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1、10申请公布号CN104262324A43申请公布日20150107CN104262324A21申请号201410457562922申请日2011121561/424,19420101217US201180060435X20111215C07D401/12200601A61K31/506200601A61P35/00200601A61P35/0220060171申请人诺华股份有限公司地址瑞士巴塞尔72发明人冯丽丽B宫PH卡平斯基LM维科尔74专利代理机构上海专利商标事务所有限公司31100代理人沈端54发明名称5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的结晶形式。
2、57摘要本发明阐述一种5氯N2异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N2异丙基磺酰基苯基2,4二胺的特定结晶形式。本发明另外涉及制备该等结晶形式的方法、包括该等结晶形式的医药组合物及使用该等结晶形式及医药组合物治疗疾病的方法。30优先权数据62分案原申请数据51INTCL权利要求书1页说明书9页附图5页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书9页附图5页10申请公布号CN104262324ACN104262324A1/1页21一种5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的结晶形式，其展现一或多个在选自下组的衍射角处具有最大值的X射线粉末衍射峰。
3、51、55、56、95、96、101、110、118、121、126、137、145、149、152、161、166、167、170、171、175、177、180、188、190、193、195、205、209、215、219、221、224、228、232、237、239、243、245、248、251、254、259、264、268、278、281、286、291、296、298、306、316、327、335、342、354、356及3682度。2如权利要求1的结晶形式，藉由差示扫描量热法所测定，其熔点为162。3如权利要求1的结晶形式，藉由热重分析所测定，其分解点高于250且在200。
4、下干燥失重为005。4如权利要求1的结晶形式，其在下组波数处具有特征红外吸收带34187、33095、32023、29762、29363、28069、27318、16839、16528、15984、15689、15070、14835、14471、14110、13149、12881、12611、12208、11957、11708、11401、11246、10832、10533、10101、9471、8745、7760、7587、7345、7065、6785、6521、5863、5447、5191、4726及4568以波数为单位，CM1。5如权利要求1的结晶形式，其具有少于10重量的总杂质。6如权。
5、利要求1的结晶形式，其具有少于05重量的总杂质。7如权利要求1的结晶形式，其具有少于01重量的总杂质。8一种医药组合物，其包括如权利要求1的结晶形式及医药上可接受的载剂。9一种制备如权利要求1的5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的结晶形式的方法，其包括以下步骤使5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺与盐酸水溶液反应且随后添加氢氧化钠。10如权利要求9的方法，其中反应温度介于20至70范围内。权利要求书CN104262324A1/9页35氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的结晶形式0。
6、001本发明专利申请是国际申请号为PCT/US2011/065030，国际申请日为2011年12月15日，进入中国国家阶段申请号为201180060435X，名称为“5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的结晶形式”的发明专利申请的分案申请。技术领域0002本发明涉及5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的结晶形式、制备其的方法、包括其的医药组合物及使用其的治疗方法。背景技术0003多晶型表示物质存在一种以上结晶形式。化学物质的此种以一种以上结晶形式结晶的能力可对药物的储放寿命、溶解性、制剂性质及加工性质产生深远影响。另外。
7、，药物分子的多晶型可影响药物的作用。不同多晶型在体内可具有不同吸收速率，从而产生低于或高于所需的生物活性。在极端情形下，不想要的多晶型甚至可显示毒性。在制造期间，未知结晶形式的出现可产生显著影响。0004因此，在向市场引进新药物时，了解及控制多晶型具有显著优势。首要的是，预测药品的任何可能的多晶型可用于减小药物在制造或储存期间被其他多晶形式污染的可能性。在某些情形下，未能发现污染可产生危及生命的后果。在制造期间使非所需多晶型结晶可能意味着数周或甚至数月的生产停工时间，同时科学家寻找并矫正产生新结晶形式的原因或进行另一轮测试以获得新结晶形式的批准。0005其次，了解药物的哪些结晶形式在某些情形下。
8、是可能的，使得研究者可将化合物的所需性质例如溶解性、制剂性质、加工性质及储放寿命最大化。在新药物研发中及早地了解该等因素可能意味着药物活性更强、更稳定或制造更便宜。0006呈游离碱形式的下式化合物5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺0007说明书CN104262324A2/9页40008是间变性淋巴瘤激酶ALK抑制剂，其为受体酪氨酸激酶的胰岛素受体超家族中的一员。化合物I最初在WO2008/073687A1中作为实施例7，化合物66来阐述。0009然而，WO2008/073687A1未提供关于5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶。
9、2,4二胺或其相应盐的结晶形式的信息。已发现5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的结晶形式，其可用于治疗对抑制间变性淋巴瘤激酶活性、黏着斑激酶FAK、链相关蛋白质激酶70ZAP70类胰岛素生长因子IGF1R或其组合有反应的疾病。该等结晶形式展现新物理性质，其可用以获得新药理学性质，且可用于5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的药品研发。发明内容0010本发明提供5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的基本纯的结晶形式。0011本发明亦提供医药组合物，其包括A治疗有效量的5氯N22异丙。
10、氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的基本纯的结晶形式；及B至少一种医药上可接受的载剂。0012本发明亦提供制备5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的基本纯的结晶形式的方法，其包括以下步骤使溶剂中的5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺二盐酸盐与至少2当量的氢氧化钠水溶液反应。0013本发明亦提供制备5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的基本纯的结晶形式的方法，其包括以下步骤加热溶剂中的5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺。
11、的两种结晶形式的混合物。0014本发明亦提供治疗由间变性淋巴瘤激酶介导的病症的方法，其包括向需要此治疗的患者给予有效量的5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的基本纯的结晶形式。0015本发明亦提供5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯说明书CN104262324A3/9页5基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的基本纯的结晶形式的用途，其用于制备治疗间变性淋巴瘤激酶介导的病症的药剂。0016本发明亦提供治疗选自下组病症的方法良性或恶性肿瘤；选自下组的癌症间变性大细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤NONHODGKINSLYMPHOMA、炎性肌纤维母细胞肿瘤、神经母细。
12、胞瘤、肉瘤、肺癌、支气管癌、前列腺癌、乳癌包含散发性乳癌及考登病COWDENDISEASE患者、胰腺癌、胃肠癌、结肠癌、直肠癌、结肠癌瘤COLONCARCINOMA、结直肠腺瘤、甲状腺癌、肝癌、肝内胆管癌、肝细胞癌、肾上腺癌、胃癌、胃部癌症、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾癌、肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、阴道癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食道癌、白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、骨髓样白血病、脑癌、脑癌瘤；口腔及咽癌、喉癌、小肠癌及黑色素瘤；该方法包括向需要此治疗的患者给予有效量的5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基。
13、嘧啶2,4二胺的结晶形式。0017附图简要说明0018图1绘示5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的结晶形式A的X射线粉末衍射图。0019图2绘示5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的结晶形式A的差示扫描量热曲线。0020图3绘示5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的结晶形式A的热重曲线图。0021图4绘示5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的结晶形式B的X射线粉末衍射图。0022图5绘示5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基。
14、苯基嘧啶2,4二胺的结晶形式B的差示扫描量热曲线。0023图6绘示5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的结晶形式B的热重曲线图。0024发明详述0025获得呈不同结晶形式的化合物5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺。这些“结晶形式”或“结晶修饰物”或“多晶形式”或“多晶型”，该等术语在本文中可互换使用在热力学稳定性、物理参数、X射线结构及制备方法方面各不相同。另外，“无定形”指无序的固体状态。应注意，特定结晶形式的不同样品可共有相同的X射线粉末衍射XRPD主峰，但在粉末图中的次峰可变化。另外，术语“约”对于XRPD最大。
15、值以度表示而言通常意指与所给值相差03内、更佳02内且最佳01内。或者，在由熟习此项技术者考虑时，术语“约”意指在此处及全部上下文中在平均值的误差的公认标准内。如本文所用术语“基本纯”意指存在或分离出多于80的5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺或其盐的一种结晶形式，较佳存在至少85、更佳至少90且最佳至少95的一种本文所述的结晶形式。0026在一实施方式中，分离出5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的基本纯的结晶形式，称为结晶说明书CN104262324A4/9页6形式A。游离碱的形式A在84相对湿度RH下是相对非吸。
16、湿的且在93RH下展现水分吸收略微增加。其在PH1下具有良好溶解性，在水中具有中等溶解性且在有机溶剂中具有良好溶解性分别是在PH1下11MG/ML，在水中021MG/ML，且在甲醇中40MG/ML。其在PH101NHCL溶液中经72小时转化为盐酸盐非化学计量的。水中的1悬浮液的PH是686。00275氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的结晶形式A的XRPD展现在下组衍射角处具有最大值的衍射峰72、81、108、120、124、134、144、148、157、169、177、185、190、195、200、203、211、216、224、226、230、24。
17、1、245、255、260、262、270、273、283、290、291、306、313、328、335、342及3642度，如图1中的XRPD图所概述。00285氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的结晶形式A展现下组热参数熔点，TM起始174，如藉由差示扫描量热法在10/MIN的扫描速率下所测定图2；分解点，T250，且在200下干燥失重为01，如藉由热重分析所测定且概述于图3中。00295氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的结晶形式A的傅立叶变换红外FOURIERTRANSFORMINFRARED,FTIR光谱在。
18、下组波数处展现主带以波数为单位，CM134404、33189、29737、29313、29217、15968、15621、14984、14425、14097、13827、13114、12844、12709、12516、12246、11397、11262、11397、11262、11050、10819、10491、10202、10125、9527、9373、8948、8775、8601、8485、8177、7984、7810、7637、7560、7328、6866、6653、6441、5863及5438。0030在另一实施方式中，分离出5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基。
19、嘧啶2,4二胺的基本纯的结晶形式，称为结晶形式B。00315氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的结晶形式B的XRPD展现在下组衍射角处具有最大值的衍射峰51、55、56、95、96、101、110、118、121、126、137、145、149、152、161、166、167、170、171、175、177、180、188、190、193、195、205、209、215、219、221、224、228、232、237、239、243、245、248、251、254、259、264、268、278、281、286、291、296、298、306、316、32。
20、7、335、342、354、356及3682度，如图4中的XRPD图所概述。00325氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的结晶形式B展现下组热参数熔点，TM起始162，如藉由差示扫描量热法在10/MIN的扫描速率下所测定图5；分解点，T250，且在200下干燥失重为005，如藉由热重分析所测定且概述于图6中。00335氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的结晶形式B的傅立叶变换红外FTIR光谱在下组波数处说明书CN104262324A5/9页7展现主带波数，CM134187、33095、32023、29762、29363。
21、、28069、27318、16839、16528、15984、15689、15070、14835、14471、14110、13149、12881、12611、12208、11957、11708、11401、11246、10832、10533、10101、9471、8745、7760、7587、7345、7065、6785、6521、5863、5447、5191、4726及4568。0034在例示性实施方式中，本发明提供制备5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的基本纯的结晶形式的方法。亦可采用由溶剂或包括良好溶剂其中化合物易溶及不良溶剂其中该化合物较难溶的混。
22、合溶剂制备的结晶形式，前提是可使用所选择溶剂混合物从该混合物来结晶。良好溶剂的实例包括甲醇、乙醇及异丙醇、甲酸、乙酸、乙酸乙酯、四氢呋喃及丙酮。不良溶剂的实例是例如水。0035在一实施方式中，5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的结晶形式A是由使丙酮水溶液中的5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺二盐酸盐与至少2当量的氢氧化钠水溶液反应来制备。根据本发明适合采用的丙酮水的比率介于11至51及11至15体积体积，V/V范围内，包括11及31。反应温度介于20至70范围内，包含55。0036在一实施方式中，5氯N22异丙氧基。
23、5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的结晶形式A含有少于1重量的总杂质。在另一实施方式中，多晶形式A含有少于05重量的总杂质。在又一实施方式中，多晶形式A含有少于01重量的总杂质。0037在另一实施方式中，5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的结晶形式B是藉由使5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺与盐酸水溶液反应且随后添加氢氧化钠来制备。反应温度介于20至70范围内。0038在另一实施方式中，藉由向5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的形式B在丙酮水溶液中的悬浮。
24、液或溶液中添加少量的结晶形式A1重量或更少，称为接种，将5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的结晶形式B转化为5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的结晶形式A。接种可有效采用的温度介于20至40范围内。0039如本文所用术语“晶种SEED”可用作名词以阐述一或多个式I结晶化合物的晶体。术语“接种SEED”亦可用作动词以阐述将该一或多个式I结晶化合物的晶体引入环境包含但不限于，例如溶液、混合物、悬浮液或分散液中，由此形成更多式I结晶化合物的晶体的操作。0040在另一实施方式中，藉由加热丙酮水溶液中含有5氯N22异丙氧基5。
25、甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的结晶形式B的悬浮液或溶液来将5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙说明书CN104262324A6/9页8烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的结晶形式B转化为5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的结晶形式A。可有效地采用的混合溶剂包含例如丙酮/水及乙醇/水。在较佳实施方式中，可有效地采用的丙酮水的比率介于11至51体积体积，V/V范围内，包含11及31。反应温度介于30至70范围内，包含50。0041在例示性实施方式中，提供医药组合物，其包括A治疗有效量的5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42。
26、丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的基本纯的结晶形式；及B至少一种医药上可接受的载剂。在较佳实施方式中，医药组合物包括A治疗有效量的5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的基本纯的结晶形式A；及B至少一种医药上可接受的载剂。0042至少一种医药上可接受的载剂是呈稀释剂、媒剂或赋形剂形式，且可由熟习此项技术者容易地选择，且将取决于所需给药模式。适宜的给药模式的说明性实例包含经口、经鼻、胃肠外、局部、经皮及经直肠。本发明的医药组合物可采用熟习此项技术者可认为适宜的任何医药形式。适宜医药形式包含固体、半固体、液体或冻干制剂，例如锭剂、粉剂、胶囊、栓剂、悬浮液、脂质体及。
27、气溶胶。0043在例示性实施方式中，提供5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的基本纯的结晶形式的用途，其用于制备治疗间变性淋巴瘤激酶介导的病症的药剂。在较佳实施方式中，该药剂包括A治疗有效量的5氯N22异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N42丙烷2磺酰基苯基嘧啶2,4二胺的基本纯的结晶形式A。该药剂可用于治疗对抑制间变性淋巴瘤激酶活性、黏着斑激酶FAK、链相关蛋白质激酶70ZAP70类胰岛素生长因子IGF1R及其组合有反应的疾病。该等疾病选自良性或恶性肿瘤；选自下组的癌症间变性大细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞肿瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、肺癌、支气管。
28、癌、前列腺癌、乳癌包含散发性乳癌及考登病COWDENDISEASE患者、胰腺癌、胃肠癌、结肠癌、直肠癌、结肠癌瘤、结直肠腺瘤、甲状腺癌、肝癌、肝内胆管癌、肝细胞癌、肾上腺癌、胃癌、胃部癌症、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾癌、肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、阴道癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食道癌、白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、骨髓样白血病、脑癌、脑癌瘤、口腔及咽癌、喉癌、小肠癌及黑色素瘤。“治疗有效量”指本发明结晶形式在给予有此需要的个体时足以藉由抑制蛋白质激酶活性减轻疾病病状而达成治疗的用量。本发明所指定化合物的治疗有效量将视以下因素而。
29、变化，例如疾病病状及其严重性、有此需要的个体的属性等，该用量可由熟习此项技术者以常规方式来决定。所给予结晶形式中优选超过80，更佳至少85，尤佳至少90且最佳至少95是本发明其中一种形式。如上所述，例示性给药模式包括经口、经鼻、胃肠外、局部、透皮及经直肠。结晶形式的给药法可藉由给予本发明的医药组合物或经由任何其他有效方式来完成。0044现将参照下组实施例来展示本发明的具体实施方式。应理解，公开该等实施例仅是为了说明本发明，它们不应视为对本发明范围的限制。0045实施例1说明书CN104262324A7/9页90046制备5氯N2异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N2异丙基磺酰基苯基2,4二胺的形式A。
30、00475氯N2异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N2异丙基磺酰基苯基2,4二胺二盐酸盐0048将化合物2异丙氧基5甲基4哌啶4基苯胺二盐酸盐3300G，8525MMOL及2,5二氯N2异丙基磺酰基苯基嘧啶4胺3253G添加至配备有机械搅拌、热电偶、回流冷凝器及N2入口出口的500ML3颈圆底烧瓶中。添加溶剂2丙醇2550G，325ML，且将混合物加热至822下回流且搅拌至少14小时。将混合物经1小时冷却至223且在223下搅拌3小时。过滤所得固体且用340G351ML2丙醇清洗。将固体在505/10毫巴下干燥16小时，以产生4463G5氯N2异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N2异丙基磺酰基苯基2,4二。
31、胺二盐酸盐。化学纯度如藉由HPLC所测定973。校正产率716。LOD1160。使用丙酮水101，V/V使二盐酸盐重结晶。化学纯度如藉由HPLC所测定988。00495氯N2异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N2异丙基磺酰基苯基2,4二胺的形式A0050在环境温度下将700G5氯N2异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N2异丙基磺酰基苯基2,4二胺二盐酸盐及210G丙酮水31，V/V添加至干燥且清洁的结晶器中。将混合物在约20分钟内加热至553以获得澄清溶液。过滤热溶液且将26G丙酮及水添加至该混合物中。当维持加热时，经约05小时的时间段添加1469G约58重量NAOH水溶液。将反应混合物在553下再维持2。
32、小时以产生灰白色浆液。将另外1082G约58重量NAOH水溶液经15小时的时间段添加至热溶液中以产生浓稠灰白色浆液。将浆液经约45分钟的时间段冷却至203，且经约30分钟添加470G去离子DI水，且将灰白色浆液在203下搅拌1小时。过滤浆液且用2250GDI水清洗。在真空烘箱中，在503及10毫巴下，在N2吹扫中将湿滤饼干燥约17小时以产生606G灰白色或褐色固体、530G5氯N2异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N2异丙基磺酰基苯基2,4二胺。产率875。形式A是藉由其相应XRPD图、FTIR及热参数来鉴定并证实。0051实施例20052制备5氯N2异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N2异丙基磺酰基苯基。
33、2,4二胺的形式B0053在3040下将558G5氯N2异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N2异丙基磺酰基苯基2,4二胺溶解于50ML10NHCL中以获得澄清溶液。在2023下将200ML03NNAOH经20分钟逐滴添加至此澄清溶液中。获得混浊混合物，将其在4042及搅拌下加热2小时，且随后加热至5055达2小时。将所得浆液冷却至室温且过滤浆液。将湿滤饼用320ML水洗涤且在真空中干燥以获得530G灰白色固体。产率95。形式B是藉由其相应XRPD图、FTIR及热参数来鉴定并证实。0054实施例30055通过用5氯N2异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N2异丙基磺酰基苯基2,4二胺的形式A接种5氯N2异丙氧。
34、基5甲基4哌啶4基苯说明书CN104262324A8/9页10基N2异丙基磺酰基苯基2,4二胺的形式B的悬浮液来制备形式A0056在室温及搅拌下将少量5氯N2异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N2异丙基磺酰基苯基2,4二胺的结晶形式A0110重量添加至5氯N2异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N2异丙基磺酰基苯基2,4二胺的结晶形式B在丙酮水溶液中的悬浮液中。通过结晶形式的相应浊度特征或通过XRPD来分析结晶形式。所获得的基本纯的形式A的量受溶剂、丙酮与水的体积比及所用“晶种”A的量影响，如表1中所概述。0057表1用形式A接种结晶形式B00580059实施例40060通过在水性溶剂中加热将5氯N2异丙氧。
35、基5甲基4哌啶4基苯基N2异丙基磺酰基苯基2,4二胺的形式B转化为5氯N2异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N2异丙基磺酰基苯基2,4二胺的形式A0061在水性溶剂中于搅拌下加热5氯N2异丙氧基5甲基4哌啶4基苯基N2异丙基磺酰基苯基2,4二胺的结晶形式B的悬浮液。藉由结晶形式的相应浊度特征或藉由XRPD来分析结晶形式B至结晶形式A的转化。所获得的基本纯的形式A的量及其相应转化时间受溶剂系统及温度影响，如表2中所概述。0062表2结晶形式B转化为结晶形式A。0063说明书CN104262324A109/9页11说明书CN104262324A111/5页12图1说明书附图CN104262324A122/5页13图2说明书附图CN104262324A133/5页14图3图4说明书附图CN104262324A144/5页15图5说明书附图CN104262324A155/5页16图6说明书附图CN104262324A16。