水制得。
溶剂可以是不会对反应产生不利影响的任何一种溶剂，其例子包括醚例如四氢呋喃(THF)、二噁烷和乙醚；卤代烃如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；芳香烃如苯和甲苯；以及乙酸、三氟乙酸和甲磺酸。
对于每摩尔吡啶衍生物(1-g-1)，全溴溴化吡啶鎓的用量通常为1-5摩尔，优选1-3摩尔。反应通常在-10至150℃下进行，并且在30分钟至24小时内完成。
以上项目①的吡啶衍生物(1-c)中的其中Y是基团=CH(CH2)m-1-的吡啶衍生物(1-c-2)可以通过与反应方案(Ⅳ-a)所述相同的方式，用如下通式所示的吡啶衍生物(1-g-2)：(其中R1，R2，R3，R8，V和m如上所定义)代替上述(1-g-1)反应制得。
在本发明的吡啶衍生物(1)中，以下项目⑤至⑧中所示的吡啶衍生物(1-d)至(1-e)以及(1-d’)至(1-e’)可以通过将其中基团A2中的Y是基团-(CH2)m-并且至少一个R8是氧代基团的吡啶衍生物(1-h)或其中基团A3中的Z是基团-(CH2)n-并且至少一个R9是氧代基团的吡啶衍生物(1-h’)作为原料制得。
⑤：吡啶衍生物(1-d)，其中基团A2中的Y是基团=CH(CH2)m-1-或基团-(CH2)m-1CH=并且至少一个R8是低级链烷酰氧基
⑥：吡啶衍生物(1-d’)，其中基团A3中的Z是基团=CH(CH2)n-1-或基团-(CH2)n-1CH=并且至少一个R9是低级链烷酰氧基
⑦：吡啶衍生物(1-e)，其中基团A2中的Y是基团=CH(CH2)m-1-或基团-(CH2)m-1CH=并且至少一个R8是低级烷氧基
⑧：吡啶衍生物(1-e’)，其中基团A3中的Z是基团=CH(CH2)n-1-或基团-(CH2)n-1CH=并且至少一个R9是低级烷氧基
以下将以基团A2中的R8为例来说明以上项目⑤和⑦中的吡啶衍生物(1-d)至(1-e)的制备方法。
首先，将用如下反应方案(Ⅳ-b)来说明项目⑤的吡啶衍生物(1-d)的制备方法。反应方案(Ⅳ-b)：(其中R1，R2，R3，R8，V和m如上所定义，R8e表示低级链烷酰氧基)
根据该反应，其中Y是基团-(CH2)m-1CH=并且带有一个链烷酰氧基的吡啶衍生物(1-d-1)通过将带有氧代基团的吡啶衍生物(1-h-1)与酰化试剂在不含溶剂的条件下或在适宜的溶剂中、在酸或碱的存在下反应制得。
溶剂可以是不会对反应产生不利影响的任何一种溶剂，其例子包括醚例如四氢呋喃(THF)、二噁烷和乙醚；卤代烃如二氯甲烷和氯仿；芳香烃如苯和甲苯；以及二甲基甲酰胺和乙酸。
酰化试剂包括与R8e的链烷酰基部分相对应的酸酐、酰卤或酯(例如异丙烯基酯等)，其例子包括乙酸酐、乙酰卤、乙酸异丙烯基酯、丙酰卤、丙酸异丙烯基酯、异丁酰卤、新戊酰卤和己酰卤。
具体地讲，乙酸酐、乙酸异丙酯和乙酰卤(例如乙酰氯、乙酰氟、乙酰碘、乙酰溴等)可以用作制备其中以上吡啶衍生物(1-d-1)中的R8e是乙酰氧基的吡啶衍生物(1-d-11)的酰化试剂。
酸包括，路易斯酸如三氟化硼、三氯化硼、氯化锡、四氯化钛、三氟化硼-乙醚配合物以及氯化锌；卤化氢如氯化氢、溴化氢、氟化氢和碘化氢；无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、高氯酸和硫酸；有机酸如三氯乙酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸；以及阴离子交换树脂。
碱包括，例如三烷基胺(例如三乙胺等)、吡啶、二甲氨基吡啶、二异丙基氨基锂(LDA)、氢化钾、氢化钠、甲醇钠、乙酸钾、乙酸钠和阳离子交换树脂。
对于每摩尔吡啶衍生物(1-h-1)，酰化试剂的用量通常为1-100摩尔，优选2-5摩尔。对于每摩尔吡啶衍生物(1-h-1)，酸或碱的用量通常为0．01-10摩尔，优选0．02-0．1摩尔。反应通常在-78至150℃下进行1分钟至3天，优选约15分钟至24小时。
以上项目⑤的吡啶衍生物(1-d)中的其中Y是基团=CH(CH2)m-1-的吡啶衍生物(1-d-2)可以按照与反应方案(Ⅳ-b)中的描述相同的方式，用如下通式所示的吡啶衍生物(1-h-2)：(其中R1，R2，R3，R8，V和m如上所定义)代替上述(1-h-1)反应制得。
以上项目⑥的吡啶衍生物(1-d’)可以按照与反应方案(Ⅳ-b)中的描述相同的方式，用其中至少一个R9是氧代基团的吡啶衍生物(1-h’)代替吡啶衍生物(1-h-1)反应制得。
将用如下反应方案(Ⅳ-c)来说明以上项目⑦的吡啶衍生物(1-e)的制备方法。反应方案(Ⅳ-c)：(其中R1，R2，R3，R8，V和m如上所定义，R8f表示低级烷氧基)
根据该反应，带有低级烷氧基的吡啶衍生物(1-e-1)通过将吡啶衍生物(1-h-1)与原甲酸低级烷基酯在适宜的溶剂中、在酸的存在下反应制得。在该情况下，当加入无水硫酸镁或4埃分子筛时，可以很容易地从反应体系中除去水，从而使反应进行。
溶剂可以是不会对反应产生不利影响的任何一种溶剂，其例子包括醚例如四氢呋喃(THF)、二噁烷和乙醚；低级醇如甲醇和乙醇；卤代烃如二氯甲烷和氯仿；芳香烃如苯和甲苯；以及硝基甲烷。
酸包括，例如，路易斯酸(例如三氟化硼、三氯化硼、氯化锡、四氯化钛、三氟化硼-乙醚配合物和氯化锌等)、对甲苯磺酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙酸和(±)-10-樟脑磺酸。
原甲酸低级烷基酯包括，例如其烷基部分含有1-6个碳原子的原甲酸烷基酯，例如原甲酸甲酯、原甲酸乙酯、原甲酸丁酯和原甲酸己酯。具体地讲，原甲酸乙酯可用作制备以上吡啶衍生物(1-e-1)中其中R8f是乙氧基的吡啶衍生物(1-e-11)的原甲酸低级烷基酯。
对于每摩尔吡啶衍生物(1-h-1)，原甲酸低级烷基酯的用量通常为1-100摩尔，优选5-20摩尔。
对于每摩尔吡啶衍生物(1-h-1)，酸的用量通常为0．01-2摩尔，优选0．1-1．5摩尔。反应通常在-78至150℃下进行，并且在1分钟至24小时内完成。
以上项目⑦的吡啶衍生物(1-e)中的其中Y是基团=CH(CH2)m-1-的吡啶衍生物(1-e-2)可以按照与反应方案(Ⅳ-c)中的描述相同的方式，用吡啶衍生物(1-h-2)代替上述吡啶衍生物(1-h-1)反应制得。
以上项目⑧的吡啶衍生物(1-e’)可以按照与反应方案(Ⅳ-c)中的描述相同的方式，用其中至少一个R9是氧代基团的吡啶衍生物(1-h’)代替吡啶衍生物(1-h-1)反应制得。反应方案(Ⅴ)：(其中A和V如上所定义)
根据该反应，用作反应方案(Ⅰ-a)或反应方案(Ⅰ-b)的原料的上述化合物(3)通过将单卤代硝基吡啶(7)与化合物(8)反应得到3-硝基吡啶衍生物(9)，然后将该3-硝基吡啶衍生物(9)在适宜的溶剂中用催化还原的方法还原或在酸的存在下用催化剂如锌、铁和锡还原得到。
从单卤代硝基吡啶衍生物(7)和化合物(8)制备3-硝基吡啶衍生物(9)的反应在不含溶剂的条件下或在适宜的溶剂中进行。在该情况下，还可以加入碳酸钾或碳酸钠以增强化合物(8)的亲核性。
溶剂可以是不会对反应产生不利影响的任何一种溶剂，其例子包括低级醇如甲醇、乙醇和异丙醇；醚如乙醚、四氢呋喃和二噁烷；卤代烃如二氯甲烷和氯仿；以及二甲基甲酰胺和二甲亚砜。
对于每摩尔单卤代硝基吡啶衍生物(7)，化合物(8)的用量通常为1摩尔，优选1-5摩尔。
反应通常在0-150℃、优选20-80℃下进行，并且在约1-30小时内结束。
从3-硝基吡啶衍生物(9)制备化合物(3)的反应在不含溶剂的条件下或在适宜的溶剂中进行。
溶剂可以是不会对反应产生不利影响的任何一种溶剂，其例子包括低级醇如甲醇、乙醇和异丙醇；醚如乙醚、四氢呋喃和二噁烷；以及二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷和水。
对于每摩尔3-硝基吡啶衍生物(9)，还原剂的用量通常为0．05-5摩尔，优选0．2-3摩尔。
反应通常在-10-150℃、优选0-50℃下进行，并且在约30分钟至30小时内结束。
其中A中的基团A1中的R4或R5是2-低级烷基-1，3-二氧戊环基团的氨基吡啶衍生物(3-b)通过如下反应方案(Ⅵ)合成。(其中R11表示低级烷基)
也就是说，上述氨基吡啶衍生物(3-b)通过将硝基化合物(9-a)与乙二醇在适宜的溶剂中、在酸的存在下反应得到环状缩醛(二氧戊环)化合物(9-b)，然后将该化合物(9-b)按照与反应方案(Ⅴ)所述相同的方式还原制得。
溶剂可以是不会对反应产生不利影响的任何一种溶剂，其例子包括低级醇如甲醇、乙醇和异丙醇；醚如乙醚、四氢呋喃和二噁烷；芳香烃如苯和甲苯；以及二甲氧基乙烷。
优选的酸的例子包括对甲苯磺酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙酸和(±)-10-樟脑磺酸。其中，优选(±)-10-樟脑磺酸。
对于每摩尔硝基化合物(9-a)，乙二醇的用量通常为1摩尔，优选1-5摩尔。
对于每摩尔硝基化合物(9-a)，酸的用量通常为0．01-0．1摩尔，优选0．01-0．05摩尔。
反应通常在-10-150℃、优选在室温至100℃下进行，反应在约1-30小时内结束。
在本发明中，其中A中的基团A1中的R4或R5是2-低级烷基-1，3-二氧戊环基团的本发明吡啶衍生物(1)可以通过用以上反应方案(Ⅵ)中制得的氨基吡啶衍生物(3-b)作为原料制得，或者可以通过合成其中A中的基团A1中的R4或R5是低级链烷酰基(条件是不包括甲酰基)的吡啶衍生物然后按照以上反应方案(Ⅵ)中描述的方法将所述氧代基团转变成环状缩醛制得。
其中A中的基团A2中的R8或基团A3中的R9是下式基团的吡啶衍生物(其中k如上所定义)也可以按照与以上基团A1中的R4或R5的情况相同的方式制得。
在以上3-氨基吡啶衍生物(3)中，以下项目(ⅰ)-(ⅱ)中所示的3-氨基吡啶衍生物(3-d)至(3-d’)也可以通过用其中基团A2中的Y是基团-(CH2)m-并且至少一个R8是氧代基团的3-硝基吡啶衍生物(9-c)或其中基团A3中的Z是基团-(CH2)n-并且至少一个R9是氧代基团的3-硝基吡啶衍生物(9-c’)作为原料制得。
(ⅰ)3-氨基吡啶衍生物(3-d)，其中A中的基团A2中的Y是基团=CH(CH2)m-1-或基团-(CH2)m-1CH=并且R8是低级链烷酰氧基
(ⅱ)3-氨基吡啶衍生物(3-d’)，其中A中的基团A3中的Z是基团=CH(CH2)n-1-或基团-(CH2)n-1CH=并且R9是低级链烷酰氧基
以下将举例说明以上述项目(ⅰ)中其中A2中的Y是基团-(CH2)m-1CH=的3-氨基吡啶衍生物(3-d-1)的制备方法。反应方案(Ⅶ-a)：(其中R8，m和R8a如上所定义)
也就是说，如以上反应方案(Ⅶ-a)所示，3-氨基吡啶衍生物(3-d-1)通过将3-硝基吡啶衍生物(9-c-1)与酰化试剂反应生成通式(9-d-1)所示的3-硝基吡啶衍生物，然后将化合物(9-d-1)用催化还原的方法还原制得。
从3-硝基吡啶衍生物(9-c-1)制备化合物(9-d-1)的反应在不含溶剂的条件下或在适宜的溶剂中、在酸或碱的存在下进行。
溶剂可以是不会对反应产生不利影响的任何一种溶剂，其例子包括醚如四氢呋喃(THF)、二噁烷和乙醚；卤代烃如二氯甲烷和氯仿；芳香烃如苯和甲苯；以及二甲基甲酰胺和乙酸。
使用的酰化试剂可以是，例如与R8e的链烷酰基部分相对应的酸酐、酰卤或酯(例如异丙烯基酯等)。具体地讲，当需要制备其中R8e是乙酰氧基的化合物(3-d-11)时，由于R8e的低级链烷酰基部分是乙酰基，因此可以使用例如乙酸酐、乙酰氯和乙酸异丙酯作为酰化试剂(在该情况中为乙酰化试剂)。
酸包括，例如，路易斯酸如三氟化硼、三氯化硼、氯化锡、四氯化钛、三氟化硼-乙醚配合物以及氯化锌；卤化氢如氯化氢、溴化氢和碘化氢；无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、高氯酸和硫酸；有机酸如三氯乙酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸；以及阴离子交换树脂。
碱包括，例如，三烷基胺(例如三乙胺等)、吡啶、二甲氨基吡啶、二异丙基氨基锂(LDA)、氢化钾、氢化钠、甲醇钠、乙酸钾、乙酸钠和阳离子交换树脂。
对于每摩尔3-硝基吡啶衍生物(9-c-1)，酰化试剂的用量通常为1-100摩尔，优选2-5摩尔。对于每摩尔3-硝基吡啶衍生物(9-c-1)，酸或碱的用量通常为0．01-10摩尔，优选0．02-0．1摩尔。
反应通常在-78至150℃下进行1分钟至3天，优选约15分钟至24小时。
从化合物(9-d-1)制备化合物(3-d-1)的反应在适宜的溶剂中进行。
溶剂可以是不会对反应产生不利影响的任何一种溶剂，其例子包括醚如四氢呋喃(THF)和二噁烷；以及二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷和水。
还原反应中所用的还原剂包括，例如二氧化铂、钯炭(Pd-C)和阮内镍。其中，在选择性还原中，二氧化铂是优选的。
反应通常在-10至150℃、优选0-50℃下进行，反应在约10分钟至30小时内完成。
在上述项目(i)中的3-氨基吡啶衍生物(3-d)中，其中Y是基团=CH(CH2)m-1-的吡啶衍生物(3-d-2)可以按照与反应方案(Ⅶ-a)中的描述相同的方式，用如下通式(9-c-2)所示的3-硝基吡啶衍生物(其中R8和m如上所定义)代替以上3-硝基吡啶衍生物(9-c-1)进行反应制得。
以上项目(ⅱ)中的3-氨基吡啶衍生物(3-d’)可以按照与反应方案(Ⅶ-a)中的描述相同的方式，用如下3-硝基吡啶衍生物(9-c’)代替3-硝基吡啶衍生物(9-c-1)进行反应制得。
在3-氨基吡啶衍生物(3)中，以下项目(ⅲ)-(ⅳ)中所示的3-氨基吡啶衍生物(3-e)至(3-e’)也可以通过用其中至少一个R8是乙酰氧基的3-硝基吡啶衍生物，例如由以上反应方案(Ⅶ-a)制得的化合物(9-d-11)，或其中至少一个R8是乙酰氧基的3-硝基吡啶衍生物(9-d’-11)至(9-d’-21)作为原料制得。
(ⅲ)3-氨基吡啶衍生物(3-e)，其中A中的基团A2中的Y是基团=CH(CH2)m-1-或基团-(CH2)m-1CH=并且至少一个R8是芳酰氧基或除乙酰氧基之外的低级链烷酰氧基
(ⅳ)3-氨基吡啶衍生物(3-e’)，其中A中的基团A3中的Z是基团=CH(CH2)n-1-或基团-(CH2)n-1CH=并且至少一个R9是芳酰氧基或除乙酰氧基之外的低级链烷酰氧基
以下将通过反应方案(Ⅶ-b)举例说明以上述项目(ⅲ)中其中基团A2中的Y是基团-(CH2)m-1CH=的3-氨基吡啶衍生物(3-e-1)的制备方法。反应方案(Ⅶ-b)：(其中R8和m如上所定义，R8g表示芳酰氧基或除乙酰氧基之外的低级链烷酰氧基)
根据该反应，以上的3-氨基吡啶衍生物(3-e-1)通过将反应方案(Ⅶ-a)中制得的化合物(9-d-11)与酰卤在不含溶剂的条件下或在适宜的溶剂中在酸的存在下反应得到通式(9-f-1)所示的化合物，然后将化合物(9-f-1)按照与反应方案(Ⅶ-a)相同的方式用催化还原的方法还原制得。
溶剂可以是不会对反应产生不利影响的任何一种溶剂，其例子包括醚如四氢呋喃(THF)、二噁烷和乙醚；卤代烃如四氯化碳、二氯甲烷和氯仿；芳香烃如苯和甲苯。
酰卤可以是，例如与R8g的酰基部分相对应的酰卤，其例子包括丙酰卤、异丁酰卤、新戊酰卤、己酰卤和苯甲酰卤。具体地讲，当需要制备其中酰氧基中的酰基部分是苯甲酰基的化合物(3-e-11)时，可以使用苯甲酰卤如苯甲酰氯、苯甲酰溴、苯甲酰碘或苯甲酰氟。
酸包括，例如，路易斯(Lewis)酸如三氟化硼、三氯化硼、氯化锡、四氯化钛、三氟化硼-乙醚配合物以及氯化锌；卤化氢如氯化氢、溴化氢、氟化氢和碘化氢；无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、高氯酸和硫酸；有机酸如三氯乙酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸；以及阴离子交换树脂。
对于每摩尔3-硝基吡啶衍生物(9-d-11)，酰卤的用量通常为1-100摩尔，优选5-10摩尔。对于每摩尔3-硝基吡啶衍生物(9-d-11)，酸或碱的用量通常为0．01-10摩尔，优选0．02-0．1摩尔。
反应通常在-78至150℃下进行1分钟至3天，优选约15分钟至24小时。
在上述项目(ⅲ)中的3-氨基吡啶衍生物(3-e)中，其中Y是基团=CH(CH2)m-1-的吡啶衍生物(3-e-2)可以按照与反应方案(Ⅶ-b)中的描述相同的方式，用通式(9-d-21)所示的吡啶衍生物(其中R8和m如上所定义)代替以上吡啶衍生物(9-d-11)进行反应制得。
以上项目(ⅳ)中的3-氨基吡啶衍生物(3-e’)可以按照与反应方案(VII-b)中的描述相同的方式，用其中Z是基团=CH(CH2)n-1-或基团-(CH2)n-1CH=并且至少一个R9是乙酰氧基的吡啶衍生物(9-d’-11)或(9-d’-21)代替上述吡啶衍生物(9-d-11)进行反应制得。反应方案(Ⅷ)：(其中A，X和R11如上所定义)
根据该反应，在反应方案(Ⅱ)中用作原料的上述羧酸(5)通过将单卤代的吡啶甲酸酯(10)与化合物(8)反应得到吡啶甲酸酯衍生物(11)然后将化合物(11)中的保护基水解制得。
为了从单卤代的吡啶甲酸酯(10)制备吡啶甲酸酯衍生物(11)，可以按照与以上反应方案(Ⅴ)中的描述相同的方式进行反应。
对于每摩尔单卤代的吡啶甲酸酯(10)，化合物(8)的用量通常为1摩尔，优选1-5摩尔。
反应通常在0至150℃、优选20至80℃下进行，反应在1-30小时内完成。
将吡啶甲酸酯衍生物(11)在适宜的溶剂中、在碱性化合物的存在下水解。
碱性化合物包括，例如，碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾；碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠和碳酸氢钾；三烷基胺如三乙胺和三丁基胺；有机碱如吡啶、甲基吡啶和1，4-二氮杂双环[2．2．2]辛烷。
溶剂可以是不会对反应产生不利影响的任何一种溶剂，其例子包括低级醇如甲醇、乙醇和异丙醇；醚如乙醚、四氢呋喃(THF)和二噁烷；水或它们的混合溶剂。
水解反应通常在-10至200℃、优选30至60℃下进行，反应在约30分钟至24小时内完成。反应方案(Ⅸ)：(其中R1，R2，R3和A如上所定义)
该反应是用于制备其中通式(1)中的V是-NH-(C=O)-NH-的吡啶衍生物(13)的方法。
根据该反应，脲衍生物(13)通过将3-氨基-吡啶衍生物(3)与异氰酸根化合物(12)在不含溶剂的条件下或在惰性溶剂中加成制得，可向反应体系中加入胺。
溶剂包括，例如，苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、丙酮或四氢呋喃等。胺包括，例如叔胺，例如三乙胺、三异丙基胺和吡啶。对于每摩尔异氰酸根化合物(12)，胺的用量通常为1-5摩尔，优选1-2摩尔。
对于每摩尔异氰酸根化合物(12)，3-氨基-吡啶衍生物(3)的用量通常为1-10摩尔，优选1-3摩尔。反应通常在-10至150℃下进行，并在约10分钟至24小时内完成。反应方案(Ⅹ)：
根据该反应，化合物(15)通过将烯醇酯衍生物(14)用碱皂化得到，该反应在适宜的溶剂中进行。碱包括，例如碱金属氢氧化物、盐、碱土金属氢氧化物、盐和胺。溶剂可以是质子溶剂，其例子包括水；醇例如甲醇和二噁烷；以及这些溶剂的混合溶剂和醚如四氢呋喃和二噁烷、乙腈和二甲基甲酰胺。对于每摩尔化合物(14)，碱的用量通常为1-10摩尔，优选1-3摩尔。反应通常在-10至150℃下进行，并在30分钟至24小时内完成。反应方案(Ⅺ)：
该反应是用于制备其中通式(1)中的V是-CH=CH-的吡啶衍生物(18)的方法。
根据该反应，吡啶衍生物(18)通过将从化合物(16)生成的磷叶立德与醛化合物(17)进行缩合反应(Witting反应)制得。
磷叶立德从鏻盐(16)在无水条件下用适宜的碱和溶剂的组合生成。
碱和溶剂的组合包括，例如，乙醇钠-乙醇、N，N-二甲基甲酰胺；甲醇钠-甲醇-乙醚、N，N-二甲基甲酰胺；叔丁醇钾-四氢呋喃、二氯甲烷；正丁基锂-乙醚；苯基锂-乙醚等。对于每摩尔鏻盐(16)，碱的用量通常为1-10摩尔，优选1-2摩尔。反应通常在-10至150℃下进行，并在30分钟至24小时内完成。将磷叶立德与醛化合物(17)在上述溶剂中反应，对于每摩尔化合物(16)，醛化合物(17)的用量通常为1-10摩尔，优选1-3摩尔。反应通常在-10至150℃下进行，并在30分钟至24小时内完成。
本发明吡啶衍生物(1)的盐包括可药用盐。所述的盐包括，例如无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐如甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐和乳酸盐。
以下将描述含有吡啶衍生物(1)或其可药用盐作为活性成分的药物制剂。
药物制剂用本发明的吡啶衍生物(1)制成常规的药物制剂的形式，并且通常用常用的稀释剂和／或赋形剂制备，例如填充剂、增量剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂。
根据治疗的目的，药物制剂可以是各种形式，其典型的例子包括片剂、丸剂、散剂、溶液剂、混悬液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和注射液(例如溶液、混悬液等)。
在制备片剂时，可以使用公知的载体。例如，可以使用赋形剂如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土和结晶纤维素；粘合剂如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂如干燥淀粉、藻酸钠、琼脂粉末、昆布多糖粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖；崩解抑制剂如蔗糖、硬脂精、可可脂和氢化油；吸收促进剂如季铵碱和十二烷基硫酸钠；湿润剂如甘油和淀粉；吸附剂如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶态硅酸；润滑剂如纯化的滑石、硬脂酸酯、硼粉和聚乙二醇。如需要，还可将片剂进行包衣以形成糖包衣的片剂、明胶包衣的片剂、肠溶包衣的片剂、膜包衣的片剂或两层片剂和多层片剂。
在制备丸剂时，可以使用公知的载体。例如，可以使用赋形剂如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土和滑石；粘合剂如阿拉伯胶粉末、粉状的黄蓍胶、明胶和乙醇；崩解剂如昆布多糖和琼脂。
在制备栓剂时，可以使用公知的载体。例如，可以用聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成的和甘油酯。
在制备注射液，例如溶液、乳液和混悬液时，优选该注射液是无菌的并且与血液是等渗的。在制备溶液、乳液和混悬液时，可以使用常规的稀释剂。例如，可以使用水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、聚氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。在该情况下，还可在药物制剂中含有其量足以形成等渗溶液的氯化钠、葡萄糖或甘油。此外，还可含有常用的增溶剂、缓冲剂和安抚剂，如需要，还可含有着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂和其它药物。
药物制剂中的吡啶衍生物(1)或其盐的含量没有具体的限定并可以在宽的范围内进行选择，但优选为组合物总重量的1-70％，
本发明药物制剂的给药方法没有具体的限定，可将药物制剂根据各种剂型、患者的年龄和性别、疾病的状况和其它条件进行给药。例如，可将片剂、丸剂、溶液剂、混悬液、乳液、颗粒剂和胶囊进行口服给药。
可将注射液单独进行静脉内给药，也可将其在与常规的补充剂如葡萄糖和氨基酸混合后进行静脉内给药。此外，如需要，还可将注射液单独地通过肌肉内、皮内或皮下给药。栓剂通过直肠内给药。
药物制剂的剂量可以根据用途、患者的年龄和性别、疾病的状况和其它条件进行适宜的选择，可将药物制剂每天给药1次至多次，每日剂量为0．01-100mg／kg，优选0．1-50mg／kg。
当然，由于剂量根据各种条件而改变，有时小于上述范围的剂量就已经足够，有时则需要超出上述范围的剂量。完成本发明的最佳方式
以下参考实施例、实施例、制备实施例和试验实施例将进一步详细说明本发明。参考实施例1
4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮的合成
将1．0 g4-羟基-1-二氢茚酮，1．07g2-氯-5-硝基吡啶和5g无水碳酸钾溶解于10mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后将混合物在室温搅拌17小时。反应完成后，将50ml水加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯提取溶液。将有机(乙酸乙酯)层用水洗涤并在无水硫酸钠上干燥后，蒸发掉溶剂。从乙酸乙酯中重结晶所得残留物以得到标题化合物(1．36g淡黄色粉末)。
熔点：130-132℃参考实施例2
6-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮的合成
按照与参考实施例1所述相同方法，不同的是用等摩尔6-羟基-1-二氢茚酮代替4-羟基-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．76-2．80(m，2H)，3．17-3．21(m，2H)，7．11(d，1H)，7．39(dd，1H)，7．53-7．58(m，2H)，8．48-8．53(m，1H)，9．01(d，1H)参考实施例3
2，3-二氢-1H-茚-5-基(5-硝基-2-吡啶基)醚的合成按照与参考实施例1所述相同方法，不同的是用等摩尔5-二氢化茚醇(indanol)代替4-羟基-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：2．1(m，2H)，2．9(m，4H)，6．8-9．0(m，6H)参考实施例4
5-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氢-1(2H)-萘酮的合成
按照与参考实施例1所述相同方法，不同的是用等摩尔5-羟基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮代替4-羟基-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．05-2．15(m，2H)，2．65-2．69(m，2H)，2．74-2．79(m，2H)，7．12(d，1H)，7．30(dd，1H)，7．42(t，1H)，8．04(d，1H)，8．52(dd，1H)，9．01(d，1H)参考实施例5
3-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚-5-酮的合成
按照与参考实施例1所述相同方法，不同的是用等摩尔3-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并(a)环庚-5-酮代替4-羟基-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1．85-1．95(m，4H)，2．76-2．80(m，2H)，2．96-3．01(m，2H)，7．06(d，1H)，7．23(dd，1H)，7．31(d，1H)，7．54(d，1H)，8．49(dd，1H)，9．03(d，1H)参考实施例6
1-{3-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮的合成
按照与参考实施例1所述相同方法，不同的是用等摩尔1-(3-羟基苯基)-1-乙酮代替4-羟基-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．63(s，3H)，7．11(d，1H)，7．36-7．41(m，1H)，7．57(t，1H)，7．76(m，1H)，7．87-7．90(m，1H)，8．52(dd，1H)，9．02(d，1H)参考实施例7
1-{2-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮的合成
按照与参考实施例1所述相同方法，不同的是用等摩尔1-(2-羟基苯基)-1-乙酮代替4-羟基-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．6(s，3H)，7．0-9．0(m，7H)参考实施例8
1-{4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮的合成
按照与参考实施例1所述相同方法，不同的是用等摩尔1-(4-羟基苯基)-1-乙酮代替4-羟基-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．6(s，3H)，7．1-9．0(m，7H)参考实施例9
{4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}(苯基)甲酮的合成
按照与参考实施例1所述相同方法，不同的是用等摩尔(4-羟基苯基)(苯基)甲酮代替4-羟基-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：7．14(d，1H)，7．29(d，2H)，7．48-7．65(m，3H)，7．82-7．92(m，2H)，7．94(d，2H)，8．54(dd，1H)，9．07(d，1H)参考实施例10
1-{2-甲基-4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮的合成
按照与参考实施例1所述相同方法，不同的是用等摩尔1-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-乙酮代替4-羟基-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．58(s，3H)，2．61(s，3H)，7．05-7．11(m，3H)，7．83(d，1H)，8．49-8．54(m，1H)，9．05(d，1H)参考实施例11
1-{4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-丙酮的合成
按照与参考实施例1所述相同方法，不同的是用等摩尔1-(4-羟基苯基)-1-丙酮代替4-羟基-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1．25(t，3H)，3．02(q，2H)，7．10-7．13(m，1H)，7．23-7．29(m，2H)，8．06-8．11(m，2H)，8．50-8．55(m，1H)，9．03-9．04(m，1H)参考实施例12
2，3-二氢-1H-茚-4-基(5-硝基-2-吡啶基)醚的合成
按照与参考实施例1所述相同方法，不同的是用等摩尔4-二氢化茚醇(indanol)代替4-羟基-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．02-2．13(m，2H)，2．67-2．73(m，2H)，3．00(t，2H)，6．90-6．94(m，1H)，7．01(d，1H)，7．17-7．26(m，2H)，8．44-8．48(m，1H)，9．03-9．04(m，1H)参考实施例13
2，3-二氢-7-甲基-1H-茚-4-基(5-硝基-2-吡啶基)醚的合成
按照与参考实施例1所述相同方法，不同的是用等摩尔7-甲基-4-二氢化茚醇代替4-羟基-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．28(s，3H)，2．02-2．13(m，2H)，2．74(t，2H)，2．90(t，2H)，6．84(d，1H)，6．99-7．06(m，2H)，8．43-8．48(m，1H)，9．04(d，1H)参考实施例14
5-硝基-2-(5，6，7，8-四氢-1-萘基氧基)吡啶的合成
按照与参考实施例1所述相同方法，不同的是用等摩尔5，6，7，8-四氢-1-萘醇代替4-羟基-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1．75-1．78(m，4H)，2．49-2．54(m，2H)，2．81-2．85(m，2H)，6．89(d，1H)，7．00(d，1H)，7．05(d，1H)，7．19(t，1H)，8．44-8．48(m，1H)，9．04(d，1H)参考实施例15
2-(2，3二甲基苯氧基)-5-硝基吡啶的合成
按照与参考实施例1所述相同方法，不同的是用等摩尔2，3-二甲基苯酚代替4-羟基-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．06(s，3H)，2．34(s，3H)，6．90-6．93(m，1H)，6．98-7．02(m，1H)，7．11-7．21(m，2H)，8．44-8．49(m，1H)，9．04(d，1H)参考实施例16
5-硝基-2-苯氧基吡啶的合成
按照与参考实施例1所述相同方法，不同的是用等摩尔酚代替4-羟基-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：7．00-7．05(m，1H)，7．13-7．24(m，2H)，7．26-7．34(m，1H)，7．42-7．50(m，2H)，8．44-8．50(m，1H)，9．05(d，1H)参考实施例17
4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮的合成
将参考实施例1中得到的1g4-{(5-硝基-2-吡啶基)氧]-1-二氢茚酮溶解于25ml甲醇中，然后在室温常压下，存在100mg10％钯碳的条件下将混合物进行催化还原。20小时后，过滤除去催化剂，将滤液减压浓缩得到棕色固体。将所述固体通过硅胶色谱纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯)以得到840mg为淡黄色粉末的标题化合物。
熔点：119-123℃参考实施例18
6-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮的合成按照与参考实施例17所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例2中得到的6-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．70-2．74(m，2H)，3．09-3．13(m，2H)，6．82(d，1H)，7．09-7．13(m，1H)，7．33-7．37(m，2H)，7．44-7．48(m，1H)，7．69(d，1H)参考实施例19
6-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧)-3-吡啶胺的合成
按照与参考实施例17所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例3中得到的2，3-二氢-1H-茚-5-基(5-硝基-2-吡啶基)醚代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．0(m，2H)，2．8(m，4H)，3．5(brs，2H)，6．8-9．0(m，6H)参考实施例20
5-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氢-1(2H)-萘酮的合成
按照与参考实施例17所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例4中得到的5-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氢-1(2H)-萘酮代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．05-2．15(m，2H)，2．62-2．67(m，2H)，2．85-2．90(m，2H)，3．53(brs，2H)，6．78(d，1H)，7．11(dd，1H)，7．18(dd，1H)，7．30(t，1H)，7．66(d，1H)，7．88(dd，1H)参考实施例21
3-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚-5-酮的合成
按照与参考实施例17所述相同方法，不同的是用等摩尔参考实施例5中得到的3-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚-5-酮代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1．81-1．88(m，4H)，2．69-2．74(m，2H)，2．87-2．92(m，2H)，6．76(d，1H)，7．06(dd，1H)，7．11-7．19(m，2H)，7．39(d，1H)，7．66(d，1H)参考实施例22
1-{3-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮的合成
按照与参考实施例17所述相同方法，不同的是用等摩尔参考实施例6中得到的1-{3-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。
在硅胶薄层色谱中，黄色油状物的Rf值为0．36，用乙酸乙酯／己烷(2∶1)作为展开剂。参考实施例23
1-{2-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮的合成
按照与参考实施例17所述相同方法，不同的是用等摩尔参考实施例7中得到的1-{2-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．6(s，3H)，3．6(brs，2H)，6．8-7．8(m，7H)参考实施例24
1-{4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮的合成
按照与参考实施例17所述相同方法，不同的是用等摩尔参考实施例8中得到的1-{4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．5(s，3H)，3．6(brs，2H)，6．8-7．9(m，7H)参考实施例25
{4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]苯基}(苯基)甲酮的合成
按照与参考实施例17所述相同方法，不同的是用等摩尔参考实施例9中得到的{4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}(苯基)甲酮代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：3．6(brs，2H)，6．8-7．8(m，12H)参考实施例26
1-{4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-2-甲基苯基}-1-乙酮的合成
按照与参考实施例17所述相同方法，不同的是用等摩尔参考实施例10中得到的1-{2-甲基-4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．53(s，3H)，2．55(s，3H)，6．82(d，1H)，6．88-6．92(m，2H)，7．09-7．13(m，1H)，7．30-7．76(m，2H)参考实施例27
1-{4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-丙酮的合成
按照与参考实施例17所述相同方法，不同的是用等摩尔参考实施例11中得到的1-{4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-丙酮代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1．22 (t，3H)，2．97(q，2H)，3．63(brs，2H)，6．83(d，1H)，7．05-7．07(m，2H)，7．10-7．14(m，1H)，7．74-7．76(m，1H)，7．94-7．99(m，2H)参考实施例28
6-(2，3-二氢-1H-茚-4-基氧)-3-吡啶胺的合成
按照与参考实施例17所述相同方法，不同的是用等摩尔参考实施例12中得到的2，3-二氢-1H-茚-4-基(5-硝基-2-吡啶基)醚代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1．98-2．03(m，2H)，2．71-2．77(m，2H)，2．91-2．97(m，2H)，6．70-6．73(m，1H)，6．80-6．83(m，1H)，7．02-7．09(m，2H)，7．10-7．16(m，1H)，7．69-7．70(m，1H)参考实施例29
6-[(7-甲基-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧]-3-吡啶胺的合成
按照与参考实施例17所述相同方法，不同的是用等摩尔参考实施例13中得到的2，3-二氢-7-甲基-1H-茚-4-基(5-硝基-2-吡啶基)醚代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1．97-2．08(m，2H)，2．22(s，3H)，2．74(t，2H)，2．81-2．87(m，2H)，3．40(brs，2H)，6．69(d，2H)，6．76(d，2H)，6．95(d，1H)，7．02-7．05(m，1H)，7．66(d，1H)参考实施例30
6-(5，6，7，8-四氢-1-萘基氧基)-3-吡啶胺的合成
按照与参考实施例17所述相同方法，不同的是用等摩尔参考实施例14中得到的5-硝基-2-(5，6，7，8-四氢-1-萘基氧基)吡啶代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1．21-1．80(m，4H)，2．63-2．65(m，2H)，2．79(m，2H)，6．68(dd，1H)，6．76-6．79(m，1H)，6．89-6．91(m，1H)，7．03-7．11(m，2H)，7．69(dd，1H)参考实施例31
6-(2，3-二甲基苯氧基)-3-吡啶胺的合成
按照与参考实施例17所述相同方法，不同的是用等摩尔参考实施例15中得到的2-(2，3二甲基苯氧基)-5-硝基吡啶代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．12(s，3H)，2．30(s，3H)，6．65-6．69(m，1H)，6．81-6．84(m，1H)，6．96-6．99(m，1H)，7．03-7．10(m，1H)，7．68-7．69(m，1H)参考实施例32
6-苯氧基-3-吡啶胺的合成
按照与参考实施例17所述相同方法，不同的是用等摩尔参考实施例16中得到的5-硝基-2-苯氧基吡啶代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：6．75-6．78(m，1H)，7．02-7．15(m，4H)，7．31-7．38(m，2H)，7．72-7．73(m，1H)参考实施例33
2-[4-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)苯氧基]-5-硝基吡啶的合成
将380mg 1-{4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮溶解于5ml苯中，加入98μl乙二醇和3mg(±)-10-樟脑磺酸后，将混合物加热回流。3小时后，将反应溶液用乙酸乙酯提取。将有机层依次用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。将所得残留物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯／正己烷(1∶4))，得到标题化合物(280mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1．6(s，3H)，3．8(m，2H)，4．0(m，2H)，7．0-9．0(m，7H)参考实施例34
2-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)苯氧基]-5-硝基吡啶的合成
按照与参考实施例33所述相同的方法，不同的是用参考实施例6中得到的1-{3-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮代替1-{4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1．7(s，3H)，3．6(m，2H)，3．8(m，2H)，7．0(d，1H)，7．1(dd，1H)，7．3(ddd，1H)，7．4(ddd，1H)，7．6(dd，1H)，8．4(dd，1H)，9．0(d，1H)参考实施例35
6-[4-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)苯氧基]-3-吡啶胺的合成
按照与参考实施例17所述相同的方法，不同的是用等摩尔量参考实施例33中得到的2-[4-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)苯氧基]-5-硝基吡啶代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1．6(s，3H)，3．5(brs，2H)，3．8(m，2H)，4．0(m，2H)，6．7-7．7(m，7H)参考实施例36
6-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)苯氧基]-3-吡啶胺的合成
按照与参考实施例17所述相同的方法，不同的是用等摩尔量参考实施例34中得到的2-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)苯氧基]-5-硝基吡啶代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1．9(s，3H)，3．8(m，2H)，4．0(m，2H)，6．8(d，1H)，7．0(dd，1H)，7．2(m，2H)，7．3(dd，1H)，7．6(dd，1H)，7．7(d，1H)参考实施例37
1-{4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮的合成
将8．14g1-{4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮溶解于15ml乙酸乙酯中，加入2g 10％钯碳后，将混合物在0℃部分氢压下搅拌过夜。完成反应后，用硅藻土将反应溶液过滤，然后将滤液减压浓缩。通过硅胶色谱纯化所得的残留物。从用洗脱剂(乙酸乙酯／正己烷(2∶1))制备的馏份中得到参考实施例24中合成的化合物，而从用洗脱剂(乙酸乙酯／正己烷(3∶1))制备的馏份中得到标题化合物(193mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1．50(d，3H)，3．52(brs，2H)，4．90(q，1H)，6．77(d，1H)，7．02-7．11(m，3H)，7．33-7．38(m，2H)，7．72(m，1H)参考实施例38
6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧]烟酸乙酯的合成
将1．86g6-氯烟酸乙酯和1．48g4-羟基-1-二氢茚酮溶解于15mlDMF中。相所得溶液中加入0．97g碳酸钾，然后将混合物在120℃搅拌。1小时后，将乙酸乙酯和水加到反应溶液中，由此将有机层和水层分割开。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。通过柱色谱(洗脱剂∶乙酸乙酯／正己烷(1∶4))纯化残留的油状物，得到油状的标题化合物(2．52g)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1．39(t，3H，J=7Hz)，2．68(m，2H)，2．94(m，2H)，4．38(q，2H，J=7Hz)，7．05(d，1H，J=8Hz)，7．38(d，1H，J=8Hz)，7．46(t，1H，J=8Hz)，7．69(d，1H，J=8Hz)，8．33(d，1H，J=8Hz)，8．78(s，1H)参考实施例39
6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧]烟酸乙酯的合成
按照与参考实施例38相同的方法，不同的是用等摩尔5-羟基-1-二氢茚酮代替4-氢键-1-二氢茚酮，完成反应，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1．39(t，3H)，2．73(t，2H)，3．16(t，2H)，4．39(q，2H)，7．04-8．83(m，6H)参考实施例40
6-[(5-氧代-5，6，7，8-四氢-1-萘基)氧]烟酸乙酯的合成
按照与参考实施例38相同的方法，不同的是用等摩尔5-羟基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮代替4-羟基-1-二氢茚酮，完成反应，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1．4(t，3H)，2．1(m，2H)，2．6(m，2H)，2．7(m，2H)，4．4(dd，2H)，7．0-8．8(m，6H)参考实施例41
6-(4-乙酰基苯氧基)烟酸乙酯的合成
按照与参考实施例38相同的方法，不同的是用等摩尔1-(4-羟基苯基)-1-乙酮代替4-羟基-1-二氢茚酮，完成反应，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1．4(t，3H)，2．6(s，3H)，4．4(dd，2H)，7．0-8．8(m，6H)参考实施例42
6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧]烟酸的合成
将1．49g 6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)]烟酸乙酯溶解于10ml四氢呋喃和10ml乙醇的混合溶剂中。向所得溶液中加入15ml 1N氢氧化钠水溶液，然后将混合物在室温下搅拌。30分钟后，将反应溶液减压浓缩。向所得残留物中加入水，然后用1N盐酸中和所述溶液。通过过滤分离沉积的晶体，用水洗涤，然后减压在40℃干燥得到1．27g为淡黄色晶体的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．63(m，2H)，2．82(m，2H)，7．24(d，1H，J=8Hz)，7．56(m，3H)，8．33(d，1H，J=8Hz)，8．65(s，1H)，13．25(brs，1H)参考实施例43
6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧]烟酸的合成
按照与参考实施例42相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例39得到的6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧]烟酸乙酯代替6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧]烟酸乙酯，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2．67(t，2H)，3．11(t，2H)，7．20-7．25(m，2H)，7．39(s，1H)，7．70(d，1H)，8．31-8．36(m，1H)，8．69-8．70(m，1H)，13．2(brs，1H)参考实施例44
6-[(5-氧代-5，6，7，8-四氢-1萘基)氧]烟酸的合成
按照与参考实施例42相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例40中得到的6-[(5-氧代-5，6，7，8-四氢-1-萘基)氧]烟酸乙酯代替6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧]烟酸乙酯，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2．0(m，2H)，2．6(m，4H)，7．2-8．6(m，6H)参考实施例45
6-(4-乙酰基苯氧基)烟酸的合成
按照与参考实施例42相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例41中得到的6-(4-乙酰基苯氧基)烟酸乙酯代替6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧]烟酸乙酯，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2．6(s，3H)，7．2-8．7(m，6H)，13．3(brs，1H)参考实施例46
4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮乙二醇缩酮(ethyleneketal)的合成
按照与参考实施例33所述相同的方法，不同的是用等摩尔量参考实施例1中制备的4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮代替1-{4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．29(t，2H，J=6．93Hz)，2．73(t，2H，J=6．93Hz)，4．09-4．22(m，4H)，7．02(d，1H，J=9．24Hz)，7．10-7．13(m，1H)，7．32-7．37(m，2H)，8．45-8．49(m，1H)，9．03(d，1H，J=2．31Hz)参考实施例47
4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮乙二醇缩酮的合成
按照与参考实施例17所述相同的方法，不同的是用等摩尔量参考实施例46中制备的4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮乙二醇缩酮代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到油状的标题化合物。C16H16N2O3的MS m／e=284(M+)参考实施例48
3-乙酰基氧-7-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1H-茚的合成
向5．00g4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮中加入10ml乙酸异丙烯酯和70mg对甲苯磺酸，然后将混合物在80℃搅拌。7．5小时后，将反应溶液减压浓缩。向所得残留物中加入乙酸乙酯，然后将溶液依次用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤。将用乙酸乙酯提取的溶液在无水硫酸镁上干燥，蒸发掉溶剂。将所得残留物用热状态的异丙基醚洗涤，得到4．70g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．35(s，3H)，3．26(d，2H，J=2．31Hz)，6．34(t，1H，J=2．31Hz)，7．03-7．09(m，2H)，7．28(d，1H，J=9．24Hz)，7．38-7．44(m，1H)，8．48(dd，1H，J=9．24，2．97Hz)，9．01(d，1H，J=2．97Hz)参考实施例49
3-乙酰基氧基-7-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1H-茚的合成
向参考实施例48中得到的3-乙酰基氧-7-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1H-茚(4．00g)溶液中加入47mg作为催化剂的二氧化铂，然后在室温氢气流下搅拌混合物。1小时后，通过过滤从反应溶液中除去催化剂，然后浓缩滤液。将所得的残留物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂∶己烷／乙酸乙酯(1∶1))，得到1．67g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．32(s，3H)，3．26(d，2H，J=2．31Hz)，3．42(brs，2H)，6．28(t，1H，J=2．31Hz)，6．74(d，1H，J=8．58Hz)，6．90(d，1H，J=7．92Hz)，7．02(dd，1H，J=8．58，2．97Hz)，7．11(d，1H，J=7．26Hz)，7．26-7．32(m，1H)，7．64(d，1H，J=2．97Hz)参考实施例50
3-苯酰基氧-7-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1H-茚的合成向500毫克3-乙酰基氧-7-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1H-茚中加入5ml苯甲酰氯和15毫克对甲苯磺酸，然后在100℃搅拌混合物。1．5小时后，将乙酸乙酯加到反应溶液中，然后将溶液依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将用乙酸乙酯提取的溶液在无水硫酸镁上干燥，然后蒸掉溶剂。通过硅胶柱色谱纯化所得的残留物(洗脱剂∶己烷／乙酸乙酯(10∶1))，得到130毫克为白色粉末的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：3．34(d，2H，J=2．31Hz)，6．52(t，1H，J=2．31Hz)，7．06-7．12(m，2H)，7．38-7．70(m，5H)，8．23-8．27(m，2H)，8．51(dd，1H，J=8．91，2．64Hz)，9．04(d，1H，J=2．64Hz)参考实施例51
7-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-3-苯甲酰基氧基-1H-茚的合成
按照与参考实施例49所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例50中得到的3-苯甲酰基氧-7-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1H-茚代替3-乙酰基氧-7-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1H-茚，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：3．34(d，2H，J=2．31Hz)，6．46(t，1H，J=2．31Hz)，6．77(d，1H，J=8．57Hz)，6．93-6．96(m，1H)，7．04-7．09(m，1H)，7．22-7．32(m，2H)，7．49-7．69(m，4H)，8．22-8．25(m，2H)参考实施例52
3-异丁酰基氧基-7-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1H-茚的合成
按照与参考实施例50所述相同的方法，不同的是用异丁酰氯代替苯甲酰氯，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1．35(d，6H，J=7Hz)，2．81-2．92(m，1H)，3．26(d，2H，J=2Hz)，6．35(t，1H，J=2Hz)，7．03-7．09(m，2H)，7．25-7．44(m，2H)，8．47-8．52(m，1H)，9．02(d，1H，J=3Hz)参考实施例53
7-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-3-新戊酰氧基-1H-茚的合成
按照与参考实施例50所述相同的方法，不同的是用新戊酰氯代替苯甲酰氯，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1．40(s，9H)，3．26(d，2H，J=2Hz)，6．34(t，1H，J=2Hz)，7．03-7．08(m，2H)，7．25-7．27(m，1H)，7．39-7．44(m，1H)，8．49(dd，1H，J=9Hz，3Hz)，9．01(d，1H，J=3Hz)参考实施例54
1-乙酰氧基-5-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氢萘的合成
按照与参考实施例48所述相同的方法，不同的是用参考实施例4中得到的5-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氢-1(2H)-萘酮代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．32(s，3H)，2．40-2．44(m，2H)，2．66-2．72(m，2H)，5．75(t，1H，J=5Hz)，6．98-7．26(m，4H)，8．48(dd，1H，J=3Hz，9Hz)，9．03(t，1H，J=1Hz)参考实施例55
1-乙酰氧基-5-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氢萘的合成
按照与参考实施例49所述相同的方法，不同的是用参考实施例54中得到的1-乙酰氧基-5-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氢萘代替3-乙酰基氧-7-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1H-茚，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．30(s，3H)，2．32-2．44(m，2H)，2．80(t，2H，J=8Hz)，5．71(t，1H，J=5Hz)，6．69(d，1H，J=9Hz)，6．89-6．95(m，2H)，7．07(dd，1H，J=9Hz，3Hz)，7．15(t，1H，J=8Hz)，7．68(d，1H，J=3Hz)参考实施例56
6-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氢-1(2H)-萘酮的合成
按照与参考实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔6-羟基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮代替4-羟基-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．14-2．32(m，2H)，2．66-2．71(m，2H)，2．98-3．03(m，2H)，7．07-7．12(m，3H)，8．15(d，1H，J=3Hz)，8．50-8．54(m，1H)，9．05(d，1H，J=3Hz)参考实施例57
1-乙酰氧基-6-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氢萘的合成
按照与参考实施例48所述相同的方法，不同的是用参考实施例56中得到的4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氢-1(2H)-萘酮代替4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．31(s，3H)，2．45-2．53(m，2H)，2．90(t，2H，J=8Hz)，5．73(t，1H，J=5Hz)，6．95-6．97(m，2H)，7．03(d，1H，J=9Hz)，7．16(d，1H，J=9Hz)，8．47(dd，1H，J=9Hz，3Hz)，9．05(d，1H，J=3Hz)参考实施例58
1-乙酰氧基-6-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氢萘的合成
按照与参考实施例49所述相同的方法，不同的是用参考实施例57中得到的1-乙酰氧基-6-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氢萘代替3-乙酰基氧-7-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1H-茚，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．28(s，3H)，2．41-2．47(m，2H)，2．83(t，2H，J=8Hz)，5．63(t，1H，J=5Hz)，6．74-6．85(m，3H)，7．04-7．10(m，2H)，7．72(d，1H，J=3Hz)参考实施例59
4-[(5-氰基-2-吡啶基)氧]-1-二氢茚酮的合成
按照与参考实施例1所述相同的方法，不同的是用5-氰基-2-氯吡啶代替2-氯-5-硝基吡啶，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．68-2．72(m，2H)，2．92-2．96(m，2H)，7．14(dd，1H，J=1Hz，9Hz)，7．37(dd，1H，J=1Hz，8Hz)，7．45-7．51(m，1H)，7．70-7．73(m，1H)，7．98(dd，1H，J=2Hz，9Hz)，8．43(dd，J=1Hz，2Hz)参考实施例60
4-[(5-甲酰基-2-吡啶基)氧]-1-二氢茚酮的合成
在60℃，向通过将4．6g参考实施例59中得到的4-[(5-氰基-2-吡啶基)氧]-1-二氢茚酮悬浮在4．4ml水和11ml甲酸中而制备的溶液中加入2．6g阮内镍。
将反应溶液在相同的温度下搅拌5小时，然后过滤。冰浴下向滤液中加入乙酸乙酯。用5N氢氧化钠中和反应溶液后，用饱和的碳酸氢钠、水和饱和的氯化钠溶液洗涤有机层，然后在无水硫酸镁上干燥。蒸掉溶剂。通过硅胶柱色谱纯化所得的残留物(洗脱剂∶己烷／乙酸乙酯=5／1)，得到2．98g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．68-2．72(m，2H)，2．93-2．98(m，2H)，7．16(d，1H，J=9Hz)，7．39-7．42(m，1H)，7．46-7．52(m，1H)，7．70-7．73(m，1H)，8．25(dd，1H，J=2Hz，9Hz)，8．59(d，1H，J=2Hz)，10．00(s，1H)．实施例1
3，4-二氯-N1-{6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺的合成
在冰冷条件下，向通过将300毫克参考实施例17中得到的4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮和240毫克3，4-二氯苯甲酸溶解于5mlDMF而制备的溶液中加入250毫克1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺氢氯化物，将混合物在室温下搅拌。24小时后，将10ml水倒入反应溶液中，然后用乙酸乙酯提取所述溶液。将有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥后，减压蒸掉溶剂。从乙酸乙酯中重结晶残留物，得到380毫克为白色粉末的标题化合物。
熔点：202-204℃实施例2
N1-{6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-3-吡啶基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用4-(三氟甲基)苯甲酸代替3，4-二氯苯甲酸，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．65-2．69(m，2H)，2．95-2．98(m，2H)，7．06-7．09(m，1H)，7．37-7．44(m，2H)，7．60-7．79(m，3H)，7．94(brs，1H)，7．90-8．02(m，2H)，8．24-8．36(m，2H)实施例3
4-氯-N1-(6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔4-氯苯甲酸代替3，4-二氯苯甲酸，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．64-2．68(m，2H)，2．94-2．98(m，2H)，7．02-7．06(m，1H)，7．25-7．48(m，4H)，7．61-7．64(m，1H)，7．82-7．85(m，2H)，8．04(brs，1H)，8．23-8．29(m，2H)实施例4
2，4-二氯-N1-{6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔2，4-二氯苯甲酸代替3，4-二氯苯甲酸，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．66-2．70(m，2H)，2．95-3．00(m，2H)，7．05-7．08(m，1H)，7．34-7．49(m，4H)，7．62-7．75(m，2H)，8．03(brs，1H)，8．23-8．30(m，2H)实施例5
3，4-二氯-N1-{6-[(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例18中得到的6-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．72-2．76(m，2H)，3．14(t，2H)，7．00-7．03(m，1H)，7．39(dd，1H)，7．45(d，1H)，7．51(d，1H)，7．56(d，1H)，7．72(dd，1H)，8．00(d，1H)，8．08(brs，1H)，8．21-8．24(m，2H)实施例6
N1-{6-[(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]-3-吡啶基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔4-(三氟甲基)苯甲酸代替3，4-二氯苯甲酸，并用等摩尔参考实施例18中得到的6-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．04-2．76(m，2H)，3．12-3．17(m，2H)，7．01-7．04(m，1H)，7．37-7．41(m，1H)，7．46-7．47(m，1H)，7．50-7．59(m，1H)，7．74-7．77(m，2H)，7．99-8．02(m，2H)，8．10(brs，1H)，8．25-8．29(m，2H)实施例7
3，4-二氯-N1-{6-[(2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例19中得到的6-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧]-3-吡啶胺代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．0(m，2H)，2．8(m，4H)，6．8-8．5(m，9H)，10．5(brs，1H)实施例8
N1-{6-[(2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]-3-吡啶基}-3，4-二氟苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔3，4-二氯苯甲酸代替3，4-二氯苯甲酸，并用等摩尔参考实施例19中得到的6-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧]-3-吡啶胺代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．0(m，2H)，2．8(m，4H)，6．8-8．5(m，9H)，10．4(brs，1H)实施例9
3，4-二氯-N1-{6-[(5-氧代-5，6，7，8-四氢-1-萘基)氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例20中得到的5-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氢-1(2H)-萘酮代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．05-2．14(m，2H)，2．63-2．67(m，2H)，2．81-2．85(m，2H)，6．99-7．02(m，1H)，7．25-7．39(m，2H)，7．57-7．60(m，1H)，7．70-7．74(m，1H)，7．92-7．99(m，3H)，8．19-8．25(m，2H)实施例10
3，4-二氯-N1-{6-[(9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚-2-基)氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例21中得到的3-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚-5-酮代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1．81-1．91(m，4H)，2．72-2．76(m，2H)，2．91-2．95(m，2H)，6．94(d，1H)，7．17-7．26(m，2H)，7．45(d，1H)，7．53(d，1H)，7．70(dd，1H)，7．97(d，1H)，8．17(dd，1H)，8．24(m，1H)实施例11
N1-6-[(3-乙酰基苯氧基)-3-吡啶基]-3，4-二氯苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用参考实施22中得到的1-{3-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．61(s，3H)，7．01(d，1H)，7．33-7．37(m，1H)，7．47-7．58(m，2H)，7．70-7．80(m，3H)，7．98-8．04(m，2H)，8．20-8．26(m，2H)实施例12
N1-6-[(2-乙酰基苯氧基)-3-吡啶基]-3，4-二氯苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例23中得到的1-{2-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2．5(s，3H)，7．2-8．4(m，10H)，10．6(brs，1H)实施例13
N1-6-[(2-乙酰基苯氧基)-3-吡啶基]-3，4-二氟苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔3，4-二氟苯甲酸代替3，4-二氯苯甲酸并用等摩尔参考实施例23中得到的1-{2-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2．5(s，3H)，7．2-8．4(m，10H)，10．5(brs，1H)实施例14
N1-6-[(4-乙酰基苯氧基)-3-吡啶基]-3，4-二氯苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例24中得到的1-{4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2．6(s，3H)，7．2-8．6(m，11H)，10．6(brs，1H)实施例15
N1-6-[(4-乙酰基苯氧基)-3-吡啶基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔4-(三氟甲基)苯甲酸代替3，4-二氯苯甲酸并用等摩尔参考实施例24中得到的1-{4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。p109-21H-NMR(DMSO-d6)δppm：2．6(s，3H)，7．2-8．6(m，11H)，10．7(brs，1H)实施例16
N1-6-[(4-苯甲酰基苯氧基)-3-吡啶基]-3，4-二氯苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例25中得到的{4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]苯基}(苯基)甲酮代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：7．21-8．59(m，15H)，10．57(brs，1H)实施例17
N1-6-[(4-苯甲酰基苯氧基)-3-吡啶基]-3，4-二氟苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔3，4-二氟苯甲酸代替3，4-二氯苯甲酸并用等摩尔参考实施例25中得到的{4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]苯基}(苯基)甲酮代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：7．2-8．6(m，15H)，10．6(brs，1H)实施例18
3，4-二氟-N1-{6-[4-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)苯氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔3，4-二氟苯甲酸代替3，4-二氯苯甲酸并用等摩尔参考实施例35中得到的6-[4-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)苯氧基]-3-吡啶胺代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1．5(s，3H)，3．7(m，2H)，4．0(m，2H)，7．0-8．5(m，10H)，10．5(brs，1H)实施例19
3，4-二氯-N1-{6-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)苯氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例36中得到的6-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)苯氧基]-3-吡啶胺代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1．6(s，3H)，3．7(m，2H)，4．0(m，2H)，7．0-8．5(m，10H)，10．6(brs，1H)实施例20
N1-{6-[4-(1-羟基乙基)苯氧基]-3-吡啶基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔4-(三氟甲基)苯甲酸代替3，4-二氯苯甲酸并用等摩尔参考实施例37中得到的1-{4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1．3(d，3H)，4．7(m，1H)，5．1(d，1H)，7．0-8．5(m，11H)，10．6(brs，1H)实施例21
N1-{6-[4-乙酰基-3-甲基苯氧基]-3-吡啶基}-3，4-二氯苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例26中得到的1-{4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-2-甲基苯基}-1-乙酮代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．55(s，3H)，2．58(s，3H)，6．99-7．04(m，3H)，7．58(d，1H)，7．70-7．73(m，1H)，7．89(brs，1H)，7．99(d，1H)，8．21-8．26(m，1H)，8．33(d，1H)实施例22
N1-6-[4-乙酰基-3-甲基苯氧基]-3-吡啶基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔4-(三氟甲基)苯甲酸代替3，4-二氯苯甲酸并用等摩尔参考实施例26中得到的1-{4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-2-甲基苯基}-1-乙酮代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．56(s，3H)，2．58(s，3H)，6．99-7．06(m，2H)，7．76-7．81(m，3H)，7．95(brs，1H)，7．99-8．02(m，2H，8．25-8．32(m，2H)实施例23
3，4-二氯-N1-[6-(4-丙酰苯氧基)-3-吡啶基]苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例27中得到的1-{4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-丙酮代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1．23(t，3H)，3．00(q，2H)，7．04(d，1H)，7．17-7．20(m，2H)，7．58(d，1H)，7．70-7．74(m，1H)，7．96(brs，1H)，7．99-8．03(m，3H)，8．23-8．30(m，2H)实施例24
N1-6-[4-丙酰基苯氧基]-3-吡啶基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔4-三氟甲基苯甲酸代替3，4-二氯苯甲酸并用等摩尔参考实施例27中得到的1-{4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-丙酮代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1．23(t，3H)，3．00(q，2H)，7．04-7．07(m，1H)，7．18-7．22(m，2H)，7．76-7．79(m，2H)，7．98(brs，1H)，8．00-8．27(m，4H)，8．28-8．32(m，2H)实施例25
3，4-二氯-N1-{6-[(2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例28中得到的6-(2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧]-3-吡啶胺代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1．99-2．10(m，2H)，2．70-2．75(m，2H)，2．94-2．99(m，2H)，6．88-6．93(m，2H)，7．09-7．12(m，1H)，7．16-7．22(m，1H)，7．57(d，1H)，7．68-7．72(m，1H)，7．79(brs，1H)，7．97(d，1H)，8．14-8．19(m，1H)，8．22(d，1H)实施例26
3，4-二氯-N1-{6-[(7-甲基-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例29中得到的6-[(7-甲基-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧]-3-吡啶胺代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1．99-2．10(m，2H)，2．25(s，3H)，2．70-2．76(m，2H)，2．84-2．89(m，2H)，6．82(d，1H)，6．90(d，1H)，7．00(d，1H)，7．56(d，1H)，7．67-7．71(m，1H)，7．80(brs，1H)，7．97(d，1H)，8．12-8．16(m，1H)，8．20(d，1H)实施例27
N1-{6-[(7-甲基-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-3-吡啶基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔4-(三氟甲基)苯甲酸代替3，4-二氯苯甲酸并用等摩尔参考实施例29中得到的6-[(7-甲基-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧]-3-吡啶胺代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1．99-2．11(m，2H)，2．26(s，3H)，2．71-2．76(m，2H)，2．84-2．90(m，2H)，6．83(d，1H)，6．92(d，1H)，7．00(d，1H)，7．74-7．77(m，2H)，7．83(brs，1H)，7．97-8．00(m，2H)，8．16-8．22(m，2H)实施例28
3，4-二氯-N1-{6-[(5，6，7，8-四氢-1-萘基)氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例30中得到的6-(5，6，7，8-四氢-1-萘基)氧基]-3-吡啶胺代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1．73-1．77(m，4H)，2．56-2．60(m，2H)，2．79-2．81(m，2H)，6．84-6．91(m，2H)，6．96-6．98(m，1H)，7．10-7．16(m，1H)，7．57(d，1H)，7．68-7．71(m，1H)，7．80(brs，1H)，7．97(d，1H)，8．13-8．17(m，1H)，8．20(d，1H)实施例29
3，4-二氯-N1-[6-(2，3-二甲基苯氧基)-3-吡啶基]苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例31中得到的6-(2，3二甲基苯氧基)-3-吡啶胺代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．09(s，3H)，2．32(s，3H)，6．87-6．90(m，2H)，7．03-7．06(m，1H)，7．10-7．16(m，1H)，7．57(d，1H)，7．68-7．72(m，1H)，7．81(brs，1H)，7．97(d，1H)，8．13-8．17(m，1H)，8．20(d，1H)实施例30
3，4-二氯-N1-(6-苯氧基-3-吡啶基]苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例32中得到的6-苯氧基-3-吡啶胺代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：6．86(d，1H)，7．04-7．07(m，2H)，7．14-7．19(m，1H)，7．32-7．38(m，2H)，7．46(d，1H)，7．63-7．67(m，1H)，7．91(d，1H)，8．08-8．12(m，1H)，8．20(d，1H)，8．63(brs，1H)实施例31
N1-(6-苯氧基-3-吡啶基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔4-(三氟甲基)苯甲酸代替3，4-二氯苯甲酸并用等摩尔参考实施例32中得到的6-苯氧基-3-吡啶胺代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：6．96(d，1H)，7．11-7．15(m，2H)，7．17-7．24(m，1H)，7．38-7．43(m，2H)，7．74-7．77(m，2H)，7．94(brs，1H)，7．97-8．00(m，2H)，8．19-8．24(m，1H)，8．26(d，1H)实施例32
3，4-二氯-N1-{6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺氢氯化物的合成
将实施例1中得到的0．27g3，4-二氯-N1-{6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺溶解于热状态的5ml乙酸乙酯和2ml甲醇的混合溶剂中后，将1．3ml 4N盐酸的乙酸乙酯溶液加到溶液中，同时搅拌。然后，将反应溶液用冰冷却，过滤分离沉积的晶体，然后减压干燥得到0．27g为白色粉末的标题化合物。熔点：200-207℃1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2．62-2．67(m，2H)，2．84-2．88(m，2H)，7．18-7．22(m，1H)，7．45-7．52(m，3H)，7．83-7．98(m，2H)，8．24-8．28(m，2H)，8．50(m，1H)，10．64(s，1H)
实施例33
3，4-二氯-N1-{6-[4-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)苯氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例35中得到的6-[4-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)苯氧基]-3-吡啶胺代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1．5(s，3H)，3．7(m，2H)，4．0(m，2H)，7．0-8．5(m，10H)，10．5(brs，1H)实施例34
3，4-二氯-N1-{6-[(1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺的合成
将413mg 3，4-二氯-N1-{6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺溶解于4ml四氢呋喃和1ml水的混合溶剂中后，加入23毫克四氢硼酸钠，然后在室温搅拌所述混合物。4小时后，将丙酮加到反应溶液中以分解过量的四氢硼酸钠。然后加入水并用乙酸乙酯提取溶液。将有机层(乙酸乙酯)用饱合的氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。向所得的油状物质中加入乙醚，过滤分离沉积的晶体，得到289mg标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1．8(m，1H)，2．3-2．7(m，3H)，5．1(m，1H)，5．3(d，1H)，6．9-8．4(m，9H)，10．5(brs，1H)实施例35
3，4-二氯-N1-{6-[(1H-茚-7-基)氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺的合成
将1．50g实施例34中得到的3，4-二氯-N1-[6-(1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-4-基氧基)-3-吡啶基]苯甲酰胺溶解于15ml乙酸中，将1．16g过溴溴化吡啶鎓加到所得的反应溶液中，然后在80℃搅拌混合物。4小时后，将反应溶液倒入冰水中，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和的氯化钠洗涤，在硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化所得的残留物(洗脱剂∶乙酸乙酯／正己烷(1∶3))，得到430毫克标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：3．0(d，1H)，3．5(dd，1H)，5．1(d，1H)，6．0(s，1H)，7．1-8．5(m，9H)，10．6(brs，1H)实施例36
3，4-二氯-N1-{6-[4-(1-羟基乙基)苯氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例37中得到的1-{4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]苯基}-1-乙酮代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1．3(d，3H)，4．7(m，1H)，5．7(d，1H)，7．0-8．5(m，10H)，10．6(brs，1H)实施例37
N3-(3，4-二氯苯基)-6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-烟酰胺的合成
将188毫克参考实施例42中得到的6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧]烟酸和113毫克3，4-二氯苯胺溶解于2mlDMF中。向所得的反应溶液中加入114毫克1-羟基苯并三唑和161毫克1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺氢氯化物，然后在室温搅拌所述混合物。2小时后，将水加到反应溶液中，通过过滤分离沉积的固体。然后用乙酸乙酯和四氢呋喃(THF)的混合溶剂(前者∶后者=1∶1)提取滤液。将有机层用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液依次洗涤，在硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。将所得的固体用乙醚洗涤，得到72毫克为淡黄色晶体的标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2．6(m，2H)，2．8(m，2H)，7．3-8．7(m，9H)，10．6(brs，1H)实施例38
N3-(3，4-二氟苯基)-6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-烟酰胺的合成
按照与实施例37所述相同的方法，不同的是用等摩尔3，4-二氟苯胺代替3，4-二氯苯胺，完成反应，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2．6(m，2H)，2．9(m，2H)，7．3-8．7(m，9H)，10．5(brs，1H)实施例39
6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-N3-[4-(三氟甲基)苯基]烟酰胺的合成
按照与实施例37所述相同的方法，不同的是用等摩尔4-(三氟甲基)苯胺代替3，4-二氯苯胺，完成反应，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2．65(m，2H)，2．86(m，2H)，7．32(d，1H，J=8Hz)，7．54(m，3H)，7．74(d，2H，J=8Hz)，7．98(d，2H，J=8Hz)，8．43(d，1H，J=8Hz)，8．71(s，1H)，10．65(s，1H)实施例40
N3-(3，4-二氯苯基)-6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]-烟酰胺的合成
按照与实施例37所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例43中得到的6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氧]烟酸代替6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧]烟酸，完成反应，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2．6(m，2H)，3．1(m，2H)，7．2-8．7(m，9H)，10．4(brs，1H)实施例41
N3-(3，4-二氟苯基)-6-[(5-氧代-5，6，7，8-四氢-1-萘基)氧基]-烟酰胺的合成
按照与实施例37所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例44中得到的6-[(5-氧代-5，6，7，8-四氢-1-萘基)氧]烟酸代替6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧]烟酸并用等摩尔3，4-二氟苯胺代替3，4-二氯苯胺，完成反应，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2．0(m，2H)，2．6(m，2H)，2．7(m，2H)，7．0-8．6(m，9H)，10．5(brs，1H)实施例42
N3-(3，4-二氯苯基)-6-[(5-氧代-5，6，7，8-四氢-1-萘基)氧基]-烟酰胺的合成
按照与实施例37所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例44中得到的6-[(5-氧代-5，6，7，8-四氢-1-萘基)氧]烟酸代替6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧]烟酸，完成反应，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2．0(m，2H)，2．7(m，4H)，7．2-8．7(m，9H)，10．5(brs，1H)实施例43
6-(4-乙酰基苯氧基)-N3-(3，4-二氯苯基)-烟酰胺的合成
按照与实施例37所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例45中得到的6-(4-乙酰基苯氧基)烟酸代替6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]烟酸，完成反应，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2．6(s，3H)，7．3-8．7(m，10H)，10．6(brs，1H)实施例44
6-(4-乙酰基苯氧基)-N3-[4-(三氟甲基)苯基]-烟酰胺的合成
按照与实施例37所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例45中得到的6-(4-乙酰基苯氧基)烟酸代替6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧]烟酸并用等摩尔4-(三氟甲基)苯胺代替3，4-二氯苯胺，完成反应，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2．6(s，3H)，7．3-8．8(m，10H)，10．7(brs，1H)实施例45
3，4-二氯-N1-6-{[1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基]氧基}-3-吡啶基}苯甲酰胺的合成
在0℃，向参考实施例47中得到的4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮乙二醇缩酮(1．97g)和三乙胺(2．9ml)的四氢呋喃(35ml)溶液中滴加3，4-二氯苯甲酰氯(1．45g)的四氢呋喃溶液，然后，将混合物在相同的温度下搅拌5分钟。然后通过加入乙酸乙酯和水提取所得反应混合物。将用乙酸乙酯提取的溶液用无水硫酸镁干燥，然后蒸掉溶剂。将所得的残留物依次用乙醚、热二异丙基醚洗涤，得到2．69g标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2．14-2．20(m，2H)，2．57-2．62(m，2H)，3．98-4．17(m，4H)，7．06-7．11(m，2H)，7．22(dd，1H，J=7．58Hz，J=0．98Hz)，7．29-7．34(m，1H)，7．84(d，1H，J=8．57Hz)，7．92-7．96(m，1H)，8．18-8．23(m，2H)，8．45(d，1H，J=2．63Hz)，10．55(s，1H)实施例46
N1-{6-[(3-乙酰氧基-1H-茚-7-基)氧基]-3-吡啶基}-3，4-二氯苯甲酰胺的合成
在70℃，将实施例1中得到的1．00g3，4-二氯-N1-{6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺、50毫克对甲苯磺酸和5ml乙酸异丙烯酯的混合物搅拌过夜。将所得的反应溶液浓缩然后用乙酸乙酯提取所得的残留物。将所述提取的溶液依次用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥然后蒸掉溶剂。通过硅胶柱色谱(洗脱剂∶己烷／乙酸乙酯(2∶1))纯化所得的残留物，得到标题化合物(230毫克，白色粉末)。
熔点：161-164℃1H-NMR(CDCl3)δppm：2．35(s，3H)，3．29(d，2H，J=1．98Hz)，6．32(t，1H，J=1．98Hz)，6．97-7．04(m，2H)，7．22(d，1H，J=7．58Hz)，7．38(t，1H，J=7．58Hz)，7．59(d，1H，J=8．25Hz)，7．73-7．75(m，1H)，7．88(brs，1H)，8．01(d，1H，J=1．65Hz)，8．26-8．29(m，2H)实施例47
3，4-二氯-N1-{6-[(1-羟基亚氨基-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺的合成
将800毫克实施例1中得到的3，4-二氯-N1-{6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺和670毫克羟铵氯化物(盐酸羟胺)悬浮在40ml乙醇中，向所得悬浮液中加入5．4ml吡啶后，在60℃搅拌所述混合物。30分钟后，减压蒸掉反应溶液。向所得的残留物中加入60ml乙酸乙酯，然后用水和饱和的氯化钠溶液依次洗涤所述溶液，然后在无水硫酸镁上干燥。蒸掉乙酸乙酯后，将乙醚加到残留物中，通过过滤分离沉积的晶体，然后用乙醚洗涤，得到标题化合物(430毫克，白色粉末)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2．76(s，4H)，7．09(d，1H，J=8Hz)，7．11(d，1H，J=8Hz)，7．33(t，1H，J=8Hz)，7．43(d，1H，J=8Hz)，7．84(d，1H，J=8Hz)，7．94(dd，1H，J=8Hz，2Hz)，8．21(dd，1H，J=8Hz，2Hz)，8．22(s，1H)，8．46(d，1H，J=2Hz)，10．56(s，1H)，10．96(s，1H)实施例48
3，4-二氯-N1-{6-[(1-甲氧基亚氨基-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺的合成
按照与实施例47所述相同的方法，不同的是用等摩尔邻甲基羟铵氯化物代替羟铵氯化物，完成反应得到标题化合物(530毫克，白色粉末)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2．77(m，4H)，3．09(s，3H)，7．13(d，1H，J=8Hz)，7．14(d，1H，J=8Hz)，7．35(t，1H，J=8Hz)，7．44(d，1H，J=8Hz)，7．84(d，1H，J=8Hz)，7．94(d，1H，J=8Hz)，8．22(d，1H，J=8Hz)，8．22(s，1H)，8．46(s，1H)，10．58(s，1H)实施例49
N1-{6-[(1-乙酰氧基亚氨基-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-3-吡啶基}-3，4-二氯苯甲酰胺的合成
将650毫克实施例47中得到的N1-{6-[(1-羟基亚氨基-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺溶解于10ml四氢呋喃中。向所得反应溶液中加入1．2ml吡啶和0．7ml乙酸酐，然后将混合物在室温下搅拌。17小时后，减压蒸发反应溶液，然后将15ml乙酸乙酯和15ml水加到所得的残留物中。然后通过过滤分离沉积的粉末，并依次用水和乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(310毫克)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2．20(s，3H)，2．84(m，2H)，3．01(m，2H)，7．16(d，1H，J=8Hz)，7．28(d，1H，J=8Hz)，7．44(t，1H，J=8Hz)，7．59(d，1H，J=8Hz)，7．84(d，1H，J=8Hz)，7．95(d，1H，J=8Hz)，8．22(s，1H)，8．24(d，1H，J=8Hz)，8．47(s，1H)，10．59(s，1H)实施例50
3，4-二氯-N1-{6-(3-乙氧基-1H-茚-7-基氧基)-3-吡啶基}苯甲酰胺的合成
将3．5g实施例1中得到的3，4-二氯-N1-{6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺悬浮在140ml乙醇中，向悬浮液中加入14ml原甲酸乙酯、820毫克(±)-10-樟脑磺酸和3．5g4分子筛，然后将混合物加热回流30分钟。空气冷却后，过滤反应混合物。向滤液中加入8．5ml1N氢氧化钠水溶液，然后减压蒸掉溶剂。向所得残留物加入100ml乙酸乙酯，然后将所述溶液依次用水和饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，然后在硫酸镁上干燥。干燥后，蒸掉溶剂，通过硅胶柱色谱(洗脱剂∶己烷／乙酸乙酯(4∶1))纯化所得的残留物，得到标题化合物(白色粉末，530毫克)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1．38(t，3H，J=7Hz)，3．05(d，2H，J=2Hz)，4．07(q，2H，J=7Hz)，5．37(t，1H，J=2Hz)，6．99(d，1H，J=8Hz)，7．10(d，1H，J=8Hz)，7．20(d，1H，J=8Hz)，7．36(t，1H，J=8Hz)，7．84(d，1H，J=8Hz)，7．94(d，1H，J=8Hz)，8．20(dd，1H，J=8Hz，3Hz)，8．22(s，1H)，8．44(d，1H，J=3Hz)，10．56(s，1H)实施例51
N1-{6-[(3-乙酰基氧基-1H-茚-7-基)氧基]-3-吡啶基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
按照与实施例1所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例49中得到的3-乙酰基氧基-7-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1H-茚代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮，并用等摩尔4-(三氟甲基)苯甲酸代替3，4-二氯苯甲酸，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．35(s，3H)，3．28(d，2H，J=2．31Hz)，6．32(t，1H，J=2．31Hz)，6．97-7．04(m，2H)，7．19-7．40(m，2H)7．68(d，2H，J=8．10Hz)，7．89(brs，1H)，7．99(d，2H，J=7．83Hz)，8．23-8．25(m，2H)实施例52
N1-{6-[(3-苯甲酰基氧基-1H-茚-7-基)氧基]-3-吡啶基}-3，4-二氯苯甲酰胺的合成
按照与实施例45所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例51中得到的7-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-3-苯甲酰基氧基-1H-茚代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮乙二醇缩酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：3．35(d，2H，J=2．31Hz)，6．49(t，1H，J=2．31Hz)，6．98-7．06(m，2H)，7．30-7．39(m，2H)，7．52-7．73(m，5H)，7．82(brs，1H)，7．99(d，1H，J=1．98Hz)，8．20-8．26(m，4H)实施例53
3，4-二氯-N1-{6-[(3-异丁酰基氧基-1H-茚-7-基)氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺的合成
向参考实施例52中得到的3-异丁酰基氧基-7-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1H-茚的THF(50ml)溶液，加入10毫克氧化铂，在室温常压下，在氢气流中完成催化反应。45分钟后，过滤反应溶液，将0．125ml三乙胺加到滤液中。在用冰冷却下，向反应溶液中加入3，4-二氯苯甲酰氯(170毫克)的THF(5ml)溶液，然后将混合物搅拌10分钟。将反应溶液过滤并浓缩后，将乙酸乙酯加到残留物中，然后用水洗涤溶液。将有机层在无水硫酸镁上干燥，蒸掉溶剂。将残留物用乙醚洗涤，得到72毫克为白色固体的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1．35(d，6H，J=7Hz)，2．81-2．91(m，1H)，3．23(d，2H，J=2Hz)，6．28(t，1H，J=2Hz)，6．92-7．00(m，2H)，7．16(dd，1H，J=7Hz，1Hz)，7．31-7．36(m，1H)，7．53(d，1H，J=9Hz)，7．68(dd，1H，J=8Hz，2Hz)，7．96(d，1H，J=2Hz)，8．12-8，21(m，3H)实施例54
3，4-二氯-N1-{6-[(3-新戊酰氧基-1H-茚-7-基)氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺的合成
按照与实施例53所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例53中得到的7-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-3-新戊酰氧基-1H-茚代替3-异丁酰基氧基-7-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1H-二氢茚酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：1．40(s，9H)，3．25(d，2H，J=2Hz)，6．95(d，1H，J=9Hz)，7．00(d，1H，J=8Hz)，7．17(d，1H，J=8Hz)，7．17(d，1H，J=7Hz)，7．32-7．38(m，1H)，7．55(d，1H，J=7Hz)，7．69-7．73(m，1H)，7．98(d，1H，J=2Hz)，8．06-8，23(m，3H)实施例55
N1-{6-[(1-乙酰氧基-3，4-二氢萘-5-基)氧基]-3-吡啶基}-3，4-二氯苯甲酰胺的合成
按照与实施例45所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例55中得到的1-乙酰氧基-5-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氢萘代替4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮乙二醇缩酮，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．31(s，3H)，2．35-2．43(m，2H)，2．74(t，2H，J=8Hz)，5．72(t，1H，J=5Hz)，6．91(d，1H，J=9Hz)，6．97-7．02(m，2H)，7．18-7．24(m，1H)，7．57(d，1H，J=8Hz)，7．68-7．72(m，1H)，7．85(bs，1H)，7．98(d，1H，J=2Hz)，8．15-8．21(m，2H)实施例56
N1-{6-[(1-乙酰氧基-3，4-二氢萘-6-基)氧基]-3-吡啶基}-N3-(3，4-二氯苯基)脲的合成
在冰冷却下，向参考实施例58中得到的1-乙酰氧基-6-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氢萘(360毫克)和三乙胺(0．34ml)的THF(10ml)溶液中，滴加3，4-二氯苯基异氰酸酯(230毫克)的THF(10ml)溶液。将反应溶液搅拌3小时，逐渐升温到室温。将反应溶液减压浓缩，然后通过硅胶柱色谱(洗脱剂∶己烷／乙酸乙酯(1∶1))纯化残留物，得到340毫克为白色粉末的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．30(s，3H)，2．39-2．44(m，2H)，2．75-2．81(m，2H)，5．66(t，1H，J=5Hz)，6．83-6．86(m，3H)，7．04-7．14(m，2H)，7．25-7．28(m，1H)，7．48(d，1H，J=2Hz)，7．67(bs，1H)，7．80(bs，1H)，7．91-7．96(m，2H)实施例57
N1-{6-[(3-乙酰氧基-1H-茚-7-基)氧基]吡啶-3-基}-N3-(3，4-二氯苯基)脲的合成
按照与实施例56所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例49中得到的3-乙酰基氧基-7-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1H-茚代替1-乙酰氧基-6-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氢萘，完成反应，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：9．10(s，1H)，8．91(s，1H)，8．15(d，1H，J=2Hz)，8．01(dd，1H，J=9Hz，2Hz)，7．87(d，1H，J=2Hz)，7．52(d，1H，J=9Hz)，7．37(t，1H，J=8Hz)，7．35(d，1H，J=9Hz)，7．17(d，1H，J=8Hz)，7．08(d，1H，J=9Hz)，6．99(d，1H，J=8Hz)，6．26(s，1H)，3．21(s，2H)，2．35(s，3H)实施例58
N1-{6-[(3-乙酰氧基-1H-茚-7-基)氧基]吡啶-3-基}-N3-[4-(三氟甲基)苯基]脲的合成
按照与实施例56所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例49中得到的3-乙酰基氧基-7-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1H-茚代替1-乙酰氧基-6-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氢萘并用4-(三氟甲基)苯基异氰酸酯代替3，4-二氯苯基异氰酸酯，完成反应，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：9．19(s，1H)，8．88(s，1H)，8．16(d，1H，J=3Hz)，8．03(dd，1H，J=9Hz，3Hz)，7．64(s，4H)，7．36(t，1H，J=8Hz)，7．17(d，1H，J=8Hz)，7．08(d，1H，J=9Hz)，6．99(d，1H，J=8Hz)，6．26(s，1H)，3．21(s，2H)，2．35(s，3H)实施例59
N1-{6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]吡啶-3-基}-N3-[4-(三氟甲基)苯基]脲的合成
按照与实施例56所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例17中得到的4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-1-二氢茚酮代替1-乙酰氧基-6-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氢萘并用4-(三氟甲基)苯基异氰酸酯代替3，4-二氯苯基异氰酸酯，完成反应，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：9．20(s，1H)，8．90(s，1H)，8．19(d，1H，J=2Hz)，8．04(dd，1H，J=9Hz，2Hz)，7．65(s，4H)，7．35-7．55(m，3H)，7．13(d，1H，J=9Hz)，2．87(t，2H，J=6Hz)，2．64(t，2H，J=6Hz)实施例60
N1-{6-[(1-乙酰氧基-3，4-二氢萘-6-基)氧基]吡啶-3-基}-N3-[4-(三氟甲基)苯基]脲的合成
按照与实施例56所述相同的方法，不同的是用等摩尔4-(三氟甲基)苯基异氰酸酯代替3，4-二氯苯基异氰酸酯，完成反应，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2．28(s，3H)，2．34-2．42(m，2H)，2．76-2．81(m，2H)，5．67(t，1H，J=5Hz)，6．87-7．12(m，4H)，7．64-7．69(m，4H)，7．98-8．03(m，1H)，8．22(d，1H，J=3Hz)，8．90(s，1H)，9．20(s，1H)实施例61
N1-{6-[(1-乙酰氧基-3，4-二氢萘-5-基)氧基]吡啶-3-基}-N3-(3，4-二氯苯基)脲的合成
按照与实施例56所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例55中得到的1-乙酰氧基-5-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氢萘代替1-乙酰氧基-6-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氢萘，完成反应，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：9．07(s，1H)，8．86(s，1H)，8．12(d，1H，J=3Hz)，7．99(dd，1H，J=9Hz，3Hz)，7．86(d，1H，J=3Hz)，7．52(d，1H，J=9Hz)，7．34(dd，1H，J=9Hz，3Hz)，7．23(t，1H，J=8Hz)，7．02(d，1H，J=9Hz)，6．99(d，2H，J=9Hz)，5．74(t，1H，J=5Hz)，2．62(t，2H，J=8Hz)，2．33(m，2H)，2．30(s，3H)实施例62
N1-{6-[(5-氧代-5，6，7，8-四氢-1-萘基)氧基]吡啶-3-基}-N3-[3，4-(二氯苯基)脲的合成
按照与实施例56所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例20中得到的5-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氢-1(2H)-萘酮代替1-乙酰氧基-6-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氢萘，完成反应，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：9．09(s，1H)，8．87(s，1H)，8．13(d，1H，J=3Hz)，8．00(dd，1H，J=9Hz，3Hz)，7．86(d，1H，J=3Hz)，7．77(d，1H，J=8Hz)，7．52(d，1H，J=9Hz)，7．30-7．45(m， 3H)，7．08(d，1H，J=9Hz)，2．74(t，2H，J=6Hz)，2．60(t，2H，J=6Hz)，2．00(m，2H)实施例63
N1-{6-[(1-乙酰氧基-3，4-二氢萘-5-基)氧基]吡啶-3-基}-N3-[4-(三氟甲基)苯基]脲的合成
按照与实施例56所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例55中得到的1-乙酰氧基-5-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氢萘代替1-乙酰氧基-6-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氢萘并用4-(三氟甲基)苯基异氰酸酯代替3，4-二氯苯基异氰酸酯，完成反应，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：9．35(s，1H)，9．03(s，1H)，8．15(d，1H，J=3Hz)，8．01(dd，1H，J=9Hz)，7．67(d，2H，J=9Hz)，7．62(d，2H，J=9Hz)，7．23(t，1H，J=8Hz)，7．03(d，1H，J=8Hz)，6．99(d，2H，J=8Hz)，5．74(t，1H，J=5Hz)，2．62(t，2H，J=8Hz)，2．32(m，2H)，2．30(s，3H)实施例64
N1-{6-[(5-氧代-5，6，7，8-四氢-1-萘基)氧基]吡啶-3-基}-N3-[4-(三氟甲基)苯基]脲的合成
按照与实施例56所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例20中得到的5-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氢-1(2H)-萘酮代替1-乙酰氧基-6-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-3，4-二氢萘并用4-(三氟甲基)苯基异氰酸酯代替3，4-二氯苯基异氰酸酯，完成反应，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：9．31(s，1H)，8．99(s，1H)，8．16(d，1H，J=3Hz)，8．02(dd，1H，J=9Hz，3Hz)，7．77(d，1H，J=8Hz)，7．67(d，2H，J=9Hz)，7．63(d，2H，J=9Hz)，7．40(t，1H，J=8Hz)，7．33(d，1H，J=8Hz)，7．08(d，1H，J=8Hz)，2．74(t，2H，J=6Hz)，2．61(t，2H，J=6Hz)，1．99(m，2H)实施例65
N1-{6-[(3，4-二氢-1(2H)-萘酮-6-基)氧基]吡啶-3-基}-N3-[4-(三氟甲基)苯基]脲的合成
向N1-{1-乙酰氧基-6-[(3，4-二氢萘-6-基)氧基]吡啶-3-基}-N3-[4-(三氟甲基)苯基]脲(450毫克)的乙醇(20ml)溶液中加入980毫克碳酸钾，然后在室温将混合物搅拌40分钟。将反应混合物过滤并浓缩后，将残留物溶解于乙酸乙酯中，然后用水洗涤。在无水硫酸镁上干燥后，蒸掉溶剂。将残留物用乙醚洗涤，得到290毫克为白色粉末的标题化合物。 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1．99-2．08(m，2H)，2．56-2．61(m，2H)，2．92(t，2H，J=6Hz)，7．00-7．02(m，2H)，7．12(d，1H，J=9Hz)，7．62-7．70(m，4H)，7．88-7．92(m，1H)，8．03-8．08(m，1H)，8．29(d，1H，J=3Hz)，8．97(s，1H)，9．24(s，1H)实施例66
E-1-{6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯的合成
在冰冷却下，向参考实施例60中得到的4-[(5-甲酰基-2-吡啶基)氧]-1-二氢茚酮(1．0g)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入[4-(三氟甲基)苯基]苄基三苯基溴化鏻(2．0g)和叔丁醇钾(0．46g)。将反应混合物搅拌5小时，逐渐升温至室温。向反应混合物中加入二氯甲烷和水，然后将有机层用水、饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤。将有机层在无水硫酸镁上干燥，然后蒸掉溶剂。通过硅胶柱色谱(洗脱剂∶己烷／乙酸乙酯=3∶2)纯化残留物，得到160毫克标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．63-2．68(m，2H)，2．92-2．96(m，2H)，6．60(d，1H，J=12Hz)，6．69(d，1H，J=12Hz)，6．87(d，1H，J=9Hz)，7．39-7．44(m，1H)，7．50-7．56(m，3H)，7．61-7．64(m，1H)，8．00(d，1H，J=2Hz)实施例67
Z-1-{6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯的合成
按照与实施例66所述相同的方法，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．66 -2．71(m，2H)，2．96-3．00(m，2H)，7．03-7．17(m，3H)，7．37-7．40(m，1H)，7．43-7．48(m，1H)，7．57-7．64(m，4H)，7．65-7．68(m，1H)，7．94-7．98(m，1H)，8．24(d，1H，J=2Hz)实施例68
E-1-{6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2-(3，4-二氯苯基)乙烯的合成
按照与实施例66所述相同的方法，不同的是用(3，4-二氯苯基)苄基三苯基溴化鏻代替[4-(三氟甲基)苯基]苄基三苯基溴化鏻，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．66-2．71(m，2H)，2．95-2．99(m，2H)，6．92(d，1H，J=17Hz)，7．00-7．06(m，2H)，7．32(dd，1H，J=2Hz，9Hz)，7．36-7．40(m，1H)，7．41-7．48(m，2H)，7．58(d，1H，J=2Hz)，7．65-7．68(m，1H)，7．90-7．95(m，1H)，8．21(d，1H，J=2Hz)实施例69
Z-1-{6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2-(3，4-二氯苯基)乙烯的合成
按照与实施例68所述相同的方法，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δppm：2．64-2．68(m，2H)，2．91-2．95(m，2H)，6．57(s，2H)，6．87-6．91(m，1H)，7．05(dd，1H，J=2Hz，8Hz)，7．29(d，1H，J=2Hz)，7．31(d，1H，J=8Hz)，7．34-7．37(m，1H)，7．39-7．45(m，1H)，7．54-7．58(m，1H)，7．61-7．64(m，1H)，7．98(d，1H，J=2Hz)实施例70
6-[(3-乙酰氧基-1H-茚-7-基)氧基]-N3-[4-(三氟甲基)苯基]烟酰胺的合成
按照与实施例46所述相同的方法，不同的是用等摩尔参考实施例39中得到的6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧]-N3-[4-(三氟甲基)苯基]烟酰胺代替3，4-二氯-N1-{6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺，完成反应得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：10．63(s，1H)，8．70(s，1H)，8．40(dd，1H，J=9Hz，3Hz)，7．98(d，2H，J=9Hz)，7．74(d，2H，J=9Hz)，7．42(t，1H，J=8Hz)，7．25(m，2H)，7．11(d，1H，J=8Hz)，6．28(s，1H)，3．23(s，2H)，2．36(s，3H)制备实施例
下文描述制备实施例。
制备实施例1
3，4-二氯-N1-{6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺Abicel(商品名，由Asahi Kasei Corp．制造) 40g玉米淀粉 30g硬脂酸镁 2gTC-5(商品名，由Shinetsu Corp．制造，羟丙基甲基 10g纤维素)聚乙二醇-6000 3g蓖麻油 40g乙醇 适量
将实施例1得到的3，4-二氯-N1-{6-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-3-吡啶基}苯甲酰胺、Abicel、玉米淀粉和硬脂酸镁混合并磨过后，通过用于包衣R10mm的冲头压制所述混合物。将所得的片剂用含TC-5、聚乙二醇6000、蓖麻油和乙醇的膜包衣剂包衣，得到上述组合物的包衣片剂。
检测实施例
将实施例1-2、9-10、21、25、29、33-37、39、42、44和46的吡啶衍生物(待测化合物)进行下列胶原合成试验。
[抑制胶原合成的试验]
(制备血浆衍生的血清(PDS))
将通过离心兔血液得到的血浆再次进行离心以除去血小板，然后将所得上清液对含0．01％(w／v)氯化钙和0．01％(w／v)氯化镁的磷酸缓冲的盐(PBS)进行透析。然后，离心除去残留物，在56℃将所得上清液固定30分钟。通过滤纸(0．22μm)将固定的上清液除菌制得血浆衍生的血清(PDS)。
测定的方法
将人Ito细胞(L190)铺在含10％胎牛血清的DULBECCO’S修饰Eagle培养基(DMEM)中，在37℃，存在5％二氧化碳的条件下，在保温箱中培养24小时，然后用PBS洗涤，然后再在含2％PDS Eagle’s基本培养基(MEM)中培养3天。将培养的细胞用PBS洗涤，然后在含10PMhTGF(转化生长因子)β-1的MEM(以MEM总量计，含2％PDS)中与待测化合物一起培养16小时。然后，将培养的L190用PBS洗涤，在含3H脯氨酸作为放射性标记化合物和0．25mM抗坏血酸的MEM中经24小时完成RI(放射性同位素)标记，将所述培养的上清液通过三氯乙酸(TCA)沉淀，然后测量在酸可溶部分中的放射性，所得的测量值即为胶原合成活性。
通过将含待测化合物的培养上清液中的放射性与不含待测化合物的培养上清液(对照)的放射性进行比较，通过下列等式计算胶原合成抑制活性(T／C)：
T／C=(含待测化合物的培养上清液中的放射性)／(对照培养上清液中的放射性)。将IC50确定为在胶原合成抑制达到50％时的浓度(μM)(其中IC50=T／C相当于0．5的待测化合物的浓度)。
在表1中列出了这些检测结果。表1 IC50实施例1 2．14实施例2 2．90实施例9 2．34实施例10 2．60实施例21 2．92实施例25 2．70实施例29 1．58实施例33 3．88实施例34 2．15实施例35 2．43实施例36 3．72实施例37 2．52实施例39 0．55实施例42 2．29实施例44 0．92实施例46 1．12
工业实用性
本发明的吡啶衍生物有好的抑制胶原产生作用。本发明的吡啶衍生物还具有良好的特征例如药物效力持续时间、稳定性、吸附作用／排泄等。因此，所述吡啶衍生物可用于预防或治疗由胶原产生增加引起的纤维变性(例如肝纤维变性、肺纤维变性等)。
分别于1998年3月25日和1998年9月4日申请的日本系列申请No．10-78083和10-251552的公开内容引入本文作为参考。